CN115960094A - 一类芳香环取代的甲胺衍生物的制备及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类芳香环取代的甲胺衍生物的制备及其用途。该芳香环取代的甲胺衍生物具有式I所示结构，其有望用于治疗携带p53 Y220C突变的肿瘤患者。
Description
技术领域
本发明主要涉及一类芳香环取代的甲胺衍生物制备及其用途。
背景技术
TP53基因又称为P53，该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质，p53是一种抑癌基因，在所有恶性肿瘤中，50％以上会出现该基因的突变，由这种基因编码的蛋白质是一种转录因子，控制着细胞周期的启动，从细胞分裂初始这个蛋白就起着决定性作用了(Biomolecules 2020,10,303；doi:10.3390/biom10020303)。1979年科学家就发现了P53蛋白。P53蛋白最早被科学家认为是是猴肾病毒(SV)40大T抗原的细胞伴侣，是SV病毒的癌蛋白(NATURe RevIewS|CanCer FeBRUARy 2009|voLUMe9)。经过10余年的研究发现，P53蛋白真正并非癌蛋白，而是抑癌蛋白，如果这个细胞受损，又不能得到修复，则P53蛋白将参与启动过程，使这个细胞在细胞凋亡中死去。人类的P53基因是非常重要的抑癌基因，其在正常细胞中低表达，在恶性肿瘤中高表达。细胞中抑癌基因“P53”会判断DNA变异的程度，如果变异较小，这种基因就促使细胞自我修复，若DNA变异较大，“P53”就诱导细胞凋亡。P53实际上是一种转录因子，在细胞处于应激状态时可被诱导表达，从而促进细胞进入细胞周期的停滞阶段，从而调控凋亡或者衰老信号通路。p53基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。细胞的DNA受损时，P53蛋白阻止细胞停止于G1/S期，把损伤修复，如不能修复则促进细胞凋亡。有P53突变的细胞会在不利条件下继续分裂，形成肿瘤细胞。肿瘤细胞中P53的突变非常常见，现在的主要目标是基于P53突变蛋白开发抗癌药物。
目前针对P53的小分子主要是PPI(蛋白-蛋白相互作用)抑制剂，如MDM2-P53抑制剂，目前直接作用于P53突变蛋白的稳定激活剂可能让P53特定突变的病人获益，P53-Y220的突变在所有肿瘤中占比1.0-1.5％，目前未有获批药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是目前尚无有效药物获批用于P53突变的癌症病人，从而本发明提供了一类芳香环取代的甲胺衍生物的制备及其用途。本发明的该类化合物有望用于治疗携带p53 Y220C突变的肿瘤患者。
本发明提供了一种式I所示化合物、或其同位素衍生物、或前述任一者(即前述的式I所示化合物或同位素衍生物)的药学上可接受的盐、或前述任一者(即前述式I所示化合物、同位素衍生物或药学上可接受的盐)的溶剂化物：
其中，环D为
(*和#用于标识连接位置)；
环D1和环D2中，每个A1、A2、A3和A4各自独立地为N或CH；
环D3中，B1、B3和B4各自独立地为CH、N、NH、O或S；B2和B5各自独立地为C或N；
每个Ra独立地为F、Cl、Br、I、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷基；
M为
Z1为C(R3)、N、O或N(R4)；
Z2为C(R5)、N、O或N(R6)；
Z3为CH或N；
Z4为CH或N；
每个L2独立地为-NH-、-CH2-、-O-或-S-；
环Q1和环Q2各自独立地为饱和或部分不饱和的5-10元碳环、饱和或部分不饱和的5-10元杂环、6-10元芳环、5-10元杂芳环或8-10元双环并环；所述8-10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5-6元碳环、或饱和或部分不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环或5-6元杂芳环；
环D3和环C中，---键为双键或者单键，条件是环D3和环C为芳香环；
R3、R4、R5和R6各自独立地为H、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；
RA和RB独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
L1为不存在或-C(O)-；
环B为饱和或部分不饱和的3-10元碳环、饱和或部分不饱和的3-10元杂环、6-10元芳环、5-10元杂芳环或6-10元双环并环；所述6-10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5-6元碳环、或饱和或部分不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环或5-6元杂芳环；
每个R2独立地为F、Cl、Br、I、＝O、-CN、-NH2、-NHRd、-NRdRe、C1-C4烷基、被1、2或3个Rc取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被1、2或3个Rc取代的C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、-C(O)NHRd、-C(O)NRdRe、-C(O)ORd或-SO2Rd；
每个R1独立地为F、Cl、Br、I、-NH2、＝O、-NHRd、-NRdRe、C1-C4烷基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、3-10元环烷基或3-10元杂环烷基(例如
)；
每个Rd和Re各自独立地为H、C1-C4烷基或被1、2或3个Rb取代的C1-C4烷基；
每个Rc、Rb和Rh各自独立地为-OH、-ORf、-NH2、-NHRf或-NRfRg；
每个Rf和Rg各自独立地为C1-C4烷基或-Boc；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
所述的杂环、杂环烷基、杂芳环和杂芳基中的杂原子个数为1、2或3个，每个杂原子独立地为N、O或S。
在一些实施方案中，如式I所示化合物、其同位素衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐、或前述任一者(即前述式I所示化合物、同位素衍生物或药学上可接受的盐)的溶剂化物中，环D为
(*和#用于标识连接位置)；
环D1和环D2中，每个A1、A2、A3和A4各自独立地为N或CH；
环D3中，B1、B3和B4各自独立地为CH、N、NH、O或S；B2和B5各自独立地为C或N；
每个Ra独立地为F或-CN；
M为
Z1为N(R4)；
Z2为C(R5)；
Z3为N；
Z4为CH；
每个L2独立地为-NH-；
环Q1和环Q2各自独立地为饱和或部分不饱和的5-10元碳环、饱和或部分不饱和的5-10元杂环、6-10元芳环、5-10元杂芳环或8-10元双环并环；所述8-10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5-6元碳环、或饱和或部分不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环或5-6元杂芳环；
环D3和环C中，---键为双键或者单键，条件是环D3和环C为芳香环；
R4和R5各自独立地为H或卤代C1-C4烷基；
RA为H或C1-C4烷基；
RB为H或卤素；
L1为不存在或-C(O)-；
环B为饱和或部分不饱和的3-10元碳环、饱和或部分不饱和的3-10元杂环、6-10元芳环、5-10元杂芳环或6-10元双环并环；所述6-10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5-6元碳环、或饱和或部分不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环或5-6元杂芳环；
每个R2独立地为F、＝O、-CN、-NH2、-NHRd、C1-C4烷基、被1、2或3个Rc取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、-C(O)NHRd或-SO2Rd；
每个R1独立地为F、＝O、-NRdRe、C1-C4烷基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷基或3-10元杂环烷基；
每个Rd和Re各自独立地为H或C1-C4烷基；
每个Rc、Rb和Rh各自独立地为-OH、-ORf、-NH2、-NHRf或-NRfRg；
每个Rf和Rg各自独立地为C1-C4烷基或-Boc；
n为0、1或2；
m为0、1或2；
p为0或1；
所述的杂环、杂环烷基、杂芳环和杂芳基中的杂原子个数为1、2或3个，每个杂原子独立地为N、O或S。
在一些实施方案中，所述的式I的结构如式II所示：
其中，环D为
环D1和环D2中，每个A1、A2、A3和A4各自独立地为N或CH；
环D3中，B1、B3和B4各自独立地为CH、N、NH、O或S；B2和B5各自独立地为C或N；
每个Ra独立地为F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷基；
M为
Z1为C(R3)、N、O或N(R4)；
Z2为C(R5)、N、O或N(R6)；
Z3为CH或N；
Z4为CH或N；
每个L2独立地为-NH-、-CH2-、-O-或-S-；
环Q1和环Q2各自独立地为饱和或部分不饱和的5-10元碳环、饱和或部分不饱和的5-10元杂环、6-10元芳环、5-10元杂芳环或8-10元双环并环；所述8-10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5-6元碳环、或饱和或部分不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环或5-6元杂芳环；
环D3和环C中，---键为双键或者单键，条件是环D3和环C为芳香环；
R3、R4、R5和R6各自独立地为H、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；
L1为不存在或-C(O)-；
环B为饱和或部分不饱和的3-10元碳环、饱和或部分不饱和的3-10元杂环、6-10元芳环、5-10元杂芳环或6-10元双环并环；所述6-10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5-6元碳环、或饱和或部分不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环或5-6元杂芳环；
每个R2独立地为F、Cl、Br、I、-NH2、-NHRd、-NRdRe、C1-C4烷基、被1、2或3个Rc取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被1、2或3个Rc取代的C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、-C(O)NHRd、-C(O)NRdRe、-C(O)ORd或-SO2Rd；
每个R1独立地为F、Cl、Br、I、-NH2、＝O、-NHRd、-NRdRe、C1-C4烷基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、3-10元环烷基或3-10元杂环烷基；
每个Rd和Re各自独立地为C1-C4烷基或被1、2或3个Rb取代的C1-C4烷基；
每个Rc、Rb和Rh各自独立地为-OH、-ORf、-NH2、-NHRf或-NRfRg；
每个Rf和Rg各自独立地为C1-C4烷基；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
所述的杂环、杂环烷基、杂芳环和杂芳基中的杂原子个数为1、2或3个，每个杂原子独立地为N、O或S。
在一些实施方案中，当环Q1和环Q2各自独立地为饱和或部分不饱和的5-10元碳环时，所述的饱和5-10元碳环为5-6元碳环，例如，环己烷；所述的不饱和5-10元碳环为苯环。
在一些实施方案中，当环Q1和环Q2各自独立地为饱和或部分不饱和的5-10元杂环时，所述的饱和5-10元杂环为
在一些实施方案中，当环Q1和环Q2各自独立地为6-10元芳环时，所述的6-10元芳环为苯环。
在一些实施方案中，当环Q1和环Q2各自独立地为8-10元双环并环时，所述8-10元双环并环中的一个环为部分不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环，例如，
在一些实施方案中，环D1为
在一些实施方案中，环D2为
在一些实施方案中，环D3为
在一些实施方案中，环D为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，Z4为CH。
在一些实施方案中，Z1为C(R3)或N(R4)。
在一些实施方案中，Z2为C(R5)、N或N(R6)。
在一些实施方案中，
结构为
例如
在一些实施方案中，M为
在一些实施方案中，Z3为N。
在一些实施方案中，M为
在一些实施方案中，M为
且环D为
在一些实施方案中，L1为不存在。
在一些实施方案中，L1为-C(O)-。
在一些实施方案中，R3为卤代C1-C4烷基，例如氟代C1-C4烷基，例如氟代C2烷基，例如-CH2CF3。
在一些实施方案中，R4为卤代C1-C4烷基，例如氟代C1-C4烷基，例如氟代C2烷基，例如-CH2CF3。
在一些实施方案中，R5为H。
在一些实施方案中，R6为H。
在一些实施方案中，p为0或1。
在一些实施方案中，Ra为F或-CN。
在一些实施方案中，
结构为
在一些实施方案中，
结构为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，每个L2独立地为-NH-。
在一些实施方案中，环Q1和Q2各自独立地为
在一些实施方案中，环Q1和Q2各自独立地为
(
表示与L2相连的位置)。
在一些实施方案中，环Q1和Q2各自独立地为
在一些实施方案中，每个R1独立地为F、＝O、CH3、
在一些实施方案中，
各自独立地为
m为0、1或2，Ri为R1，Rj为H或R1，R1的定义如本发明中所述。
在一些实施方案中，
各自独立地为
m为0、1或2，Ri为R1，Rj为H或R1，R1的定义如本发明中所述。
在一些实施方案中，
结构可以为
在一些实施方案中，Ri为F、Cl、Br、I或C1-C4烷基，例如F或甲基。
在一些实施方案中，Rj为H、-NH2、-NHRd、-NRdRe、C1-C4烷基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、3-10元环烷基或3-10元杂环烷基。
在一些实施方案中，每个Rd和Re各自独立地为C1-C4烷基，例如甲基。
在一些实施方案中，环Q1和环Q2中的碳原子与L2连接。
在一些实施方案中，
各自独立地为
在一些实施方案中，
结构可以为
(即反式结构)或
(即顺式结构)。
在一些实施方案中，
结构可以为
在一些实施方案中，
各自独立地为
在一些实施方案中，环B为
(例如
)、
(例如，
)
(例如
)或
(例如
)，例如
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，每个R2独立地为F、-NH2、-CH3、-NHCH3、-SO2CH3、-OCH3、-CF3、-C(O)NH2、＝O、-CN、-CH2NHBoc、-CH2NH2或-C(O)NHCH3。
在一些实施方案中，n为0、1或2。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，所述的式I所示化合物具有如下任一结构：
各变量的定义如本发明中所述。
在一些实施方案中，所述化合物具有如下任一结构：
在一些实施方案中，所述化合物为如下任一立体异构体：
本发明还提供一种式I所示化合物的制备方法，其可以为方法1或方法2：
所述方法1包括如下步骤：在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂)中，将式II所示化合物与式III所示化合物在钯催化剂(例如Pd(PPh3)4)和碱(例如碳酸钾)存在的条件下进行如下偶联反应，得到式I所示化合物；其中，X为卤素(例如I)，[B]为硼酸(例如
)或者硼酸酯(例如
)；式I所示化合物中M为
各变量的定义如前所述；
所述方法2包括如下步骤：将式IV所示化合物在酸存在下脱除Boc得到式I所示化合物；式I所示化合物中M为
各变量的定义如前所述；
式IV所示化合物的制备方法可以包括如下步骤：在溶剂(例如乙酸和1,2-二氯乙烷的混合溶剂)中，将式IV-1所示化合物与
在还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下进行还原胺化反应，得到式IV所示化合物；其中，式IV所示化合物中L2为-NH-，环Q2中的碳原子与L2连接；各变量的定义如前所述；
式IV-1所示化合物的制备方法可以包括如下步骤：将式IV-2所示化合物的硝基还原(例如Fe粉还原)得到式IV-1所示化合物；各变量的定义如前所述；
式IV-2所示化合物的制备方法可以包括如下步骤：在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，将式IV-3所示化合物与式IV-4所示化合物在催化剂(例如碘化亚铜)和碱(例如碳酸钾)存在的条件下进行如下偶联反应，得到式IV-2所示化合物；其中，Hal为卤素(例如Br或I)，式IV-2所示化合物中Z3为N；各变量的定义如前所述；
本发明还提供式II、III、IV、IV-1、IV-2或IV-4所示化合物：
其中，各变量的定义均如前所述。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药用辅料。
本发明还提供了一种如上所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，或所述的药物组合物在制备用于治疗携带p53 Y220C突变的肿瘤患者的药物中的应用。
本发明还提供了一种治疗携带p53 Y220C突变的肿瘤患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如上所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述的肿瘤可以为胃癌或肝癌。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
在本发明中，术语“取代”或“取代基”是基团中的氢原子被指定的基团所代替。当没有指明取代位置时，取代可以在任何位置，但是只有形成一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物才是被允许的。举例说明如下：
结构表示环A上的氢原子被m个R1所取代。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为不存在时，表示该连接基团为单键，例如A-L-Z中L为不存在时形成的结构为A-Z。
在本发明中，术语“烷基”是指饱和的直链或支链的一价烃基。C1-C4烷基是指具有1-4个碳原子的烷基，其具体为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在本发明中，术语“卤代烷基”是指烷基中的一个或多个(例如2、3、4、5或6)氢原子被卤素所取代形成的基团，其中每个卤素独立地为F、Cl、Br或I。卤代C1-C4烷基是指被一个或多个卤素取代的C1-C4烷基，其中C1-C4烷基的定义如前所述。在一些实施方案中，卤代C1-C4烷基为氟代C1-C4烷基。
在本发明中，术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基的定义如前所述。C1-C4烷氧基是指-O-(C1-C4烷基)，其中C1-C4烷基的定义如前所述。
在本发明中，术语“碳环”是指由碳原子形成的饱和、部分不饱和或芳香性的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)环状基团。在饱和的碳环中，环上的每个碳原子均是饱和的，饱和的碳环的实例包括但不限于
在芳香性的碳环中，每个环均是芳香性的，芳香性的碳环的实例包括但不限于
在部分不饱和的碳环中，环上至少有一个碳原子是饱和的且至少有一个碳原子是不饱和的，部分不饱和的碳环的实例包括但不限于
3-10元碳环具体可以为3、4、5、6、7、8、9或10元碳环。5-10元碳环具体可以为5、6、7、8、9或10元碳环。
在本发明中，术语“杂环”是指由碳原子和至少一个杂原子形成的饱和、部分不饱和或芳香性的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)环状基团，其中杂原子独立地选自N、O和S。在饱和的杂环中，环上的碳原子和杂原子均是饱和的，饱和的杂环的实例包括但不限于
在芳香性的杂环中，每个环均是芳香性的，芳香性的杂环的实例包括但不限于
在部分不饱和的杂环中，环上至少有一个原子是饱和的且至少有一个原子是不饱和的，部分不饱和的杂环的实例包括但不限于
3-10元杂环具体可以为3、4、5、6、7、8、9或10元杂环。5-10元杂环具体可以为5、6、7、8、9或10元杂环。
在本发明中，术语“芳环”是指芳香性的碳环，其中的每个环均是芳香性的。6-10元芳环具体可以为苯环或萘环。
在本发明中，术语“杂芳环”是指芳香性的杂环，其中的每个环均是芳香性的。杂芳环的实例包括但不限于
5-10元杂芳环具体可以为5、6、7、8、9或10元杂芳环。
在本发明中，术语“双环并环”是指由两个单环构成的并环，其与其他结构的连接位点可以位于任一单环上。6-10元双环并环具体可以为6、7、8、9或10元双环并环。8-10元双环并环具体可以为8、9或10元双环并环。
在本发明中，术语“环烷基”是指单环或多环(例如并环、螺环或桥环)的一价烃基，其中的每个碳原子均是饱和的。3-10元环烷基具体可以为3、4、5、6、7、8、9或10元环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
在本发明中，术语“杂环烷基”是指环烷基中的至少一个碳原子被选自N、O和S的杂原子代替形成的基团。3-10元杂环烷基具体可以为3、4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基。杂环烷基的实例包括但不限于
本发明的化合物和它们的结构还表示包括所有异构体(包括立体异构体和互变异构体，其中立体异构体例如对映异构体、非对映异构体、几何异构体(如顺反异构体)和构象异构体)形式。它们可以根据对于氨基酸的绝对立体化学定义为(R)-/(S)-或者(D)-/(L)-或者(R,R)-/(R,S)-/(S,S)-。本发明包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋的、对映体富集的和任选的纯的形式。旋光(+)和(-)，(R)-和(S)-以及(R,R)-/(R,S)-/(S,S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性原料合成、手性拆分制备，或者可以使用常规技术例如但不限于使用手性柱的高效液相(HPLC)拆分。当本文所述的化合物包含烯基双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，所述化合物包括E和Z几何异构体两者。化学结构中，键
并未指定构型，即如果化学结构中存在构型异构，键
可以为
或
或者同时包含
和
两种构型。同样，还包括所有互变异构体形式。
在本发明中，术语“互变异构体”指质子从分子的一个原子从原位置移动到同一分子的另一个位置上。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
在本发明中，术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本发明的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本发明的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。在本发明中，所述的同位素衍生物例如为氘代物。
在本发明中，术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本发明中，术语“药学上可接受的盐”表示由适宜的非毒性有机酸、无机酸、有机碱或无机碱与化合物形成的盐，其保留化合物的生物活性。所述的有机酸可为本领域常规的能成盐的各种有机酸，优选甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、羟乙基磺酸、萘磺酸和水杨酸中的一种或多种。所述的无机酸可为本领域常规的能成盐的各种无机酸，优选盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的有机碱可为本领域常规的能成盐的各种有机碱，优选吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类和苯胺类中的一种或多种。所述的叔胺类有机碱优选三乙胺和/或N,N-二异丙基乙胺。所述的苯胺类有机碱优选N,N-二甲基苯胺。所述的吡啶类有机碱优选吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。所述的无机碱可为本领域常规的能成盐的各种无机碱，优选碱金属氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的烷氧化物、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。所述的碱金属氢化物优选氢化钠和/或氢化钾。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的碱金属的烷氧化物优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。
本发明中，术语“溶剂化物”表示化合物或其盐与适宜的溶剂形成的物质。所述的溶剂较佳地为水或有机溶剂。
本发明中，术语“患者”包括任何动物，优选哺乳动物，更优选人。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物对NUGC3细胞具有抑制活性，有望用于治疗携带p53 Y220C突变的肿瘤患者。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例中涉及到的缩写及其完整名称如下：
HOBT 1-羟基苯并三唑
EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DMF N,N-二甲基甲酰胺
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl2 1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯
EDTA 乙二胺四乙酸
HATU 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
DIEA N,N-二异丙基乙胺
S-Phos 2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯
LDA 二异丙基氨基锂
以下实施例中，使用自动过柱仪(Biotage)纯化时，所用固定相为硅胶柱(40-63μM)。
中间体A的合成
步骤1：化合物A-1的合成
往反应瓶中加入3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(10.00g，50.72mmol)，二氯甲烷(100mL)，甲胺盐酸盐(6.85g，101.45mmol)，HOBT(10.28g，76.09mmol)，EDCI(14.59g，76.09mmol)，三乙胺(20.53g，202.90mmol)。混合物室温搅拌过夜。反应完毕，反应液二氯甲烷和水稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品无水乙醇重结晶纯化，得到淡黄棕色固体目标化合物A-1(6.50g，61％)。LC-MS(ESI):m/z 211.1(M+H)+.
步骤2：化合物A的合成
往反应瓶中加入A-1(6.50g，30.92mmol)，乙醇(60mL)，饱和NH4Cl水溶液(20mL)，铁粉(8.63g，154.62mmol)。混合物于90℃搅拌1小时后，反应液减压浓缩除去大部分乙醇。浓缩物乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到淡黄色固体目标化合物A(4.70g，84％)。LC-MS(ESI):m/z 181.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.34(d,J＝1.9Hz,1H),7.13(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),6.62(d,J＝8.1Hz,1H),6.29(s,1H),4.09(s,2H),3.84(s,3H),2.95(d,J＝4.8Hz,3H).
中间体B的合成
步骤1：化合物B-1的合成
往反应瓶中加入2-碘-4-硝基-1H-吲哚(1.00g，3.47mmol)，无水四氢呋喃(20mL)。混合物在氮气保护下降至0℃，加入氢化钠(690mg，17.36mmol)。加毕，升至室温搅拌0.5小时后，加入CF3CH2OTf(3.22g，13.89mmol)。反应混合物再于室温搅拌2小时后，反应混合物降温至0℃。缓慢加入水淬灭反应，再加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到棕色固体目标化合物B-1(1.50g，>99％)。LC-MS(ESI):m/z371.0(M+H)+.
步骤2：化合物B-2的合成
往反应瓶中加入B-1(1.28g，3.46mmol)，乙酸(10mL)，铁粉(1.16g，20.75mmol)。混合物70℃搅拌4小时后，降至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0到80/20)，得到红棕色固体目标化合物B-2(820mg，69％)。LC-MS(ESI):m/z 341.0(M+H)+.
步骤3：化合物B
往反应瓶中加入B-2(820mg，2.41mmol)，无水乙醇(30mL)，4-二甲氨基环己酮(1.7g，12.06mmol)，钛酸乙酯(2.75g，12.06mmol)。混合物氮气保护下50℃搅拌5小时后，降至0℃。加入氰基硼氢化钠(760mg，12.06mmol)，混合物0℃搅拌5分钟后升至50℃继续搅拌1小时。反应毕，反应液直接减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/0至88/12)，得到白色固体为中间体B，LC-MS(ESI):m/z 466.09(M+H)+.
中间体C的合成：
步骤1：化合物C的合成
往反应瓶中加入2-甲氧基-4-甲砜基-苯胺(189mg，0.94mmol)，(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(866mg，2.91mmol)，四氢呋喃(5mL)，碳酸铯(987mg，3.00mmol)，加热至回流搅拌过夜。次日，反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至76/24)，得到白色固体为化合物C(57mg，55％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.86–7.71(m,3H),7.54–7.28(m,3H),7.29–7.16(m,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),4.55(s,0.8H),4.40(s,2H),3.91(s,3H),3.01(s,3H),1.35(d,J＝2.7Hz,12H).
中间体D的合成：
步骤1：化合物D-1的合成
往反应瓶中加入4-硝基吲哚(10.00g，61.67mmol)，无水四氢呋喃(100mL)。混合物在氮气保护下降至0℃，分三批次加入NaH(7.40g，185.02mmol)。加毕，于0℃搅拌0.5小时后，加入PhSO2Cl(21.78g，123.34mmol)。反应混合物再于0℃搅拌1.5小时后，反应混合物降温至0℃。缓慢加入水淬灭反应，再加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到灰色固体目标化合物D-1(17.50g，94％)。LC-MS(ESI):m/z 303.0(M+H)+.
步骤2：化合物D-2的合成
往反应瓶中加入D-1(10.00g，33.08mmol)，无水四氢呋喃(200mL)。混合物在氮气保护下降至-78℃，缓慢滴入LDA(49.62mL，99.24mmol)。滴毕，于-78℃搅拌1小时后，缓慢滴入I2(12.59g，49.62mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)。反应混合物再于-78℃搅拌1小时后，缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。反应液升至室温后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到红棕色固体目标化合物粗品D-2(17.00g，>99％)，该固体粗品直接用于下一步反应。
步骤3：化合物D-3的合成
往反应瓶中加入D-2(14.16g(理论)，33.08mmol)，甲醇(100mL)，四氢呋喃(50mL)，碳酸钾(13.71mL，99.21mmol)。混合物80℃搅拌2小时后，降至室温，减压浓缩，得到粗品。粗品再加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0到80/20)，得到棕色固体目标化合物D-3(1.49g，16％)。LC-MS(ESI):m/z 288.9(M+H)+.
步骤4:化合物D-4的合成
往反应瓶中加入D-3(1.49g，5.17mmol)，无水四氢呋喃(30mL)。混合物在氮气保护下降至0℃，加入NaH(1.03g，25.86mmol)。加毕，升至室温搅拌0.5小时后，加入CF3CH2OTf(4.80g，20.69mmol)。反应混合物再于室温搅拌2小时后，反应混合物降温至0℃。缓慢加入水淬灭反应，再加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到棕色固体目标化合物D-4(1.16g，61％)。LC-MS(ESI):m/z 371.0(M+H)+.
步骤5:化合物D-5的合成
往反应瓶中加入D-4(1.16g，3.13mmol)，乙醇(45mL)，饱和NH4Cl水溶液(15mL)，铁粉(1.05g，18.81mmol)。混合物70℃搅拌1小时后，降至室温。减压浓缩除去大部分乙醇后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0到86/14)，得到棕色固体目标化合物D-5(0.71g，66％)。LC-MS(ESI):m/z 341.0(M+H)+.
步骤6:化合物D-6的合成
往反应瓶中加入D-5(850mg，2.50mmol)，3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.71g，12.50mmol)，乙酸(15mL)，1,2-二氯乙烷(5mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(1.32g，6.25mmol)。混合物氮气保护下40℃搅拌2小时后，降至室温。混合物加水淬灭，2M氢氧化钠水溶液调pH至9-10，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至90/10)，得到棕色固体目标化合物D-6(1.18g，87％)。LC-MS(ESI):m/z 542.0(M+H)+.
步骤7:化合物D-7的合成
往反应瓶中加入D-6(1.10g，2.03mmol)，二氯甲烷(10mL)，三氟乙酸(5mL)。混合物于室温搅拌1小时后，缓慢加入饱和碳酸钠水溶液淬灭反应。所得混合物乙酸乙酯和水稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到淡黄色固体为化合物D-7(870mg，97％)。LC-MS(ESI):m/z 441.9(M+H)+.
步骤8:化合物D的合成
往反应瓶中加入D-7(850mg，1.93mmol)，多聚甲醛(289mg，9.63mmol)，甲醇(20mL)，乙酸(116mg，1.93mmol)，氰基硼氢化钠(242mg，3.85mmol)。混合物氮气保护下50℃搅拌1小时后，降至室温。混合物缓慢加入至饱和碳酸钠水溶液中并搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯和水。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100)，得到米白色固体(756mg，86％)。粗品进行Pre-TLC纯化得到中间体D(展开剂：石油醚/四氢呋喃1/1)，LC-MS(ESI):m/z 456.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.26(s,1H),6.97–6.80(m,2H),6.24(d,J＝7.7Hz,1H),5.41(d,J＝8.7Hz,1H),5.00(q,J＝9.0Hz,2H),4.81(d,J＝49.3Hz,1H),3.67–3.51(m,1H),3.12–2.99(m,1H),2.81(d,J＝11.3Hz,1H),2.31–2.15(m,4H),2.14–2.05(m,1H),1.99–1.86(m,1H),1.76–1.66(m,1H).
实施例1的合成路线
步骤1：化合物1-1的合成
往反应瓶中加入2-甲氧基-4-甲砜基-苯胺(1.12g，5.57mmol)，(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(3.31g，11.13mmol)，DMF(15mL)，碳酸铯(5.44g，16.70mmol)，加热至100℃搅拌过夜。次日，反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)，得到白色固体为化合物1-1(440mg，19％)。LC-MS(ESI):m/z 418.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.79(s,1H),7.75(dt,J＝7.3,1.3Hz,1H),7.47–7.39(m,2H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),4.40(s,2H),3.91(s,3H),3.01(s,3H),1.35(s,12H).
步骤2：化合物1的合成
往反应瓶中加入中间体B(156mg，335μmol)，化合物1-1(215mg，515μmol)，DMF(10mL)，水(2mL)，碳酸钾(105mg，759μmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(18mg，0.015mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入蒸馏水并于室温继续搅拌1小时后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品为化合物1，化合物1经制备分离纯化，得到白色固体目标化合物化合物1-p1(8mg，5％)及白色固体目标化合物1-p2(31mg，14％)。LC-MS(ESI):m/z629.1(M+H)+。制备方法如下：Boston pHlexODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)。
化合物1-p1(8mg，5％)谱图数据:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47–7.42(m,2H),7.40–7.33(m,2H),7.26–7.17(m,3H),6.97(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.1Hz,2H),6.73(t,J＝6.4Hz,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),6.19(d,J＝7.7Hz,1H),5.40–5.30(m,2H),5.02–4.94(m,2H),4.50(d,J＝6.3Hz,2H),3.90(s,3H),3.04(s,3H),2.21(s,6H),2.08(d,J＝12.1Hz,2H),2.00(q,J＝7.0,6.5Hz,2H),1.85(d,J＝12.1Hz,2H).
化合物1-p2(31mg，14％)谱图数据：1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.48–7.42(m,2H),7.41–7.33(m,2H),7.24–7.18(m,2H),7.00–6.93(m,2H),6.83(d,J＝8.3Hz,1H),6.73(t,J＝6.4Hz,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.31(d,J＝7.7Hz,1H),4.97(q,J＝8.9Hz,2H),4.50(d,J＝6.3Hz,2H),3.90(s,3H),3.04(s,3H),2.16(s,6H),2.00(dd,J＝18.0,10.4Hz,2H),1.77(d,J＝11.5Hz,4H),1.64(s,2H).
实施例2化合物2的合成
步骤1：化合物2-1的合成
往反应瓶中加入4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯(700mg，2.36mmol)，2-甲氧基-4-甲砜基-苯胺(569mg，2.83mmol)，DMF(10mL)，碳酸铯(920mg，2.83mmol)，加热至100℃搅拌过夜。次日，反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)，得到白色固体为化合物2-1(145mg，15％)。LC-MS(ESI):m/z 418.2(M+H)+.
步骤2：化合物2的合成
往反应瓶中加入化合物B(150mg，0.32mmol)，化合物2-1(270mg，0.39mmol)，碳酸钾(89mg，0.64mmol)，DMF(10mL)，水(2mL)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(37mg，0.03mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时。降至室温后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品制备分离纯化，得到白色固体为化合物2：
化合物2经过制备纯化得到单一异构体(syn或anti)目标化合物2-p1(17mg，8％)以及白色固体单一异构体(syn或anti)目标化合物2-p2(22mg，11％)。
制备方法如下：Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)。
化合物2-p1谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 629.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(d,J＝1.2Hz,4H),7.29–7.20(m,2H),6.97(t,J＝8.0Hz,1H),6.89–6.80(m,2H),6.71(t,J＝6.3Hz,1H),6.56(d,J＝8.5Hz,1H),6.19(d,J＝7.8Hz,1H),5.33(d,J＝7.6Hz,1H),5.00(q,J＝8.7Hz,2H),4.50(d,J＝6.3Hz,2H),3.93(s,3H),3.22(s,1H),3.07(s,3H),2.21(s,6H),2.08(d,J＝12.1Hz,2H),2.00(q,J＝7.0,6.6Hz,1H),1.85(d,J＝11.9Hz,2H),1.30(t,J＝10.8Hz,4H).
化合物2-p2谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 629.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,4H),7.32–7.18(m,2H),7.05–6.89(m,2H),6.84(t,J＝9.8Hz,1H),6.71(t,J＝6.3Hz,1H),6.56(d,J＝8.5Hz,1H),6.20(d,J＝7.7Hz,1H),5.26(d,J＝7.5Hz,1H),5.01(q,J＝9.0Hz,2H),4.50(d,J＝6.3Hz,2H),3.93(s,3H),3.52(d,J＝12.9Hz,1H),3.07(s,3H),2.18(s,6H),2.08(s,1H),1.77(d,J＝9.5Hz,4H),1.64(s,2H),1.50(s,2H).
实施例3化合物3的合成路线
化合物3的合成
往反应瓶中加入中间体D(70mg，0.15mmol)，中间体1-1(95mg，0.23mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，碳酸钾(43mg，0.31mmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(18mg，0.015mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入饱和EDTA水溶液并于室温继续搅拌1小时后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品制备分离纯化，得到淡黄色固体目标化合物3，化合物3经制备得到化合物3-p1(60mg，63％)，和3-p2(12mg，29％)。
制备方法：Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，
化合物3-p1谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 619.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.41(m,2H),7.41–7.34(m,2H),7.25–7.17(m,2H),6.99(t,J＝7.9Hz,1H),6.96–6.87(m,2H),6.73(t,J＝6.4Hz,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),6.28(d,J＝7.6Hz,1H),5.38(d,J＝8.7Hz,1H),4.99(q,J＝9.0Hz,2H),4.84(d,J＝49.4Hz,1H),4.51(d,J＝6.4Hz,2H),3.91(s,3H),3.69–3.49(m,1H),3.11–2.99(m,4H),2.81(d,J＝11.2Hz,1H),2.31–2.16(m,4H),2.14–2.06(m,1H),1.99–1.86(m,1H),1.77–1.68(m,1H).
化合物3-p2谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 619.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.42(m,2H),7.42–7.33(m,2H),7.25–7.17(m,2H),6.97(t,J＝7.9Hz,1H),6.90–6.81(m,2H),6.74(t,J＝6.4Hz,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(d,J＝7.7Hz,1H),5.64(d,J＝8.3Hz,1H),4.98(q,J＝9.0Hz,2H),4.68–4.45(m,3H),3.91(s,3H),3.61–3.46(m,1H),3.15–2.99(m,4H),2.75–2.64(m,1H),2.24(s,3H),2.15–2.08(m,1H),2.07–1.98(m,2H),1.52–1.43(m,1H).
实施例4：化合物4的合成路线
步骤1：化合物4-1的合成
往反应瓶中加入2-甲氧基-4-甲砜基-苯胺(2.00g，9.94mmol)，二碳酸二叔丁酯(13.01g，59.63mmol)，4-二甲氨基吡啶(1.46g，11.93mmol)，1,4-二氧六环(30mL)。混合物加热至110℃搅拌过夜。次日，反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品。再往粗品里加入碳酸钾(4.12g，29.82mmol)，甲醇(30mL)，混合物加热至40℃搅拌6小时。降至室温后，混合物减压浓缩，所得浓缩物乙酸乙酯和水萃取，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至50/50)，得到白色固体为化合物4-1(2.15g，72％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(s,1H),3.95(s,3H),3.03(s,3H),1.53(s,9H).
步骤2：化合物4-2的合成
往反应瓶中加入化合物4-1(500mg，1.66mmol)，3-溴苄溴(0.83g，3.32mmol)，碳酸铯(1.62g，4.98mmol)，DMF(8mL)。混合物加热至50℃搅拌2小时后，反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至65/35)，得到白色固体为化合物4-2(780mg，100％)。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.50–7.39(m,3H),7.38–7.31(m,1H),7.24–7.07(m,3H),4.67(s,2H),3.87(s,3H),3.04(s,3H),1.40(s,9H).
步骤3：化合物4-3的合成
往反应瓶中加入2-硝基咔唑(110mg，0.518mmol)，化合物4-2(293mg，0.622mmol)，碳酸钾(215mg，1.56mmol)，碘化亚铜(99mg，0.518mmol)，DMF(10mL)，氮气置换3-5次后，加入N,N'-二甲基乙二胺(5mg，0.052mmol)，氮气再置换3-5次。混合物加热至130℃搅拌过夜后，反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至60/40)，得到黄色固体为化合物4-3(189mg，61％)。LC-MS(ESI):m/z619.3(M+NH4)+.
步骤4：化合物4-4的合成
往反应瓶中加入化合物4-3(180mg，0.299mmol)，乙醇(12mL)，饱和氯化铵水溶液(4mL)，铁粉(100mg，1.79mmol)。混合物加热至70℃搅拌1小时后，冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至50/50)，得到黄色固体为化合物4-4(120mg，70％)。LC-MS(ESI):m/z 572.2(M+H)+.
步骤5：化合物4-5的合成
往反应瓶中加入化合物4-4(60mg，0.105mmol)，3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(114mg，0.524mmol)，乙酸(1.5mL)，1,2-二氯乙烷(0.5mL)，三乙酰氧基硼氢化钠(56mg，0.262mmol)。混合物氮气保护下40℃搅拌2小时后，降至室温。混合物加水淬灭，2M氢氧化钠水溶液调pH至9-10，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至60/40)，得到白色固体目标化合物4-5(60mg，74％)。LC-MS(ESI):m/z 773.1(M+H)+.
步骤6：化合物4-6的合成
往反应瓶中加入4-5(60mg，0.077mmol)，二氯甲烷(6mL)，三氟乙酸(3mL)。混合物于室温搅拌1小时后，缓慢加入饱和碳酸钠水溶液淬灭反应。所得混合物乙酸乙酯和水稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到淡黄色固体为化合物4-6(43mg，97％)。LC-MS(ESI):m/z 573.1(M+H)+.
步骤7：化合物4的合成
往反应瓶中加入化合物4-6(43mg，0.075mmol)，多聚甲醛(11mg，0.373mmol)，甲醇(5mL)，乙酸(5mg，0.075mmol)，氰基硼氢化钠(14mg，0.225mmol)。混合物氮气保护下50℃搅拌1小时后，降至室温。混合物缓慢加入至饱和碳酸钠水溶液中并搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯和水。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品为化合物4，化合物4制备纯化制备方法如下：.Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体单一异构体(R或S)目标化合物4-p1(15mg，34％)及白色固体单一异构体(R或S)目标化合物4-p2(5mg，11％)。
化合物4-p1：LC-MS(ESI):m/z 587.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98–7.91(m,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,2H),7.29(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.17–7.10(m,2H),7.10–7.03(m,1H),6.78(t,J＝6.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.2Hz,1H),6.62(d,J＝6.7Hz,2H),5.73(d,J＝8.8Hz,1H),4.88–4.67(m,1H),4.57(d,J＝6.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.55–3.42(m,1H),3.09–2.94(m,4H),2.74(d,J＝11.1Hz,1H),2.29–2.13(m,4H),2.09–2.00(m,1H),1.78–1.65(m,2H)。
化合物4-p2：LC-MS(ESI):m/z 587.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98–7.89(m,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.47–7.39(m,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.17–7.09(m,2H),7.08–7.01(m,1H),6.78(t,J＝6.7Hz,1H),6.63(dd,J＝15.0,8.4Hz,2H),6.56(s,1H),5.89(d,J＝8.1Hz,1H),4.57(d,J＝6.4Hz,2H),4.52–4.29(m,1H),3.88(s,3H),3.45–3.41(m,1H),3.06(s,3H),3.02–2.94(m,1H),2.67–2.60(m,1H),2.20(s,3H),2.17–2.11(m,1H),2.05–1.95(m,2H),1.46–1.37(m,1H)。
实施例5化合物5的合成路线
步骤1：化合物5-1的合成
往反应瓶中加入化合物4-4(43mg，0.075mmol)，无水乙醇(3mL)，四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物(33mg，0.225mmol)，钛酸乙酯(86mg，0.376mmol)。混合物氮气保护下50℃搅拌过夜后，加入氰基硼氢化钠(47mg，0.752mmol)，混合物升至80℃搅拌2小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色固体目标化合物5-1(73mg，>99％)。LC-MS(ESI):m/z704.2(M+H)+.
步骤2：化合物5的合成
往反应瓶中加入5-1(53mg，0.075mmol)，二氯甲烷(4.5mL)，三氟乙酸(2mL)。混合物于室温搅拌1小时后，缓慢加入饱和碳酸钠水溶液淬灭反应。所得混合物乙酸乙酯和水稀释，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品制备纯化，得到白色固体为化合物5(25mg，55％)。LC-MS(ESI):m/z 604.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97–7.92(m,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.52–7.41(m,3H),7.29(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.18–7.10(m,2H),7.09–7.03(m,1H),6.78(t,J＝6.4Hz,1H),6.67–6.59(m,2H),6.55(d,J＝1.9Hz,1H),5.92(d,J＝8.6Hz,1H),4.57(d,J＝6.4Hz,2H),3.87(s,3H),3.77–3.64(m,1H),3.25–3.11(m,4H),3.06(s,3H),2.23–2.13(m,2H),1.98–1.86(m,2H).
实施例6化合物6的合成路线
步骤1：化合物6-1的合成
往反应瓶中加入(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苯胺(833mg，4mmol)，碳酸钾(533mg，4mmol)，DMF(10mL)，4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯(594mg，2mmol)。混合物用N2置换，于70℃搅拌过夜。次日，反应冷却至室温，乙酸乙酯和水稀释。有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩。所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至90/10)，得到白色固体目标化合物6-1(425mg，48％)。LC-MS(ESI):m/z 425.4(M+H)+.
步骤2：化合物6的合成
往反应瓶中加入化合物B(173mg，0.37mmol)，化合物6-1(190mg，0.45mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，碳酸钾(103mg,0.75mmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(124mg，0.11mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下室温搅拌2小时后，加入饱和EDTA水溶液并于室温继续搅拌1小时。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/0至90/10)，得到黄色固体化合物(252mg，78％)，将该黄色固体化合物溶解于三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(1mL)中，室温搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠中和至弱碱性，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干得到粗产品为化合物6，化合物6经prep-HPLC(106mg)纯化后，制备的方法如下：Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，制备液用饱和碳酸氢钠碱化得到单一异构体(Syn或Anti)化合物6-p1(10mg，7％)和单一异构体(Syn或Anti)化合物6-p2(10mg，7％)。
化合物6-p1：LC-MS(ESI):m/z 536.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52–7.26(m,4H),7.03–6.94(m,1H),6.83(d,J＝9.6Hz,2H),6.68(t,J＝7.9Hz,1H),6.19(d,J＝7.9Hz,1H),5.94(t,J＝6.2Hz,1H),5.87(t,J＝2.1Hz,1H),5.86–5.71(m,2H),5.55–5.26(m,1H),5.06–4.88(m,2H),4.68(s,2H),4.26(d,J＝6.2Hz,2H),2.18(s6H),1.46–1.02(m,10H).
化合物6-p2：LC-MS(ESI):m/z 536.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64–7.16(m,4H),7.09–6.88(m,2H),6.84(s,1H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.93(t,J＝6.2Hz,1H),5.86(d,J＝2.1Hz,1H),5.81(td,J＝7.7,2.0Hz,2H),5.31(d,J＝7.8Hz,1H),4.96(s,2H),4.68(s,2H),4.27(d,J＝6.1Hz,2H),2.17(s,6H),2.09–1.89(m,2H),1.77(d,J＝9.5Hz,4H),1.65(dd,J＝8.8,4.0Hz,2H),1.55–1.37(m,2H).
实施例7化合物7的合成路线
步骤1：化合物7-1的合成
往反应瓶中加入3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)苯胺(222mg，2mmol)，碳酸钾(276mg，2mmol)，DMF(10mL)，4-溴甲基苯硼酸频哪醇酯(297mg，1mmol)。混合物用N2置换，于70℃搅拌过夜。次日，反应冷却至室温，乙酸乙酯和水稀释。有机相分离，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩。所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至90/10)，得到白色固体目标化合物7-1(188mg，43％)。LC-MS(ESI):m/z 439.5(M+H)+.
步骤2：化合物7的合成
往反应瓶中加入中间体B(210mg，0.48mmol)，化合物7-1(184mg，0.43mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，碳酸钾(103mg,0.75mmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(124mg，0.11mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下室温搅拌2小时后，加入饱和EDTA水溶液并于室温继续搅拌1小时。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/0至90/10)，得到黄色固体化合物(110mg，78％)，将该黄色固体化合物溶解于三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(1mL)中，室温搅拌2小时，用饱和碳酸氢钠中和至弱碱性，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，粗产品为化合物7，prep-HPLC(106mg)纯化制备的方法如下：制备方法如下：Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)。
制备液饱和碳酸氢钠碱化得到单一异构体(Syn或Anti)化合物7-p1(10mg，7％)和化合物7-p2(10mg，7％)。
化合物7-p1：LC-MS(ESI):m/z 550.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48–7.22(m,4H),6.97(t,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝8.2Hz,2H),6.74(t,J＝7.9Hz,1H),6.19(d,J＝7.8Hz,1H),5.99(t,J＝6.2Hz,1H),5.89–5.73(m,3H),5.46–5.29(m,1H),5.24(q,J＝5.0Hz,1H),4.97(q,J＝9.0Hz,2H),4.29(d,J＝6.1Hz,2H)2.56(d,J＝5.0Hz,3H),2.18(s,6H),2.09(s,3H),1.84(d,J＝11.5Hz,2H),1.51–1.24(m,5H).
化合物7-p2：LC-MS(ESI):m/z 550.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53–7.29(m,4H),7.13–6.91(m,2H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.74(t,J＝7.8Hz,1H),6.20(d,J＝7.7Hz,1H),5.99(t,J＝6.1Hz,1H),5.92–5.66(m,3H),5.31(d,J＝7.4Hz,1H),5.24(d,J＝5.3Hz,1H),4.97(q,J＝9.2Hz,2H),4.29(d,J＝6.1Hz,2H),2.56(d,J＝4.6Hz,3H),2.18(s,6H),2.13–1.94(m,2H),1.79(dd,J＝11.7,6.8Hz,4H),1.64(s,4H),1.56–1.41(m,2H).
实施例8化合物8的合成路线
步骤1：化合物8-1的合成
往反应瓶中加入中间体B-2(200mg，0.588mmol)，无水乙醇(5mL)，四氢噻喃-4-酮1,1-二氧化物(261mg，1.76mmol)，钛酸乙酯(670mg，2.94mmol)。混合物氮气保护下50℃搅拌过夜后，加入氰基硼氢化钠(369mg，5.88mmol)，混合物升至80℃搅拌2小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至50/50)，得到黄色固体目标化合物8-1(126mg，45％)。LC-MS(ESI):m/z 473.0(M+H)+.
步骤2：化合物8的合成
往反应瓶中加入中间体8-1(60mg，0.127mmol)，中间体C(64mg，0.152mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，碳酸钾(35mg，0.254mmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(15mg，0.012mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入饱和EDTA水溶液并于室温继续搅拌1小时后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品制备纯化(Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um，水(10mM碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物8(25mg，31％)。LC-MS(ESI):m/z636.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48–7.42(m,2H),7.42–7.33(m,2H),7.24–7.18(m,2H),7.01(t,J＝7.9Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(s,1H),6.73(t,J＝6.4Hz,1H),6.54(d,J＝8.3Hz,1H),6.27(d,J＝7.7Hz,1H),5.65(d,J＝8.6Hz,1H),4.99(q,J＝9.0Hz,2H),4.51(d,J＝6.3Hz,2H),3.91(s,3H),3.88–3.77(m,1H),3.31–3.25(m,2H),3.21–3.11(m,2H),3.04(s,3H),2.29–2.18(m,2H),2.06–1.97(m,2H).
实施例9化合物9的合成路线
步骤1：化合物9-1的合成
往反应瓶中加入中间体B-2(200mg，0.588mmol)，无水乙醇(5mL)，四氢-4H-吡喃-4-酮(177mg，1.76mmol)，钛酸乙酯(670mg，2.94mmol)。混合物氮气保护下50℃搅拌过夜后，加入氰基硼氢化钠(369mg，5.88mmol)，混合物升至80℃搅拌2小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)，得到米白色固体目标化合物9-1(203mg，81％)。LC-MS(ESI):m/z 425.0(M+H)+.
步骤2：化合物9的合成
往反应瓶中加入化合物9-1(70mg，0.165mmol)，中间体C(103mg，0.247mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，碳酸钾(46mg，0.330mmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(19mg，0.016mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入饱和EDTA水溶液并于室温继续搅拌1小时后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至50/50)，得到白色固体目标化合物9(26mg，27％)。LC-MS(ESI):m/z 588.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.48–7.42(m,2H),7.41–7.33(m,2H),7.25–7.17(m,2H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝6.5Hz,2H),6.73(t,J＝6.3Hz,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),6.26(d,J＝7.7Hz,1H),5.48(d,J＝8.1Hz,1H),4.98(q,J＝9.0Hz,2H),4.51(d,J＝6.3Hz,2H),3.96–3.85(m,5H),3.65–3.54(m,1H),3.44(td,J＝11.7,2.1Hz,2H),3.04(s,3H),1.97–1.90(m,2H),1.55–1.43(m,2H).
实施例10：化合物10的合成路线
步骤1：化合物10-1的合成
往反应瓶中加入环丙甲酸(500mg，5.81mmol)，DMF(15mL)，3-氨甲基苯基硼酸频哪醇酯盐酸盐(1.25g，4.65mmol)，DIEA(2.25g，17.42mmol)，HATU(3.31g，8.71mmol)。混合物于室温搅拌过夜。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)，得到黄色固体目标化合物10-1(159mg，11％)。LC-MS(ESI):m/z 302.2(M+H)+.
步骤2：化合物10的合成
往反应瓶中加入中间体10-1(100mg，0.214mmol)，中间体B(78mg，0.257mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，碳酸钾(59mg，0.429mmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(25mg，0.021mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入饱和EDTA水溶液并于室温继续搅拌1小时后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品为化合物10，化合物10制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物10-p1(15mg，14％)以及白色固体目标化合物10-p2(25mg，23％)。
化合物10-p1：LC-MS(ESI):m/z 513.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(t,J＝5.9Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝6.8Hz,2H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(t,J＝7.9Hz,1H),6.84(d,J＝9.7Hz,2H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.03(q,J＝9.0Hz,2H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H),3.45–3.41(m,1H),2.27–2.20(m,7H),2.13–2.06(m,2H),1.88–1.82(m,2H),1.65–1.58(m,1H),1.37–1.28(m,4H),0.72–0.65(m,4H).
化合物10-p2：LC-MS(ESI):m/z 513.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(t,J＝5.9Hz,1H),7.46(t,J＝7.9Hz,1H),7.38(dd,J＝6.7,1.5Hz,2H),7.30(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.01–6.95(m,2H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.21(d,J＝7.7Hz,1H),5.33(d,J＝7.3Hz,1H),5.03(q,J＝9.0Hz,2H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H),3.59–3.51(m,1H),2.19(s,6H),2.14–2.05(m,1H),1.87–1.73(m,4H),1.69–1.58(m,3H),1.56–1.46(m,2H),0.74–0.63(m,4H).
实施例11化合物11的合成路线
步骤1：化合物11-1的合成
往反应瓶中加入1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(300mg，2.40mmol)，DMF(10mL)，3-氨甲基苯基硼酸频哪醇酯盐酸盐(517mg，1.92mmol)，DIEA(929mg，7.19mmol)，HATU(1.37g，3.60mmol)。混合物于室温搅拌过夜。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)，得到黄色固体目标化合物11-1(263mg，40％)。LC-MS(ESI):m/z 341.2(M+H)+.
步骤2：化合物11的合成
往反应瓶中加入中间体11-1(120mg，0.257mmol)，中间体B(105mg，0.309mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，碳酸钾(71mg，0.515mmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(30mg，0.025mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入饱和EDTA水溶液并于室温继续搅拌1小时后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品为化合物11。
化合物11经制备纯化，方法如下：(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物11-p1(13mg，9％)以及白色固体目标化合物11-p2(15mg，11％)。
化合物11-p1谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 552.0(M+H)+.1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ8.36(t,J＝6.1Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.39–7.30(m,3H),7.27(t,J＝2.0Hz,1H),6.97(t,J＝8.0Hz,1H),6.87–6.80(m,2H),6.69(t,J＝2.5Hz,1H),6.47(dd,J＝2.7,1.8Hz,1H),6.19(d,J＝7.8Hz,1H),5.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.01(q,J＝9.0Hz,2H),4.47(d,J＝6.1Hz,2H),3.62(s,3H),3.28–3.26(m,1H),2.36–2.18(m,7H),2.14–2.04(m,2H),1.91–1.81(m,2H),1.38–1.28(m,4H).
化合物11-p2谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 552.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(t,J＝6.1Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.40–7.30(m,3H),7.27(t,J＝2.0Hz,1H),7.01–6.92(m,2H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),6.69(t,J＝2.5Hz,1H),6.47(dd,J＝2.7,1.8Hz,1H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.32(d,J＝7.2Hz,1H),5.02(q,J＝9.0Hz,2H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),3.62(s,3H),3.59–3.54(m,1H),2.30–2.20(m,7H),1.86–1.76(m,4H),1.69–1.60(m,2H),1.58–1.50(m,2H).
实施例12：化合物12的合成路线
步骤1：化合物12-1的合成
往反应瓶中加入2-氟-4-甲砜基苯胺(500mg，2.64mmol)，DMF(10mL)，(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(1.57g，5.29mmol)，碳酸铯(2.58g，7.93mmol)。混合物于100℃搅拌过夜。反应毕，反应降至室温后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)，得到棕色油状目标化合物12-1(400mg，37％)。LC-MS(ESI):m/z 428.1(M+Na)+.
步骤2：化合物12的合成
往反应瓶中加入中间体B(170mg，0.365mmol)，中间体12-1(193mg，0.475mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，碳酸钾(101mg，0.730mmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(42mg，0.036mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入饱和EDTA水溶液并于室温继续搅拌1小时后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品为化合物12，化合物12经制备纯化
制备方法如下：A:水(10mmol NH4HCO3),B:乙腈,制备柱为：Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um，梯度：10％B相2.5min,后10min内B相从34％升至44％,保持44％B 3min,然后95％B保留6min,得到白色固体目标化合物12-p1(15mg，7％)以及白色固体目标化合物12-p2(20mg，9％)。
12-p1谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 617.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(dd,J＝11.4,2.1Hz,1H),7.49–7.43(m,2H),7.43–7.34(m,3H),7.32(td,J＝6.3,2.4Hz,1H),6.97(t,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝9.6Hz,2H),6.76(t,J＝8.5Hz,1H),6.19(d,J＝7.8Hz,1H),5.38(d,J＝8.0Hz,1H),4.97(q,J＝9.1Hz,2H),4.53(d,J＝6.2Hz,2H),3.30–3.27(m,1H),3.07(s,3H),2.23–2.17(m,7H),2.12–2.05(m,2H),1.88–1.81(m,2H),1.39–1.27(m,4H).
12-p2谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 617.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(dd,J＝11.5,2.1Hz,1H),7.49–7.44(m,2H),7.44–7.35(m,3H),7.32(td,J＝6.3,2.4Hz,1H),7.02–6.94(m,2H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),6.76(t,J＝8.5Hz,1H),6.21(d,J＝7.7Hz,1H),5.28(d,J＝7.0Hz,1H),4.99(q,J＝9.0Hz,2H),4.53(d,J＝6.2Hz,2H),3.66–3.57(m,1H),3.07(s,3H),2.48–2.20(m,7H),1.91–1.76(m,4H),1.69–1.57(m,4H).
实施例13：化合物13的合成路线
步骤1：化合物13-1的合成
往反应瓶中加入6-溴吡啶醛(924mg，4.97mmol)，2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯胺(500mg，2.48mmol)和甲醇(10mL)。室温下搅拌30分钟，然后向反应液中加入1.8mL的乙酸，随后加入氰基硼氢化钠(186mg，3.00mmol)。室温下搅拌5小时。用饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯3/1到2/1)，得到化合物13-1(950mg，95％)。LC-MS(ESI):m/z371.0；373.0(M+H)+.
步骤2：化合物13-2的合成
往反应瓶中加入中间体B(500mg，1.08mmol)，频那醇硼烷(963mg，7.53mmol)，乙酸钾(316mg，3.23mmol)，S-Phos(88mg，0.22mmol)，Pd2(dba)3(98mg，0.11mmol)，甲苯(20mL)。混合物用氮气置换，在60℃搅拌3小时。反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇15/1到10/1)，得到化合物13-2(370mg，74％)。LC-MS(ESI):m/z 466.3(M+H)+.
步骤3：化合物13的合成
往反应瓶中加入13-1(170mg，0.37mmol)，13-2(136mg，0.37mmol)，碳酸钾(101mg，0.74mmol)，Pd(PPh3)4(43mg，0.04mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(1mL)。反应液用N2置换，在100℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，得到粗品为化合物13，化合物13过硅胶柱)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇12/1到10/1)，得到化合物13-p1(51mg)和化合物13-p2(74mg)为白色固体。
化合物13-p1谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 630.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.83(1H,t,J＝7.8Hz),7.67(1H,d,J＝7.9Hz),7.44(1H,s),7.28–7.20(3H,m),7.03(1H,t,J＝8.0Hz),6.84(1H,d,J＝8.3Hz),6.75(1H,t,J＝6.2Hz),6.52(1H,d,J＝8.9Hz),6.19(1H,d,J＝7.9Hz),5.84(2H,d,J＝8.1Hz),5.52(1H,d,J＝8.0Hz),4.56(2H,d,J＝6.2Hz),3.94(3H,s),3.06(3H,s),2.20(6H,s),2.11(2H,d,J＝11.5Hz),1.85(2H,d,J＝11.6Hz),1.32(6H,dd,J＝18.3,10.2Hz).
化合物13-p2谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 630.4(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.83(1H,t,J＝7.8Hz),7.70(1H,d,J＝7.9Hz),7.57(1H,s),7.23(3H,dd,J＝5.2,3.0Hz),7.03(1H,t,J＝8.0Hz),6.85(1H,d,J＝8.4Hz),6.75(1H,t,J＝6.3Hz),6.53(1H,d,J＝8.9Hz),6.20(1H,d,J＝7.8Hz),5.85(2H,d,J＝9.4Hz),5.44(1H,d,J＝7.5Hz),4.56(2H,d,J＝6.2Hz),3.94(3H,s),3.56(1H,s),3.06(3H,s),2.19(6H,s,6H),2.07(1H,s),1.89–1.73(4H,m),1.67(2H,dd,J＝9.1,4.2Hz,2H),1.59–1.46(2H,m).
实施例14：化合物14的合成路线
步骤1：化合物14-1的合成
往反应瓶中加入中间体B-2(200mg，0.59mmol)，1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(470mg，3mmol)，氯化亚锡(27mg，0.14mmol)，聚甲基氢硅氧烷(268mg,1.2mmol)，甲醇(20mL)。混合物于氮气保护下70℃搅拌2小时后。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至60/40)，得到黄色固体目标化合物14-1(302mg，93％)。LC-MS(ESI):m/z 481.1(M+H)+.
步骤2：化合物14-2的合成
往反应瓶中加入中间体C(152mg，0.31mmol)，中间体14-1(198mg,0.47mmol)，四三苯基膦钯(37mg,0.03mmol)，碳酸钾(87mg,0.63mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，水(1mL)。氮气置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时。反应毕，加入乙酸乙酯和食盐水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至20/80)，得到棕色固体目标化合物中间体14-2(130mg，65％)。LC-MS(ESI):m/z 644.1(M+H)+.
步骤3：化合物14-3的合成
往反应瓶中加入中间体14-2(130mg，0.2mmol)，4N稀盐酸(4mL)，四氢呋喃(2mL)，三氟乙酸(3mL)。在50℃搅拌过夜。次日，蒸掉四氢呋喃和三氟乙酸。用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至8-9。乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到化合物14-3(65mg，54％)。LC-MS(ESI):m/z600.1(M+H)+.
步骤4：化合物14的合成
往反应瓶中加入2-噁唑-7-氮杂螺[3.5]壬烷半草酸盐(110mg，0.32mmol)，三乙胺(70mg，0.69mmol)，甲醇(3mL)，在25℃下搅拌0.5h。加入化合物14-3(65mg,0.11mmol)，钛酸四异丙酯(4mL)。反应液通N2气球，在55℃下搅拌过夜。次日，加入甲醇(2mL)，醋酸硼氢化钠(70mg,0.33mmol)，在25℃下搅拌3h。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到粗品为化合物14。化合物14制备纯化(Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um，水(10mM碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物14-p1(1mg，1％)，14-p2(2mg，2％)。
14-p1谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 711.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.47(1H,t,J＝7.5Hz),7.42–7.34(3H,m),7.30–7.27(1H,m),7.24(1H,d,J＝2.0Hz),7.15(1H,t,J＝8.0Hz),6.82(1H,d,J＝8.3Hz),6.54(1H,d,J＝8.4Hz),6.43(1H,d,J＝0.8Hz),6.33(1H,d,J＝7.7Hz),5.40–5.29(2H,m),4.60–4.41(7H,m),3.93(3H,s),3.53–3.38(3H,m),3.09(1H,s),3.01(3H,s),2.72–2.61(3H,m),2.41(3H,d,J＝11.9Hz),2.33–2.24(2H,m),2.08–1.93(2H,m),1.76(2H,d,J＝12.1Hz),1.34–1.31(3H,m).
14-p2谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 711.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,氘代氯仿)δ7.47(1H,t,J＝7.5Hz),7.42–7.34(3H,m),7.30–7.27(1H,m),7.24(1H,d,J＝2.0Hz),7.15(1H,t,J＝8.0Hz),6.82(1H,d,J＝8.3Hz),6.54(1H,d,J＝8.4Hz),6.43(1H,d,J＝0.8Hz),6.33(1H,d,J＝7.7Hz),5.40–5.29(2H,m),4.60–4.41(7H,m),3.93(3H,s),3.53–3.38(3H,m),3.09(1H,s),3.01(3H,s),2.72–2.61(3H,m),2.41(3H,d,J＝11.9Hz),2.33–2.24(2H,m),2.08–1.93(2H,m),1.76(2H,d,J＝12.1Hz),1.34–1.31(3H,m).
实施例15：化合物15的合成路线
步骤1：化合物15-1的合成
往反应瓶中加入(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(400mg，1.35mmol)，DMF(10mL)，(2-氨基苄基)-氨基甲酸叔丁酯(449mg，2.02mmol)，碳酸钾(558mg，4.04mmol)。混合物于70℃搅拌3小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至88/12)，得到黄色固体目标化合物15-1(387mg，66％)。LC-MS(ESI):m/z439.0(M+H)+.
步骤2：化合物15-2的合成
往反应瓶中加入15-1(150mg，0.322mmol)，化合物B(198mg，0.451mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，碳酸钾(89mg，0.644mmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(37mg，0.032mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入饱和EDTA水溶液并于室温继续搅拌1小时后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨的甲醇溶液100/0至90/10)，得到橘黄色固体目标化合物15-2(186mg，89％)。
步骤3：化合物15的合成
往反应瓶中加入中间体15-2(180mg，0.277mmol)，二氯甲烷(8mL)，三氟乙酸(4mL)。混合物于室温下搅拌1小时。反应毕，反应液缓慢倒入至饱和碳酸氢钠水溶液中，加入乙酸乙酯。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品为化合物15，化合物15经制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物15-p1(5mg，3％)及得到白色固体目标化合物15-p2(15mg，10％)。
化合物15-p1谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 550.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.40(m,3H),7.34(dt,J＝6.7,2.1Hz,1H),7.04(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.00–6.92(m,2H),6.84(s,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.66(t,J＝6.1Hz,1H),6.51(t,J＝7.3Hz,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.19(d,J＝7.8Hz,1H),5.36(d,J＝8.0Hz,1H),4.95(q,J＝9.0Hz,2H),4.43(d,J＝5.2Hz,2H),3.76(s,2H),3.28–3.27(m,1H),2.19–2.12(m,7H),2.11–2.03(m,2H),1.88–1.79(m,2H),1.39–1.24(m,4H).
化合物15-p2谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 550.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49–7.40(m,3H),7.35(dt,J＝6.7,2.1Hz,1H),7.04(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.00–6.92(m,3H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),6.72–6.60(m,1H),6.52(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.30(d,J＝7.5Hz,1H),4.95(q,J＝9.0Hz,2H),4.43(d,J＝4.8Hz,2H),3.77(s,2H),3.59–3.47(m,1H),2.16(s,6H),2.07–2.02(m,1H),1.85–1.71(m,4H),1.69–1.57(m,2H),1.54–1.44(m,2H).
实施例16：化合物16的合成路线
步骤1化合物16-1的合成
往反应瓶中加入N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(500mg，2.48mmol)，5-溴噻吩-2-甲醛(949mg，4.97mmol)，甲醇(20mL)，乙酸(1.85mL)，NaBH3CN(187mg，2.98mmol)。混合物于50℃搅拌过夜。反应毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌15分钟后再加入和乙酸乙酯。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至55/45)，得到黄色固体目标化合物16-1(410mg，44％)。LC-MS(ESI):m/z 375.8(M+H)+.
步骤2：化合物16的合成
往反应瓶中加入中间体13-2(120mg，0.318mmol)，中间体16-1(178mg，0.382mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，碳酸钾(88mg，0.637mmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(37mg，0.032mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入饱和EDTA水溶液并于室温继续搅拌1小时后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨的甲醇溶液100/0至90/10)，所得粗品为化合物16，化合物16再进行制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物16-p1(47mg，23％)及得到白色固体目标化合物16-p2(75mg，37％)。
化合物16-p1谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 635.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),7.00–6.93(m,2H),6.79–6.70(m,3H),6.16(d,J＝7.8Hz,1H),5.46(d,J＝8.0Hz,1H),5.08(q,J＝9.0Hz,2H),4.64(d,J＝6.2Hz,2H),3.91(s,3H),3.29–3.23(m,1H),3.09(s,3H),2.18(s,7H),2.09–2.02(m,2H),1.86–1.77(m,2H),1.30–1.21(m,4H).
化合物16-p2谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 635.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.15–7.10(m,2H),7.07(s,1H),6.97(t,J＝8.0Hz,1H),6.81–6.69(m,3H),6.17(d,J＝7.9Hz,1H),5.40(d,J＝7.4Hz,1H),5.08(q,J＝9.0Hz,2H),4.64(d,J＝6.2Hz,2H),3.91(s,3H),3.60–3.53(m,1H),3.09(s,3H),2.18(s,6H),2.12–2.05(m,1H),1.85–1.70(m,4H),1.66–1.57(m,2H),1.53–1.44(m,2H).
实施例17：化合物17的合成路线
步骤1：化合物17-1的合成
往反应瓶中加入N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(322mg，1.6mmol)，4-溴甲基-3-氟苯硼酸频那醇酯(1g，3.2mmol)，碳酸铯(1.6g，4.8mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。混合物于氮气保护下100℃搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/0至70/30)，得到黄色固体目标化合物17-1(175mg，25％)。LC-MS(ESI):m/z 436.1(M+H)+.
步骤2：化合物17的合成
往反应瓶中加入化合物17-1(175mg，0.4mmol)，中间体B(130mg,0.28mol)，四三苯基膦钯(35mg,0.03mmol)，碳酸钾(78mg,0.56mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，水(1mL)。氮气置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌1.5小时。反应毕，加入乙酸乙酯和食盐水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/0至80/20)，得到棕色固体为化合物17，化合物17经制备纯化(Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um，水(10mM碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物17-p1(21mg，12％)，17-p2(6mg，3％)。
17-p1谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 647.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.34(2H,m),7.29(2H,td,J＝8.0,1.8Hz),7.23(1H,d,J＝2.0Hz),7.06–6.96(2H,m),6.92(1H,d,J＝8.2Hz),6.64(1H,t,J＝6.4Hz),6.56(1H,d,J＝8.5Hz),6.22(1H,d,J＝7.8Hz),5.21(1H,d,J＝6.3Hz),5.07(2H,q,J＝9.0Hz),4.54(2H,d,J＝6.4Hz),3.93(3H,s),3.75–3.70(1H,m),3.08(3H,s),2.67(6H,s),2.51(1H,s),2.00(2H,d,J＝14.2Hz),1.79(4H,d,J＝12.5Hz),1.65(2H,d,J＝13.4Hz).
17-p2谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 647.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42–7.33(2H,m),7.33–7.25(2H,m),7.24(1H,d,J＝2.0Hz),6.98(1H,t,J＝8.0Hz),6.90(1H,s),6.84(1H,d,J＝8.3Hz),6.65–6.55(2H,m),6.20(1H,d,J＝7.8Hz),5.37(1H,d,J＝8.0Hz),5.05(2H,q,J＝9.0Hz),4.54(2H,d,J＝6.3Hz),3.93(3H,s),3.43(1H,s),3.08(3H,s),2.52(1H,s),2.19(6H,s),2.08(2H,d,J＝11.6Hz),2.03–1.94(1H,m),1.84(2H,d,J＝11.8Hz),1.33(3H,dd,J＝23.8,10.8Hz).
实施例18化合物18的合成路线
步骤1：化合物18-1的合成
往反应瓶中加入N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(261mg，1.3mmol)，3-溴甲基-4-氟苯硼酸频那醇酯(0.8g，2.5mmol)，碳酸铯(1.3g，4mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。混合物于氮气保护下100℃搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/0至70/30)，得到黄色固体目标化合物18-1(192mg，粗品)和18-1的水解产物硼酸(116mg，粗品)。LC-MS(ESI):m/z 436.1(M+H)+.
步骤2：化合物18的合成
往反应瓶中加入18-1及其水解产物(约200mg，粗品)，及四三苯基膦钯(35mg,0.03mmol)，碳酸钾(78mg,0.56mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，水(1mL)。氮气置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌1个小时。反应毕，加入乙酸乙酯和食盐水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/0至80/20)，得到棕色固体为目标产物18。化合物18所得固体制备纯化(Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um，水(10mM碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物18-p1(35mg，30％)，18-p2(13mg，11％)。
化合物18-p1谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 647.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.34(3H,m),7.25(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),7.20(1H,d,J＝2.0Hz),6.97(1H,dd,J＝6.8,2.7Hz),6.89(1H,s),6.84(1H,d,J＝10.5Hz),6.59–6.54(1H,m),6.22–6.17(1H,m),5.25(2H,dd,J＝25.6,8.1Hz),4.87(2H,q,J＝9.0Hz),4.55(2H,d,J＝6.3Hz),3.89(3H,s),3.56(1H,dd,J＝5.8,2.8Hz),3.04(3H,s),2.55(1H,dd,J＝5.3,1.3Hz),2.25(6H,s),1.81(4H,dt,J＝11.3,5.1Hz),1.68–1.62(2H,m),1.57–1.50(2H,m).
化合物18-p2谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 647.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.34(3H,m),7.25(1H,dd,J＝8.3,2.0Hz),7.20(1H,d,J＝2.0Hz),6.95(1H,d,J＝8.0Hz),6.84(1H,s),6.79(1H,d,J＝5.8Hz),6.60(1H,t,J＝6.3Hz),6.55(1H,d,J＝8.4Hz),6.21–6.16(1H,m),5.37(1H,d,J＝7.5Hz),4.87(2H,q,J＝8.8Hz),4.54(2H,d,J＝6.4Hz),3.89(3H,s),3.71–3.61(1H,m),3.04(3H,s),2.34–2.30(1H,m),2.26(6H,s),2.12–2.02(3H,m),1.91–1.80(3H,m),1.34(2H,d,J＝8.5Hz).
实施例19：化合物19的合成路线
步骤1：化合物19-1的合成
往反应瓶中加入N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(312mg，1.5mmol)，3-溴甲基-2-氟苯硼酸频那醇酯(2.4g，7.6mmol)，碳酸铯(1g，3mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。混合物于氮气保护下70℃搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/0至65/35)，得到黄色固体目标化合物19-1(636mg，粗品)。LC-MS(ESI):m/z 436.1(M+H)+.
步骤2：化合物19的合成
往反应瓶中加入19-1(210mg，粗品)，中间体B(160mg,0.34mol)，四三苯基膦钯(40mg,0.03mmol)，碳酸钾(90mg,0.65mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，水(1mL)。氮气置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌1个小时。反应毕，加入乙酸乙酯和食盐水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇100/0至80/20)，得到棕色固体为化合物19。化合物19经制备纯化(Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um，水(10mM碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物19-p1(6mg，3％)，19-p2(20mg，9％)。
化合物19-p1谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 647.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41–7.34(2H,m),7.31–7.19(3H,m),7.05–6.96(2H,m),6.88(1H,d,J＝8.2Hz),6.66(1H,t,J＝6.4Hz),6.56(1H,d,J＝8.4Hz),6.22(1H,d,J＝7.8Hz),5.34(1H,d,J＝7.2Hz),4.92(2H,q,J＝9.1Hz),4.55(2H,d,J＝6.4Hz),3.93(3H,s),3.65–3.57(1H,m),3.08(3H,s),2.51(1H,s),2.39–2.16(6H,m),1.85(4H,q,J＝15.3,11.6Hz),1.70–1.55(4H,m).
化合物19-p2谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 647.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(2H,q,J＝7.3Hz),7.31–7.19(3H,m),7.01(1H,t,J＝8.0Hz),6.91(1H,s),6.85(1H,d,J＝8.2Hz),6.65(1H,t,J＝6.4Hz),6.56(1H,d,J＝8.4Hz),6.21(1H,d,J＝7.9Hz),5.43(1H,d,J＝8.1Hz),4.92(2H,q,J＝9.0Hz),4.55(2H,d,J＝6.3Hz),3.93(3H,s),3.25(1H,d,J＝9.3Hz),3.08(3H,s),2.51(1H,s),2.20(6H,s),2.09(2H,d,J＝12.2Hz),1.85(2H,d,J＝11.9Hz),1.37–1.25(4H,m).
实施例20：化合物20的合成路线
步骤1：化合物15-1的合成
往反应瓶中加入(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(200mg，0.673mmol)，DMF(10mL)，(2-氨基苄基)-氨基甲酸叔丁酯(224mg，1.01mmol)，碳酸钾(279mg，2.02mmol)。混合物于70℃搅拌4小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至85/15)，得到黄色固体目标化合物15-1(189mg，64％)。LC-MS(ESI):m/z439.0(M+H)+.
步骤2：化合物20的合成
往反应瓶中加入15-1(140mg，0.300mmol)，中间体B(158mg，0.361mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，碳酸钾(83mg，0.601mmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(35mg，0.030mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入饱和EDTA水溶液并于室温继续搅拌1小时后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨的甲醇溶液100/0至90/10)，得到橘黄色固体目标化合物20(141mg，72％)。LC-MS(ESI):m/z 650.5(M+H)+.
实施例21化合物21的合成路线
步骤1：化合物21-1的合成
向1H-吡唑-3-羧酸(45.28mg,0.404mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(94.91mg,0.734mmol)和HATU(209.44mg,0.551mmol)，反应在室温下搅拌0.5小时。然后加入2-甲基丙-2-基({2-[3-(氨基甲基)苯基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚-4-基}[4-(二甲氨基)环己基]氨基)甲酸酯(200mg，0.367mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇0/1到10/1)，得到化合物21-1(120mg，51.2％)。LC-MS(ESI):m/z 639.6(M+H)+.
步骤2：化合物21的合成
往反应瓶中加入化合物21-1(120mg，0.43mmol)，DCM(3mL),TFA(0.6mL，7.835mmol)，室温搅拌1小时。将反应液旋干，通过prep-HPLC得到化合物21(32mg，32％)。LC-MS(ESI):m/z 539.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),8.82(s,1H),7.77(s,1H),7.50–7.41(m,2H),7.40–7.32(m,2H),7.02–6.93(m,2H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(s,1H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.34(d,J＝7.5Hz,1H),5.02(q,J＝9.0Hz,2H),4.51(d,J＝6.3Hz,2H),3.53(s,1H),2.18(s,6H),1.79(dd,J＝11.5,7.5Hz,4H),1.65(dq,J＝11.3,7.4,5.9Hz,2H),1.57–1.43(m,2H).
实施例22化合物22的合成路线
步骤1：化合物22-1的合成
向5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(50.94mg，0.404mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(94.91mg,0.734mmol)和HATU(209.44mg,0.551mmol)，反应在室温下搅拌0.5小时。然后加入2-甲基丙-2-基({2-[3-(氨基甲基)苯基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚-4-基}[4-(二甲氨基)环己基]氨基)甲酸酯(200mg，0.367mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇0/1到10/1)，得到化合物22-1(85mg，35.5％)。LC-MS(ESI):m/z 653.6(M+H)+.
步骤2：化合物22的合成
往反应瓶中加入2-甲基丙-2-基({2-[3-(氨基甲基)苯基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚-4-基}[4-(二甲氨基)环己基]氨基)甲酸酯(85mg，0.13mmol)，DCM(3mL),TFA(0.6mL，7.835mmol)，室温搅拌1小时。将反应液旋干，通过prep-HPLC得到化合物化合物23(20mg，28.6％)。LC-MS(ESI):m/z553.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.70(s,1H),7.43(dd,J＝15.0,7.5Hz,2H),7.35(t,J＝8.5Hz,2H),7.01–6.92(m,2H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.38(s,1H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.34(d,J＝7.5Hz,1H),5.03(q,J＝9.0Hz,2H),4.48(d,J＝6.3Hz,2H),3.52(d,J＝11.3Hz,1H),2.24(s,3H),2.18(s,6H),1.78(d,J＝9.8Hz,4H),1.64(dd,J＝8.7,4.2Hz,2H),1.51(d,J＝13.1Hz,3H).
实施例23化合物23的合成路线
步骤1：化合物23-1的合成
往反应瓶中加入(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(1g，3.37mmol)，DMF(20mL)，2-氨基苯甲酰胺(917mg，6.73mmol)，碳酸钾(1.4g，10.10mmol)。混合物于70℃搅拌3小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至40/60)，得到白色固体目标化合物23-1(902mg，76％)。LC-MS(ESI):m/z 353.1(M+H)+.
步骤2：化合物23的合成
往反应瓶中加入中间体B(50mg，0.107mmol)，化合物23-1(57mg，0.161mmol)，DMF(3mL)，水(0.6mL)，碳酸钾(30mg，0.214mmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(12mg，0.010mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨的甲醇溶液100/0至90/10)，得到白色固体目标化合物23(24mg，40％)。LC-MS(ESI):m/z 564.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(t,J＝5.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.61(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.50–7.42(m,2H),7.41–7.34(m,2H),7.19(ddd,J＝8.5,7.0,1.6Hz,2H),7.02–6.93(m,2H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),6.57–6.48(m,1H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.31(d,J＝7.4Hz,1H),4.96(q,J＝9.0Hz,2H),4.49(d,J＝5.9Hz,2H),3.61–3.52(m,1H),2.25–2.11(m,7H),1.86–1.74(m,4H),1.69–1.59(m,2H),1.57–1.47(m,2H).
实施例24化合物24的合成路线
步骤1：化合物24-1的合成
向5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸(72.74mg，0.404mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DIPEA(94.91mg,0.734mmol)和HATU(209.44mg,0.551mmol)，反应在室温下搅拌0.5小时。然后加入2-甲基丙-2-基({2-[3-(氨基甲基)苯基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚-4-基}[4-(二甲氨基)环己基]氨基)甲酸酯(200mg，0.367mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇0/1到10/1)，得到化合物24-1(90mg，34.7％)。LC-MS(ESI):m/z 707.4(M+H)+.
步骤2：化合物24的合成
往反应瓶中加入化合物24-1(90mg，0.13mmol)，DCM(3mL),TFA(0.6mL，7.835mmol)，室温搅拌1小时。将反应液旋干，通过prep-HPLC得到化合物24(41mg，51.3％)。LC-MS(ESI):m/z 607.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(t,J＝6.0Hz,1H),7.52–7.44(m,2H),7.39(dd,J＝12.5,7.6Hz,2H),7.32(s,1H),7.01–6.94(m,2H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.34(d,J＝7.7Hz,1H),5.02(q,J＝9.1Hz,2H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),3.54(s,1H),2.19(s,6H),2.11(s,1H),1.78(d,J＝10.0Hz,4H),1.65(dd,J＝9.4,4.2Hz,2H),1.50(s,2H).
实施例25化合物25的合成路线
步骤1：化合物25-1的合成
向7-氨基-2,3-二氢-1-茚酮(0.32g,2.174mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入2-[3-(溴甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(4.52g,15.219mmol)，反应在80℃下搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯10/1到5/1)，得到化合物化合物25-1(700mg，88.6％)。LC-MS(ESI):m/z 364.6(M+H)+。；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝6.6Hz,1H),7.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.55(dt,J＝7.2,1.3Hz,1H),7.45(dt,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.38–7.26(m,2H),6.60(d,J＝7.2Hz,1H),6.41(d,J＝8.2Hz,1H),4.48(d,J＝5.2Hz,2H),2.99–2.91(m,2H),2.64–2.54(m,2H),1.28(s,12H).
步骤2：化合物25的合成
往反应瓶中加入化合物25-1(200mg，0.43mmol)，碳酸钾(120mg，0.86mmol)，中间体B(235mg,0.645mmol),四(三苯基膦)钯(50mg，0.043mmol)和DMF(5mL):水(1mL)。反应液用N2置换，在100℃下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M胺甲醇1/0到10/1)，得到化合物25(15mg，88.6％)。LC-MS(ESI):m/z 575.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(t,J＝6.3Hz,1H),7.50–7.43(m,2H),7.43–7.37(m,2H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.03–6.96(m,2H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.60(d,J＝7.3Hz,1H),6.45(d,J＝8.3Hz,1H),6.21(d,J＝7.7Hz,1H),5.24(d,J＝6.4Hz,1H),5.00(d,J＝9.1Hz,2H),4.58(d,J＝6.3Hz,2H),3.70(s,1H),2.94(t,J＝5.9Hz,2H),2.67–2.54(m,7H),2.04–1.93(m,2H),1.80(dd,J＝24.3,12.7Hz,4H),1.65(d,J＝12.7Hz,2H),1.23(s,2H).
实施例26化合物26-p1和化合物26-p2的合成路线
步骤1：化合物26-1的合成
往反应瓶中加入中间体1-1(200mg，0.479mmol)，多聚甲醛(72mg，2.40mmol)，甲醇(5mL)，乙酸(1mL)，NaBH3CN(60mg，0.958mmol)。混合物于50℃搅拌过夜。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品化合物26-1(186mg，90％)直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z 432.1(M+H)+。
化合物26-p1和化合物26-p2的合成
往反应瓶中加入化合物26-1(120mg，0.257mmol)，中间体B(167mg，0.386mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，碳酸钾(71mg，0.515mmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(30mg，0.025mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入饱和EDTA水溶液并于室温继续搅拌1小时后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品制备纯化(Boston pHlexODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物26-p1(13mg，8％)及得到白色固体目标化合物26-p2(24mg，14％)。化合物26-p1：LC-MS(ESI):m/z 643.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.35(m,4H),7.33(d,J＝7.5Hz,1H),7.04–6.93(m,2H),6.83(d,J＝9.6Hz,2H),6.21(d,J＝7.8Hz,1H),5.42(d,J＝8.1Hz,1H),4.96(q,J＝9.0Hz,2H),4.45(s,2H),3.88(s,3H),3.28(s,1H),3.15(s,3H),2.76(s,3H),2.45–2.21(m,7H),2.11(d,J＝12.3Hz,2H),1.92(d,J＝12.0Hz,2H),1.43(q,J＝12.2Hz,2H),1.34–1.26(m,2H).化合物26-p2：LC-MS(ESI):m/z 643.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.43(m,2H),7.42–7.36(m,3H),7.34(d,J＝7.5Hz,1H),7.05–6.96(m,3H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),6.22(d,J＝7.7Hz,1H),5.25(d,J＝6.5Hz,1H),4.98(q,J＝9.0Hz,2H),4.46(s,2H),3.89(s,3H),3.76–3.66(m,1H),3.15(s,3H),3.06–2.88(m,1H),2.77(s,3H),2.59(s,6H),2.04–1.95(m,2H),1.91–1.72(m,4H),1.69–1.59(m,2H).
实施例27化合物27-p1和化合物27-p2的合成路线
步骤1：化合物27-1的合成
往反应瓶中加入4-硝基吲哚(3.00g，18.50mmol)，THF(50mL)。混合物在氮气保护下降至0℃，加入NaH(1.48g，37.00mmol)。加毕，升至室温搅拌0.5小时后，加入CF3CH2OTf(8.59g，37.00mmol)。反应混合物再于室温搅拌2小时后，反应混合物降温至0℃。缓慢加入水淬灭反应，再加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色固体目标化合物27-1(4.06g，90％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.19(d,J＝8.2Hz,1H),8.13(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.45(t,J＝8.1Hz,1H),7.17(dd,J＝3.2,0.9Hz,1H),5.41(q,J＝9.3Hz,2H).
步骤2：化合物27-2的合成
往反应瓶中加入化合物27-1(600mg，2.46mmol)，乙腈(10mL)，4-咪唑甲醛(472mg，4.91mmol)，TBHP(682μL，4.91mmol)，碘(125mg，0.491mmol)。混合物100℃于微波反应仪搅拌15小时后，降至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0到50/50)，得到灰色固体目标化合物27-2(40mg，5％)。LC-MS(ESI):m/z 338.7(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),8.57(d,J＝1.2Hz,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),8.34(d,J＝1.2Hz,1H),8.26(dd,J＝8.1,0.7Hz,1H),7.63(t,J＝8.1Hz,1H),7.48(d,J＝0.8Hz,1H),5.31(q,J＝9.0Hz,2H).
步骤3：化合物27-3的合成
往反应瓶中加入化合物27-2(100mg，0.295mmol)，无水甲醇(6mL)，N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)甲磺酰胺(119mg，0.591mmol)，乙酸(220μL，3.84mmol)，氰基硼氢化钠(37mg，0.591mmol)。混合物氮气保护下50℃搅拌4小时后，降至室温。反应毕，反应液直接减压浓缩除去大部分甲醇，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至20/80)，得到黄色固体目标化合物27-3(138mg，64％)。LC-MS(ESI):m/z 524.1(M+H)+.
步骤4：化合物27-4的合成
往反应瓶中加入化合物27-3(120mg，0.229mmol)，乙醇(9mL)，饱和氯化铵水溶液(3mL)，铁粉(77mg，1.38mmol)。混合物于70℃搅拌1小时后，反应液冷至室温。反应液乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至0/100)，得到淡黄色固体目标化合物27-4(78mg，69％)。LC-MS(ESI):m/z 494.0(M+H)+.
步骤5：化合物27-p1和化合物27-p2
往反应瓶中加入化合物27-4(50mg，0.101mmol)，无水乙醇(3mL)，四氢呋喃(3mL)，4-二甲氨基环己酮(71mg，0.506mmol)，钛酸乙酯(116mg，0.506mmol)。混合物氮气保护下50℃搅拌5小时后，降至0℃。加入氰基硼氢化钠(32mg，0.506mmol)，混合物0℃搅拌5分钟后升至50℃继续搅拌1小时。反应毕，反应液直接减压浓缩除去大部分乙醇，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物27-p1(13mg，15％)及得到白色固体目标化合物27-p2(16mg，18％)。
化合物27-p1谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 619.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝1.3Hz,1H),7.33(d,J＝1.3Hz,1H),7.30(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.20(d,J＝2.1Hz,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.27–6.20(m,2H),5.46(d,J＝8.1Hz,1H),4.77(q,J＝9.1Hz,2H),4.35(d,J＝5.7Hz,2H),3.89(s,3H),3.30–3.28(m,1H),3.07(s,3H),2.25–2.12(m,7H),2.10–2.02(m,2H),1.88–1.78(m,2H),1.35–1.27(m,4H).
化合物27-p1谱图数据：LC-MS(ESI):m/z 619.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝1.3Hz,1H),7.34(d,J＝1.3Hz,1H),7.30(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.08–7.02(m,2H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.29–6.19(m,2H),5.40(d,J＝7.7Hz,1H),4.77(q,J＝9.2Hz,2H),4.36(d,J＝5.8Hz,2H),3.89(s,3H),3.60–3.48(m,1H),3.07(s,3H),2.16(s,6H),2.07–2.01(m,1H),1.85–1.69(m,4H),1.68–1.58(m,2H),1.52–1.44(m,2H).
实施例28化合物28的合成路线
步骤1：化合物28-1的合成
往反应瓶中加入7-氨基-2,3-二氢-1-茚酮(600mg，4.08mmol)，1,4-二氧六环(3mL)，叔丁基亚磺酰胺(1.48g，12.23mmol)，钛酸乙酯(4.65g，20.38mmol)。混合物于115℃搅拌过夜。降至室温后，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至40/60)，得到棕色固体目标化合物28-1(107mg，10％)。LC-MS(ESI):m/z251.1(M+H)+.
步骤2：化合物28-2的合成
往反应瓶中加入化合物28-1(100mg，0.399mmol)，THF(10mL)。混合物降至-78℃后，滴加DIBAL-H(2.4mL，2.4mmol)。滴毕，混合物缓慢升至室温搅拌。反应毕，加入水淬灭反应，乙酸乙酯稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至40/60)，得到棕色油状目标化合物28-2(65mg，64％)。LC-MS(ESI):m/z 253.1(M+H)+.
步骤3：化合物28-3的合成
往反应瓶中加入(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(70mg，0.235mmol)，DMF(5mL)，化合物28-2(65mg，0.259mmol)，碳酸钾(98mg，0.707mmol)。混合物于70℃搅拌2小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品化合物28-3(111mg，>99％)未纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z 469.3(M+H)+.
步骤4：化合物28-4的合成
往反应瓶中加入化合物28-3(60mg，0.128mmol)，中间B(109mg，0.232mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，碳酸钾(36mg，0.257mmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(15mg，0.012mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨的甲醇溶液100/0至90/10)，得到白色固体目标化合物28-4(51mg，58％)。LC-MS(ESI):m/z 680.3(M+H)+.
步骤5：化合物28的合成
往反应瓶中加入化合物28-4(50mg，0.073mmol)，1，4-二氧六环(2.5mL)，甲醇(2.5mL)，氯化氢-1，4-二氧六环(0.5mL，4M)。混合物于室温下搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应，乙酸乙酯稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物28(12mg，28％)。LC-MS(ESI):m/z 576.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,2H),7.57–7.48(m,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(dt,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.04–6.97(m,3H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.76(t,J＝6.0Hz,1H),6.51(d,J＝7.3Hz,1H),6.28(d,J＝8.1Hz,1H),6.22(d,J＝7.7Hz,1H),5.19(d,J＝6.5Hz,1H),5.02(h,J＝8.2Hz,2H),4.79(d,J＝7.4Hz,1H),4.53–4.37(m,2H),3.80–3.70(m,1H),3.21–3.05(m,2H),2.68(s,7H),2.42–2.29(m,1H),2.12(dd,J＝14.1,7.8Hz,1H),2.05–1.98(m,2H),1.91–1.79(m,4H),1.69–1.59(m,2H).
实施例29化合物29-p1和化合物29-p2的合成路线
步骤1：化合物29-1的合成
往反应瓶中加入(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(1g，3.37mmol)，DMF(20mL)，2-氨基苯甲腈(796mg，6.73mmol)，碳酸钾(1.4g，10.10mmol)。混合物于70℃搅拌3小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至85/15)，得到白色固体目标化合物29-1(125mg，11％)。LC-MS(ESI):m/z 335.1(M+H)+.
步骤2：化合物29-p1和29-p2的合成
往反应瓶中加入中间体B(110mg，0.236mmol)，化合物29-1(119mg，0.354mmol)，DMF(1mL)，水(1mL)，碳酸钾(65mg，0.472mmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(27mg，0.023mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物29-p1(24mg，19％)及得到白色固体目标化合物29-p2(37mg，29％)。
29-p1：LC-MS(ESI):m/z 546.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49–7.43(m,3H),7.41(dt,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.35(dt,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.32–7.26(m,1H),7.02–6.90(m,2H),6.84(d,J＝7.8Hz,2H),6.66–6.58(m,2H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.40(d,J＝8.0Hz,1H),4.96(q,J＝9.0Hz,2H),4.51(d,J＝6.1Hz,2H),3.31–3.28(m,1H),2.42–2.25(m,7H),2.14–2.04(m,2H),1.94–1.83(m,2H),1.44–1.25(m,4H).
29-p2：LC-MS(ESI):m/z 546.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.43(m,3H),7.41(dt,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.36(dt,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.33–7.26(m,1H),7.01–6.90(m,3H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.68–6.58(m,2H),6.20(d,J＝7.7Hz,1H),5.30(d,J＝7.3Hz,1H),4.97(q,J＝9.0Hz,2H),4.51(d,J＝6.1Hz,2H),3.60–3.53(m,1H),2.25(s,7H),1.89–1.73(m,4H),1.69–1.60(m,2H),1.59–1.49(m,2H).
实施例30化合物30-p1和化合物30-p2的合成路线
步骤1：化合物30-1的合成
往反应瓶中加入化合物4-4(90mg，0.157mmol)，4-二甲氨基环己酮(67mg，0.472mmol)，乙醇(5mL)，钛酸乙酯(180mg，0.787mmol)，混合物氮气保护下50℃搅拌过夜后，降至室温。加入氰基硼氢化钠(99mg，1.570mmol)。混合物氮气保护下80℃搅拌1小时后，降至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨的甲醇溶液100/0至90/10)，得到白色固体目标化合物30-1(50mg，46％)。LC-MS(ESI):m/z697.3(M+H)+.
步骤2：化合物30-p1和化合物30-p2的合成
往反应瓶中加入化合物30-1(50mg，0.071mmol)，二氯甲烷(6mL)，三氟乙酸(3mL)，混合物于室温下搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应，二氯甲烷稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物30-p1(11mg，26％)及得到白色固体目标化合物30-p2(15mg，35％)。
化合物30-p1：LC-MS(ESI):m/z 597.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94–7.88(m,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝1.9Hz,1H),7.43(dt,J＝7.8,2.0Hz,2H),7.29(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(dt,J＝7.2,3.7Hz,2H),7.07–7.02(m,1H),6.79(t,J＝6.4Hz,1H),6.64–6.55(m,2H),6.47(d,J＝1.9Hz,1H),5.65(d,J＝7.9Hz,1H),4.57(d,J＝6.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.18–3.11(m,1H),3.06(s,3H),2.37–2.21(m,7H),2.08–2.01(m,2H),1.89–1.80(m,2H),1.36–1.29(m,2H),1.19–1.09(m,2H).
化合物30-p2：LC-MS(ESI):m/z 597.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94–7.88(m,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝1.8Hz,1H),7.48–7.41(m,2H),7.28(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),7.05(dt,J＝5.5,3.1Hz,1H),6.80(t,J＝6.4Hz,1H),6.65(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.61(d,J＝8.5Hz,1H),6.47(d,J＝1.9Hz,1H),5.75(d,J＝7.4Hz,1H),4.56(d,J＝6.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.06(s,3H),2.28(s,7H),1.77–1.62(m,4H),1.56–1.46(m,4H).
实施例31：化合物31-p1和化合物31-p2的合成路线
步骤1：化合物31-1的合成
往反应瓶中加入(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(700mg,2.357mmol)，DMF(10mL)，8-氨基异喹啉(509.73mg,3.535mmol)，碳酸钾(977.17mg,7.071mmol)。混合物于70℃搅拌2小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品化合物31-1(866mg，>99％)未纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z 361.2(M+H)+.
步骤2：化合物31-p1和化合物31-p2的合成
往反应瓶中加入31-1(200mg,0.430mmol)，中间体B(464.55mg,1.289mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，碳酸钾(118.81mg,0.860mmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(49.69mg,0.043mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物31-p1(10mg，4％)以及白色固体目标化合物31-p2(18mg，7％)。
化合物31-p1：LC-MS(ESI):m/z 572.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.40(d,J＝5.6Hz,1H),7.66–7.59(m,2H),7.54(s,1H),7.51–7.43(m,2H),7.42–7.34(m,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(t,J＝7.9Hz,1H),6.87–6.80(m,2H),6.51(d,J＝7.8Hz,1H),6.19(d,J＝7.8Hz,1H),5.39(d,J＝8.1Hz,1H),4.95(q,J＝9.1Hz,2H),4.61(d,J＝5.9Hz,2H),2.33(s,7H),2.11–2.05(m,2H),1.92–1.85(m,2H),1.49–1.34(m,4H).
化合物31-p2：LC-MS(ESI):m/z 572.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.40(d,J＝5.7Hz,1H),7.66–7.58(m,2H),7.54(s,1H),7.49–7.43(m,2H),7.41–7.35(m,2H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.99–6.92(m,2H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),6.52(d,J＝7.8Hz,1H),6.19(d,J＝7.7Hz,1H),5.29(d,J＝7.4Hz,1H),4.95(q,J＝9.0Hz,2H),4.61(d,J＝5.8Hz,2H),3.59–3.50(m,1H),2.28–2.15(m,7H),1.83–1.75(m,4H),1.67–1.60(m,2H),1.55–1.48(m,2H).
实施例32化合物32-p1和化合物32-p2的合成路线
步骤1：化合物32-1的合成
往反应瓶中加入8-溴异色烷(200mg,0.939mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，氨基甲酸叔丁酯(219.93mg,1.877mmol)，Cs2CO3(611.67mg,1.877mmol)，XPHOS(89.50mg,0.188mmol)。混合物用氮气置换3至5次，加入Pd(OAc)2(21.07mg,0.094mmol)，混合物氮气再置换3至5次。混合物于100℃搅拌2小时后，降至室温。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至89/11)，得到棕色固体目标化合物32-1(225mg，77％)。LC-MS(ESI):m/z 194.1(M-tBu)+.
步骤2：化合物32-2的合成
往反应瓶中加入(3-溴甲基苯基)硼酸频哪醇酯(238.26mg,0.802mmol)，DMF(15mL)，化合物32-1(100mg,0.401mmol)，Cs2CO3(391.96mg,1.203mmol)。混合物于50℃搅拌2小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至82/18)，得到棕色固体目标化合物32-2(146mg，78％)。LC-MS(ESI):m/z 466.2(M+H)+.
步骤3：化合物32-3的合成
往反应瓶中加入中间体B(110mg,0.236mmol)，化合物32-2(143.03mg,0.307mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，碳酸钾(65.34mg,0.473mmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(27.32mg,0.024mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨的甲醇溶液100/0至88/12)，得到棕色油状目标化合物32-3(132mg，82％)。LC-MS(ESI):m/z677.4(M+H)+.
步骤4：化合物32-p1和化合物32-p2的合成
往反应瓶中加入化合物32-3(130mg,0.192mmol)，二氯甲烷(10mL)，三氟乙酸(5mL)。混合物于室温下搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应，二氯甲烷稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物32-p1(28mg，25％)以及白色固体目标化合物32-p2(38mg，34％)。
化合物32-p1：LC-MS(ESI):m/z 577.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46–7.37(m,3H),7.33(dt,J＝7.4,1.6Hz,1H),6.97(t,J＝8.0Hz,1H),6.88–6.80(m,3H),6.35(d,J＝7.5Hz,1H),6.27(d,J＝8.1Hz,1H),6.19(d,J＝7.8Hz,1H),5.59(t,J＝6.0Hz,1H),5.40(d,J＝8.1Hz,1H),4.95(q,J＝9.0Hz,2H),4.58(s,2H),4.40(d,J＝5.9Hz,2H),3.80(t,J＝5.6Hz,2H),3.30–3.28(m,1H),2.68(t,J＝5.6Hz,2H),2.30(s,7H),2.14–2.05(m,2H),1.93–1.84(m,2H),1.44–1.26(m,4H).
化合物32-p2：LC-MS(ESI):m/z 577.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46–7.37(m,3H),7.33(dt,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.01–6.92(m,2H),6.84(t,J＝7.7Hz,2H),6.35(d,J＝7.5Hz,1H),6.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.20(d,J＝7.7Hz,1H),5.59(t,J＝6.0Hz,1H),5.29(d,J＝7.3Hz,1H),4.96(q,J＝9.0Hz,2H),4.59(s,2H),4.40(d,J＝5.9Hz,2H),3.80(t,J＝5.6Hz,2H),3.62–3.52(m,1H),2.68(t,J＝5.6Hz,2H),2.38–2.15(m,7H),1.89–1.74(m,4H),1.68–1.50(m,4H).
实施例33：化合物33-p1和化合物33-p2的合成路线
步骤1：化合物33-1的合成
往反应瓶中加入N-BOC-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.6g,5.125mmol)，1,4-二氧六环(30mL)，氨基甲酸叔丁酯(1.20g,10.250mmol)，Cs2CO3(3.34g,10.250mmol)，XPHOS(0.49g,1.025mmol)。混合物氮气置换3至5次，加入Pd(OAc)2(0.12g,0.512mmol)，混合物氮气再置换3至5次。混合物于100℃搅拌2小时后，降至室温。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至82/18)，得到棕色固体目标化合物33-1(1.418g，79％)。LC-MS(ESI):m/z 349.3(M+H)+.
步骤2：化合物33-2的合成
往反应瓶中加入化合物33-1(400mg,1.148mmol)，DMF(10mL)，3-溴苄溴(573.83mg,2.296mmol)，Cs2CO3(1122.10mg,3.444mmol)。混合物于50℃搅拌3小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至82/18)，得到无色油状目标化合物33-2(552mg,93％)。LC-MS(ESI):m/z 517.0(M+H)+.
步骤3：化合物33-3的合成
往反应瓶中加入N,N'-二甲基乙二胺(83.04mg,0.942mmol)，DMF(15mL)，K2CO3(390.75mg,2.827mmol)，混合物氮气再置换3至5次，加入CuI(179.49mg,0.942mmol)，混合物室温搅拌15分钟，加入2-硝基咔唑(200mg,0.942mmol)，化合物33-2(536.46mg,1.037mmol)，混合物氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下140℃搅拌过夜，降至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至80/20)，得到黄色色油状目标化合物33-3(132mg,21.59％)。LC-MS(ESI):m/z 649.3(M+H)+.
步骤4：化合物33-4的合成
往反应瓶中加入化合物33-3(130mg,0.200mmol)，EtOH(6mL)，NH4Cl(aq.)(2mL)，Fe(67.14mg,1.202mmol)。混合物于70℃搅拌1小时。反应毕，反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至40/60)，得到黄色油状目标化合物33-4(86mg,0.139mmol,69.36％)。LC-MS(ESI):m/z 619.8(M+H)+.
步骤5：化合物33-5的合成
往反应瓶中加入化合物33-4(80mg,0.129mmol)，EtOH(5mL)，4-二甲氨基环己酮(91.08mg,0.645mmol)，Ti(OEt)4(147.46mg,0.646mmol)。混合物于50℃搅拌过夜。次日，混合物降至室温后加入NaBH3CN(81.24mg,1.293mmol)，混合物升至80℃搅拌1小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨的甲醇溶液100/0至88/12)，得到黄色油状目标化合物33-5(71mg,0.095mmol,73.81％)。LC-MS(ESI):m/z745.4(M+H)+.
步骤6：化合物33-p1和33-p2的合成
往反应瓶中加入化合物33-5(70mg,0.094mmol)，二氯甲烷(6mL)，三氟乙酸(2mL)。混合物于室温下搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应，二氯甲烷稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物33-p1(15mg，29％)以及白色固体目标化合物33-p2(28mg，55％)。
化合物33-p1：LC-MS(ESI):m/z 544.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94–7.88(m,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(t,J＝1.8Hz,1H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(dt,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.14–7.09(m,2H),7.09–7.04(m,1H),6.91(t,J＝7.8Hz,1H),6.58(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.44(d,J＝1.9Hz,1H),6.36(t,J＝7.8Hz,2H),5.71(t,J＝6.0Hz,1H),5.61(d,J＝8.0Hz,1H),4.47(d,J＝5.8Hz,2H),3.78(s,2H),3.16–3.09(m,1H),2.99(t,J＝5.9Hz,2H),2.69(t,J＝5.7Hz,2H),2.22–2.16(m,7H),2.06–2.00(m,2H),1.85–1.77(m,2H),1.34–1.26(m,2H),1.18–1.09(m,2H).
化合物33-p2：LC-MS(ESI):m/z 544.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94–7.87(m,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.52–7.44(m,2H),7.40(dt,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.15–7.09(m,2H),7.09–7.03(m,1H),6.91(t,J＝7.8Hz,1H),6.64(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.47(d,J＝1.9Hz,1H),6.36(t,J＝8.7Hz,2H),5.79–5.65(m,2H),4.47(d,J＝5.8Hz,2H),3.78(s,2H),3.39–3.38(m,1H),2.99(t,J＝5.8Hz,2H),2.69(t,J＝5.8Hz,2H),2.19(s,6H),2.15–2.09(m,1H),1.74–1.60(m,4H),1.56–1.46(m,4H).
实施例34：化合物34-p1和化合物34-p2的合成路线
步骤1：化合物34-1的合成
往反应瓶中加入中间体B(140mg,0.301mmol)，化合物33-2(509.57mg,0.903mmol)，DMF(5mL)，H2O(1mL)，K2CO3(83.20mg,0.602mmol)，混合物氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(34.77mg,0.030mmol)，混合物氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨的甲醇溶液100/0至90/10)，得到棕色固体目标化合物34-1(210mg，90％)。LC-MS(ESI):m/z 776.4(M+H)+.
步骤2：化合物34-p1和化合物34-p2的合成
往反应瓶中加入化合物34-1(190mg,0.245mmol)，二氯甲烷(10mL)，三氟乙酸(5mL)。混合物于室温下搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应，二氯甲烷稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物34-p1(30mg，21％)以及白色固体目标化合物34-p2(54mg，38％)。
化合物34-p1：LC-MS(ESI):m/z 576.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45–7.37(m,3H),7.33(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),6.97(t,J＝8.0Hz,1H),6.87–6.78(m,3H),6.32(d,J＝7.5Hz,1H),6.25(d,J＝8.1Hz,1H),6.19(d,J＝7.8Hz,1H),5.65(t,J＝6.0Hz,1H),5.37(d,J＝8.1Hz,1H),4.95(q,J＝9.0Hz,2H),4.41(d,J＝5.9Hz,2H),3.77(s,2H),3.29–3.24(m,2H),2.98(t,J＝5.8Hz,2H),2.66(t,J＝5.9Hz,2H),2.24–2.18(m,7H),2.11–2.05(m,2H),1.88–1.81(m,2H),1.40–1.25(m,4H).
化合物34-p2：LC-MS(ESI):m/z 576.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46–7.37(m,3H),7.33(dt,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.00–6.92(m,2H),6.87–6.78(m,2H),6.32(d,J＝7.5Hz,1H),6.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.64(t,J＝6.0Hz,1H),5.30(d,J＝7.5Hz,1H),4.95(q,J＝9.0Hz,2H),4.41(d,J＝5.9Hz,2H),3.76(s,2H),3.57–3.51(m,2H),2.96(t,J＝5.7Hz,2H),2.65(t,J＝5.8Hz,2H),2.18(s,6H),2.11–2.04(m,1H),1.84–1.72(m,4H),1.68–1.60(m,2H),1.54–1.46(m,2H).
实施例35：化合物35的合成路线
步骤1：化合物35-1的合成
往反应瓶中加入N-BOC-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(3g,9.609mmol)，盐酸1，4-二氧六环(30mL)。混合物于室温下搅拌1小时。反应毕，反应液直接减压过滤，所得固体再减压旋干，得白色固体目标化合物35-1(2.2g,8.851mmol,92.12％)。LC-MS(ESI):m/z 212.0(M+H)+.
步骤2：化合物35-2的合成
往反应瓶中加入化合物35-1(2.2g,8.851mmol)，DMF(40mL)，K2CO3(3.67g,26.554mmol)。混合物于0℃搅拌5分钟后，缓慢滴加碘甲烷(1.077mL,13.277mmol)，滴毕后，混合物缓慢升至室温搅拌2小时。反应毕，加入水和乙酸乙酯稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得无色液体目标化合物35-2(750mg,3.317mmol,37.47％)。LC-MS(ESI):m/z 226.0(M+H)+.
步骤3：化合物35-3的合成
往反应瓶中加入化合物35-2(100mg,0.184mmol)，2-甲基丙-2-基({2-[3-(氨基甲基)苯基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚-4-基}[4-(二甲氨基)环己基]氨基)甲酸酯(41.52mg,0.184mmol)，Toluene(5mL)，JohnPhos(21.96mg,0.074mmol)，tBuONa(26.47mg,0.275mmol)，混合物氮气再置换3至5次，加入Pd2(dba)3(33.70mg,0.037mmol)，混合物氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌过夜，降至室温。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨的甲醇溶液100/0至88/12)，得到棕色油状目标化合物35-3(110mg，25％(总收率))。LC-MS(ESI):m/z 690.5(M+H)+.
步骤4：化合物35的合成
往反应瓶中加入化合物35-3(100mg,0.145mmol)，二氯甲烷(6mL)，三氟乙酸(3mL)。混合物于室温下搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应，二氯甲烷稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物35(39mg，46％)。LC-MS(ESI):m/z590.4(M+H)+.
化合物35 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45–7.38(m,3H),7.33(dt,J＝7.1,1.8Hz,1H),6.97(t,J＝8.0Hz,1H),6.94(s,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(t,J＝7.8Hz,1H),6.33(d,J＝7.5Hz,1H),6.25(d,J＝8.1Hz,1H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.61(t,J＝6.0Hz,1H),5.29(d,J＝7.3Hz,1H),4.95(q,J＝9.1Hz,2H),4.40(d,J＝5.9Hz,2H),3.60–3.54(m,1H),3.35(s,2H),2.73(t,J＝5.8Hz,2H),2.55(t,J＝5.7Hz,2H),2.40(s,3H),2.26(s,7H),1.86–1.76(m,4H),1.67–1.59(m,2H),1.58–1.50(m,2H).
实施例36：化合物36的合成路线
步骤1：化合物36-1的合成
往反应瓶中加入2-甲基丙-2-基4-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-羧酸酯(300mg,1.112mmol)，DMF(6mL)，3-氨甲基苯基硼酸频哪醇酯盐酸盐(359.80mg,1.335mmol)，Cs2CO3(1087.15mg,3.337mmol)。混合物于100℃微波搅拌3小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至60/40)，得到无色油状目标化合物36-1(50mg,0.107mmol,9.64％)。LC-MS(ESI):m/z 467.6(M+H)+.
步骤2：化合物36-2的合成
往反应瓶中加入化合物36-1(120.33mg,0.258mmol)，中间体B(100mg,0.215mmol)，DMF(5mL)，水(1mL)，K2CO3(59.43mg,0.430mmol)，氮气置换3至5次，加入Pd(PPh3)4(24.85mg,0.022mmol)，氮气再置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时后，降至室温。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨的甲醇溶液100/0至88/12)，得到棕色油状目标化合物36-2(80mg,0.118mmol,54.92％)。LC-MS(ESI):m/z 678.9(M+H)+.
步骤3：化合物36的合成
往反应瓶中加入化合物36-2(100mg,0.145mmol)，二氯甲烷(6mL)，三氟乙酸(3mL)。混合物于室温下搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应，二氯甲烷稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物36(22mg，32％)。LC-MS(ESI):m/z578.4(M+H)+.
化合物36 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(s,1H),7.34(d,J＝7.5Hz,2H),7.26(t,J＝6.1Hz,1H),7.04–6.90(m,2H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.32(d,J＝7.4Hz,1H),4.99(q,J＝9.0Hz,2H),4.67(d,J＝6.1Hz,2H),3.62–3.51(m,3H),2.94(t,J＝5.8Hz,2H),2.55–2.51(m,2H),2.20(s,6H),2.14–2.08(m,1H),1.86–1.73(m,4H),1.69–1.59(m,2H),1.55–1.45(m,2H).
实施例37：化合物37-p1和化合物37-p2的合成路线
步骤1：化合物37-1的合成
往反应瓶中加入8-溴-5-氟异喹啉(260mg,1.150mmol)，AcOH(5mL)，NaBH4(152.29mg,4.026mmol)。混合物于室温搅拌3小时。反应毕，反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，得无色油状目标化合物37-1(262mg,1.139mmol,99.00％)。LC-MS(ESI):m/z230.0(M+H)+.
步骤2：化合物37-2的合成
往反应瓶中加入化合物37-1(260mg,1.130mmol)，DCM(6mL)，DIEA(438.17mg,3.390mmol)，Boc2O(320.62mg,1.469mmol)。混合物于25℃搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至90/10)，得到无色油状目标化合物37-2(306mg,0.927mmol,82.01％)。LC-MS(ESI):m/z 276.0(M-tBu)+.
步骤3：化合物37-3的合成
往反应瓶中加入2-甲基丙-2-基({2-[3-(氨基甲基)苯基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚-4-基}[4-(二甲氨基)环己基]氨基)甲酸酯(175mg,0.321mmol)，化合物37-2(137.79mg,0.417mmol)，Cs2CO3(209.18mg,0.642mmol)，Pd2(dba)3(29.39mg,0.032mmol)，XPHOS(30.61mg,0.064mmol)，1,4-dioxane(5mL)。混合物氮气置换3至5次后，于100℃搅拌过夜。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨的甲醇溶液100/0至88/12)，得到淡黄色固体目标化合物37-3(192mg,0.242mmol,75.27％)。LC-MS(ESI):m/z 794.4(M+H)+.
步骤4：化合物37-p1和化合物37-P2的合成
往反应瓶中加入化合物37-3(210mg,0.265mmol)，DCM(12mL)，TFA(4mL)。混合物于室温下搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应，二氯甲烷稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品制备纯化(BostonpHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物37-p1(33mg，21％)以及白色固体目标化合物37-p2(102mg，65％)。
化合物37-p1：LC-MS(ESI):m/z 594.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46–7.37(m,3H),7.32(dt,J＝7.1,1.7Hz,1H),6.97(t,J＝8.0Hz,1H),6.86–6.80(m,2H),6.68(t,J＝9.1Hz,1H),6.25–6.16(m,2H),5.53(t,J＝6.0Hz,1H),5.38(d,J＝8.1Hz,1H),4.94(q,J＝9.0Hz,2H),4.39(d,J＝5.9Hz,2H),3.74(s,2H),3.32–3.25(m,2H),2.95(t,J＝5.8Hz,2H),2.57(t,J＝5.9Hz,2H),2.31–2.21(m,7H),2.13–2.05(m,2H),1.91–1.82(m,2H),1.42–1.25(m,4H).
化合物37-p2：LC-MS(ESI):m/z 594.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46–7.37(m,3H),7.33(dt,J＝7.0,1.7Hz,1H),7.01–6.91(m,2H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(t,J＝9.1Hz,1H),6.25–6.18(m,2H),5.55(t,J＝6.0Hz,1H),5.30(d,J＝7.5Hz,1H),4.94(q,J＝9.0Hz,2H),4.39(d,J＝5.8Hz,2H),3.76(s,2H),3.58–3.53(m,2H),2.97(t,J＝5.8Hz,2H),2.59(t,J＝5.9Hz,2H),2.23–2.13(m,7H),1.85–1.74(m,4H),1.68–1.60(m,2H),1.56–1.48(m,2H).
中间体化合物38-5的合成
步骤1：化合物38-5a的合成
往反应瓶中加入邻苯二甲酰亚胺(5.18g,35.210mmol)，DMF(65mL)，K2CO3(13.27g,96.027mmol)，3-溴苄溴(8g,32.009mmol)。混合物于室温搅拌过夜。反应毕，反应液加入300mL水中，搅拌半个小时后过滤，所得固体烘干，再用30mLPE/EA(10/1)混合溶剂打浆，过滤后烘干，得到白色固体目标化合物38-5a(9.41g,92.99％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.85(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.71(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.56(t,J＝1.8Hz,1H),7.42–7.33(m,2H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),4.80(s,2H).
步骤2：化合物38-5b的合成
往反应瓶中加入2-硝基咔唑(3.2g,15.079mmol)，化合物38-5a(7.15g,22.619mmol)，NaHCO3(3.80g,45.238mmol)，CuI(2.87g,15.079mmol)，DMF(35mL)，(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(2.15g,15.079mmol)。混合物氮气再置换3至5次后，于140℃搅拌过夜。反应毕，加入二氯甲烷和水稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/二氯甲烷100/0至0/100)，减压浓缩后所得固体再用100mL石油醚/乙酸乙酯(10/1)混合溶剂打浆，减压过滤，固体烘干，得到淡黄色固体目标化合物化合物38-5b(2.78g,41.20％)。LC-MS(ESI):m/z 448.1(M+H)+.
步骤3：化合物38-5的合成
往反应瓶中加入化合物38-5b(1.8g，4.02mmol)，乙醇(150mL),水合肼(75mL),80℃搅拌2小时,反应毕，反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色固体为化合物38-5(1.2g，96％)。LC-MS(ESI):m/z 318.1(M+H)+.
实施例38化合物38-p1和化合物38-p2的合成路线
步骤1：化合物38-1的合成
往反应瓶中加入8-溴-5-氟异喹啉(1g,4.424mmol)，AcOH(10mL)，NaBH4(0.59g,15.484mmol)。混合物于室温搅拌1小时。反应毕，反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，得无色油状目标化合物38-1(1.04g,>99％)。LC-MS(ESI):m/z 230.0(M+H)+.
步骤2：化合物38-2的合成
往反应瓶中加入化合物38-1(1.01g,4.390mmol)，DCM(15mL)，DIEAEthyldiisopropylaMine(1.70g,13.170mmol)，BOC2O(1.44g,6.585mmol)。混合物于25℃搅拌1小时。反应液直接减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至95/5)，得到无色油状目标化合物化合物38-2(1.21g,83.48％)。LC-MS(ESI):m/z 274.0(M-tBu)+.
步骤3：化合物38-3的合成
往反应瓶中加入化合物38-2(1.2g,3.634mmol)，DMF(20mL)，甲硫醇钠(0.31g,4.361mmol)。混合物于100℃微波搅拌1小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至95/5)，得到无色油状目标化合物38-3(569mg,43.70％)。LC-MS(ESI):m/z 302.0(M-tBu)+.
步骤4：化合物38-4的合成
往反应瓶中加入化合物38-3(560mg,1.563mmol)，DCM(10mL)，M-CPBA(809.13mg,4.689mmol)。混合物于25℃搅拌2小时。反应毕，反应液减压浓缩，所得浓缩物加入饱和碳酸氢钠搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)，得到无色油状目标化合物38-4(559mg,91.64％)。LC-MS(ESI):m/z334.0(M-tBu)+.
步骤5：化合物38-6的合成
往反应瓶中加入化合物38-4(140mg,0.441mmol)，化合物38-5(258.27mg,0.662mmol)，Pd2(dba)3(40.40mg,0.044mmol)，XPHOS(42.06mg,0.088mmol)，Cs2CO3(287.47mg,0.882mmol)，1,4-dioxane(6mL)。混合物氮气置换3至5次后，于100℃搅拌过夜。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至52/48)，得到淡黄色固体目标化合物38-6(223mg,80.66％)。LC-MS(ESI):m/z 644.4(M+NH4)+.
步骤6：化合物38-7的合成
往反应瓶中加入化合物38-6(220mg,0.351mmol)，EtOH(30mL)，NH4Cl aq.(10mL)，Fe(117.60mg,2.106mmol)。混合物于70℃搅拌1小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至50/50)，得到淡黄色固体目标化合物38-7(150mg,71.61％)。LC-MS(ESI):m/z 597.3(M+H)+。
步骤7：化合物38-8的合成
往反应瓶中加入化合物38-7(145mg,0.243mmol)，EtOH(6mL)，THF(2mL)，4-二甲氨基环己酮(171.56mg,1.215mmol)，Ti(OEt)4(277.15mg,1.215mmol)。混合物于50℃搅拌过夜。次日，混合物降至室温后加入NaBH3CN(152.70mg,2.430mmol)，混合物升至80℃搅拌1小时。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨的甲醇溶液100/0至88/12)，得到黄色油状目标化合物38-8(136mg,77.53％)。LC-MS(ESI):m/z 722.9(M+H)+。
步骤8：化合物38-p1和38-p2的合成
往反应瓶中加入化合物38-8(135mg,0.187mmol)，二氯甲烷(12mL)，三氟乙酸(4mL)。混合物于室温下搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应，二氯甲烷稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物38-p1(10mg，9％)以及白色固体目标化合物38-p2(14mg，12％)。
化合物38-p1：LC-MS(ESI):m/z 622.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94–7.88(m,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝1.8Hz,1H),7.47–7.40(m,2H),7.16–7.10(m,2H),7.09–7.03(m,1H),6.58(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.55–6.45(m,3H),5.64(d,J＝7.9Hz,1H),4.57(d,J＝5.9Hz,2H),3.69(s,2H),3.17–3.10(m,1H),3.03(s,3H),3.00–2.94(m,2H),2.88(t,J＝5.6Hz,2H),2.18–2.12(m,7H),2.06–2.00(m,2H),1.85–1.75(m,2H),1.31–1.25(m,2H),1.19–1.08(m,2H).
化合物38-p2：LC-MS(ESI):m/z 622.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94–7.88(m,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.48–7.40(m,2H),7.15–7.09(m,2H),7.09–7.04(m,1H),6.65(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.57–6.47(m,3H),5.73(d,J＝7.5Hz,1H),4.56(d,J＝6.0Hz,2H),3.69(s,2H),3.41–3.38(m,1H),3.03(s,3H),3.00–2.95(m,2H),2.89(t,J＝5.6Hz,2H),2.16(s,6H),2.10–2.04(m,1H),1.74–1.60(m,4H),1.56–1.45(m,4H).
实施例39：化合物39的合成路线
步骤1：化合物39-1的合成
往反应瓶中加入2-溴-1-氯-4-氟苯(5g,23.873mmol)，DMF(30mL)，甲硫醇钠(2.01g,28.648mmol)。混合物于100℃搅拌1小时。反应毕，反应液加入至饱和氯化铵水溶液中，加入二氯甲烷和水稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，得到淡黄色液体目标化合物39-1(8.17g,>99％)，直接用于下一步反应。
步骤2：化合物39-2的合成
往反应瓶中加入化合物39-1(5.67g,23.870mmol)，DCM(80mL)，缓慢加入m-CPBA(12.36g,71.609mmol)。混合物于25℃搅拌1小时。反应毕，反应液减压浓缩，所得浓缩物加入饱和碳酸氢钠搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)，得到白色固体目标化合物39-2(1.76g,27.36％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.20(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),3.07(s,3H).
步骤3：化合物39-3的合成
往反应瓶中加入化合物39-2(600mg,2.226mmol)，Zn(CN)2(313.65mg,2.671mmol)，Pd(PPh3)4(257.23mg,0.223mmol)，DMF(6mL)。混合物氮气置换3至5次后，于100℃搅拌过夜。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至70/30)，得到白色固体目标化合物化合物39-3(106mg,22.08％)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26(d,J＝2.2Hz,1H),8.10(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),3.10(s,3H).
步骤4：化合物39-4的合成
往反应瓶中加入中间体4-4(100mg,0.184mmol)，化合物39-3(47.51mg,0.220mmol)，RuPhos Pd G3(15.37mg,0.018mmol)，RuPhos(17.14mg,0.037mmol)，Cs2CO3(119.64mg,0.367mmol)，1,4-dioxane(8mL)。混合物氮气置换3至5次后，于100℃搅拌过夜。反应毕，加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨甲醇液100/0至90/10)，得到淡黄色固体目标化合物39-4(103mg,77.50％)。LC-MS(ESI):m/z725.4(M+H)+。
步骤5：化合物39-5的合成
往反应瓶中加入化合物39-4(100mg,0.138mmol)，MeOH(5mL)，7M NH3-MeOH(1mL)，RANEY NICKEL(100mg,0.458mmol)。混合物氮气置换3至5次后后再氢气置换3至5次，于25℃搅拌过夜1小时。反应毕，反应液过滤，滤液减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：二氯甲烷/0.5M氨甲醇液100/0至90/10)，得到淡黄色固体目标化合物39-5(70mg,69.61％)。LC-MS(ESI):m/z 728.9(M+H)+。
步骤6：化合物39的合成
往反应瓶中加入化合物39-5(70mg,0.096mmol)，二氯甲烷(12mL)，三氟乙酸(3mL)。混合物于室温下搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应，二氯甲烷稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品制备纯化(Boston pHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物39(36mg,59.63％)。
化合物39：LC-MS(ESI):m/z 628.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.52–7.34(m,6H),7.02–6.93(m,2H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),6.59(d,J＝8.6Hz,1H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.31(d,J＝7.6Hz,1H),4.98(q,J＝8.9Hz,2H),4.55(d,J＝5.9Hz,2H),3.81(s,2H),3.58–3.49(m,1H),3.01(s,3H),2.17(s,6H),2.08–2.01(m,1H),1.84–1.72(m,4H),1.69–1.59(m,2H),1.54–1.45(m,2H).
实施例40：化合物40的合成路线
步骤1：化合物40-1的合成
往反应瓶中加入中间体B(230mg，0.68mmol)，N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(677mg，3.4mmol)，钛酸四乙酯(775mg，3.4mmol)，乙醇(20mL)。混合物于氮气保护下50℃搅拌过夜后，加入氰基硼氢化钠(214mg，3.4mmol)并于室温继续搅拌2小时。加饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。过滤，滤液加入乙酸乙酯和水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至40/60)，得到棕色固体目标化合物40-1(300mg，85％)。LC-MS(ESI):m/z524.1(M+H)+。
步骤2:化合物40-2的合成
往反应瓶中加入化合物40-1(150mg，0.29mmol)，中间体1-1(183mg,0.44mmol)，四三苯基膦钯(35mg,0.03mmol)，碳酸钾(80mg,0.58mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL),水(1mL)。氮气置换3至5次。混合物于氮气保护下100℃搅拌2小时。反应毕，加入乙酸乙酯和食盐水稀释。分离有机相，水相乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品自动过柱仪(Biotage)纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯100/0至20/80)，得到棕色固体目标化合物40-2(311mg，粗品)。LC-MS(ESI):m/z 687.1(M+H)+.
步骤3：化合物40-3的合成
往反应瓶中加入化合物40-2(160mg，粗品)，盐酸二氧六环(4mL)，在25℃搅拌一个小时。蒸掉反应溶剂，得到固体目标化合物40-3(170mg，粗品)。LC-MS(ESI):m/z 587.1(M+H)+.
步骤4：化合物40的合成
往反应瓶中加入化合物40-3(140mg，粗品)，(甲氧基甲基)环氧乙烷(110mg，1.3mmol)，碳酸钾(94mg,0.68mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。反应液通N2气球，在50℃下搅拌过夜。次日，反应液用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，得到粗品。所得粗品制备纯化(Welch XtimateC18，21.2*250mm，10um，水(10mM碳酸氢铵)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物40：LC-MS(ESI):m/z 675.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50–7.42(2H,m),7.41–7.31(2H,m),7.25–7.16(2H,m),6.97(1H,t,J＝8.0Hz),6.84(2H,d,J＝7.6Hz),6.74(1H,t,J＝6.4Hz),6.54(1H,d,J＝8.4Hz),6.20(1H,d,J＝7.8Hz),5.40(1H,d,J＝8.0Hz),4.97(2H,q,J＝9.0Hz),4.50(3H,d,J＝5.9Hz),3.91(3H,s),3.73(1H,d,J＝5.7Hz),3.32–3.28(2H,m),3.25(3H,s),3.24–3.18(1H,m),3.04(3H,s),2.88(2H,t,J＝13.3Hz),2.34–2.23(2H,m),2.11(2H,q,J＝10.3,9.5Hz),1.94(2H,d,J＝12.3Hz),1.48(2H,dd,J＝16.1,6.6Hz).
实施例41：化合物41-p1和化合物41-p2的合成路线
步骤1：化合物41-1的合成
向50mL的三口烧瓶中依次加入4-{[4-(二甲氨基)环己基]氨基}-2-碘-(2,2,2-三氟乙基)吲哚(576mg,1.238mmol),3-氨基甲基苯基硼酸频哪醇酯盐酸盐(400.46mg,1.485mmol),碳酸钾(598.82mg,4.333mmol),四三苯基膦钯(143.06mg,0.124mmol),N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(2mL)。在氮气保护下，100℃下反应2h。TLC检测反应完成，向反应中加入水和乙酸乙酯。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇10/1到5/1)，得到化合物41-1[3-(4-{[4-(二甲氨基)环己基]氨基}-1-(2,2,2三氟乙基)吲哚-2-基)苯基]甲胺(330mg,0.742mmol,59.97％)。LC-MS(ESI):m/z 445.2(M+H)+.
步骤2：化合物41-2的合成
向50mL的三口烧瓶中依次加入化合物41-1(330mg,0.742mmol)，2-甲基丙-2-基2-氯-5,6,7,8四氢吡啶并[4,3-b]吡啶-6-羧酸酯(199.49mg,0.742mmol)，2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(58.43mg,0.148mmol)，叔丁醇钠(107.01mg,1.113mmol)，氯化烯丙基钯(II)二聚物(27.16mg,0.074mmol)和甲苯(10mL)。在氮气保护下，100℃下反应18h。TLC检测反应完成，向反应中加入水和乙酸乙酯。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇15/1到10/1)，得到化合物(41-2)2-甲基丙-2-基2-({[3-(4-{[4-(二甲基氨基)环己基]氨基}-1(2,2,2-三氟乙基)吲哚-2-基)苯基]甲基}氨基)-5,6,7,8四氢吡啶并[4,3-b]吡啶-6-羧酸盐(150mg,0.222mmol,29.86％)。LC-MS(ESI):m/z 677.5(M+H)+.
步骤3：化合物41-p1和化合物41-p2的合成
向50mL的三口烧瓶中依次加入化合物41-2(130mg,0.192mmol)，DCM(10mL).然后在0℃下加入TFA(2mL)。室温反应1h。TLC检测反应完成，向反应中加入水和二氯甲烷。有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇10/1到5/1)，然后酸法制备可得化合物化合物41-p1(25mg)和化合物41-p2(25mg)为白色固体.
化合物41-p1：LC-MS(ESI):m/z 577.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.47–7.38(m,2H),7.41–7.33(m,1H),7.37–7.29(m,1H),7.06–6.96(m,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(q,J＝4.6,3.8Hz,3H),6.29(d,J＝8.3Hz,1H),6.19(d,J＝7.7Hz,1H),5.38(d,J＝8.1Hz,1H),4.98(d,J＝9.0Hz,2H),4.50(d,J＝6.1Hz,2H),3.65(s,2H),3.38(s,1H),2.94(t,J＝5.9Hz,2H),2.54(d,J＝5.9Hz,1H),2.18(s,6H),2.08(d,J＝11.7Hz,2H),1.84(d,J＝12.0Hz,2H),1.37–1.21(m,6H).
化合物41-p1：LC-MS(ESI):m/z 577.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.46-7.40(m,2H),7.36(ddd,J＝14.8,7.6,1.7Hz,2H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.99–6.92(m,2H),6.83(dd,J＝7.3,5.1Hz,2H),6.29(d,J＝8.3Hz,1H),6.20(d,J＝7.8Hz,1H),5.32(d,J＝7.5Hz,1H),4.98(q,J＝9.0Hz,2H),4.51(d,J＝6.2Hz,2H),3.64(s,2H),3.53(d,J＝7.5Hz,1H),2.93(t,J＝5.9Hz,2H),2.53(d,J＝5.9Hz,1H),2.17(s,6H),2.05(dt,J＝7.0,3.5Hz,1H),1.89-1.72(m,4H),1.65(dd,J＝8.6,4.1Hz,2H),1.56–1.41(m,3H).
实施例42化合物42-p1和化合物42-p2的合成路线
步骤1：化合物42-1的合成
向50mL的三口瓶中依次加入4-氯-5-氟-1H-吲哚(300mg,1.769mmol)和四氢呋喃(10mL)，然后在0℃下加入钠氢(106.14mg,2.654mmol)。在0℃下继续反应1h。然后向反应中加入苯磺酰氯(624.87mg,3.538mmol)。0℃下继续反应1h。TLC检测反应完成，向反应中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯25/1到20/1)，得到化合物4-氯-1-(二氧苯基-λ6-硫烷基)-5-氟吲哚(490mg,1.503mmol,84.95％).LC-MS(ESI):m/z 310.0(M+H)+.
步骤2：化合物42-2的合成
向50mL的三口瓶中依次加入化合物42-1(487mg,1.572mmol)和四氢呋喃(20mL)，然后在-70℃下加入二异丙基氨基锂(2.358mL)。在-78℃下继续反应1h。然后向反应中加入碘单质(598.59mg,2.358mmol)。-78℃下继续反应1h。TLC检测反应完成，向反应中加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯20/1到10/1)，得到化合物4-氯-1-(二氧苯基-λ6-硫烷基)-5-氟-2-碘吲哚(280mg,0.643mmol,40.88％).LC-MS(ESI):m/z 435.8(M+H)+.
步骤3：化合物42-3的合成
向50mL的三口瓶中依次加入化合物42-2(274mg,0.629mmol),碳酸钾(260.77mg,1.887mmol)和甲醇(20mL)，然后在70℃下反应2h。TLC检测反应完成，向反应中加入水和乙酸乙酯。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯20/1到10/1)，得到化合物4-氯-5-氟-2-碘-1H-吲哚(135mg,0.457mmol,72.64％).LC-MS(ESI):m/z 295.9(M+H)+.
步骤4：化合物42-4的合成
向50mL的三口瓶中依次加入化合物42-3(133mg,0.450mmol)和四氢呋喃(10mL)，然后在0℃下加入钠氢(54.01mg,1.350mmol)。然后在0℃下继续反应1h。然后在0℃下加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(208.94mg,0.900mmol)。然后在0℃下继续反应1h。TLC检测反应完成，向反应中加入水和乙酸乙酯。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯20/1到10/1)，得到化合物4-氯-5-氟-2-碘-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚(30mg,0.079mmol,17.66％)。回收原料91mg。LC-MS(ESI):m/z 377.8(M+H)+.
步骤5：化合物42-5的合成
向50mL的三口烧瓶中依次加入化合物42-4(150mg,0.397mmol)，[2-甲氧基-4-(甲基二氧-λ6-硫烷基)苯基]{[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)苯基]甲基}胺(248.73mg,0.596mmol)，碳酸钾(109.82mg,0.795mmol)，四三苯基膦钯(45.92mg,0.040mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(2mL)。在100℃下反应2h。TLC检测反应完成，向反应中加入水和乙酸乙酯。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇20/1到15/1)，得到化合物4-氯-5-氟-2-[3-({[2-甲氧基-4-(甲基二氧代-λ6-硫烷基)苯基]氨基}甲基)苯基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吲哚(140mg,0.259mmol,65.13％)。LC-MS(ESI):m/z 541.1(M+H)+.
步骤6：化合物42-p1和化合物42-p2的合成
向50mL的三口烧瓶中依次加入化合物42-5(100mg,0.185mmol)，4-(二甲氨基)环己-1-胺(105.18mg,0.739mmol)，叔丁醇钠(26.65mg,0.277mmol)，2-(二叔丁基膦)联苯(11.03mg,0.037mmol)，三[二亚苄基丙酮]二钯(16.93mg,0.018mmol)，甲苯(5mL)。110℃下反应18h。TLC检测反应没有完全反应完，向反应中加入水和乙酸乙酯。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇101到5/1)，然后酸法制备可得化合物42-p1(37mg)和化合物42-p2(25mg)为白色固体.
化合物42-p1：LC-MS(ESI):m/z 647.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.49–7.33(m,4H),7.22(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(d,J＝10.7Hz,2H),6.85(s,1H),6.74(t,J＝6.4Hz,1H),6.55(d,J＝8.4Hz,1H),5.01(q,J＝9.0Hz,2H),4.62(dd,J＝9.9,2.9Hz,1H),4.51(d,J＝6.4Hz,2H),3.91(s,3H),3.49(s,1H),3.04(s,3H),2.15(s,7H),1.97(d,J＝8.8Hz,2H),1.78(d,J＝9.5Hz,2H),1.39–1.22(m,4H).
化合物42-p2：LC-MS(ESI):m/z 647.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.50–7.35(m,4H),7.22(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.07–6.91(m,2H),6.87(s,1H),6.74(t,J＝6.4Hz,1H),6.55(d,J＝8.3Hz,1H),5.02(q,J＝9.0Hz,2H),4.60(dd,J＝9.5,2.9Hz,1H),4.51(d,J＝6.4Hz,2H),3.91(s,3H),3.75(s,1H),3.05(s,3H),2.15(s,6H),2.01(d,J＝4.0Hz,1H),1.80–1.64(m,4H),1.59(dd,J＝8.6,4.0Hz,2H),1.44(dd,J＝12.6,8.9Hz,2H).
中间体化合物43-2a的合成路线
步骤1：化合物43-1a的合成
往反应瓶中加入N-Boc-8-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(5.00g,16.02mmol)，氨基甲酸叔丁酯(3.75g,32.03mmol)，醋酸钯(180mg,0.8mmol)，XPHOS(0.76g,1.601mmol),碳酸铯(15.65g,9.22mmol)，1,4-二氧六环(50mL)。混合物用N2置换，在100℃搅拌2小时。反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚5％到20％)，得到化合物43-1a(5.25g，75％)。LC-MS(ESI):m/z 349.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65–7.57(m,1H),7.22–7.12(m,1H),6.92(s,1H),6.12(s,1H),4.47(s,2H),3.62(t,J＝5.9Hz,2H),2.83(t,J＝5.6Hz,2H),1.51(s,9H),1.50(s,9H).
步骤2：化合物43-2a的合成
往反应瓶中加入43-1a(410mg,1.18mmol)，3-溴-5-氰基溴苄(308mg,1.12mmol)，碳酸铯(864mg,2.65mmol)，DMF(5mL)。混合物50℃搅拌2小时。反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，得到粗产品43-2a(770mg,99％)。LC-MS(ESI):m/z 544.1(M+H)+。
实施例43：化合物43的合成路线
步骤1：化合物43-1的合成
往反应瓶中加入中间体B(620mg，1.33mmol)，Pd2(dba)3(122mg,0.13mmol)，S-Phos(109mg,0.27mmol)，醋酸钾(392mg,4.00mmol)，甲苯(20mL),置于N2保护下，室温搅拌10分钟,而后加入频那醇硼烷(1.19g,9.33mmol)，混合物用N2置换，在60℃搅拌3小时。反应液冷至室温，蒸干，过柱纯化(流动相：0.7M氨甲醇溶液/二氯甲烷5％到10％)，得到化合物43-1(183mg，20％)。LC-MS(ESI):m/z 466.0(M+H)+。
步骤2：化合物43-2的合成
往反应瓶中加入43-1(182mg,0.27mmol)，化合物43-2a(293mg,0.54mmol)，四(三苯基膦)钯(31mg,27μmol)，碳酸钾(112mg,0.81mmol)，DMF(50mL)和水(1mL)。混合物用N2置换，在100℃搅拌2小时。反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：0.7M氨甲醇溶液/二氯甲烷5％到10％)，得到化合物43-2(64mg，28％)。LC-MS(ESI):m/z802.0(M+H)+。
步骤3：化合物43的合成
往反应瓶中加入化合物43-2(64mg,76μmol)，DCM(5mL)，TFA(1mL)。混合物于室温下搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应，二氯甲烷稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品制备纯化(Boston pHlexODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物43(35mg，76％)。LC-MS(ESI):m/z 601.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.87–7.76(m,3H),7.08(s,1H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.81(t,J＝7.8Hz,1H),6.33(d,J＝7.5Hz,1H),6.22(t,J＝7.2Hz,2H),5.70(s,1H),5.35(d,J＝7.5Hz,1H),5.03(q,J＝8.8Hz,2H),4.46(d,J＝5.8Hz,2H),3.75(s,2H),3.62–3.46(m,2H),2.93(t,J＝5.5Hz,2H),2.69–2.59(m,2H),2.18(s,6H),2.10–2.02(m,1H),1.87–1.70(m,4H),1.69–1.58(m,2H),1.56–1.43(m,2H).
实施例44：化合物44的合成路线
步骤1：化合物44-1的合成
往反应瓶中加入中间体4-4(130mg,0.24mmol)，2-溴-5-氟苯腈(71mg,0.36mmol)，氯化钯(π-肉桂基)二聚物(6mg,12μmol)，t-Bu-BippyPhos(12mg,24μmol)，碳酸铯(155mg,0.48mmol)，1,4-二氧六环(2mL)。混合物用N2置换，在100℃搅拌20小时。反应液冷至室温，蒸干，过柱纯化(流动相：0.7M氨甲醇溶液/二氯甲烷0％到10％)，得到化合物44-1(68mg，42％)。LC-MS(ESI):m/z 664.3(M+H)+.
步骤2：化合物44-2的合成
往化合物44-1(68mg,0.10mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入28％的氨水(0.3mL,0.10mmol)和雷尼镍(100mg,0.46mmol)，混合物用H2置换，在室温下搅拌1小时。反应液过滤，蒸干，得到化合物44-2(60mg，67％)。LC-MS(ESI):m/z 668.5(M+H)+.
步骤3：化合物44的合成
往反应瓶中加入化合物44-2(60mg,0.07mmol)，DCM(2mL)，TFA(0.5mL)。混合物于室温下搅拌1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应，二氯甲烷稀释。分离有机相，水相二氯甲烷萃取。合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，减压浓缩，所得粗品制备纯化(BostonpHlex ODS，21.2*250mm，10um，水(0.05％三氟乙酸)/乙腈,流速30mL/min，柱温25℃，检测波长254nm)，得到白色固体目标化合物44(25mg，63％)。LC-MS(ESI):m/z 568.3(M+H)+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.50–7.39(m,3H),7.35(d,J＝6.9Hz,1H),6.96(dd,J＝9.8,6.1Hz,3H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),6.77(td,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.41(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),6.35(t,J＝5.5Hz,1H),6.20(d,J＝7.7Hz,1H),5.30(d,J＝7.5Hz,1H),4.94(q,J＝8.7Hz,2H),4.41(d,J＝5.0Hz,2H),3.75(s,2H),3.53(s,1H),2.17(s,6H),2.11–2.02(m,1H),1.86–1.71(m,4H),1.69–1.58(m,2H),1.54–1.42(m,2H).
生物活性测试
方法：CTG法检测候选化合物对5个细胞系增殖能力的抑制作用。
试剂与材料:
Cell Titer-Glo luminescent cell viability assay(Promega,Cat.No.G7573,Lot.No.0000453220)
FBS(购自Biological Industries,Cat.No.04-002-1A,Lot.No.1841929)
Penicillin-Streptomycin solution(购自Invitrogen,Cat.No.15140-122,Lot.No.2257222)
RPMI 1640(购自Invitrogen,Cat.No.11875-093；Lot.No.2274537)
DMEM(Low glucose)(购自Invitrogen,Cat.No.11885-084；Lot.No.2217385)
F-12K(购自Invitrogen,Cat.No.21127-022；Lot.No.2239709)
0.25％Trypsine-EDTA(购自Invitrogen,Cat.No.25200-072,Lot.No.2276965)
二甲基亚砜(Sigma,Cat.No.276855-1L,Lot.No.SHBL5610)
96-孔板,(购自Corning,Cat.No.CLS3903；Lot.No.36520038)
实施例生物活性检测：
CTG法检测本申请实施例对NUGC3细胞系的增殖抑制实验；NUGC3为P53 Y220C特定性突变细胞系，通过检测实施例对NUGC3的增殖抑制活性来评价实施例对P53 Y220C特定性突变肿瘤细胞的抑制作用。
实验具体操作方法如下：
1.细胞铺板
1)配制完全培养基，充分混匀。
2)复苏细胞，传两代左右选择生长状态良好的细胞株。
3)将细胞培养瓶从培养箱中取出，核对培养瓶上标记的细胞名称和培养基类型。
4)贴壁细胞：吸掉培养基，用胰酶洗一遍，弃掉废液，加3mL新鲜胰酶于培养瓶消化。待细胞松动要脱离瓶壁时，加9mL完全培养基中止胰酶消化，并轻轻混匀。用移液管将细胞悬液移入离心管中，1000rpm的转速离心5分钟。
5)弃上清。
6)向离心管中加适当体积的培养基，轻柔吹打使细胞重悬均匀。
7)使用Vi-Cell XR细胞计数仪计数。
8)将细胞悬液调至合适浓度。
9)将细胞悬液加入96孔板中，100μL/孔。标记细胞名称，种板密度，日期等详细信息，将培养板放置于CO2培养箱中过夜。
2.化合物板的配制及添加:
1)待测化合物配制：
化合物用DMSO配制成10mM的储存液。以DMSO稀释到4mM工作浓度。
2)Staurosporine化合物板配制：
Staurosporine用DMSO配制成2mM的储存液。以DMSO稀释到0.4mM工作浓度。
3.在二氧化碳培养箱中孵育72小时试剂准备及检测
1)室温融化CellTiter-Glo Buffer。将冻干CellTiter Glo底物平衡至室温。
2)将CellTiter-Glo Buffer加入CellTiter Glo底物中并充分混匀。
3)将细胞板取出平衡至室温。
4)每孔中加入混匀后的CellTiter Glo试剂100μL，避光振荡10min，孵育10min。
5)将培养板放入EnVision读板，记录luminescence读值结果；按下列公式计算抑制率：抑制率(％)＝(1-(RLU测试物-RLU空白)/(RLU溶剂-RLU空白))×100％。
6)利用XLFit绘制药效抑制率曲线并计算IC50值。利用4参数模型[fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))].
结果+代表IC50<＝1μM++代表1<IC50<＝10μM+++IC50>10μM
N.D.表示未测试。
Claims (14)
1.一种式I所示化合物、或其同位素衍生物、或前述任一者的药学上可接受的盐、或前述任一者的溶剂化物：
其中，环D为
(*和#用于标识连接位置)；
环D1和环D2中，每个A1、A2、A3和A4各自独立地为N或CH；
环D3中，B1、B3和B4各自独立地为CH、N、NH、O或S；B2和B5各自独立地为C或N；
每个Ra独立地为F、Cl、Br、I、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷基；
M为
Z1为C(R3)、N、O或N(R4)；
Z2为C(R5)、N、O或N(R6)；
Z3为CH或N；
Z4为CH或N；
每个L2独立地为-NH-、-CH2-、-O-或-S-；
环Q1和环Q2各自独立地为饱和或部分不饱和的5-10元碳环、饱和或部分不饱和的5-10元杂环、6-10元芳环、5-10元杂芳环或8-10元双环并环；所述8-10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5-6元碳环、或饱和或部分不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环或5-6元杂芳环；
环D3和环C中，---键为双键或者单键，条件是环D3和环C为芳香环；
R3、R4、R5和R6各自独立地为H、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；
RA和RB独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
L1为不存在或-C(O)-；
环B为饱和或部分不饱和的3-10元碳环、饱和或部分不饱和的3-10元杂环、6-10元芳环、5-10元杂芳环或6-10元双环并环；所述6-10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5-6元碳环、或饱和或部分不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环或5-6元杂芳环；
每个R2独立地为F、Cl、Br、I、＝O、-CN、-NH2、-NHRd、-NRdRe、C1-C4烷基、被1、2或3个Rc取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被1、2或3个Rc取代的C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、-C(O)NHRd、-C(O)NRdRe、-C(O)ORd或-SO2Rd；
每个R1独立地为F、Cl、Br、I、-NH2、＝O、-NHRd、-NRdRe、C1-C4烷基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、3-10元环烷基或3-10元杂环烷基(例如
)；
每个Rd和Re各自独立地为H、C1-C4烷基或被1、2或3个Rb取代的C1-C4烷基；
每个Rc、Rb和Rh各自独立地为-OH、-ORf、-NH2、-NHRf或-NRfRg；
每个Rf和Rg各自独立地为C1-C4烷基或-Boc；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
所述的杂环、杂环烷基、杂芳环和杂芳基中的杂原子个数为1、2或3个，每个杂原子独立地为N、O或S。
2.如权利要求1所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，环D为
(*和#用于标识连接位置)；
环D1和环D2中，每个A1、A2、A3和A4各自独立地为N或CH；
环D3中，B1、B3和B4各自独立地为CH、N、NH、O或S；B2和B5各自独立地为C或N；
每个Ra独立地为F或-CN；
M为
Z1为N(R4)；
Z2为C(R5)；
Z3为N；
Z4为CH；
每个L2独立地为-NH-；
环Q1和环Q2各自独立地为饱和或部分不饱和的5-10元碳环、饱和或部分不饱和的5-10元杂环、6-10元芳环、5-10元杂芳环或8-10元双环并环；所述8-10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5-6元碳环、或饱和或部分不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环或5-6元杂芳环；
环D3和环C中，---键为双键或者单键，条件是环D3和环C为芳香环；
R4和R5各自独立地为H或卤代C1-C4烷基；
RA为H或C1-C4烷基；
RB为H或卤素；
L1为不存在或-C(O)-；
环B为饱和或部分不饱和的3-10元碳环、饱和或部分不饱和的3-10元杂环、6-10元芳环、5-10元杂芳环或6-10元双环并环；所述6-10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5-6元碳环、或饱和或部分不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环或5-6元杂芳环；
每个R2独立地为F、＝O、-CN、-NH2、-NHRd、C1-C4烷基、被1、2或3个Rc取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、-C(O)NHRd或-SO2Rd；
每个R1独立地为F、＝O、-NRdRe、C1-C4烷基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷基或3-10元杂环烷基；
每个Rd和Re各自独立地为H或C1-C4烷基；
每个Rc、Rb和Rh各自独立地为-OH、-ORf、-NH2、-NHRf或-NRfRg；
每个Rf和Rg各自独立地为C1-C4烷基或-Boc；
n为0、1或2；
m为0、1或2；
p为0或1；
所述的杂环、杂环烷基、杂芳环和杂芳基中的杂原子个数为1、2或3个，每个杂原子独立地为N、O或S。
3.如权利要求1或2所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，在RA、RB、Ra、R3、R4、R5、R6、R2、R1、Rd、Re、Rf和Rg的定义中，所述的C1-C4烷基在每次出现时独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，在RB、Ra、R3、R4、R5、R6、R2和R1的定义中，所述的卤代C1-C4烷基中的C1-C4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，在Ra、R3、R4、R5、R6、R2和R1的定义中，所述的卤代C1-C4烷基中的卤代独立地为氟代；
和/或，在Ra、R2和R1的定义中，所述的C1-C4烷氧基在每次出现时独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
和/或，在环Q1和环Q2的定义中，所述5-10元碳环独立地为5、6、7、8、9或10元碳环；
和/或，在环Q1和环Q2的定义中，所述5-10元杂环独立地为5、6、7、8、9或10元杂环；
和/或，在环Q1和环Q2的定义中，所述6-10元芳环独立地为苯环或萘环；
和/或，在环Q1和环Q2的定义中，所述5-10元杂芳环独立地为5、6、7、8、9或10元杂芳环；
和/或，在环Q1和环Q2的定义中，所述8-10元双环并环独立地为8、9或10元双环并环；
和/或，在环B的定义中，所述3-10元碳环为3、4、5、6、7、8、9或10元碳环；
和/或，在环B的定义中，所述3-10元杂环为3、4、5、6、7、8、9或10元杂环；
和/或，在环B的定义中，所述6-10元芳环为苯环或萘环；
和/或，在环B的定义中，所述5-10元杂芳环为5、6、7、8、9或10元杂芳环；
和/或，在环B的定义中，所述6-10元双环并环为6、7、8、9或10元双环并环；
和/或，在R1的定义中，所述3-10元环烷基为3、4、5、6、7、8、9或10元环烷基；
和/或，在R1的定义中，所述3-10元杂环烷基为3、4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基；
和/或，环Q1和环Q2中的碳原子与L2连接。
4.如权利要求1或2所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，环D1为
和/或，环D2为
和/或，环D3为
和/或，Z1为C(R3)或N(R4)；
和/或，Z3为N；
和/或，R3为卤代C1-C4烷基；
和/或，R4为卤代C1-C4烷基；
和/或，R5为H；
和/或，R6为H；
和/或，p为0或1；
和/或，Ra为F或-CN；
和/或，每个L2独立地为-NH-；
和/或，环Q1和Q2各自独立地为
和/或，每个Rd和Re各自独立地为C1-C4烷基；
和/或，环B为
5.如权利要求1或2中任一项所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，环D为
和/或，
结构为
例如
和/或，R3为氟代C2烷基；
和/或，R4为氟代C2烷基；
和/或，Ra为F或-CN；
和/或，环Q1和Q2各自独立地为
和/或，每个Rd和Re各自独立地为甲基；
和/或，
为
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，
和/或，
结构为
和/或，R3为-CH2CF3；
和/或，R4为-CH2CF3；
和/或，
各自独立地为
m为0、1或2，Ri为R1，Rj为H或R1；
和/或，
为
和/或，每个R1独立地为F、＝O、CH3、
和/或，每个R2独立地为F、-NH2、-CH3、-NHCH3、-SO2CH3、-OCH3、-CF3、-C(O)NH2、＝O、-CN、-CH2NHBoc、-CH2NH2或-C(O)NHCH3；
和/或，n为0、1或2。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，
各自独立地为
和/或，
为
8.如权利要求1所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述的化合物具有如下任一结构：
其中，RA、RB、R1、m、R4、R5、环Q1、环Q2、L2、Ra、p、环B、R2和n的定义如权利要求1所述。
9.如权利要求1所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物具有如下任一结构：
10.如权利要求9所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物为如下任一立体异构体：
11.一种药物组合物，其包含如权利要求1-10任一项所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药用辅料。
12.一种如权利要求1-10任一项所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，或如权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗携带p53 Y220C突变的肿瘤患者药物中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为胃癌或肝癌。
14.如权利要求1所述的化合物、同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述的式I的结构如式II所示：
其中，环D为
环D1和环D2中，每个A1、A2、A3和A4各自独立地为N或CH；
环D3中，B1、B3和B4各自独立地为CH、N、NH、O或S；B2和B5各自独立地为C或N；
每个Ra独立地为F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤代C1-C4烷基；
M为
Z1为C(R3)、N、O或N(R4)；
Z2为C(R5)、N、O或N(R6)；
Z3为CH或N；
Z4为CH或N；
每个L2独立地为-NH-、-CH2-、-O-或-S-；
环Q1和环Q2各自独立地为饱和或部分不饱和的5-10元碳环、饱和或部分不饱和的5-10元杂环、6-10元芳环、5-10元杂芳环或8-10元双环并环；所述8-10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5-6元碳环、或饱和或部分不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环或5-6元杂芳环；
环D3和环C中，---键为双键或者单键，条件是环D3和环C为芳香环；
R3、R4、R5和R6各自独立地为H、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；
L1为不存在或-C(O)-；
环B为饱和或部分不饱和的3-10元碳环、饱和或部分不饱和的3-10元杂环、6-10元芳环、5-10元杂芳环或6-10元双环并环；所述6-10元双环并环中的一个环为饱和或部分不饱和的5-6元碳环、或饱和或部分不饱和的5-6元杂环，另一个环为苯环或5-6元杂芳环；
每个R2独立地为F、Cl、Br、I、-NH2、-NHRd、-NRdRe、C1-C4烷基、被1、2或3个Rc取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被1、2或3个Rc取代的C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、-C(O)NHRd、-C(O)NRdRe、-C(O)ORd或-SO2Rd；
每个R1独立地为F、Cl、Br、I、-NH2、＝O、-NHRd、-NRdRe、C1-C4烷基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、被1、2或3个Rh取代的C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷基、3-10元环烷基或3-10元杂环烷基；
每个Rd和Re各自独立地为C1-C4烷基或被1、2或3个Rb取代的C1-C4烷基；
每个Rc、Rb和Rh各自独立地为-OH、-ORf、-NH2、-NHRf或-NRfRg；
每个Rf和Rg各自独立地为C1-C4烷基；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
所述的杂环、杂环烷基、杂芳环和杂芳基中的杂原子个数为1、2或3个，每个杂原子独立地为N、O或S。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO2023165523A1 (zh) * | 2022-03-01 | 2023-09-07 | 上海璎黎药业有限公司 | 一类芳香环取代的甲氧基衍生物及其用途 |
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