CN116063305A - 具有btk和/或ret活性的大环化合物及其在医药上的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体和其作为RET和/或BTK等激酶抑制剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体和其作为RET和/或BTK等激酶抑制剂的用途。更具体地说，本发明提供了新的作为RET和/或BTK抑制剂的化合物和其立体异构体和其治疗RET和/或BTK介导的相关疾病的用途。
背景技术
RET(rearranged during transfection)是一个原癌基因，位于10号染色体。RET基因所编码的RET蛋白是一种存在于细胞膜上的受体酪氨酸激酶(RTK，receptor tyrosinekinase)，属于钙黏蛋白超家族成员。RET基因在胚胎阶段的肾脏和肠神经系统的发育中起着重要作用，另外在神经元、神经内分泌、造血组织和男性生殖细胞等多种组织内稳态也很关键。RTK的经典激活需要其配体-受体的相互作用，但RET得激活需要其配体(胶质细胞源性神经营养因子家族配体，GFLS)和辅助受体(GFLS家族受体-α)之间的相互作用，形成的GFLs-GFRα复合物与Ret的胞外结构域结合，导致细胞内酪氨酸激酶结构域的磷酸化，招募相关接头蛋白，激活细胞增殖等信号传导的级联反应，从而激活几条通路，相关的信号通路包括MAPK、PI3K、JAK-STAT、PKA、PKC等等。
RET的致癌激活机制主要有两个，一是染色体的重排产生了新的融合蛋白，通常是RET的激酶结构域和包含自二聚化结构域的蛋白融合；二是RET基因的点突变。突变的的RET基因可能编码出具有异常活动的RET蛋白，可传递异常信号并造成多方面的影响：包括细胞生长、生存、侵袭、转移等。持续的信号传递会造成细胞的过度增殖，诱发多种癌症。
1％-2％的NSCLC患者、5％-10％的乳头状甲状腺癌患者存在RET重排，60％甲状腺髓样癌中存在RET点突变。最常见的RET融合类型是KIF5B-RET、CCDC6-RET，其次是NCOA4-RET，TRIM33-RET，也有ZNF477P-RET，ERCC1-RET，HTR4-RET，CLIP1-RET的报道。
目前已经在不同的癌症和胃肠疾病如肠易激综合征(IBS)中证实了异常的RET表达和/或活性。
目前大多数抗RET的药物都是多激酶抑制剂，如Vandetanib(主要用于适用于治疗不能切除，局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌)、Sorafenib(肝癌，肾癌，局部复发或转移、进展、放射性碘难治性的分化类甲状腺癌)。抗癌谱广的同时可能带来毒副作用，如Vandetanib最常见的药物不良反应(>20％)是腹泻，皮疹，痤疮，恶心，高血压，头痛，疲劳，食欲下降和腹痛(Vandetanib药品说明书，FDA)；Sorafenib最常见的药物相关不良事件是皮疹(38％)，腹泻(37％)，手足皮肤反应(35％)和疲劳(33％)(Sorafenib药品说明书，FDA)。目前已获批上市的RET选择性抑制剂Selpercatinib和Pralsetinib，适应症为甲状腺癌和非小细胞肺(Selpercatinib和Pralsetinib药品说明书，FDA)。且并不是所有的RET重排/突变患者对这些药物都有反应，因此有必要开发活性高、副作用小、特异性强，并且针对RET突变和重排有效的抑制剂。
目前关于RET抑制剂的文献相继被报道，如WO2019/126121公开作为RET激酶抑制剂的大环化合物，不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。
抗原与B细胞抗原受体(BCR)在质膜BCR结合后，在几个特定位点磷酸化PLCG2，然后通过钙动员引发下游信号通路，最后激活蛋白激酶C(PKC)家族成员。PLCG2磷酸化与衔接蛋白B细胞接头蛋白BLNK紧密相关，BTK充当了一个平台，汇集了多种信号蛋白，并与细胞因子受体信号通路有关。且BTK作为Toll样受体(TLR)途径的组成部分，在先天免疫细胞和适应性免疫的功能中发挥重要作用。BTK的B细胞受体(BCR)依赖性诱导激活信号通路，主要为汇集转录因子NF-κB和活化T细胞的核因子(NFAT)。这两种情况都是由蛋白激酶C(PKC)所介导的。
BTK激酶参与体内多种重要信号的转导,其活化对多个细胞过程具有重要影响。BTK障碍可以导致严重的免疫缺陷，从而影响B细胞的发育成熟。机体发生免疫应答时，BTK通过介导B细胞信号激活，诱导基因表达，从而调控B细胞的增殖与凋亡。正常人单核细胞中过表达BTK，将会促进TNF-α产生，而BTK基因异常者，促TNF-α产生能力下降，从而使BTK活化诱导巨噬细胞产生促炎因子。综合BTK的结构与功活化机制[4]，使得BTK成为一个具有广泛目标疾病的靶点，如B细胞恶性肿瘤、哮喘、风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等。
Btk是B细胞抗原受体(BCR)偶联信号传导中的关键分子，其活性受Lyn和Syk调节。且研究表明Src家族激酶是在Btk的上游起作用，通过非磷酸化介导的机制激活(RonenGabizon，J.Med.Chem.2020,63，5100 -51011)。BTK抑制剂通过抑制B细胞淋巴瘤细胞增殖、趋化、粘附。主要用于套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和原发性巨球蛋白血症(WM)等B细胞恶性肿瘤(IMBRUVICA,Summary Review,FDA@Drugs)。BTK抑制剂的作用机制是和BTK(活性)位点上的Cys-481进行结合，阻止BTK的活化。目前已出现BTK C481S耐药病人，急需开发对耐药患者有效的药物(Lian Xu，Blood,.2017May 4；129(18):2519-2525。
此外，TRK抑制具有独特的on-target副作用，包括头晕眼花、体重增加、共济失调、感知异常等，在中断或终止治疗时发生戒断性痛苦。本发明重点关注的化合物具有低的TRK的抑制作用，从而能够减轻相关副作用。
需要新的化合物，其可用于预防和/或治疗RET和/或BTK介导的疾病，例如癌症、自身免疫性疾病等。
发明内容
本发明一方面提供通式(I)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化合物、或互变异构体：
M选自N、CH、CR1；
D选自(CH2)m、5-10元桥环；m选自2、3、4；
A选自3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C2-6烯烃或C2-6炔烃、3-6元不饱和环烷基、3-6元不饱和杂环烷基、6-8元芳基、5-10元杂芳基，所述3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C2-6烯烃或C2-6炔烃，3-6元不饱和环烷基、3-6元不饱和杂环烷基、6-8元芳基、5-10元杂芳基可以被卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、硝基、-NRcRd、-NHRc、-(CH2)nNRcRd、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NHRc、-NHC(O)Rc、-ORc、-OC(O)ORc、-OC(O)Rc、-C(O)Rc、-C(O)NHRc、-(CH2)nC(O)NHRc、-C(O)NRcRd所取代；
R1选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基；
R2选自氢或C1-4烷基；
R3选自氢或C1-4烷基；
R4选自C1-4烷基，所述烷基可以任选的被C1-4烷基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NRcRd、6-8元芳基、5-10元杂芳基；Rc、Rd各自独立地选自氢、C1-4烷基、3-6元环烷基或3-6元杂环烷基，所述烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1-4烷氧基所取代；所述3-6元环烷基或3-6元杂环烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基所取代；所述6-8元芳基、5-10元杂芳基可以被卤素、氨基、羟基、C1-4烷氧基所取代。
n选自1、2；
进一步地本发明的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中A选自氢、苯环、5-6元杂芳基；所述苯环、5-6元杂芳基可以被卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、-NRaRb、-NHRa、-(CH2)nNRaRb、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)Ra、-ORa、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)NHRa、-(CH2)nC(O)NHRa、-C(O)NRaRb所取代；Ra、Rb各自独立地选自C1-4烷基、3-6元环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-4烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1-4烷氧基所取代；所述3-6元环烷基或3-6元杂环烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基所取代；
进一步地本发明的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中A选自氢、苯环、吡啶环、
A环可以被卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、硝基、-NRaRb、-NHRa、-(CH2)nNRaRb、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)Ra、-ORa、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)NHRa、-(CH2)nC(O)NHRa、-C(O)NRaRb所取代；Ra、Rb各自独立地选自C1-4烷基；所述C1-4烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1-4烷氧基所取代。更进一步地其中A选自苯环或
所述苯环或
可以被卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、硝基、-NRaRb、-NHRa、-(CH2)nNRaRb、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)Ra、-ORa、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)NHRa、-(CH2)nC(O)NHRa、-C(O)NRaRb所取代；Ra、Rb各自独立地选自C1-4烷基；所述C1-4烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1-4烷氧基所取代；作为优选A环取代基选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-NHC(O)OCH2、-NHC(O)OCH2CH3。
进一步地本发明的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中R4选自C1-4烷基，所述烷基可以任选的被C1-4烷基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NRcRd；Rc、Rd各自独立地选自氢、C1-4烷基，所述烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1-4烷氧基所取代。
作为优选R4选自C1-4烷基，所述烷基可以任选的被C1-4烷基、氰基、硝基、卤素、卤代甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-NRcRd；Rc、Rd各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基。
本发明还提供式(II)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体：
其中R2、R3、R4如上所定义所定义。
本发明的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体具有以下结构：
另一方面本发明提供一种药物组合物，其包含上述所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体和药学上可接受的赋形剂。
另一方面本发明提供上述所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自癌症。
进一步地其中所述癌症为肺癌，乳头状甲状腺癌，甲状腺髓样癌，分化的甲状腺癌，复发性甲状腺癌，难治性分化型甲状腺癌，2A或2B型多发性内分泌瘤(分别为MEN2A或MEN2B)，嗜铬细胞瘤，甲状旁腺增生，乳腺癌，结直肠癌，乳头状肾细胞癌，胃肠粘膜神经节细胞瘤和宫颈癌。
进一步地所述癌症是与下述的失调有关：RET基因、RET激酶、或其中任何一者的表达或活性或水平失调引起的癌症。
更进一步地所述癌症为甲状腺髓样癌(MTC)，非小细胞肺癌(NSCLC)，RET基因突变/融合的转移性实体瘤和晚期实体瘤。
另一方面本发明提供上述所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体在制备治疗BTK介导的疾病的药物中的用途。
进一步地所述BTK介导的疾病选自癌症、自身免疫疾病或过敏性疾病。
更进一步地所述癌症选自亚弥型漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、结外边缘带B细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、成熟B细胞的急性成淋巴细胞性白血病、17p缺失的慢性淋巴细胞白血病、Waldenstrom巨球蛋白血症、淋巴质浆细胞淋巴瘤、脾脏边缘带淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结内边缘带B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤和原发性渗出性淋巴瘤中的一种或多种；所述自身免疫疾病选自系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、多发性硬化、炎症性肠炎如克罗恩病和溃疡性结肠炎、荨麻疹、免疫性血小板减少、IgA肾病、化脓性汗腺炎、银屑病、白癜风、中性粒细胞性皮肤病、自身免疫性水疱病如天疱疮和类天疱疮、IgG4相关性疾病、自身免疫性溶血性贫血、风湿热、抗磷脂综合征、系统性硬化症/硬皮病、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性紫癜、Churg-Strauss综合征/变应性肉芽肿性血管炎、白塞病/贝赫切特病、ANCA相关小血管炎、疱疹样皮炎的一种或多种；所述过敏性疾病选自过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘、特应性皮炎、慢性哮喘的一种或多种。
发明详述
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”是指脂肪族烃基团，指饱和烃基。烷基部分可以是直链烷基，亦可以是支链烷基。例如，C1-6烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。C1-6烷基指具有1至6个碳原子的烷基，例如具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子的烷基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。所述烷基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、胺基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、膦酰基等。
“环”是指任意的共价封闭结构，包括例如碳环(例如芳基或环烷基)、杂环(例如杂芳基或杂环烷基)、芳香基(如芳基或杂芳基)、非芳香基(如环烷基或杂环烷基)。环可以是任选取代的，可以是单环或多环。典型的多环一般包括二环、三环。本申请的环通常具有1-20个环原子，例如1个环原子、2个环原子、3个环原子、4个环原子、5个环原子、6个环原子、7个环原子、8个环原子、9个环原子、10个环原子、11个环原子、12个环原子、13个环原子、14个环原子、15个环原子、16个环原子、17个环原子、18个环原子、19个环原子或20个环原子。
“元”是表示构成环的骨架原子的个数。典型的5元环包括例如环戊基、吡咯、咪唑、噻唑、呋喃和噻吩等；典型的6元环包括例如环己基、吡啶、吡喃、吡嗪、噻喃、哒嗪、嘧啶、苯等。其中，骨架原子中含有杂原子的环，即为杂环；含有杂原子的芳香基为杂芳基；含有杂原子的非芳香性基团为杂环烷基，其包括杂环烷基。
“杂原子”是指除了碳或氢以外的原子。本申请的杂环中的一个或多个杂原子可独立地选自O、S、N、Si和P，但不限于此。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的具有6至14个碳原子(6至14元)的单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选具有6至10个原子，例如苯基和萘基。更优选苯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3或4个)杂原子、5至14个环原子(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个)的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基例如1H-吡唑-4-基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基、环烷基环或另外的杂芳基上，从而形成稠杂芳基。稠杂芳基优选为8-10元稠杂芳基，包括但不限于：吲哚基例如1H-吲哚-5-基、2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基例如2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基、或1H-苯并[d]咪唑基例如1H-苯并[d]咪唑-6-基。
“环烷基”是指饱和或部分不饱和(包含一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系)的包含1-3个环的环状烃取代基，其包括单环烷基、双环烷基以及三环烷基，其包含3-20个可形成环的碳原子，优选3-10个碳原子(即3-10元环烷基，也可称为C3-C10环烷基)，例如3至8个，3至7个，3至6个，5至6个碳原子。优选地，环烷基选自由以下环得到的单价环烷基：
应当理解，当根据结构或上下文，环烷基与两个基团进行连接时，例如基团为环烷基时，该环烷基是二价基团，即有两个连接位点。此时，也可将其称为亚环烷基。优选的亚环烷基的实例包括但不限于单环结构，如亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基(例如环戊-1,2-二基、环戊-1,3-二基)、亚环己基(例如环己-1,2-二基、环己-1,3-二基、环己-1,4-二基)、亚环庚基或亚环辛基等。
“杂环烷基”和“环杂烷基”可互换使用，指饱和的非芳香性的含一个或多个(例如，1个、2个、3个或4个)杂原子的单环、稠合、桥环和螺环。其中所述杂原子可为N、O、S或SO2()，优选N、O和/或S。杂环烷基可为3元至10元(例如，3元、4元、5元、6元、7元、8元、9元、10元，即包含3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个环原子)的单环或双环或三环基团。典型的杂环烷基包括但不限于由以下环得到的单价基团：
应当理解，当根据结构或上下文，杂环烷基与两个基团进行连接时，该杂环烷基是二价基团，即有两个连接位点。
“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为5至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
“氧代”指碳上的氢被＝O取代。
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指烷基中至少一个氢被卤素原子置换，例如CF3。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个(例如1、2、3、4、5个)，更优选为1～3个氢原子可彼此独立地被相应数目的取代基所取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“抑制剂”，是指使酶活性下降的物质。
“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。
“可以”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。
术语“取代或非取代的”在本文中是指任何基团由指定取代基单取代或多取代至这种单取代或多取代(包括在相同部分的多重取代)在化学上允许的程度，每个取代基可以位于该基团上任何可利用的位置，且可以通过所述取代基上任何可利用的原子连接。“任何可利用的位置”是指通过本领域已知的方法或本文教导的方法可化学得到，并且不产生过度不稳定的分子的所述基团上的任何位置。当在任何基团上有两个或多个取代基时，每个取代基独立于任何其它取代基而定义，因此可以是相同或不同的。
“立体异构”本发明所述的“立体异构体”是指当本发明的化合物含有一个或者多个不对称中心时，其可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体的形式存在。本发明的化合物可具有不对称中心，并由此导致存在两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和他们的混合物。本发明的化合物若含有烯烃双键，则除非特别说明，本发明的范围包括顺式异构体和反式异构体。本发明的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移具有不同的氢的连接点，例如，酮和他的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都在本发明的范围内。所有化合物的对映异构体。非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等均在本发明的范围内。
本文所用的术语“本发明的化合物”意欲涵盖如本文所定义的通式(I)的化合物或其任一优选或具体的实施方案(包括式(I)、(II)等化合物及实施例化合物)、它们的立体异构体、药学上可接受的盐、互变异构体或溶剂合物。
本文所用的术语“药学可接受的”意指由各个国家的相应机构批准的或可由其批准，或列于用于动物且更具体地人类的一般公认药典中，或当向动物例如人类适量施用时不会产生不利、过敏或其它不良反应的分子实体和组合物。
本文所用的术语“药学可接受的盐”意指药学上可接受且具有母体化合物所需药理学活性的本发明化合物的盐。具体地，此类盐无毒，可为无机酸加成盐或有机酸加成盐及碱加成盐。
如本文所使用的术语“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
本发明所述的“药物组合物”，指包含一种或多种式(I)化合物或者其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物和在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体或赋形剂的组合物。
本文所用的术语“药物组合”是指本发明化合物可与其它活性剂组合用于实现本发明的目的。所述其他活性剂可以是一种或多种另外的本发明化合物，或可以是与本发明化合物相容即不会相互不利影响、或具有互补活性的第二种或另外的(例如第三种)化合物。这类活性剂以达到预期目的的有效量适宜地组合存在。所述其他活性剂可以与本发明化合物在单一药物组合物中共同施用，或与本发明化合物处于不同的离散单元中分别施用，当分别施用时可以同时或相继进行。所述相继施用在时间上可以是接近或隔远的。
应当理解，本发明的化合物结构、基团等符合化学价键规则。某些基团或结构在书写时，省略了其连接键。例如，有些情况下，记载了式I中M选自N，基于通式结构可知M为＝N-。无论写作M选自N还是M选自＝N-，都为本领域技术人员所理解。其它基团也可类似地理解和解释。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
发明的有益效果
本发明提供了一类具有通式(I)结构特征的化合物，经研究发现，该类化合物可有效抑制RET和/或BTK等激酶(野生型或突变型)活性，从而预防或治疗RET和/或BTK等激酶相关疾病。
本发明的化合物具有下列有益效果：
高的RET和/或BTK激酶抑制活性；本发明的优选化合物测定实验中显示IC50在0.1nM～1μM范围，优选在0.1nM～0.1μM范围；和/或对突变型RET和/或BTK有高的活性，从而可用于治疗已因突变产生耐药性的相关疾病；基于以上本发明化合物的有益效果，本发明还提供以下各个方面的技术方案。
药物组合物及其施用
本发明的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的技术来配制，如在Remington’s Pharmaceutical Sciences第20版中公开的技术。例如，上述本发明的药物组合物，可以通过将本发明化合物与一种或多种药学可接受的赋形剂混合来制备。制备可进一步包括将一种或多种其它活性成分与本发明化合物和一种或多种药学可接受的赋形剂混合的步骤。
选择包含在特定组合物中的赋形剂将取决于多种因素、例如给药方式和所提供的组合物的形式。合适的药学可接受的赋形剂是本领域技术人员熟知的且描述于例如Ansel,Howard C.,等,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004中，包括例如佐剂、稀释剂(例如葡萄糖、乳糖或甘露醇)、载体、pH调节剂、缓冲剂、甜味剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、加香剂、调味剂、其它已知添加剂。
本发明的药物组合物可以以标准方式施用。例如，合适的施用方式包括口服、静脉内、直肠、肠胃外、局部、经皮、眼、鼻、颊或肺(吸入)给药，其中肠胃外输注包括肌肉、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。为了这些目的，本发明的化合物可以通过本领域已知的方法配制成例如片剂、胶囊、糖浆、粉末、颗粒、水性或油性溶液或悬浮液、(脂质)乳剂、可分散粉末、栓剂、软膏、乳膏、滴剂、气溶胶、干粉制剂和无菌可注射水性或油性溶液或悬浮液的形式。
本发明化合物的预防或治疗剂量的大小将根据一系列因素而变化，包括所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约5000mg，例如约0.01至约1000mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约7000mg/日，例如约0.7mg/日至约1500mg/日。根据给药模式，本发明化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等；相应地，本发明的药物组合物将包含0.05至99％w/w(重量百分比)，例如0.05至80％w/w，例如0.10至70％w/w，例如0.10至50％w/w的本发明化合物，所有重量百分比均基于总组合物。应当理解，可能有必要在某些情况下使用超出这些限制的剂量。
具体实施方式
K3PO4表示磷酸钾；
Na2CO3表示碳酸钠；
DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；
DCM表示二氯甲烷；
EtOH表示乙醇；
MeOH表示甲醇；
THF表示四氢呋喃；
TEA表示三乙胺；
DIPEA表示N,N-二异丙基乙胺；
LiOH表示氢氧化锂
HCl表示氯化氢
POCl3表示三氯氧磷
FDPP表示五氟苯基二苯基磷酸酯
NBS表示N-溴代琥珀酰亚胺
Pd(dppf)Cl2表示1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯
本专利还提供了上述化合物的合成方法，本发明的合成方法主要从化学文献中报道的制备方法或者以市售化学试剂为起始物料进行相关合成。
实施例1：(13E,14E)-17-氨基-5-(2-(二甲氨基)乙基)-45-氟-16-苯基-2,5,8-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物1)的制备
合成步骤如下所示：
步骤1：5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(化合物1A)的制备
将乙醇钠(17.5g,258.0mmol)分批加入到5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(20.0g,129.0mmol)和丙二酸二乙酯(22.7g,142.0mmol)的EtOH(200.0mL)溶液中，然后将反应体系置于80℃搅拌16小时，反应完全后，将反应液倒入水中，用稀盐酸调节PH值为2-3，搅拌30分钟后过滤，滤饼烘干，即得化合物1A。
MS(ESI)m/z 224.1(M+H)+
步骤2：5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的制备(化合物1B)的制备
将POCl3(41.2g,268.8mmol)和吡啶(7.09g,89.6mmol)加入到5,7-二羟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(20.0g,89.6mmol)的乙腈(100mL)的溶液中，然后将反应体系置于80℃搅拌16小时。反应完全后，通过减压蒸馏除去溶剂后将反应液倒入水中，搅拌30分钟后用DCM萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得的粗品经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1B。
MS(ESI)m/z 260.0(M+H)+
步骤3：5-氯-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(化合物1C)的制备
将二苄胺(15.0g,76.0mmol)加入到5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(18.0g,69.0mmol)和DIPEA(17.9g,138.0mmol)的DCM(360mL)的溶液中，然后将反应体系在室温下搅拌16小时。反应完全后，反应液用饱和的氯化铵溶液洗涤3次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到化合物1C。
MS(ESI)m/z 421.1(M+H)+
步骤4：6-溴-5-氯-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(化合物1D)的制备
将NBS(11.6g,65.3mmol)分批加入到5-氯-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(25.0g,4.34mmol)的DCM(250mL)的溶液中，然后将反应体系在室温下搅拌16小时。反应完全后，反应液用饱和氯化铵溶液洗涤3次，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，再将所得粗品加入乙酸乙酯(100mL)和石油醚(300mL)中，搅拌30分钟，过滤，所得滤饼即为化合物1D。
MS(ESI)m/z 499.1(M+H)+
步骤5:(2-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1E)的制备
将(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(15g,0.067mol)，N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(8.8g，0.1005mol)和DIPEA(17.3g,0.134mol)溶于乙腈(150mL)中，然后将体系加热至80℃反应17小时。反应完全后，自然冷却至室温，反应液通过减压浓缩，最终得化合物1E。
MS(ESI)m/z 232.19(M+H)+
步骤6：(2-((3-氰基-5-氟吡啶-2-基)(2-(二甲氨基)乙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1F)的制备
将(2-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.4g，0.019mol)，2-氯-5-氟烟腈(2g，0.013mol)，DIPEA(7.4g，0.057mol)和乙腈(40mL)投入封管中，加热至100℃反应17小时。反应完全后，将反应液浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1F。
MS(ESI)m/z 352.21(M+H)+
步骤7：(2-((3-(氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基)(2-(二甲氨基)乙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1G)的制备
将(2-((3-氰基-5-氟吡啶-2-基)(2-(二甲氨基)乙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2g，5.7mmol)溶于MeOH(50mL)中，加入雷尼镍(约0.2g)，通入氢气常温常压下反应16小时。反应完全后，过滤，所得滤液浓缩得到化合物1G。
MS(ESI)m/z 356.24(M+H)+
步骤8：6-溴-5-(((2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(2-(二甲氨基)乙基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物1H)的制备
将(2-((3-(氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基)(2-(二甲氨基)乙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2g，5.6mmol)，6-溴-5-氯-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(2.7g，5.6mmol)和DIPEA(2.2g，16.8mmol)溶于乙腈(40mL)中，体系在80℃反应16小时。反应完全后，将反应液浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1H。
MS(ESI)m/z 819.1(M+H)+
步骤9：5-(((2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基))-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(化合物1I)的制备
将6-溴-5-(((2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(2-(二甲氨基)乙基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(500mg，0.61mmol),苯硼酸(111.6mg,0.92mmol),Pd(dppf)Cl2(45mg，0.061mmol)，K3PO4(258mg，1.22mmol)，1,4-二氧六环(15mL)和水(5mL)投入50mL反应瓶中，氮气保护下100℃反应16小时。反应完全后，将反应液中加入适量水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品经柱层析分离纯化得到化合物1I。
MS(ESI)m/z 816.43(M+H)+
步骤10：(13E,14E)-17-(二苄基氨基)-5-(2-(二甲基氨基)乙基)-45-氟-16-苯基-2,5,8-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物1J)的制备
将5-(((2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基))-6-苯基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙脂(400mg,0.49mmol)，LiOH(235.0mg,9.8mmol)，MeOH(6mL),THF(2mL),H2O(2mL)加入50mL反应瓶中，60℃反应过夜，原料反应完全后停止加热，自然冷却至室温，用2M的盐酸调pH至4-5，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将所得粗品中加入HCl/二氧六环溶液(4.0M,50mL)，室温下搅拌1小时，反应完全后，将反应液浓缩，然后将所得粗品溶于DMF(60mL)和DCM(120mL)中,依次加入DIPEA(300mg)和FDPP(300mg)，体系在室温下搅拌16h。反应完全后，加入2M的Na2CO3溶液淬灭反应,DCM萃取3次,合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化得到化合物1J。
MS(ESI)m/z 670.33(M+H)+
步骤11：(13E,14E)-17-氨基-5-(2-(二甲基氨基)乙基)-45-氟-16-苯基-2,5,8-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物1)的制备
将(13E,14E)-17-(二苄基氨基)-5-(2-(二甲基氨基)乙基)-45-氟-16-苯基-2,5,8-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(150mg，0.22mmol)溶于DCM(10.0mL)中，在0℃下加入三氟甲基磺酸(1mL)，搅拌1分钟。反应完全后，加入TEA调节反应体系PH值为7-8，将反应液浓缩，所得粗品经高压制备分离纯化得到实施例1的化合物1。
MS(ESI)m/z 490.24(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.39(dd,J＝6.3,3.1Hz,1H),8.09–7.98(m,2H),7.66–7.45(m,5H),7.36(s,2H),7.04(t,J＝5.7Hz,1H),6.66(s,2H),4.89(dd,J＝14.3,4.7Hz,1H),4.00–3.88(m,2H),3.58–3.50(m,1H),3.21(m,2H),3.05(m,1H),2.31(m,2H),2.06(s,6H).
实施例2：(13E,14E)-17-氨基-5-(2-(二甲氨基)乙基)-45-氟-16-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2,5,8-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物2)的制备
用1-甲基-3-吡咯硼酸频哪醇酯替代实施例1步骤9中的苯硼酸，采用与实施例1相同的制备方法得到实施例2的化合物2。
MS(ESI)m/z 493.25(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(dd,J＝6.4,3.3Hz,1H),8.05(d,J＝3.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.65(dd,J＝9.4,3.0Hz,1H),7.21(t,J＝5.8Hz,1H),6.97(t,J＝2.4Hz,1H),6.91(t,J＝2.0Hz,1H),6.54(s,2H),6.10(dd,J＝2.6,1.8Hz,1H),4.88(m,1H),3.98(m,2H),3.73(s,3H),3.59–3.51(m,1H),3.22(m,2H),3.07(m,1H),2.54-2.43(m,2H),2.37–2.31(m,1H),2.08(s,6H).
实施例3：(4-((13E,14E)-17-氨基-5-(2-(二甲基氨基)乙基)-45氟-9-氧代-2,5,8-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-16-基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物3)的制备
合成步骤如下所示：
步骤1：5-(((2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(2-(二甲氨基)乙基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-6-(4-叔丁氧基羰基)氨基)苯基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(化合物3A)的制备
将6-溴-5-(((2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(2-(二甲氨基)乙基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(化合物1H)(500mg，0.621mmol)，(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(297mg,0.932mmol),Pd(dppf)Cl2(45mg,0.062mmol)，K3PO4(263mg,1.242mmol)，1,4-二氧六环(15mL)和H2O(5mL)投入50mL反应瓶中，氮气保护下100℃反应16小时。反应完全后，反应液中加入H2O(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品经柱层析分离纯化得到化合物3A。
MS(ESI)m/z 932.13(M+H)+
步骤2：(13E,14E)-16-(4-氨基苯基)-17-(二苄基氨基)-5-(2-(二甲氨基)乙基)-45-氟-2,5,8-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物3B)的制备
将5-(((2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(2-(二甲氨基)乙基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-6-(4-叔丁氧基羰基)氨基)苯基)-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(400mg，0.44mmol)，LiOH(202mg，8.8mmol)，MeOH(6mL),THF(2mL),H2O(2mL)加入50mL反应瓶中，60℃反应过夜，原料反应完全后停止加热，自然冷却至室温，用2M的盐酸调pH至4-5，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品中加入HCl/二氧六环溶液(4.0M,50mL)，室温下搅拌1小时，浓缩除去溶剂，将粗品溶于DMF(60mL)及DCM(120mL)中,在室温下搅拌，依次加入DIPEA(284mg,2.2mmol)和FDPP(253mg，0.66mmol)，继续在室温下搅拌16h。反应完全后，加入2M的Na2CO3溶液淬灭反应,DCM萃取3次,合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品经柱层析分离纯化得到化合物3B。MS(ESI)m/z 685.34(M+H)+
步骤3：(4-((13E,14E)-17-(二苄基氨基)-5-(2-(二甲基氨基)乙基)-45-氟-9-氧代-2,5,8-三氮杂–1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-16-基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物3C)的制备
将(13E,14E)-16-(4-氨基苯基)-17-(二苄基氨基)-5-(2-(二甲氨基)乙基)-45-氟-2,5,8-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(160mg,0.234mmol)和DIPEA(91mg,0.702mmol)溶于THF(5mL)中,将体系降温至0℃，然后逐滴加入氯甲酸乙酯(38mg,0.351mmol),滴加完毕后,在室温反应2小时。反应完全后，将反应液浓缩，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化得到化合物3C。
MS(ESI)m/z 757.37(M+H)+
步骤4：(4-((13E,14E)-17-氨基-5-(2-(二甲基氨基)乙基)-45-氟-9-氧代-2,5,8-三氮杂–1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-16-基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物3)的制备
将(4-((13E,14E)-17-(二苄基氨基)-5-(2-(二甲基氨基)乙基)-45-氟-9-氧代-2,5,8-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-16-基)苯基)氨基甲酸乙酯(110mg，0.145mmol)溶于DCM(10.0mL)中，0℃下加入三氟甲基磺酸(1mL),反应完全后，加入TEA(1mL)调节反应体系PH＝7-8，浓缩反应液，所得粗品经高压制备分离纯化得到化合物3。
MS(ESI)m/z 577.27(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.85(s,1H),9.45–9.34(m,1H),8.05(t,J＝6.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.26(s,2H),7.05(t,J＝5.7Hz,1H),6.66(s,2H),4.88(dd,J＝13.8,5.4Hz,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.94(m,2H),3.55(dd,J＝12.8,6.2Hz,1H),3.28–3.13(m,2H),3.09–2.97(m,1H),2.65(d,J＝23.4Hz,1H),2.37–2.21(m,2H),2.07(s,6H),1.34–1.14(m,3H).
实施例4：(13E,14E)-17-氨基-45-氟-5-(2-甲氧基乙基)-16-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2,5,8-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物4)的制备
用2-甲氧基乙烷-1-胺替代实施例1中的步骤1中的N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺，采用与实施例2相同的制备方法得到实施例4的化合物4。
MS(ESI)m/z 480.22(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(dd,J＝6.8,2.9Hz,1H),8.05(d,J＝3.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.63(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),7.21(t,J＝5.9Hz,1H),6.96(t,J＝2.4Hz,1H),6.90(t,J＝2.0Hz,1H),6.53(s,2H),6.08(t,J＝2.2Hz,1H),4.97–4.82(m,1H),3.96(m,2H),3.73(s,3H),3.49(m,3H),3.27(m,3H),3.15(s,4H).
实施例5：(4-((13E,14E)-17-氨基-5-(2-甲氧基乙基)-45-氟-9-氧代-2,5,8-三氮杂–1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-16-基)苯基)氨基甲酸乙酯(化合物5)的制备
用2-甲氧基乙烷-1-胺替代实施例1中的步骤1中的N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺，采用与实施例3相同的制备方法得到实施例5的化合物5。
MS(ESI)m/z 564.24(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),9.43(dd,J＝6.9,2.9Hz,1H),8.05(d,J＝3.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(dd,J＝9.3,3.1Hz,1H),7.25(s,2H),7.04(t,J＝5.9Hz,1H),6.63(s,2H),4.89(dd,J＝14.2,5.6Hz,1H),4.17(m,2H),4.03–3.85(m,2H),3.62–3.51(m,1H),3.45(m,2H),3.26(m,3H),3.15(s,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例6：(13E,14E)-17-氨基-5-(2-(二甲氨基)乙基)-45-氟-2,5,8-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物6)的制备合成路线如下：
步骤1：5-(((2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基))吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(化合物6A)的制备
在氮气保护下，将5-氯-7-(二苄基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(4.2g，100.0mmol)和(2-((3-(氨基甲基)-5-氟吡啶-2-基)(2-(二甲氨基)乙基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.6g,101mmol)溶于正丁醇(15mL)中，室温下加入TEA(30.3g，300.0mmol)，将反应体系升至100℃反应16小时。反应完全后，浓缩反应液，所得粗品经柱层析分离纯化得到化合物6A。
MS(ESI)m/z 740.4(M+H)+
步骤2：(13E,14E)-17-(二苄基氨基)-5-(2-(二甲氨基)乙基)-45-氟-2,5,8-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物6B)的制备
将5-(((2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)(2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-7-(二苄基氨基))吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(325mg，0.44mmol)，LiOH(202mg，8.8mmol)，MeOH(6mL),THF(2mL),H2O(2mL)加入50mL反应瓶中，60℃反应过夜，原料反应完全后停止加热，自然冷却至室温，用2M的盐酸调pH至4-5，用EA萃取3次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，向所得粗品中加入HCl/二氧六环溶液(4.0M,50mL)，室温下搅拌1小时，反应完全后，通过减压蒸馏除去溶剂，将粗品溶于DMF(60mL)和DCM(120mL)中,室温下搅拌，依次加入DIPEA(284mg,2.2mmol)和FDPP(253mg，0.66mmol)，继续在室温下搅拌16h。反应完全后，加入2M的Na2CO3溶液淬灭反应,用DCM萃取3次,合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品经硅胶柱层析分离纯化得到化合物6B。
MS(ESI)m/z 594.3(M+H)+
步骤3：(13E,14E)-17-氨基-5-(2-(二甲氨基)乙基)-45-氟-2,5,8-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(化合物6)的制备
将(13E,14E)-17-(二苄基氨基)-5-(2-(二甲氨基)乙基)-45-氟-2,5,8-三氮杂-1(5,3)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(3,2)-吡啶杂环九蕃-9-酮(86.0mg，0.145mmol)溶于DCM(10.0mL)中，0℃下加入三氟甲基磺酸(1mL),反应完全后，加入TEA(1mL)调节反应体系PH值为碱性，将反应液浓缩，所得粗品经高压制备分离纯化得到化合物6。
MS(ESI)m/z 414.4(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.47(dd,J＝6.4,3.0Hz,1H),8.23(t,J＝5.7Hz,1H),8.05(d,J＝3.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.54(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),7.32(s,2H),5.40(s,1H),4.91–4.83(m,1H),3.94(m,2H),3.55–3.47(m,1H),3.21(dd,J＝9.0,4.1Hz,2H),3.14–3.04(m,1H),2.69–2.64(m,1H),2.33(dd,J＝7.8,6.1Hz,2H),2.10(s,6H).
生物测试数据：
如无特别说明，以下活性实施例中所用的实验材料、试剂、操作和方法均可从市售渠道获得或基于现有技术容易地获知或制备。
实验例1：本发明化合物的体外激酶活性测试
实验目的以化合物的IC50(半抑制浓度)值为指标，评价化合物对RET野生型、RET突变型、TRKa、SRC、BTK和/或突变的BTK激酶的抑制作用。
实验方法
利用Mobility shift assay的方法，测试化合物对以下激酶的抑制活性：RET野生型、RET突变型、TRKa、SRC、BTK和/或突变的BTK。所用化合物起始浓度1000nM，3倍稀释，10个浓度，单孔检测。
试剂及耗材：
| 试剂名称 | 供货商 | 货号 | 批号 |
| RET | Carna | 08-159 | 13CBS-0134F |
| RETG810R | Proqinase | 1724-0000-1 | 002 |
| RET V804M | signalchem | R02-12GG | Y985-2 |
| BTK | Carna | 08-180 | 14CBS-0619Q |
| BTK C481S | Carna | 08-547 | 14CBS-0633H |
| SRC | Carna | 08-173 | 10CBS-1134K |
| TRKa | Carna | 08-186 | 13CBS-0565G |
| Kinase substrate 2 | GL | 190861 | P200807-YS190861 |
| Kinase substrate 4 | GL | 112395 | P171211-XY112395 |
| Kinase substrate 22 | GL | 112393 | P200403-CL112393 |
| DMSO | Sigma | D8418-1L | SHBG3288V |
| 384-wellplate | Corning | 3573 | 12619003 |
| 384-wellplate | Corning | 3575BC | 31316039 |
| MgCl2 | Sigma | M1028 | / |
| ATP | Promeg | V910B | / |
| DTT | Sigma | D0632 | / |
仪器：
离心机(生产厂家：Eppendorf，型号：5430)
酶标仪(生产厂家：Perkin Elmer，型号：Caliper EZ Reader)
Echo 550(生产厂家：Labcyte，型号：Echo 550)
激酶反应缓冲液的配制：
20mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸(Hepes)(pH 7.5)缓冲液,10mM MgCl2,1mM乙二醇双氨乙基醚四乙酸(EGTA),0.02％聚氧乙烯十二烷醚(Brij35),0.02mg/ml N，O-双(三甲基硅基)乙酰胺(BSA),0.1mM Na3VO4,2mM二硫苏糖醇(DTT),1％ DMSO。
化合物：
待测化合物溶解在100％的二甲基亚砜(DMSO)体系中，配置成10mM待用，于氮气柜避光保存。
反应条件：
| ATP(μM) | Reaction time | |
| RET | 16 | 60min |
| RET G810R | 201 | 4h |
| RET V804M | 5.4 | 60min |
| BTK | 71 | 30min |
| BTK C481S | 90 | 30min |
| SRC | 19 | 30min |
| TRKa | 47.8 | 30min |
激酶反应过程：
(1)配制1×激酶反应缓冲液。
(2)化合物浓度梯度的配制：化合物测试起始浓度为1000nM，在384孔板中稀释成100倍终浓度的100％二甲基亚砜(DMSO)溶液，用激酶缓冲液精确3倍稀释化合物，10个浓度，终浓度为0.0508nM。在384source板中稀释成100倍终浓度的100％ DMSO溶液。使用分液器Echo 550向目的板384-well plate转移250nl 100倍终浓度的化合物。阳性和阴性对照孔加入250nl DMSO。
(3)用1×激酶缓冲液配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×激酶缓冲液。
(5)1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。
(6)用1×激酶缓冲液配制25/15倍终浓度的腺苷三磷酸(ATP)和激酶底物的混合溶液。
(7)加入15μL的25/15倍终浓度的腺苷三磷酸(ATP)和底物的混合溶液，起始反应。
(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育30-240分钟。
(9)停止激酶反应后，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
(10)用Caliper EZ Reader读取转化率。
数据分析
计算公式
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用Graphpad 6.0分析软件拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
实验结果见表1：
“-”代表未检测。
本领域技术人员将了解，上文描述本质上为示例性及说明性的，且欲说明本发明及其优选实施方案。通过常规实验，技术人员将了解可作出明显修正及变化而不悖离本发明的精神。在随附申请专利范围内的所有此类修正欲包括于其中。因此，本发明意欲并非由上述描述而是由以下权利要求范围及其等效物定义。
本说明书中所引用的所有公开出版物以引用方式并入本文中。
Claims (16)
1.通式(I)的化合物或立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化合物、或互变异构体：
M选自N、CH、CR1；
D选自(CH2)m、5-10元桥环；m选自2、3、4；
A选自3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C2-6烯烃或C2-6炔烃、3-6元不饱和环烷基、3-6元不饱和杂环烷基、6-8元芳基、5-10元杂芳基，所述3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、C2-6烯烃或C2-6炔烃，3-6元不饱和环烷基、3-6元不饱和杂环烷基、6-8元芳基、5-10元杂芳基可以被卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、硝基、-NRcRd、-NHRc、-(CH2)nNRcRd、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NHRc、-NHC(O)Rc、-ORc、-OC(O)ORc、-OC(O)Rc、-C(O)Rc、-C(O)NHRc、-(CH2)nC(O)NHRc、-C(O)NRcRd所取代；
R1选自氢、氟、氯、溴、C1-4烷基；
R2选自氢或C1-4烷基；
R3选自氢或C1-4烷基；
R4选自C1-4烷基，所述烷基可以任选的被C1-4烷基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NRcRd、6-8元芳基、5-10元杂芳基；Rc、Rd各自独立地选自氢、C1-4烷基、3-6元环烷基或3-6元杂环烷基，所述烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1-4烷氧基所取代；所述3-6元环烷基或3-6元杂环烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基所取代；所述6-8元芳基、5-10元杂芳基可以被卤素、氨基、羟基、C1-4烷氧基所取代。
n选自1、2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中A选自氢、苯环、5-6元杂芳基；所述苯环、5-6元杂芳基可以被卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、-NRaRb、-NHRa、-(CH2)nNRaRb、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)Ra、-ORa、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)NHRa、-(CH2)nC(O)NHRa、-C(O)NRaRb所取代；Ra、Rb各自独立地选自C1-4烷基、3-6元环烷基或3-6元杂环烷基，所述C1-4烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1-4烷氧基所取代；所述3-6元环烷基或3-6元杂环烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基所取代。
3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中
A选自氢、苯环、吡啶环、
其中A可以被卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、硝基、-NRaRb、-NHRa、-(CH2)nNRaRb、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)Ra、-ORa、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)NHRa、-(CH2)nC(O)NHRa、-C(O)NRaRb所取代；Ra、Rb各自独立地选自C1-4烷基；所述C1-4烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1-4烷氧基所取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中A选自苯环或
所述苯环或
可以被卤素、C1-4烷基、氰基、羟基、硝基、-NRaRb、-NHRa、-(CH2)nNRaRb、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)Ra、-ORa、-OC(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-C(O)NHRa、-(CH2)nC(O)NHRa、-C(O)NRaRb所取代；Ra、Rb各自独立地选自C1-4烷基；所述C1-4烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1-4烷氧基所取代；作为优选A环取代基选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、-NHC(O)OCH2、-NHC(O)OCH2CH3。
5.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中R4选自C1-4烷基，所述烷基可以任选的被C1-4烷基、氰基、硝基、卤素、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NRcRd；Rc、Rd各自独立地选自氢、C1-4烷基，所述烷基可以被卤素、氨基、羟基、C1-4烷氧基所取代。
6.根据权利要求5所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体，其中R4选自C1-4烷基，所述烷基可以任选的被C1-4烷基、氰基、硝基、卤素、卤代甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-NRcRd；Rc、Rd各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体具有通式(II)的结构：
其中R2、R3、R4如权利要求1-6之一所定义。
8.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体具有以下结构：
9.药物组合物，其包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体和药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自癌症。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述癌症为肺癌，乳头状甲状腺癌，甲状腺髓样癌，分化的甲状腺癌，复发性甲状腺癌，难治性分化型甲状腺癌，2A或2B型多发性内分泌瘤(分别为MEN2A或MEN2B)，嗜铬细胞瘤，甲状旁腺增生，乳腺癌，结直肠癌，乳头状肾细胞癌，胃肠粘膜神经节细胞瘤和宫颈癌。
12.根据权利要求11所述的用途，所述癌症是与下述的失调有关：RET基因、RET激酶、或其中任何一者的表达或活性或水平失调引起的癌症。
13.根据权利要求11或12所述的用途，所述癌症为甲状腺髓样癌(MTC)，非小细胞肺癌(NSCLC)，RET基因突变/融合的转移性实体瘤和晚期实体瘤。
14.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或互变异构体在制备治疗BTK介导的疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，所述BTK介导的疾病选自癌症、自身免疫疾病或过敏性疾病。
16.根据权利要求15所述的用途，所述癌症选自亚弥型漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、结外边缘带B细胞淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、成熟B细胞的急性成淋巴细胞性白血病、17p缺失的慢性淋巴细胞白血病、Waldenstrom巨球蛋白血症、淋巴质浆细胞淋巴瘤、脾脏边缘带淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结内边缘带B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤和原发性渗出性淋巴瘤中的一种或多种；所述自身免疫疾病选自系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征、多发性硬化、炎症性肠炎如克罗恩病和溃疡性结肠炎、荨麻疹、免疫性血小板减少、IgA肾病、化脓性汗腺炎、银屑病、白癜风、中性粒细胞性皮肤病、自身免疫性水疱病如天疱疮和类天疱疮、IgG4相关性疾病、自身免疫性溶血性贫血、风湿热、抗磷脂综合征、系统性硬化症/硬皮病、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性紫癜、Churg-Strauss综合征/变应性肉芽肿性血管炎、白塞病/贝赫切特病、ANCA相关小血管炎、疱疹样皮炎的一种或多种；所述过敏性疾病选自过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘、特应性皮炎、慢性哮喘的一种或多种。
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