CN116077660A - 一种治疗癌症的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种治疗癌症的方法，包括向患者组织中SAMHD1的含量超过阈值的患者施用包含有效量的HSP90抑制剂的药物组合物，从而治疗癌症。
Description
技术领域
本发明涉及白血病治疗领域，尤其涉及通过调节患者中不育ɑ基序结构域和组氨酸/天冬氨酸残基双联体结构域包涵蛋白1（SAMHD1）的含量来治疗癌症。
背景技术
不育ɑ基序结构域和组氨酸/天冬氨酸残基双联体结构域包涵蛋白1（sterilealpha motif and histidine/aspartic acid domain-containing protein 1，SAMHD1）被认为是非分裂细胞（包括树突细胞、巨噬细胞和单核细胞）中的人体免疫缺陷病毒（HIV）限制因子。SAMHD1可以水解病毒cDNA合成所需的细胞内dNTP池，从而限制逆转录病毒复制。已证明SAMHD1的突变与一系列恶性肿瘤的发展有关，包括某些癌症。在最近的研究中，已发现SAMHD1参与双链断裂的修复，并促进在停滞的复制叉处新生DNA的降解。然而，SAMHD1在肿瘤发展、癌症进展和耐药性中的作用仍然有些不清楚。治疗癌症的方法一直都是科研热点，调节患者中SAMHD1的含量就是其中一种手段。
发明内容
本发明提供一种治疗癌症的方法，包括：
确定患者组织中SAMHD1的含量；
将SAMHD1的含量与阈值进行比较；
如SAMHD1含量超过阈值，则向所述患者施用药物组合物，其中所述药物组合物包含有效量的HSP90抑制剂。
在一些实施例中，患者组织包括癌细胞。
在一些实施例中，HSP90抑制剂抑制癌细胞中SAMHD1的表达。
在一些实施例中，HSP90抑制剂使癌细胞中至少50%的SAMHD1的表达受到抑制。
在一些实施例中，癌症是白血病、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、炎性乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、或腹膜癌。
在一些实施例中，HSP90抑制剂选自ganetespib（STA-9090）、坦螺旋霉素（tanespimycin）（17-AAG）、阿螺旋霉素（alvespimycin）（17-DMAG）、瑞他霉素（retaspimycin）（IPI-504）、IPI-493、CNF2024（BIIB021）、MPC-3100、Debio 0932（CUDC-305）、PU-H71、NVP-AUY922（VER-52269）、HSP990、KW-2478、AT13387、SNX-5422、DS-2248或XL888、或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，HSP90抑制剂为ganetespib（STA-9090），并且以5-500 mg/kg的剂量范围向患者施用所述HSP90抑制剂。
在一些实施例中，以约10 mg/kg、20 mg/kg、40 mg/kg、80mg/kg、120 mg/kg、200mg/kg或400 mg/kg剂量向患者施用HSP90抑制剂。
在一些实施例中，药物组合物经由口服给药、注射给药或局部给药的方式向患者施用。
在一些实施例中，药物组合物还包括抗代谢抗癌药物。
在一些实施例中，HSP90抑制剂与所述抗代谢抗癌药物具有协同作用。
在一些实施例中，抗代谢抗癌药物选自阿糖胞苷（Ara-C）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、6-巯基嘌呤（6-MP）、卡培他滨（Xeloda）、氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨（Gemzar）、羟基脲、甲氨蝶呤、培美曲塞（Alimta）或phototrexate、或其药学上可接受的盐。
本说明书的一部分附加特性可以在以下描述中进行说明。通过对以下描述和相应附图的研究或者对实施例的生产或操作的了解，本说明书的一部分附加特性对于本领域技术人员是明显的。本说明书的特征可以通过对以下描述的具体实施例的各个方面的方法、手段和组合的实践或使用得以实现和达到。
附图说明
根据示例性实施例进一步描述了本发明。参考附图对这些示例性实施例进行了详细描述；应该注意的是，附图不是按比例绘制的。这些实施例是非限制性的示例性实施例，其中相同的附图标记表示贯穿附图的若干视图的相似结构，并且其中：
图1A为示出了SAMHD1结合因子的质谱分析结果的示意图；
图1B示出了与HEK293T细胞中SAMHD1和HSP90的相互作用相关的蛋白质印迹分析结果；
图1C示出了与THP-1细胞中SAMHD1和HSP90的相互作用相关的蛋白质印迹分析结果；
图1D是SAMHD1功能区及截短突变体的示意图；
图1E是示出了 SAMHD1与HSP90结合功能区的示意图；
图2A示出了HSP90抑制剂可以促进THP-1细胞和原代AML病人样本中SAMHD1下调；
图2B是示出了分别用不同浓度的HSP90抑制剂IPI-504、PU-H71和STA-9090处理的THP-1细胞中SAMHD1的相对mRNA含量的分析图；
图2C示出了在存在或不存在1 μM的STA-9090的情况下，用放线菌酮处理的THP-1细胞在几个时间点的SAMHD1蛋白含量的蛋白质印迹分析结果；
图3A示出了单核细胞源性巨噬细胞（MDM）中SAMHD1丰度的蛋白质印迹分析结果；
图3B示出了PBMC中SAMHD1丰度的蛋白质印迹分析结果；
图3C示出了来自c57小鼠骨髓中SAMHD1丰度的蛋白质印迹分析结果；
图4A示出了PMA刺激的THP-1细胞中SAMHD1丰度的蛋白质印迹分析结果；
图4B示出了THP-1细胞和PMA刺激的THP-1细胞中SAMHD1丰度的蛋白质印迹分析结果；
图4C示出了MDM细胞中磷酸化的SAMHD1（P-SAMHD1）含量的蛋白质印迹分析结果；
图4D示出了在模拟SAMHD1 T592连续磷酸化的突变T592D、模拟T592去磷酸化的突变T592A、能够表达SAMHD1的载体和全长SAMHD1中HA标记的SAMHD1含量的蛋白质印迹分析结果；
图5A是示出了单独或联合使用Ara-C和HSP抑制剂对THP-1细胞的抑制率的一组分析图；
图5B是示出了单独或联合使用Ara-C和HSP抑制剂对Molm-13细胞的抑制率的一组分析图；
图5C是示出了单独或联合使用一些抗代谢药物和STA-9090对THP-1细胞的抑制率的一组分析图；
图5D是示出了在ara-C、STA-9090或其组合作用下THP-1细胞凋亡百分比的分析图；
图5E是示出了在ara-C、STA-9090或其组合作用下Molm-13细胞凋亡百分比的分析图；
图6A是来自不同组小鼠的肿瘤的代表性宏观图像；
图6B是示出了不同治疗组的肿瘤体积的分析图；
图6C是抗SAMHD1染色的肿瘤块的代表性显微图像；
图6D是H&E染色的肿瘤细胞的代表性图像；
图7A是示出了对B-NDG小鼠的治疗过程的示意图；
图7B是示出了临床症状与移植后时间的相关性的分析图；
图7C是示出了存活时间与移植后时间的相关性的分析图；
图7D是示出了体重与移植后时间的相关性的分析图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本说明书实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍。然而，本领域技术人员应该明白，可以在没有这些细节的情况下实施本说明书。在其它情况下，为了避免不必要地使本说明书的各方面变得晦涩难懂，已经在较高的层次上描述了众所周知的方法、过程、系统、组件和/或电路。对于本领域的普通技术人员来讲，显然可以对所披露的实施例做出各种改变，并且在不偏离本说明书的原则和范围的情况下，本说明书中所定义的普遍原则可以适用于其他实施例和应用场景。因此，本说明书不限于所示的实施例，而是符合与申请专利范围一致的最广泛范围。
本说明书中所使用的术语仅出于描述特定示例实施例的目的，而非限制性的。如本说明书使用的单数形式“一”、“一个”及“该”同样可以包括复数形式，除非上下文明确提示例外情形。还应当理解，如在本申请说明书中使用的术语“包括”、“包含”仅提示存在所述特征、整数、步骤、操作、组件和/或部件，但并不排除存在或添加以上其它特征、整数、步骤、操作、组件、部件和/或其组合的情况。
根据以下对附图的描述，本说明书的这些和其它的特征、特点以及相关结构元件的功能和操作方法，以及部件组合和制造经济性，可以变得更加显而易见，这些附图都构成本申请说明书的一部分。然而，应当理解的是，附图仅仅是为了说明和描述的目的，并不旨在限制本说明书的范围。应当理解的是，附图并不是按比例绘制的。
根据本发明的一个方面，提供了治疗癌症的药物组合物和用于治疗癌症的药物组合物。在一些实施例中，该方法可以包括确定患者组织中的不育ɑ基序结构域和组氨酸/天冬氨酸残基双联体结构域包涵蛋白1（SAMHD1）的含量并将SAMHD1的含量与阈值进行比较。该方法还可以包括，如SAMHD1含量超过阈值，则向患者施用药物组合物。药物组合物可以包含有效量的热休克蛋白90（HSP90）抑制剂。或者，如SAMHD1的含量不超过阈值，则不给患者施用HSP90抑制剂。
如本文所用，“治疗患有癌症的患者”可以包括抑制肿瘤的生长、抑制肿瘤的转移、促进肿瘤细胞的凋亡等，或其任何组合。
在一些实施例中，患者组织可以包含肿瘤细胞。例如，可以对患者执行医学扫描以确定患者中肿瘤的位置，如计算机断层扫描（CT）扫描、磁共振（MR）扫描。可以对患者进行手术以从患者的肿瘤中分离组织。在一些实施例中，可以检查组织以确定肿瘤是恶性肿瘤还是良性肿瘤。在一些实施例中，可以确定组织中的SAMHD1含量。如本文所用，“确定SAMHD1的含量”是指定量确定SAMHD1的表达含量。
SAMHD1可以具有SEQ ID NO: 1的氨基酸序列。在一些实施例中，可以确定组织中的SAMHD1的浓度。SAMHD1的浓度可以指SAMHD1的各种形式的浓度，如全长SAMHD1、SAMHD1的功能片段或磷酸化的SAMHD1。仅举例来说，可以使用SAMHD1特异性抗体来确定SAMHD1蛋白的浓度。作为另一个示例，可以使用质谱法确定SAMHD1蛋白的浓度。在一些实施例中，可以通过检测组织中SAMHD1的mRNA含量，例如经由实时聚合酶链反应（PCR），来确定SAMHD1的表达含量。如果SAMHD1的含量超过阈值，则可以确定调节SAMHD1的含量可能对治疗癌症有效。例如，降低SAMHD1的含量可能有助于降低对治疗癌症的抗代谢药物的耐药性。如本文所用，阈值是指SAMHD1的参考含量。在一些实施例中，当SAMHD1的含量超过参考含量时，可以指示对化疗的耐药性。在一些实施例中，可以基于历史病历确定阈值。在一些实施例中，阈值可以根据癌症的类型、患者的性别、患者的年龄和/或其他因素而不同。在一些实施例中，阈值可以设置为0。
在一些实施例中，HSP90抑制剂可以抑制SAMHD1。如实施例1所述，HSP90是维持蛋白质稳定性和成熟性的重要蛋白质，其可以与SAMHD1结合。抑制HSP90可以选择性和有效地降低肿瘤细胞中SAMHD1的水平。HSP90抑制剂不会显著降低正常细胞如外周血单核细胞（PBMC）和巨噬细胞中的SAMHD1含量。HSP90抑制剂对正常细胞和肿瘤细胞的此类不同作用可能与SAMHD1的磷酸化状态有关。
在一些实施例中，HSP90抑制剂选自ganetespib（STA-9090）、坦螺旋霉素（tanespimycin）（17-AAG）、阿螺旋霉素（alvespimycin）（17-DMAG）、瑞他霉素（retaspimycin）（IPI-504）、IPI-493、CNF2024（BIIB021）、MPC-3100、Debio 0932（CUDC-305）、PU-H71、NVP-AUY922（VER-52269）、HSP990、KW-2478、AF13387、SNX-5422、DS-2248或XL888、或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，癌症可以是白血病、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、炎性乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、或腹膜癌。
在一些实施例中，方法还可以包括向患者施用抗代谢抗白血病药物。在一些实施例中，抗代谢抗白血病药物选自阿糖胞苷（Ara-C）、氯法拉滨、地西他滨、奈拉滨、氟达拉滨、氟尿苷、5-氟尿嘧啶（5-FU）、6-巯基嘌呤（6-MP）、卡培他滨（希罗达）、吉西他滨（健择）、羟基脲、甲氨蝶呤、培美曲塞（爱宁达）或光曲沙（phototrexate），或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，HSP90抑制剂可以与用于治疗癌症的抗代谢药物具有协同作用。由于SAMHD1可以导致对抗代谢药物的耐药性，因此HSP90抑制剂可以通过抑制肿瘤细胞中SAMHD1的表达来提高抗代谢药物的疗效。在一些实施例中，可以向患者同时施用HSP90抑制剂和抗代谢药物。在一些实施例中，可以在向患者施用抗代谢药物之前或之后向患者施用HSP90抑制剂。在一些实施例中，药物组合物可以包含有效量的HSP90抑制剂和有效量的抗代谢药物。
在一些实施例中，方法还可以包括向患者施用抗代谢抗白血病药物。例如，溶瘤病毒可以包括溶瘤单纯疱疹病毒（HSV）。HSP90抑制剂可能会降低对基于溶瘤病毒的疗法的抗性。
在一些实施例中，可以经由口服给药、注射给药或局部给药向患者施用药物组合物。例如，该方法可以包括向患者施用药物组合物一天三次、一天一次、每两天一次等。在一些实施例中，注射给药可以包括皮下注射、肌内注射、静脉内注射等。在一些实施例中，注射给药可以包括将药物组合物注射到肿瘤或靠近肿瘤的区域中。在一些实施例中，局部给药可以包括将药物组合物施用在皮肤上以减弱癌症，如皮肤癌、淋巴瘤。在一些实施例中，局部给药可以包括阴道给药、直肠给药、鼻腔给药、耳部给药、髓内给药、关节内给药、胸膜内给药等，或其任何组合。在一些实施例中，可以经由不同给药方式的组合向患者施用药物组合物。
在一些实施例中，HSP90抑制剂可以增强免疫细胞杀死肿瘤细胞的能力。例如，STA-9090可能会增加IFNβ、IFIT1和IL-1β的表达。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗白血病的方法。在一些实施例中，该方法可以包括向患者施用药物组合物。药物组合物可以包含有效量的抑制SAMHD1的组分。该组分可以是热休克蛋白90（HSP90）抑制剂。
在一些实施例中，HSP90抑制剂可以抑制白血病细胞中SAMHD1的表达。
在一些实施例中，HSP90抑制剂可以抑制白血病细胞中至少50%的SAMHD1的表达。例如，HSP90抑制剂可以抑制白血病细胞中SAMHD1的至少60%、65%、70%、80%、90%等的表达。
在一些实施例中，白血病可以是急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病或慢性髓性白血病。
在一些实施例中，HSP90抑制剂选自ganetespib（STA-9090）、坦螺旋霉素（tanespimycin）（17-AAG）、阿螺旋霉素（alvespimycin）（17-DMAG）、瑞他霉素（retaspimycin）（IPI-504）、IPI-493、CNF2024（BIIB021）、MPC-3100、Debio 0932（CUDC-305）、PU-H71、NVP-AUY922（VER-52269）、HSP990、KW-2478、AT13387、SNX-5422、DS-2248或XL888、或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，方法还可以包括向患者施用抗代谢抗白血病药物。
在一些实施例中，抗代谢抗白血病药物选自阿糖胞苷（Ara-C）、氯法拉滨、地西他滨、奈拉滨、氟达拉滨、氟尿苷、5-氟尿嘧啶（5-FU）、6-巯基嘌呤（6-MP）、卡培他滨（希罗达）、吉西他滨（健择）、羟基脲、甲氨蝶呤、培美曲塞（爱宁达）或光曲沙（phototrexate），或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，HSP90抑制剂可以是STA-9090，并且可以以每天5-500 mg/kg的剂量范围向患者施用HSP90抑制剂。如本文所用，“kg”是指患者的体重。例如，对于一个60公斤的成年人，该药剂的剂量范围可以是每天300-30000mg。
在一些实施例中，可以以约10 mg/kg、20 mg/kg、40 mg/kg、80mg/kg、120 mg/kg、200 mg/kg或400 mg/kg的剂量向患者施用HSP90抑制剂。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗急性骨髓性白血病（AML）的方法。该方法可以包括向患者施用药物组合物。该药物组合物可以包含有效量的抗代谢抗AML药物和有效量的热休克蛋白90（HSP90）抑制剂。HSP90抑制剂与抗代谢抗AML药物具有协同作用。
在一些实施例中，抗代谢抗白血病药物选自阿糖胞苷（Ara-C）、氯法拉滨、地西他滨、奈拉滨、氟达拉滨、氟尿苷、5-氟尿嘧啶（5-FU）、6-巯基嘌呤（6-MP）、卡培他滨（希罗达）、吉西他滨（健择）、羟基脲、甲氨蝶呤、培美曲塞（爱宁达）或光曲沙（phototrexate），或其药学上可接受的盐。根据本发明的另一方面，提供了一种治疗癌症的药物组合物。
药物组合物可以包含有效量的抑制SAMHD1的组分。该组分可以是热休克蛋白90（HSP90）抑制剂。
在一些实施例中，癌症可以是白血病、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、炎性乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、或腹膜癌。在一些实施例中，白血病可以是急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病或慢性髓性白血病。
在一些实施例中，HSP90抑制剂可以抑制白血病细胞中SAMHD1的表达。
在一些实施例中，HSP90抑制剂可以抑制白血病细胞中至少50%的SAMHD1的表达。
在一些实施例中，HSP90抑制剂选自ganetespib（STA-9090）、坦螺旋霉素（tanespimycin）（17-AAG）、阿螺旋霉素（alvespimycin）（17-DMAG）、瑞他霉素（retaspimycin）（IPI-504）、IPI-493、CNF2024（BIIB021）、MPC-3100、Debio 0932（CUDC-305）、PU-H71、NVP-AUY922（VER-52269）、HSP990、KW-2478、AT13387、SNX-5422、DS-2248或XL888、或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，药物组合物还可以包含抗代谢药物。
在一些实施例中，作为HSP90抑制剂的药剂可以与用于治疗白血病的抗代谢药物具有协同作用。
在一些实施例中，抗代谢抗白血病药物选自阿糖胞苷（Ara-C）、氯法拉滨、地西他滨、奈拉滨、氟达拉滨、氟尿苷、5-氟尿嘧啶（5-FU）、6-巯基嘌呤（6-MP）、卡培他滨（希罗达）、吉西他滨（健择）、羟基脲、甲氨蝶呤、培美曲塞（爱宁达）或光曲沙（phototrexate），或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，药物组合物还以可包含赋形剂。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗急性骨髓性白血病（AML）的药物组合物。药物组合物可以包含有效量的抗代谢抗AML药物和有效量的热休克蛋白90（HSP90）抑制剂。HSP90抑制剂与抗代谢抗AML药物具有协同作用。
在一些实施例中，HSP90抑制剂选自ganetespib（STA-9090）、坦螺旋霉素（tanespimycin）（17-AAG）、阿螺旋霉素（alvespimycin）（17-DMAG）、瑞他霉素（retaspimycin）（IPI-504）、IPI-493、CNF2024（BIIB021）、MPC-3100、Debio 0932（CUDC-305）、PU-H71、NVP-AUY922（VER-52269）、HSP990、KW-2478、AT13387、SNX-5422、DS-2248或XL888、或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供了一种降低癌症患者耐药性的方法。该方法可以包括确定所述患者组织中SAMHD1的含量；该方法还可以包括将SAMHD1的含量与阈值进行比较。该方法还可以包括，如SAMHD1含量超过阈值，则向患者施用药物组合物。药物组合物可以包含有效量的抑制SAMHD1的组分。该组分可以是热休克蛋白90（HSP90）抑制剂。
在一些实施例中，HSP90抑制剂可以抑制肿瘤细胞中SAMHD1的表达。
在一些实施例中，HSP90抑制剂可抑制肿瘤细胞中至少50%的SAMHD1的表达。
在一些实施例中，癌症可以是白血病、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、炎性乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、或腹膜癌。
在一些实施例中，HSP90抑制剂选自ganetespib（STA-9090）、坦螺旋霉素（tanespimycin）（17-AAG）、阿螺旋霉素（alvespimycin）（17-DMAG）、瑞他霉素（retaspimycin）（IPI-504）、IPI-493、CNF2024（BIIB021）、MPC-3100、Debio 0932（CUDC-305）、PU-H71、NVP-AUY922（VER-52269）、HSP990、KW-2478、AT13387、SNX-5422、DS-2248或XL888、或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，HSP90抑制剂可以是ganetespib，并且可以以每天5-500 mg/kg的剂量范围向患者施用HSP90抑制剂。
在一些实施例中，可以以约10 mg/kg、20 mg/kg、40 mg/kg、80mg/kg、120 mg/kg、200 mg/kg或400 mg/kg的剂量向患者施用HSP90抑制剂。
在一些实施例中，可以经由口服给药、注射给药或局部给药向患者施用药物组合物。
在一些实施例中，药物组合物可以配制成固体组合物、液体组合物、气体组合物或其任何组合。例如，药物组合物可以配制成片剂、胶囊、颗粒、粉末、胶束、溶液、混悬剂或乳剂等。在一些实施例中，药物组合物可以是浓缩的液体形式或固体形式，以便于储存。在一些实施例中，药物组合物可以在施用于患者之前稀释或溶解在溶液中。
在一些实施例中，用于口服给药的药物组合物还可以包含可接受的载体。例如，载体可以包含涂层、胶囊、微胶囊、纳米胶囊等，或它们的任何组合。应当注意，载体可能需要是无毒的，并且可能对药物组合物中的关键成分（例如，HSP90抑制剂）的活性没有任何显著影响。在一些实施例中，载体可以为关键成分提供保护，抵抗一些不期望的条件，如关键成分的氧化、分解或失活。例如，胃中的酶或相对较低的pH可能会引起关键成分的分解或失活。载体可以通过保护药物组合物中的关键成分来帮助维持或增加药物组合物的功效。在一些实施例中，载体可以用于关键成分的控释。控释可以包括但不限于缓慢释放、持续释放、靶向释放等。例如，载体可以包含由胶原、明胶、壳聚糖、藻酸盐、聚乙烯醇等或其任何组合制成的水凝胶胶囊、微胶囊或纳米胶囊。在一些实施例中，载体可以促进
在一些实施例中，患者组织可以包含肿瘤细胞。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗癌症的方法。该方法可以包括确定患者肿瘤的至少一部分中的磷酸化的SAMHD1的含量并将磷酸化的SAMHD1的含量与阈值进行比较。该方法还可以包括，如磷酸化的SAMHD1含量超过阈值，则向患者施用药物组合物，其中药物组合物包含有效量的热休克蛋白90（HSP90）抑制剂。
在一些实施例中，磷酸化的SAMHD1的一个或多个氨基酸被磷酸化。
在一些实施例中，患者中的SAMHD1具有SEQ ID NO: 1的序列，并且在磷酸化的SAMHD1中592位处的氨基酸被磷酸化。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗癌症的方法。该方法可以包括确定在患者组织中的SAMHD1的592位处的苏氨酸（T）的磷酸化含量并将SAMHD1-T592磷酸化含量与阈值进行比较。该方法还可以包括，如SAMHD1-T592含量超过阈值，则向患者施用药物组合物。药物组合物可以包含有效量的热休克蛋白90（HSP90）抑制剂。
在一些实施例中，HSP90抑制剂选自ganetespib（STA-9090）、坦螺旋霉素（tanespimycin）（17-AAG）、阿螺旋霉素（alvespimycin）（17-DMAG）、瑞他霉素（retaspimycin）（IPI-504）、IPI-493、CNF2024（BIIB021）、MPC-3100、Debio 0932（CUDC-305）、PU-H71、NVP-AUY922（VER-52269）、HSP990、KW-2478、AT13387、SNX-5422、DS-2248或XL888、或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，方法还可以包括向患者施用抗代谢抗白血病药物。
在一些实施例中，抗代谢抗白血病药物选自阿糖胞苷（Ara-C）、氯法拉滨、地西他滨、奈拉滨、氟达拉滨、氟尿苷、5-氟尿嘧啶（5-FU）、6-巯基嘌呤（6-MP）、卡培他滨（希罗达）、吉西他滨（健择）、羟基脲、甲氨蝶呤、培美曲塞（爱宁达）或光曲沙（phototrexate），或其药学上可接受的盐。
根据以下实施例进一步描述本发明，这些实施例不应被解释为限制本发明的范围。
实施例
方法
细胞培养
在RMPI-1640培养基（含10%胎牛血清（FBS)、100units/mL链霉素和100units/mL青霉素）中分别培养人肿瘤细胞系THP-1、Kasumi-1、H9、AGS、HGC-27、HCT-116和HT-29细胞。在高糖型DMEM培养基（high-glucose Dulbecco's modified eagle medium，含10%的FBS、100units/mL链霉素和100units/mL青霉素）中分别培养人肿瘤细胞系293T、A549和Hela细胞。在IMDM培养基（Iscove'sModified Dulbecco's medium，含10%的FBS、100units/mL链霉素和100units/mL青霉素中分别培养Molm-13和白血病原代细胞。将细胞在37℃下在含有5%的CO2的培养箱中培养，培养基每2-3天更换一次。
mRNA分析
使用来自QIAGEN的RNeasy mini Kit试剂盒从THP-1对照组和HSP90抑制剂处理组提取总RNA。测量RNA浓度。然后使用Prime Master Mix（Takara）试剂盒经由逆转录产生cDNA。反应系统如下：
将反应系统加入聚合酶链反应（PCR）放大器。反应过程设定如下：37℃15分钟→85℃5秒→4℃，然后使用SYBR试剂盒进行荧光定量PCR。反应体系如下：
SAMHD1的引物是：TCCATCCCGACTACAAGACA（SEQ ID NO:2，正向）、TCTCGGATGTTCTTCAGCAG（SEQ ID NO:3，反向）GAPDH的引物是：TCGACAGTCAGCCGCATCT（SEQID NO: 4，正向）、CTTGACGGTGCCATGGAATT（SEQ ID NO: 5，反向）
将上述系统置于实时PCR仪器中。反应条件如下：
保温阶段：42℃5分钟→95℃10秒
循环阶段：95℃5秒→60℃34秒40个周期
熔融固化阶段：95℃5秒→60℃1分钟→95℃15秒
每组设3个重复，以GAPDH为内标。
肿瘤细胞蛋白质提取和蛋白质印迹分析
1) 通过以1000 rpm离心5分钟收集肿瘤细胞沉淀，并弃去上清液。用PBS洗涤细胞沉淀一次。
2) 加入相应量的RIPA裂解物（与100mM PMSF抑制剂混合），在冰上进行裂解20分钟。
3) 在裂解完成后，将混合物在4℃离心机中以12,000g离心15分钟。使用Bradford方法将1 μl上清液用于测量蛋白质浓度。向细胞裂解物中加入相应量的5x上样缓冲液，并在100℃下经由金属浴加热20分钟。
4) 电泳：将制备的蛋白质样本加到SDS-PAGE蛋白质凝胶上，每每孔上样量为40 μg。加入Tris-Glycine电泳缓冲液后，施加80V恒压20分钟，然后将电压变为120V，直至电泳结束。
5) 薄膜转移：NC膜和半干膜转印仪在23V下使用21分钟，
6) 密封：将薄膜放入5%脱脂奶粉封闭液中30分钟。
7) 一抗和二抗的孵育：封闭完成后，将NC膜于TBST中洗涤，置于稀释后的一抗中4℃孵育过夜，TBST洗涤后，于1:5000的二抗中室温孵育1小时。
8) 曝光
免疫共沉淀
1) 收集Molm-13或THP-1细胞，用预冷的PBS洗涤两次，并在含有蛋白酶抑制剂的强RIPA裂解物中在4℃裂解2小时。裂解完成后，将混合物在4℃、13,000g下离心20分钟。取60 μl上清液作为Input对照。
2) 取出30μl/体系的Protein A/G 磁珠预先过磁力架，并在RIPA缓冲液中洗涤一次。加入SAMHD1抗体或HSP90抗体和相应的IgG对照，将混合物在室温下摇床翻转孵育20分钟，使抗体和磁珠充分结合。洗涤裂解的细胞蛋白混合物并在振荡器中在4℃下孵育过夜。将所得物用洗涤缓冲液（含0.2% Triton的PBS）洗涤4次，然后加入1x上样并将混合物在100℃下反应10分钟。将混合物以13,000g离心3分钟，然后通过磁力架。收集上清液（共免疫沉淀产物），然后使用蛋白质印迹法检测。
3) HEK293T细胞（6cm皿/组）使用Lipo2000转染试剂外转SAMHD1-HA的质粒，48h后收集细胞沉淀，用同步骤2）的方法裂解后，加入到HA琼脂糖凝胶珠（事先用RIPA buffer洗涤（每个体系20 μl珠子）中，4℃孵育过夜。弃上清，收集珠子后用washbuffer洗涤5-6次，加入甘氨酸缓冲液（0.2M）轻微敲打洗脱1分钟，500g离心2分钟，收集上清送去质谱分析或者加入相应量的5x上样缓冲液用于蛋白质印迹分析。
原代细胞样本
本研究中使用的AML患者样本来自浙江大学第二附属医院，并获得伦理委员会批准（研 2018-200）。使用的患者样本是单采分离的白细胞。
RNA沉默
1）为了沉默HSP90或者SAMHD1的表达，使用pLKO.1（Addgene, #8453）载体构建了sh-HSP90 和sh-SAMHD1的质粒。目的蛋白敲低序列如下：sh-HSP90：GATCAGACAGAGTACCTAG(SEQ ID NO: 6)
sh-SAMHD1: GCGGACGATTATATTGAAATA (SEQ ID NO: 7)
2)慢病毒感染的AML细胞系：
HEK 293T细胞株转染前种入6孔板中，细胞密度为转染前40%为宜。每个孔质粒转染量为vsvg 200ng、RRE 400ng、REV 140ng、sh-SAMHD1或者sh-HSP90及其对照质粒800ng。48h后收集细胞上清（病毒液），离心去除细胞碎片，过0.45μm滤膜，感染AML细胞系，加入1μg/ml polybrene。48小时后，加入1μg/ml的puromycin筛选2周左右。存活下来的细胞用WB验证目的蛋白敲低结果，GAPDH为内参点突变质粒构建
1) 使用生物信息学网站设计引物。引物长度约30-35 bp，以点突变碱基为中心，Tm值大于78℃，GC含量为40%-60%
2) PCR体系如下：
将PCR体系置于PCR放大器中，并且反应过程设置如下:
a.98℃30秒
b.98℃10秒→65℃30秒→72℃6分钟（18个周期）
c.72℃10分钟
3) 5-10 μl的PCR产物用于1%琼脂糖凝胶电泳（180V/20min）。模板质粒用作对照。
4)使用Dpn1酶在37℃消化1-3 小时。反应系统如下：
将消化的产物转染到DH5α大肠杆菌中。提取质粒并测试测序。
细胞毒性和药物协同实验
将AML细胞（8000/孔）接种在96孔板中，每组重复3次，并加入不同浓度的药物。将细胞在37℃培养箱中培养72小时后，使用MTT法测定细胞活力。即每孔加入20 μl的MTT，并将孔板置于37℃培养箱中4小时。加入三联液放置保持过夜。次日用酶标仪（波长570 nM，参考波长630 nM）检测。使用Prism6计算IC50。
使用Chou-Talalay方法和CompuSyn软件分析药物协同作用。Cl值小于1表示协同作用，Cl值等于1表示叠加作用，Cl值大于1表示拮抗作用。
动物模型
本披露所涉及的动物实验均严格按照中国《实验动物福利伦理审查指南》进行，并已获得浙江中医药大学动物实验中心伦理委员会批准（ZSLL-2018-9）。
1) AML原位动物模型的建立：选择7周大的雌性B-NDG小鼠，将1x106个Molm-13细胞注射到每只小鼠的尾静脉中。接种后十天，开始分组给药。动物中心监测并记录小鼠的临床症状。
2) AML皮下肿瘤动物模型：选择7周龄的雌性B-NDG小鼠，在每只小鼠的左腋窝下皮下注射6x105 Molm-13细胞。通过测量肿瘤的长度(L)和宽度(W)来计算体积(V)。计算方法为V = 0.5xLxW2。每两天测量肿瘤直径，当V达到约400 mm3时开始给药。实验的终点以下列方式定义：a .体重迅速减轻20%以上，b .多发性实体瘤（或单个巨大肿瘤），c .无法进食，d .无法饮水。
3) 给药方法：每7天为一个周期，阿糖胞苷每日一次，以15 mg/kg皮下或瘤内注射（根据模型）。溶剂是PBS。在每个周期的第一天、第四天和第六天以40 mg/kg经由静脉注射给药STA-9090。溶剂为10/18DRD（包含10%的DMSO、18%的Cremophor RH40和3.6%的D-葡萄糖，加蒸馏水补齐）。
实施例1-HSP90与SAMHD1相互作用
对SAMHD1进行蛋白质拉下实验。即将SAMHD1-HA质粒转染到HEK293T细胞中，然后使用HA琼脂糖珠进行co-IP实验。通过质谱分析洗脱的样品以确定SAMHD1的结合因子。图1A为示出了SAMHD1结合因子的质谱分析结果的示意图。如图1所示，HSP90是一种常见的细胞伴侣，在维持蛋白质稳定性和成熟度方面发挥重要作用，被发现是与SAMHD1结合的蛋白质之一。
将SAMHD1-HA转染到HEK293T细胞中，然后使用co-IP实验通过蛋白质印迹确定SAMHD1和HSP90之间的相互作用。Protein A/G磁珠用于确定其与AML细胞系中的Thp-1和Molm-13内源性相互作用。图1B示出了与HEK293T细胞中SAMHD1和HSP90的相互作用相关的蛋白质印迹分析结果；图1C示出了与THP-1细胞中SAMHD1和HSP90的相互作用相关的蛋白质印迹分析结果；如图1B和1C所示，SAMHD1和HSP90的相互作用被证实。
构建一系列SAMHD1的截短突变体，然后用co-IP法明确了其与HSP90的特异性结合位置。图1D是SAMHD1功能区及截短突变体的示意图；图1E是示出了 SAMHD1与HSP90结合功能区的示意图；如图1D所示，突变体109-626aa和全长SAMHD1与HSP90以相等的量结合，突变体1-547aa结合较少，但突变体109-343aa（不包括SAMHD1的C端）不与HSP90结合。因此，SAMHD1和HSP90的特异性结合区域在343-626aa之间。
实施例2-HSP90抑制剂对SAMHD1的选择性和有效抑制
将细胞接种到12孔板中，并用HSP90抑制剂处理16-18小时。用抗SAMHD1通过蛋白质印迹分析SAMHD1蛋白质水平。图2A示出了HSP90抑制剂可以促进THP-1细胞和原代AML病人样本中SAMHD1下调；将THP-1细胞接种到12孔板中，并分别暴露于不同浓度的HSP90抑制剂IPI-504、PU-H71和STA-909016-18小时。通过实时PCR定量SAMHD1的相对mRNA含量。GAPDHmRNA作为对照。图2B是示出了分别用不同浓度的HSP90抑制剂IPI-504、PU-H71和STA-9090处理的THP-1细胞中SAMHD1的相对mRNA含量的分析图；
进行放线菌酮追踪分析。在几个时间点，在存在或不存在1μM的STA-9090的情况下，用25μM的放线菌酮处理THP-1细胞。用抗SAMHD1通过蛋白质印迹分析SAMHD1蛋白质水平。结果示于图2C。上述结果表明，HSP90抑制剂可以在蛋白质水平上引起SAMHD1的选择性和有效抑制。具体地，HSP90抑制剂引起癌细胞(如源自急性单核细胞白血病患者的细胞)中蛋白质水平的SAMHD1的选择性和有效抑制。实施例3-HSP90抑制剂对外周血单核细胞(PBMC)和巨噬细胞的SAMHD1影响不大
PBMC获自健康供体。图3A示出了单核细胞源性巨噬细胞(MDM)中SAMHD1丰度的蛋白质印迹分析结果；图3B示出了PBMC中SAMHD1丰度的蛋白质印迹分析结果；图3C示出了来自c57小鼠骨髓中SAMHD1丰度的蛋白质印迹分析结果；这些结果表明STA-9090处理没有显著影响很多正常细胞中SAMHD1的含量。将蛋白质水平标准化为每种细胞类型的未处理对照组。如图1所示，与正常细胞相比，肿瘤细胞中抑制更明显。肿瘤细胞中的SAMHD1可以减少70％-90％，而正常细胞中的SAMHD1只能减少0-20％。这些结果表明HSP90抑制剂的作用是高度选择性的。具体地，HSP90抑制剂可以选择性地调节(例如，减少)癌细胞中的SAMHD1含量，但不会调节正常细胞中的SAMHD1含量。
实施例4-HSP90抑制剂对正常细胞和肿瘤细胞的的不同作用与SAMHD1对THr 592的磷酸化状态有关
将THP-1细胞在12孔板中培养，并用不同剂量的STA-9090处理16-18小时。佛波酯(PMA)刺激THP-1分化为巨噬细胞后，用STA-9090处理THP-1细胞。图4A示出了PMA刺激THP-1细胞分化成巨噬细胞中的SAMHD1的蛋白质印迹分析结果；图4B示出了单核细胞源性巨噬细胞(MDM)中SAMHD1丰度的蛋白质印迹分析结果；如图4A所示，PMA刺激THP-1细胞分化成巨噬细胞中的SAMHD1对STA-9090不敏感。PMA刺激会引起大于80％以上的SAMHD1去磷酸化。这些数据表明SAMHD1的磷酸化状态可能会影响其与HSP90的相互作用。
图4C示出了MDM细胞中磷酸化的SAMHD1（P-SAMHD1）含量的蛋白质印迹分析结果；如图4C所示，MDM中几乎没有磷酸化的SAMHD1, STA-9090促进了MDM中磷酸化状态的SAMHD1降解。STA-9090处理后，使用在Thr 592位处磷酸化的SAMHD1的特异性抗体通过蛋白质印迹分析样品。
图4D示出了在模拟SAMHD1 T592连续磷酸化的突变T592D、模拟T592去磷酸化的突变T592A、能够表达SAMHD1的载体和全长SAMHD1中HA标记的SAMHD1含量的蛋白质印迹分析结果；使用这些突变体和野生型SAM HD 1进行Co-IP实验。如图4D所示，与模拟的非磷酸化T592A相比，模拟的磷酸化T592D可以结合更多的HSP90，这表明磷酸化的SAMHD1可以结合更多的HSP90来维持其稳定性，而非磷酸化的SAMHD1可能需要较少的HSP90来维持其稳定性。这可能至少是磷酸化SAMHD1对HSP90抑制剂更敏感的部分原因。
实施例5-HSP90抑制剂和抗代谢药物在体外杀死一些肿瘤细胞中发挥协同作用
将THP-1细胞（8000/孔）和Molm-13细胞（7000/孔）接种到96孔板中并用ara-C和YS化合物单独或组合处理72小时。用MTT测定法测量细胞活力。图5A是示出了单独或联合使用Ara-C和HSP抑制剂对THP-1细胞的抑制率的一组分析图；图5B是示出了单独或联合使用Ara-C和HSP抑制剂对Molm-13细胞的抑制率的一组分析图；图5C是示出了单独或联合使用一些抗代谢药物和STA-9090对THP-1细胞的抑制率的一组分析图；如图5C所示，STA-9090增强了一些抗代谢药物对抗AML细胞的能力。用STA-9090和ara-C单独或组合处理THP-1细胞和Molm-13细胞72小时，然后通过用7-AAD和膜联蛋白V特异性抗体染色细胞来检查细胞凋亡。图5D是示出了在ara-C、STA-9090或其组合作用下THP-1细胞凋亡百分比的分析图；图5E是示出了在ara-C、STA-9090或其组合作用下Molm-13细胞凋亡百分比的分析图；这些结果表明，与单一用药计划相比，使用HSP90抑制剂和抗代谢药物的联合用药计划在杀死肿瘤细胞方面可能具有更好的效果（高20%-50%）。
实施例6-STA-9090和ara-C的联合治疗导致AML肿瘤消退
向NOD-PrkdcscidIL2rgtml/Bcgen（B-NDG）小鼠皮下注射6x106 Molm-13细胞以产生异位小鼠模型。当小鼠的肿瘤体积达到400 mm3时开始治疗。图6A是来自不同组小鼠的肿瘤的代表性宏观图像；图6B是示出了不同治疗组的肿瘤体积的分析图；图6C是抗SAMHD1染色的肿瘤块的代表性显微图像；显微图像由mshot TV0.63XC-M0获取。图6D是H&E染色的肿瘤细胞的代表性图像；
如图6A和6B所示，小鼠联合组（用ara-C和STA-9090处理）在体内抑制肿瘤生长方面显示出显著的效果，相较于对照组和单药组，联合组几乎完全抑制了肿瘤的生长。如图6C和6D所示免疫组化测试表明，STA-9090可以显著降低Molm-13异位种植体肿瘤中SAMHD1的表达，这与我们的体外数据一致。肿瘤组织H&E染色显示，在组合组中观察到显著程度的细胞坏死、广泛的核破裂和溶解，而在单独用药STA-9090组中仅观察到少量核溶解事件。在ara-C单独用药组的组织中没有观察到明显的组织变化。
实施例7-STA-9090和ara-C的联合治疗延长了小鼠的存活率
B-NDG小鼠静脉内注射1x106 Molm-13细胞以建立系统性AML模型治疗方案。我们发现后肢瘫痪开始是死亡前疾病进展的标志，因此用此来评估临床疾病进展。肿瘤种植10天后，随机分组，给药。给药方案如图，绿色箭头代表每天皮下注射15mg/kg ara-C，蓝色箭头表示一周两次尾静脉注射40mg/kg STA-9090。组别为：对照组，ara-C单药组，STA-9090单药组，联合用药组。给药持续到小鼠死亡或者达到实验结束标准。图7A是示出了对B-NDG小鼠的治疗过程的示意图；图7B是示出了临床症状与移植后时间的相关性的分析图；图7C是示出了存活时间与移植后时间的相关性的分析图。图7D是示出了体重与移植后时间的相关性的分析图；这些实验结果表明，与对照组和单独用药组相比，联合组小鼠显示出最新的临床症状，存活时间最长，没有出现严重的体重减轻。从这些结果可以看出，ara-C和STA-9090的联合显示出在体内水平治疗癌症的协同效应。
上文已对基本概念做了描述，显然，对于本领域技术人员来说，上述详细披露仅仅作为示例，而并不构成对本说明书的限定。虽然此处并没有明确说明，本领域技术人员可能会对本说明书进行各种修改、改进和修正。该类修改、改进和修正在本说明书中被建议，所以该类修改、改进、修正仍属于本说明书示范实施例的精神和范围。
同时，本说明书使用了特定词语来描述本说明书的实施例。如“一个实施例”、“一实施例”、和/或“一些实施例”意指与本说明书至少一个实施例相关的某一特征、结构或特点。因此，应强调并注意的是，本说明书中在不同位置两次或多次提及的“一实施例”或“一个实施例”或“一个替代性实施例”并不一定是指同一实施例。此外，本说明书的一个或多个实施例中的某些特征、结构或特点可以进行适当的组合。
此外，除非权利要求中明确说明，本说明书所述处理元素和序列的顺序、数字字母的使用、或其他名称的使用，并非用于限定本说明书流程和方法的顺序。尽管上述披露中通过各种示例讨论了一些目前认为有用的发明实施例，但应当理解的是，该类细节仅起到说明的目的，附加的权利要求并不仅限于披露的实施例，相反，权利要求旨在覆盖所有符合本说明书实施例实质和范围的修正和等价组合。例如，虽然以上所描述的系统组件可以通过硬件设备实现，但是也可以只通过软件的解决方案得以实现，如在现有的服务器或移动设备上安装所描述的系统。
同理，应当注意的是，为了简化本说明书披露的表述，从而帮助对一个或多个发明实施例的理解，前文对本说明书实施例的描述中，有时会将多种特征归并至一个实施例、附图或对其的描述中。但是，这种披露方法并不意味着本说明书对象所需要的特征比权利要求中提及的特征多。实际上，实施例的特征要少于上述披露的单个实施例的全部特征。
一些实施例中使用了描述成分、属性数量的数字，应当理解的是，此类用于实施例描述的数字，在一些示例中使用了修饰词“大约”、“近似”或“大体上”来修饰。除非另外说明，“大约”、“近似”或“大体上”表明所述数字允许有±20％的变化。相应地，在一些实施例中，说明书和权利要求中使用的数值参数均为近似值，该近似值根据个别实施例所需特点可以发生改变。在一些实施例中，数值参数应考虑规定的有效数位并采用一般位数保留的方法。尽管本说明书一些实施例中用于确认其范围广度的数值域和参数为近似值，在具体实施例中，此类数值的设定在可行范围内尽可能精确。
针对本说明书引用的每个专利、专利申请、专利申请公开物和其他材料，如文章、书籍、说明书、出版物、文档等，特此将其全部内容并入本说明书作为参考。与本说明书内容不一致或产生冲突的申请历史文件除外，对本说明书权利要求最广范围有限制的文件(当前或之后附加于本说明书中的)也除外。需要说明的是，如果本说明书附属材料中的描述、定义、和/或术语的使用与本说明书所述内容有不一致或冲突的地方，以本说明书的描述、定义和/或术语的使用为准。
最后，应当理解的是，本说明书中所述实施例仅用以说明本说明书实施例的原则。其他的变形也可能属于本说明书的范围。因此，作为示例而非限制，本说明书实施例的替代配置可视为与本说明书的教导一致。相应地，本说明书的实施例不仅限于本说明书明确介绍和描述的实施例。
Claims (12)
1.一种治疗癌症的方法，其特征在于，包括：
确定患者组织中SAMHD1的含量；
将SAMHD1的含量与阈值进行比较；
如SAMHD1含量超过阈值，则向所述患者施用药物组合物，其中所述药物组合物包含有效量的HSP90抑制剂。
2.根据权利要求1所述的治疗癌症的方法，其特征在于，所述患者组织包括癌细胞。
3.根据权利要求2所述的治疗癌症的方法，其特征在于，所述HSP90抑制剂抑制癌细胞中SAMHD1的表达。
4.根据权利要求3所述的治疗癌症的方法，其特征在于，所述HSP90抑制剂使癌细胞中至少50%的SAMHD1的表达受到抑制。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的治疗癌症的方法，其特征在于，所述癌症是白血病、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、炎性乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、或腹膜癌。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的治疗癌症的方法，其特征在于，所述HSP90抑制剂选自ganetespib（STA-9090）、坦螺旋霉素（tanespimycin）（17-AAG）、阿螺旋霉素（alvespimycin）（17-DMAG）、瑞他霉素（retaspimycin）（IPI-504）、IPI-493、CNF2024（BIIB021）、MPC-3100、Debio 0932（CUDC-305）、PU-H71、NVP-AUY922（VER-52269）、HSP990、KW-2478、AT13387、SNX-5422、DS-2248或XL888、或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的治疗癌症的方法，其特征在于，所述HSP90抑制剂为ganetespib（STA-9090），并且以5-500 mg/kg的剂量范围向患者施用所述HSP90抑制剂。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的治疗癌症的方法，其特征在于，以约10 mg/kg、20mg/kg、40 mg/kg、80 mg/kg、120 mg/kg、200 mg/kg或400 mg/kg剂量向患者施用所述HSP90抑制剂。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的治疗癌症的方法，其特征在于，所述药物组合物经由口服给药、注射给药或局部给药的方式向患者施用。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的治疗癌症的方法，其特征在于，所述药物组合物还包括抗代谢抗癌药物。
11.根据权利要求10所述的治疗癌症的方法，其特征在于，所述HSP90抑制剂与所述抗代谢抗癌药物具有协同作用。
12.根据权利要求11所述的治疗癌症的方法，其特征在于，所述抗代谢抗癌药物选自阿糖胞苷（Ara-C）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、6-巯基嘌呤（6-MP）、卡培他滨（Xeloda）、氟尿苷、氟达拉滨、吉西他滨（Gemzar）、羟基脲、甲氨蝶呤、培美曲塞（Alimta）或phototrexate、或其药学上可接受的盐。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20230509 |