CN115920984A - 一种用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片 - Google Patents
一种用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片，包括血红蛋白检测层、加样层与铁蛋白、叶酸、维生素B12检测层组，所述的铁蛋白、叶酸、维生素B12检测层组包括荧光层与富集层，血红蛋白检测层、加样层与荧光层上均设置有亲水区，所述的荧光层上设置有若干的荧光增强检测区，所述的荧光增强检测区均与所述的荧光层的亲水区相连，所述的富集层上设置有若干的识别富集区与若干的废液区，所述的识别富集区与对应的废液区相连。本发明所述的用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片用于全血中多种贫血标志物(血红蛋白、铁蛋白、叶酸和维生素B12)的高灵敏快速检测。
Description
技术领域
本发明属于疾病检测领域，尤其是涉及一种用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片。
背景技术
以低血红蛋白(hemoglobin，Hb)水平为特征的贫血，特别是营养性贫血，是孕妇、幼儿和老年患者人群中的一种高危疾病。由于贫血的高患病率和重大临床影响，因此早期识别和诊断贫血原因是制定预防和治疗方案的当务之急。提供准确的贫血诊断信息，对临床相关的贫血生物标志物进行同时检测具有重要意义，但主要的挑战在于，相关的生物标志物分布在血清或细胞中，其浓度范围从pg/mL水平到mg/mL水平。例如，血红蛋白、铁蛋白、叶酸(Folic Acid，FA)和维生素B12(Vitamin B12，VB12)是营养性贫血的典型生物标志物，同时检测这些标志物可以显著提高诊断的准确性，缩短检测结果的时间，提高诊断效率。Hb是一种存在于红细胞中的蛋白质，人体内的正常水平为11-16g/dL(男性：12-16g/dL，女性：11-15g/dL)。其他生物标志物都存在于血清中，在人体中的正常浓度很低，铁蛋白为12-200ng/mL(男性：15-200ng/mL，女性：12-150ng/mL)，FA为2-20ng/mL，VB12为200-900pg/mL。这些相关生物标志物的同时检测要求检测方法具有较高的灵敏度和较宽的检测范围(从pg/mL到mg/mL)。尽管大量的研究为疾病诊断工具的构建做出了努力，但当前的技术仍然面临诸如缺乏多元目标物的同时检测、检测范围有限、耗时或昂贵的仪器依赖等挑战。
纸基检测技术由于其低成本和易于批量生产，已成为化学/生物传感器的通用平台。纸基微流控诊断设备由于其能够在多指标同时检测方面改善当前的诊断能力，允许在一个设备的不同区域进行连续的化学反应，越来越受研究者们的欢迎。与传统方法相比，纸基微流控设备试剂消耗更少，耗时更少，并且提供了高度集成和自动化的诊断，为多重生物检测提供了一个广阔的平台。然而，目前的集成化纸基微流控仍然存在灵敏度不足和检测范围窄等局限性，推测其原因可能是无法快速地捕获和富集目标物并进行高灵敏检测。因此，开发一种可以快速捕获和富集痕量目标物的普适性技术具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在提出一种用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片，其特征在于：包括血红蛋白检测层、加样层与铁蛋白、叶酸、维生素B12检测层组，所述的铁蛋白、叶酸、维生素B12检测层组包括荧光层与富集层，血红蛋白检测层、加样层与荧光层上均设置有亲水区，所述的荧光层上设置有若干的荧光增强检测区，所述的荧光增强检测区均与所述的荧光层的亲水区相连，所述的富集层上设置有若干的识别富集区与若干的废液区，所述的识别富集区与对应的废液区相连。
进一步，所述的荧光增强检测区、识别富集区与废液区的数量均相同；所述的荧光增强检测区与识别富集区的位置相对应。
进一步，所述的血红蛋白检测层、加样层、荧光层与富集层的尺寸、结构均相同。
进一步，所述的加样层的亲水区的材质为微孔滤膜；所述的荧光层的亲水区与富集层的亲水区的材质均采用亲水材质；优选的，所述的荧光层的亲水区与富集层的亲水区的材质均采用玻纤纸。
进一步，所述的加样层的一端与所述的血红蛋白检测层相连，另一端与所述的荧光层相连，所述的富集层与所述的荧光层相连。
所述的用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片的制备方法，包括如下步骤：
(1)在血红蛋白检测层的亲水区固定量子点-适配体荧光探针；
(2)在加样层的亲水区设置有微孔滤膜；
(3)在荧光层的荧光增强检测区固定抗体修饰的超明亮纳米簇；
(4)在富集层的识别富集区固定生物识别元件的微针。
进一步，所述的步骤(1)中的适配体的核苷酸序列如SEQ IDNO:1所示。
进一步，所述的步骤(1)中的量子点-适配体荧光探针由包括如下步骤的方法制成：利用双孢菇为原料合成量子点作为荧光信号，以适配体作为识别元素，将适配体连接到量子点表面，从而构建量子点-适配体荧光探针。
进一步，所述的步骤(3)中的抗体修饰的超明亮纳米簇由包括如下步骤的方法制成：将纳米金棒(AuNRs)、K2CO3与聚二乙醇(PEG)溶液混合反应、离心，然后取下层沉淀重悬于纯水中，向其中加入铁蛋白、FA和VB12抗体，振荡反应、离心后，取下层沉淀重悬于纯水中即成。
进一步，所述的步骤(4)中的生物识别元件的微针由包括如下步骤的方法制成：将2-羟基-2-甲基苯丙酮(HMPP)与乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯(ETPTA)混合后放入模具中，固化脱模后得到微针，然后将得到的微针置于盐酸多巴胺溶液中，经反应、冲洗。再讲微针贴针尖朝下分别浸没在铁蛋白抗体、叶酸抗原和VB12抗原溶液中包被，冲洗即成。
所述的用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片的使用方法，包括如下步骤：
(1)取人全血滴加到加样层的亲水区，然后滴加红细胞裂解液使血红蛋白溶出；
(2)将加样层折叠与血红蛋白检测层重合即进行Hb的检测；
(3)将荧光层与富集层折叠，使识别富集区与荧光增强检测区重合形成铁蛋白、叶酸、维生素B12检测层组；
(4)将铁蛋白、叶酸、维生素B12检测层组折叠与加样层重合，加样层亲水区的血清可以通过微孔滤膜过滤渗透至荧光层的亲水区，通过毛细作用迁移到各富集区和荧光增强检测区；反应后使用成像仪测量即成。
一种核酸适配体，所述的核酸适配体的核苷酸序列如SEQ IDNO:1所示。
相对于现有技术，本发明具有以下优势：
本发明所述的用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片用于全血中多种贫血标志物(血红蛋白、铁蛋白、叶酸和维生素B12)的高灵敏快速检测。
本发明所述的用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片集样本前处理和检测一体，可实现小体积(50μL)全血样本中Hb和血清中三种贫血标志物的快速(10min)、灵敏(pg/mL)、精准检测。本发明构建的集成化纸基微流控芯片具有无需复杂前处理、高灵敏、快速、便携、成本低、易批量生产等优点，可为精准诊断贫血及其原因分析提供了可行性分析方法。
附图说明
图1为本发明实施例所述的集成化纸基微流控芯片的示意图；
图2为本发明实施例所述的集成化纸基微流控芯片折叠后的示意图；
图3为本发明实施例所述的血红蛋白检测标准曲线图；
图4为本发明实施例所述的三维微阵列形貌表征图；
图5为本发明实施例所述的三维微阵列对不同浓度生物大分子的FITC-Ab吸附图；
图6为本发明实施例所述的三维微阵列对不同浓度罗丹明的吸附图；
图7为本发明实施例所述的透射电子显微镜对超亮纳米簇表征图；
图8为本发明实施例所述的超亮纳米簇等离子共振波长和荧光团的激发和发射带测量曲线图；
图9为本发明实施例所述的超亮荧光纳米簇与纯染料BSA-ICG的荧光强度对比图；
图10为本发明实施例所述的血清贫血指标检测标准曲线图：10-A为铁蛋白检测标准曲线，10-B为叶酸检测标准曲线，10-C为VB12检测标准曲线；
图11为本发明实施例所述的传统方法检测图；
图12为本发明实施例所述的集成化纸基微流控芯片检测图。
附图标记说明：
1、血红蛋白检测层；2、加样层；3、荧光层；4、富集层；5、亲水区；6、荧光增强检测区；7、识别富集区；8、废液区。
具体实施方式
除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所述的叶酸和VB12抗原、抗体、标准品来自于山东绿都生物科技有限公司；
本发明实施例所述的ETPTA，HMPP，NHS，盐酸多巴胺，抗坏血酸：阿拉丁试剂(上海)有限公司；
本发明实施例所述的BSA，EDCHCl，PBS，CTAB，K2CO3：北京索莱宝生物技术有限公司；
本发明实施例所述的荧光染料ICG，PEG：西安瑞禧生物技术有限公司；
本发明实施例所述的玻璃纤维纸：上海金标生物科技有限公司；
本发明实施例所述的Whatman微孔滤膜：天津普瑞思生物科技有限公司；
本发明实施例所述的凝胶成像仪：ChemiDoc MP，美国Bio-Rad公司；
下面结合实施例来详细说明本发明。
实施例1纸基微流芯片的构建
血红蛋白检测层：1cm×1cm含量子点-适配体荧光探针的玻纤纸利用胶水粘贴于滤纸背面亲水区位置；加样层：亲水区的滤纸剪除，1cm×1cm微孔滤膜利用胶水粘贴于加样层亲水区；荧光层：将1cm×1cm铁蛋白、FA和VB12抗体修饰的超亮纳米簇玻纤纸用胶水分别粘贴于对应的亲水区位置；富集层：将偶联铁蛋白、FA和VB12生物识别元件的微针分别粘贴于滤纸对应的亲水区位置，随后，血红蛋白检测层→加样层，富集层→荧光层，荧光层→加样层的方式折叠组装，储存于4℃备用。芯片结构与折叠结构如图1-2所示。
实施例2基于荧光猝灭的血红蛋白检测方法构建
1、双孢菇量子点合成：将5g压碎的双孢菇和20mL蒸馏水密封在50mL聚四氟乙烯内衬的不锈钢高压釜中200℃下水热碳化反应5h，自然冷却的量子点溶液通过0.22μm过滤器透析处理，去除小分子和盐分以供进一步使用。
2、量子点-适配体荧光探针合成：200μL核酸适配体、50μL 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCHCl，10mg/ml)和50μL N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，10mg/ml)加入1mL量子点溶液，振荡反应1h制成。核酸适配体的核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。
3、含量子点-适配体的玻纤纸制作：取1mL量子点-适配体荧光探针溶液滴加到4cm×10cm的玻纤纸上，均匀浸湿，真空冷冻干燥12h，裁剪成1cm×1cm备用。
4、基于荧光猝灭的血红蛋白检测方法构建
取50mL按照贫血诊断指标配制不同浓度血红蛋白溶液(0、0.07、0.15、0.31、0.62、1.25、2.5、5g/dL)分别滴加到含量子点-适配体的玻纤纸上，避光反应10min；Hb与适配体特异性结合，导致量子点荧光猝灭，在368nm下测量玻纤纸荧光强度，利用Image J软件进行灰度分析，统计数值并绘制血红蛋白的标准曲线，如图3所示血红蛋白检测的标准曲线为YHb＝7577X+10484，R2＝0.977，最终构建出基于荧光猝灭的血红蛋白检测方法。
实施例3基于微针的血清标志物检测方法构建
1、微针贴制作
(1)HMPP与ETPTA按照体积比1:100混合配制，取100μL混合液于PDMS负模，真空处理去除气泡和多余溶液，然后将模具在紫外灯下辐照2min，固化后脱模即可；微阵列的形貌如图4所示。
将制成的微针贴置于2mg/mL盐酸多巴胺溶液中，在紫外灯下照射10min，清水冲洗后得到聚多巴胺修饰的微针贴。
多巴胺修饰的微针贴针尖朝下分别浸没在铁蛋白抗体、叶酸抗原和VB12抗原溶液中，4℃包被12h，磷酸盐吐温缓冲液(PBST，含0.5％吐温-20)洗涤3次，3％牛血清白蛋白溶液(BSA)封闭30min，洗涤，-20℃保存备用。
(2)微针贴对生物大分子FITC-Ab吸附：50μL不同浓度的异硫氰酸荧光素偶联抗体(FITC-Ab)溶液(0、1、5、10、100、200ng/mL)滴加在平皿中，将微针贴针尖朝下浸没在FITC-Ab溶液10min，PBST冲洗5次，成像仪下测量荧光值，结果如图5所示，表明微针贴具有富集低浓度生物大分子的能力。
(3)微针贴对小分子罗丹明的吸附：50μL不同浓度的罗丹明溶液(0、50、100、1000、5000、10000pg/mL)滴加在平皿中，将微针贴针尖朝下浸没在罗丹明溶液10min，PBST冲洗5次，成像仪下测量荧光值，结果如图6，所示表明微针贴具有富集低浓度生物小分子的能力。
2、超亮荧光纳米簇(AuNRs@BSA-ICG)合成
(1)AuNRs合成：HAuCl4(10mM，2mL),CTAB(0.1M，38mL)，AgNO3(10mM，1mL)，HCl(1M，0.9mL)和抗坏血酸溶液(0.1M，0.22mL)按顺序依次混合后，滴加5μL金种子溶液，混匀后避光生长24h。7000rpm离心40min收集AuNRs，重悬于纯水中。
(2)超亮荧光纳米簇制备：1mLAuNRs溶液与10μL K2CO3(100mM)、20μL PEG(1mM)溶液混合反应10min，4000rpm离心8min，取下层沉淀重悬于纯水中；加入500μg BSA-ICG和50μg Ab(铁蛋白、FA和VB12抗体)振荡反应30min，4000rpm离心8min，留下层沉淀重悬于500μL纯水。
(3)超亮荧光纳米簇玻纤纸制作：铁蛋白、FA和VB12抗体修饰的荧光纳米簇溶液各1mL，分别滴加到4cm×10cm的玻纤纸上，均匀浸湿，真空冷冻干燥12h，裁剪成1cm×1cm备用。
(4)荧光增强效果表征：用透射电子显微镜对制作成的超亮纳米簇进行表征，结果如图7所示；等离子体纳米结构的等离子共振波长带与荧光团的激发和发射带之间的大范围重叠对于最大限度地增强荧光至关重要，如图8所示，AuNRs的等离子共振波长带与荧光团ICG的激发和发射带大面积重合，说明AuNRs能与荧光团ICG共振，使得超亮荧光纳米簇能够增强荧光；图9通过超亮荧光纳米簇与纯染料BSA-ICG的荧光强度对比，证实了超亮荧光纳米簇能显著增强荧光。
3、基于微针的血清标志物检测方法构建
(1)血清贫血标志物的灵敏检测步骤如下：
a)按照贫血诊断指标配制不同浓度贫血标志物铁蛋白、FA和VB12溶液，铁蛋白为0、0.1、0.5、1、10、50、100、500ng/mL；FA为0、0.1、1、5、10、50、100ng/mL；VB12为0、0.05、0.1、1、5、10、50ng/mL。
b)将铁蛋白、FA和VB12修饰的超亮荧光纳米簇玻纤纸与相对应的微针贴重叠组合，在超亮纳米簇玻纤纸上分别滴加50μL相应的不同浓度的目标物，反应10min，取下微针贴，PBST冲洗5次；在785nm下测量微针荧光强度，利用Image J软件进行灰度分析，统计数值并绘制检测三种标志物铁蛋白、FA和VB12的标准曲线，如图10所示，图10-A为铁蛋白检测标准曲线：Y铁蛋白＝326201X+554793，R2＝0.982；图10-B为叶酸检测标准曲线：YFA＝331212X+604602，R2＝0.980；图10-C为VB12检测标准曲线：YVB12＝182720X+571924，R2＝0.986；最终构建出基于微针的血清标志物检测方法。
金种子溶液是将0.6mL 4℃NaBH4溶液加入10mL HAuCl4(10mM，0.25mL)和CTAB(0.1M，9.75mL)混合溶液剧烈搅拌混匀后，振荡反应2h制成；
BSA-ICG是由BSA与荧光染料吲哚菁绿(ICG)按摩尔比1：20混合于磷酸盐缓冲溶液(PBS)中振荡反应30min，超滤收集，-20℃保存备用制成。
(2)同样的方法对比纯染料BSA-ICG的检测灵敏度。
正常人血液中铁蛋白浓度为：13-400ng/mL，低于12ng/mL为贫血；经计算，纯染料BSA-ICG的检测限为0.847ng/mL，超亮荧光纳米簇的检测限为35pg/mL。正常人血液中叶酸浓度为：1.896-13.98ng/mL，低于下限为贫血；纯染料BSA-ICG的检测限为0.318ng/mL，超亮荧光纳米簇的检测限为12pg/mL。正常人血液中VB12浓度为：200-900pg/mL，低于200pg/mL为贫血；纯染料BSA-ICG的检测限为93pg/mL，超亮荧光纳米簇的检测限为7pg/mL。我们应用的超亮荧光纳米簇完全可以检查到血液中的三种指标，超亮荧光纳米簇和纯染料BSA-ICG两组检测限的对比，可以说明超亮荧光纳米簇的荧光增强效果极佳，并且证明了使用该方法检测贫血指标的可行性。
实施例4全血样本的贫血标志物多元检测
1、集成化纸基微流控芯片检测全血中贫血指标的操作步骤
(1)20μL全血样本和60μL红细胞裂解液滴加于血红蛋白检测层的微孔滤膜上，将血红蛋白检测层滤纸折叠与加样层滤纸重合，Hb与血红蛋白检测层的量子点-适配体荧光探针反应，即进行血红蛋白的检测。
(2)将第4层滤纸折叠，使其上的微针与荧光层的超亮荧光纳米簇玻纤纸重合后，将荧光层滤纸折叠与加样层滤纸重合，加样层血清可以通过微孔滤膜过滤渗透至荧光层圆形亲水滤纸处，在毛细作用下迁移到铁蛋白、FA和VB12修饰的超亮纳米簇玻纤纸区域，微针快速富集血清中的三种痕量标志物，再与超亮荧光纳米簇通过免疫反应识别和增强荧光。
(3)凝胶成像仪在365nm和785nm激发波长下收集Hb和血清贫血标志物检测的荧光信号，Image J软件进行灰度数值分析，并根据4种标志物的标准曲线计算出样本对应的标志物浓度。
2、使用商品化ELISA试剂盒按照说明书测量37个全血样本中贫血标志物的浓度。
3、两种方法的检测结果如图11-12所示，两种检测方法的结果基本一致，说明该集成化纸基芯片同时检查全血中贫血标志物的可行性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片，其特征在于：包括血红蛋白检测层、加样层与铁蛋白、叶酸、维生素B12检测层组，所述的铁蛋白、叶酸、维生素B12检测层组包括荧光层与富集层，血红蛋白检测层、加样层与荧光层上均设置有亲水区，所述的荧光层上设置有若干的荧光增强检测区，所述的荧光增强检测区均与所述的荧光层的亲水区相连，所述的富集层上设置有若干的识别富集区与若干的废液区，所述的识别富集区与对应的废液区相连。
2.根据权利要求1所述的用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片，其特征在于：所述的荧光增强检测区、识别富集区与废液区的数量均相同；所述的荧光增强检测区与识别富集区的位置相对应。
3.根据权利要求1所述的用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片，其特征在于：所述的血红蛋白检测层、加样层、荧光层与富集层的尺寸、结构均相同。
4.根据权利要求3所述的用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片，其特征在于：所述的加样层的亲水区的材质为微孔滤膜；所述的荧光层的亲水区与富集层的亲水区的材质均采用亲水材质；优选的，所述的荧光层的亲水区与富集层的亲水区的材质均采用玻纤纸。
5.根据权利要求1所述的用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片，其特征在于：所述的加样层的一端与所述的血红蛋白检测层相连，另一端与所述的荧光层相连，所述的富集层与所述的荧光层相连。
6.权利要求1-5中任一项所述的用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)在血红蛋白检测层的亲水区固定量子点-适配体荧光探针；
(2)在加样层的亲水区设置有微孔滤膜；
(3)在荧光层的荧光增强检测区固定抗体修饰的超明亮纳米簇；
(4)在富集层的识别富集区固定生物识别元件的微针。
7.根据权利要求6所述的用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的适配体的核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。
8.根据权利要求6所述的用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的量子点-适配体荧光探针由包括如下步骤的方法制成：利用双孢菇为原料合成量子点作为荧光信号，以适配体作为识别元素，将适配体连接到量子点表面，从而构建量子点-适配体荧光探针。
9.根据权利要求6所述的用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片的制备方法，其特征在于：所述的步骤(3)中的抗体修饰的超明亮纳米簇由包括如下步骤的方法制成：将AuNRs溶液、K2CO3与PEG溶液混合反应、离心，然后取下层沉淀重悬于纯水中，向其中加入铁蛋白、FA和VB12抗体，振荡反应、离心后，取下层沉淀重悬于纯水中即成。
10.根据权利要求6所述的用于贫血标志物高灵敏检测的集成化纸基微流控芯片的制备方法，其特征在于：所述的步骤(4)中的生物识别元件的微针由包括如下步骤的方法制成：将HMPP与ETPTA混合后放入模具中，固化脱模后得到微针，然后将得到的微针置于盐酸多巴胺溶液中，经反应、冲洗后即成。
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