CN116139092A - 一种维格列汀片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，本发明提供了一种维格列汀片剂及其制备方法。该片剂由活性成分维格列汀、稀释剂硅化微晶纤维素、崩解剂波拉克林钾以及其它药学上可接受的辅料组成。显著改善了维格列汀原料的聚团集和附着性，避免了制剂制备过程中的粘冲现象，药物湿热稳定性和溶出度都有很好的表现。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种维格列汀片剂及其制备方法。
背景技术
维格列汀(vildagliptin)是继西他列汀(sitagliptin)后的又一个口服给药的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP-4抑制剂，本品通过与DPP-4结合形成DPP-4复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP-1浓度，促使胰岛β细胞产生胰岛素的同时，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖，且对体重无明显影响。维格列汀由瑞士诺华(Novartis)制药有限公司，2008年获准在欧盟上市，2012年由瑞士诺华(Novartis)制药有限公司生产的维格列汀片在我国上市，用于治疗2-型糖尿病。
维格列汀(vildagliptin)，其化学名称为：(2S)-1-[2-(3-羟基-金刚烷基-1-氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2-腈。分子式为C17H25N3O2，相对分子质量为303.4，结构式如下：
维格列汀是一种对空气和湿度条件高度敏感的活性剂。当维格列汀最初暴露于空气和湿气中时，它会在结构上降解并产生化学行为变化。因此，出现了两个主要问题。第一个问题是所开发产品的稳定性没有达到预期水平，并且其保质期缩短。其次，维格列汀对开发配方中使用的赋形剂具有反应性。这一事实导致配方中包含杂质和不需要的成分。
在其制剂的生产过程中，多采用干法制粒或干粉直压的工艺，然而经长期储存后依然降解严重，造成药品质量下降。另外，因维格列汀原料易团聚，导致干法制粒前的预混也易出现混合不均的情况，影响药物的均一度。
维格列汀以含量50mg片剂的形式由诺华公司以商品名 Galvus®出售，其适用于治疗2型糖尿病。诺华专利WO0034241公开了通过酒精湿法制粒制备的维格列汀片剂；然而，非水制粒是一种昂贵的方法，它还存在确保消除所用有机溶剂的问题。Novartis的WO2005067976和WO2006078593也涉及通过直接压制制造的维格列汀片剂，但是直接压制方法会引起分离和缺乏均匀性问题，以及压制问题。Novartis的WO2006021455涉及通过熔融制粒制造的维格列汀片剂。熔融造粒是一个昂贵的过程，因为它需要大量的能量输入，并且由于涉及高温而不适合热敏材料。EP2468361涉及用支链淀粉或聚乙烯醇包衣的维格列汀颗粒。
因此，仍然需要对维格列汀敏感性稳定并且提供药学技术特性例如流动性、可压缩性和均质性的制剂。
发明内容
本发明提供一种维格列汀片剂及其制备方法，该片剂稳定性优，溶出度高，且制备工艺简单。
基于对维格列汀片剂相关特性的研究发现，影响维格列汀片剂稳定性的因素为湿度，另外维格列汀本身的物料特性难以直接压片或采用干法制粒工艺，发明人尝试使用各种吸湿性小的辅料，如纤维素类和乳糖配合以及将制剂采用不同的防潮包装，均难以从根本上解决以上问题。
发明人尝试加入波拉克林钾，经考察发现稳定性有所改善，可能是波拉克林钾较交联聚维酮、羧甲基淀粉钠等常用崩解剂具有更小的引湿性；最为重要的原因在于波拉克林钾具有一定还原性。
但是，流动性、可压性以及维格列汀和相关辅料反应性没有明显改善，发明人进一步筛选硅化微晶纤维素为稀释剂，其良好的流动性和可压性解决了直接压片不均匀以及粘冲等问题。而且其良好的抗吸湿性，进一步解决了片剂湿度影响维格列汀的问题。
发明人对其他粘合剂、助流剂及润滑剂进行了研究。保证了片剂的稳定性和溶出。
具体的，本发明所用的技术方案如下：一种维格列汀片，以片剂组合物总重量计，所述片剂组合物中维格列汀占10～30％重量百分比，稀释剂占50～80％重量百分比，崩解剂占2～10％重量百分比，润滑剂占0.1～3％重量百分比，其他药用辅料占0～25％重量百分比。
优选地，以片剂组合物总重量计，所述片剂组合物中维格列汀占15～30％重量百分比，所述稀释剂占60～80％重量百分比，所述崩解剂占2～8％重量百分比，所述润滑剂占0.5～1.5％重量百分比，其他药用辅料占0～10％重量百分比。
更优选地，以片剂组合物总重量计，所述片剂组合物中维格列汀占15～30％重量百分比，所述稀释剂占70～80％重量百分比，所述崩解剂占2～5％重量百分比，所述润滑剂占0.5～1.5％重量百分比。
更进一步优选地，以片剂组合物总重量计，所述片剂组合物中维格列汀占25％重量百分比，所述稀释剂占71.5％重量百分比，所述崩解剂占2.5％重量百分比，所述润滑剂占1％重量百分比。
优选地，所述稀释剂选自硅化微晶纤维素。
优选地，所述崩解剂选自波拉克林钾。
优选地，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠，硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶。
优选地，其他药用辅料还包括粘合剂，助流剂。粘合剂为羟丙甲基纤维素。助流剂为胶体二氧化硅。
优选地，一种制备上述维格列汀片剂的方法，包括以下步骤：
（1）将维格列汀与崩解剂过筛，置于三维运动混合机充分混合；
（2）再将稀释剂以及其他药用辅料加入至三维运动混合机中继续混合；
（3）将润滑剂加入到步骤（2）的三维运动混合机中继续混合；
（4）将步骤（3）所得物料在压片机上压片。
另一优选，采用“一锅法”混合，将所述组分除润滑剂外按处方量加入到混合机中混合，然后加入处方量的润滑剂，分别混合后采用压片机压片，得到所述的维格列汀片剂。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
本发明提供的维格列汀片剂，溶出度高，制备工艺简单，显著改善了维格列汀原料的聚团集和附着性，避免了制剂制备过程中的粘冲现象。药物湿热稳定性和溶出度都有很好的表现。硬脂酸镁在该制剂并未出现与药物的反应。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1.处方：
组分 每单位组成
维格列汀 25%
硅化微晶纤维素 71.5%
波拉克林钾 2.5%
硬脂酸镁 1%
片重 200.0mg
制备方法：
（1）将处方量的维格列汀与波拉克林钾过筛，置于三维运动混合机充分混合；
（2）再将处方量的硅化微晶纤维素加入至三维运动混合机中继续混合；
（3）将润滑剂硬脂酸镁加入到步骤（2）的三维运动混合机中继续混合；
（4）将步骤（3）所得物料在压片机上压片。
实施例2.处方：
组分 每单位组成
维格列汀 30%
硅化微晶纤维素 63.5%
波拉克林钾 5%
硬脂酸镁 1.5%
片重 167.0mg
制备方法：同实施例1。
实施例3.处方：
组分 每单位组成
维格列汀 20%
硅化微晶纤维素 77.5%
波拉克林钾 2%
硬脂酸镁 0.5%
片重 250.0mg
制备方法：同实施例1。
实施例4.处方：
组分 每单位组成
维格列汀 25%
硅化微晶纤维素 71.5%
波拉克林钾 2.5%
硬脂酸镁 1%
片重 200.0mg
制备方法：将所述组分除润滑剂外按处方量加入到混合机中混合，然后加入处方量的润滑剂，分别混合均匀后采用压片机压片。
实施例5.处方：
组分 每单位组成
维格列汀 25%
硅化微晶纤维素 72.5%
波拉克林钾 1.5%
硬脂酸镁 1%
片重 200.0mg
制备方法：同实施例1。
实施例6.处方：
组分 每单位组成
维格列汀 25%
硅化微晶纤维素 71.5%
波拉克林钾 2.5%
硬脂酸镁 1%
片重 200.0mg
制备方法：
（1）将处方量的维格列汀与硅化微晶纤维素过筛，置于三维运动混合机充分混合；
（2）再将处方量的波拉克林钾加入至三维运动混合机中继续混合；
（3）将润滑剂硬脂酸镁加入到步骤（2）的三维运动混合机中继续混合；
（4）将步骤（3）所得物料在压片机上压片。
对本发明的实施例进行检测
1、流动性检测
试验材料：上述实施例压片前混粉样品。
测试方法：通过漏斗流出的粉堆体测量粉末的休止角，实验结果如表1所示。
表1.各实施例混粉样品休止角数据
可见，本发明实施例中粉体的休止角在29°以下，表明粉体的流动性较好。同时在制剂制备过程中没有粘冲现象。
2、溶出度实验
溶出条件：照溶出度与释放度测定法(中国药典2020版四部通则0931第二法)测定。
采用0.01mol/L的盐酸溶液或pH6.8磷酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，测定在该介质下5分钟、10分钟、15分钟和30分钟的溶出度。结果如表2所示。
表2 各实施例片剂的溶出度
3、稳定性试验
考察本发明实施例1的处方在高温高湿光照条件下的稳定性
实验过程：
将实施例分别于高温60℃±2℃、高湿92.5％、光照强度4500Lx±500 Lx下放置30天，于第10天、30天分别取样检查，光照于第10天取样。与放置0天的样品进行比较有关物质（总杂%），以考察片剂的稳定性。结果如表3所示。
表3 各实施例片剂的总杂数据（%）
4.加速试验
将各实施例在40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6 个月取样，按照稳定性检结果如表4-1和表4-2所示。其中用0.01mol/L的盐酸溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，测定在该介质下10分钟的溶出度。
表4-1可以看出，采用本发明处方及制备方法得到的维格列汀片剂，实施例1-4的稳定性比较好。
Claims (5)
1.一种维格列汀片剂，其特征在于，以片剂组合物总重量计，所述片剂组合物中维格列汀占10～30％重量百分比，稀释剂占50～80％重量百分比，崩解剂占2～10％重量百分比，润滑剂占0.1～3％重量百分比，其他药用辅料占0～25％重量百分比；
其中，所述稀释剂选自硅化微晶纤维素；
所述崩解剂选自波拉克林钾；
其制备方法，包括以下步骤：
（1）将维格列汀与崩解剂过筛，置于三维运动混合机充分混合；
（2）再将稀释剂以及其他药用辅料加入至三维运动混合机中继续混合；
（3）将润滑剂加入到步骤（2）的三维运动混合机中继续混合；
（4）将步骤（3）所得物料在压片机上压片。
2.根据权利要求1所述的维格列汀片剂，其特征在于，以片剂组合物总重量计，所述片剂组合物中维格列汀占15～30％重量百分比，所述稀释剂占60～80％重量百分比，所述崩解剂占2～8％重量百分比，所述润滑剂占0.5～1.5％重量百分比，其他药用辅料占0～10％重量百分比。
3.根据权利要求1所述的维格列汀片剂，其特征在于，以片剂组合物总重量计，所述片剂组合物中维格列汀占15～30％重量百分比，所述稀释剂占70～80％重量百分比，所述崩解剂占2～5％重量百分比，所述润滑剂占0.5～1.5％重量百分比。
4.根据权利要求1所述的维格列汀片剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂富马酸钠，硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶。
5.根据权利要求1所述的维格列汀片剂，其特征在于，所述的其他药用辅料还包括粘合剂，助流剂；粘合剂为羟丙甲基纤维素；助流剂为胶体二氧化硅。
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