CN115917232A - 真空冻结干燥方法、用于真空冻结干燥装置的喷射喷嘴以及真空冻结干燥装置 - Google Patents

Abstract

使原料液的液滴维持超高速的冷却速度且在短的下落距离下冻结，而不使溶质、分散质的特性变质。本发明的一方式的真空冻结干燥方法，具有如下工序：在真空槽内从喷射喷嘴射出原料液，生成由所述原料液的自行冻结形成的冻结微粒，使生成的该冻结微粒干燥来制造干燥粉体，其中，在将真空槽内维持为与所述原料液的自行冻结温度对应的水蒸气分压的状态下，以来自喷射喷嘴的原料液的射出初速度为6m/秒以上且33m/秒以下的方式从喷射喷嘴射出原料液，当生成的冻结微粒的最大直径超过规定值，或者原料液的液滴未冻结时，为了生成最大直径为所述规定值以下的冻结微粒，对来自喷射喷嘴的原料液的射出流量或喷射喷嘴的性状进行调整。

Description

真空冻结干燥方法、用于真空冻结干燥装置的喷射喷嘴以及真空冻结干燥装置

技术领域

本发明涉及一种真空冻结干燥方法、用于真空冻结干燥装置的喷射喷嘴以及真空冻结干燥装置，所述真空冻结干燥方法从真空槽上部向真空中射出药液等液体，通过自行冻结生成冻结微粒，之后使其干燥来制造粉体。

背景技术

近年来，作为真空冻结干燥装置，提出了一种真空冻结干燥方法及真空冻结干燥装置，所述真空冻结干燥方法从喷射喷嘴直接向真空中射出液体，通过水分蒸发的自行冻结来生成冻结微粒，之后使其干燥来制造粉体(例如，参照专利文献1、2)。在该真空冻结干燥方法中，由于在水分压低的真空中形成微小液滴并蒸发，因此其特征在于，能够通过其潜热以1秒以下的超高速冻结，其冰晶也微小化。

这种真空冻结干燥技术能够从液体直接得到冻结干燥粉体，因此能够制造各种粉体。例如，该冻结干燥技术能够得到高品质的干燥物，而不会产生由水分引起的食品变质或医药品浓缩等。另外，由于使冰升华并干燥，因此升华的量也会根据温度上升而增加。因此，以往，为了缩短干燥时间，会进行以下操作，即，将冻结粉体堆积在真空槽内的金属托盘上，加热金属托盘，使冻结粉体升温并干燥。

但是，在这种现有技术中，在向真空槽内射出的原料液的射出初速度大的情况下或在原料液中使用了凝固点下降显著的溶剂的情况下，另外，在冻结槽内的真空排气不充分的情况下，为了使溶剂的液滴冻结，需要较长(高度大)的冻结槽，其结果为，存在装置大型化的问题。

例如，在专利文献1中记载了在真空中形成药液等的微粒化冻结粉体并进行升华干燥的量产工艺及装置。但是，根据各工序的条件，装置大型化，装置自身高额化，而且装置清洗和维护所需的费用及时间增加，因此担心生产效率会在费用及时间方面降低。

另外，在专利文献2的真空冻结干燥方法及真空冻结干燥装置中，记载了一些药液射出条件，但未记载用于使装置小型化的射出条件、水分压条件，尚未公开有效的手段。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2004-232883号公报

专利文献2：日本特开2006-90671号公报

发明内容

发明要解决的问题

如上所述，在专利文献1及专利文献2中，没有记载防止原料液冻结时变质所需的冷却速度及实现该冷却速度的原料液的射出条件，尚未公开能够有助于装置小型化的有效手段。

鉴于上述情况，本发明的目的在于，提供一种真空冻结干燥方法、用于真空冻结干燥装置的喷射喷嘴及真空冻结干燥装置，能够使原料液的液滴维持超高速的冷却速度且在短飞行距离下冻结而不使溶质、分散质的特性变质。

用于解决问题的手段

本发明的一方式的真空冻结干燥方法，具有如下工序：在真空槽内从喷射喷嘴射出原料液，生成由所述原料液的自行冻结而形成的冻结微粒，使生成的该冻结微粒干燥来制造干燥粉体，其中，

在将所述真空槽内维持为与所述原料液的自行冻结温度对应的水蒸气分压的状态下，以从所述喷射喷嘴射出的原料液的射出初速度为6m/秒以上且33m/秒以下的方式从所述喷射喷嘴射出所述原料液，

为了生成最大直径为200μm以下的冻结微粒，在所述射出的初速度为13m/秒的情况下的从20℃至-25℃的冷却速度为5900℃/秒以上的条件下，调整来自所述喷射喷嘴的所述原料液的射出流量或所述喷射喷嘴的性状。

由此，能够生成最大直径为200μm以下的冻结微粒，而不会发生溶质、分散质的改性，并且由于能够在短飞行距离(1m以下)下制造原料液的冻结微粒，因此能够实现真空冻结干燥装置的小型化。

本发明的一方式的喷射喷嘴，用于真空冻结干燥装置，所述喷射喷嘴在真空槽内以6m/秒以上且33m/秒以下的射出初速度射出原料液，生成由所述原料液的自行冻结而形成的冻结微粒，其中，具有：

流入面，划分所述原料液的流入口，

喷射面，划分所述原料液的喷射口，以及

孔内表面，划分连通所述流入口和所述喷射口的喷射孔；

所述流入面以及所述喷射面中的至少一者为对象面，在由所述对象面和所述孔内表面构成的表面中具有在从所述对象面朝向所述孔内表面的方向上接触角降低的区域。

根据上述结构，位于接触角高的表面与接触角低的表面之间的边界的液体表现出从接触角高的面向接触角低的面流动的驱动力。根据上述真空喷雾冻结用喷嘴，基于这样的接触角的差异的驱动力表现在从对象面朝向孔内表面的方向上。作为结果，当对象面为喷射面时，原料液表现出在从喷射面朝向孔内表面的方向上使原料液返回的驱动力，由此，可以抑制向喷射口周围的飞散。当对象面为流入面时，原料液表现出在从流入面朝向孔内表面的方向上推动原料液的驱动力，由此，在原料液射出开始或者射出结束时，原料液不滞留地流入喷射孔的内部。即，实现了原料液的顺畅流动。因此，由于能够以期望的射出初速度射出原料液，所以能够生成最大直径为200μm以下的冻结微粒，而不会发生溶质、分散质的改性，并且能够实现能够在短飞行距离(1m以下)下制造原料液的冻结微粒的小型真空冻结干燥装置。

发明的效果

根据本发明，能够使原料液的液滴维持超高速的冷却速度且在短下落距离下冻结而不使溶质、分散质的特性变质。

附图说明

图1是示出本发明的一实施方式的真空冻结干燥装置的整体的概要结构图。

图2是示出水、冰的温度与饱和水蒸气压之间的关系的图表。

图3是在将冻结室内的水蒸气分压维持在50Pa并从喷射喷嘴以初速度13m/秒形成纯水的液滴的情况下，计算针对液滴直径的下落距离与液滴温度之间的关系而得到的图表。

图4是计算相同条件下的液滴下落时间与液滴温度之间的关系而得到的图表。

图5是示出喷射喷嘴的孔径与平均液滴直径之间的关系的图表。

图6是将从孔径100μm的喷射喷嘴以各种射出流量射出纯水时形成的液滴的平均液滴直径及标准偏差的±2倍作为误差条示出的图表。

图7是示出喷射喷嘴中的原料液的射出压力与射出初速度之间的关系的图表。

图8是示出喷射喷嘴的一结构例的概要剖面图。

图9是示出本发明的其他实施方式的用于真空冻结干燥装置的喷射喷嘴的剖面结构的一个示例的剖视图。

图10是示出上述喷射喷嘴的剖面结构的其他示例的剖视图。

图11是示出上述喷射喷嘴的剖面结构的其他示例的剖视图。

图12是示出上述喷射喷嘴的剖面结构的其他示例的剖视图。

具体实施方式

以下，参照附图对本发明的实施方式进行说明。

＜第一实施方式＞

图1是示出本发明的一实施方式的真空冻结干燥装置1的整体的概要结构图。首先，对真空冻结干燥装置1的整体结构进行说明。

[装置的整体结构]

如图1所示，本实施方式的真空冻结干燥装置1具有真空槽，该真空槽具有冻结室2和经由闸阀4与冻结室2连接的干燥室3。

冻结室2与未图示的搬入室连接，并经由排气量调整装置13与真空排气装置10连接。

真空排气装置14经由排气量调整装置16与干燥室3连接，另外，设置有复压(向大气开放)用的未图示的排气阀。另外，为了测定冻结室2及干燥室3的内部压力，真空计11及真空计15分别与冻结室2及干燥室3连接。

在冻结室2的外部配置有储存常温原料液的原料箱9，在冻结室2内的上部设置有与原料箱9连接的喷射喷嘴20。并且，原料液从原料箱9经由原料液供给量调整装置12被供给至喷射喷嘴20，原料液在真空环境中从喷射喷嘴20的下端部向下方以液柱状被射出。

图8是示出喷射喷嘴20的一结构例的概要结构图。喷射喷嘴20具有喷嘴主体201。在喷嘴主体201的内部具有由圆筒空间等形成的液体容纳部202，在液体容纳部202的底部形成有喷嘴孔203。在液体容纳部202的上部连接有与原料液供给量调整装置12连通的配管204。

喷嘴孔203的直径(以下，也称孔径)在例如20μm以上且100μm以下的范围内可以任意设定。另外，作为喷嘴孔203，也可以预先准备孔径不同的多个喷嘴孔(例如，直径50μm的孔和直径100μm的孔)，并具有能够手动或自动地选择性切换任意的喷嘴孔的机构部。

喷嘴孔203可以是以规定的直径垂直地形成于液体容纳部202的底部的圆孔，也可以是朝向原料液的流出端直径逐渐减小的圆锥状的圆孔。

进一步地，喷射喷嘴20也可以具有将喷嘴主体201加热至规定温度的加热元件205、使喷嘴主体201以规定频率振动的振动元件206等。由此，能够调整喷嘴孔203相对于原料液的表面摩擦(喷嘴表面的原料液的运动粘度)。

此外，在以下的说明中，将喷射喷嘴20的孔径、孔形状、喷嘴孔203的表面摩擦、接触角等总括起来，也称为喷射喷嘴20的性状。另外，在本实施方式中，原料液供给量调整装置12及调整喷射喷嘴20的性状的上述机构部或者元件构成为调整原料液的射出流量的射出量调整装置。

而且，若将喷射喷嘴20的性状视为供给原料液时的配管阻力，则与来自喷射喷嘴20的原料液的射出初速度及射出压力相关，所以也可以构成为能够由原料液供给量调整装置12对这些性状的调整进行统一地控制。若为这样的结构，则原料液供给量调整装置12能够控制配管阻力，因此能够成为使射出初速度及射出压力更稳定的装置。喷射喷嘴20的性状的控制方法的例子可以举出能够自动控制或按每个批次(lot)手动切换的结构。

原料液供给量调整装置12典型地包括流量调整阀、送液泵等。原料液供给量调整装置12调整从喷射喷嘴20向冻结室2内射出的原料液的射出流量。在本实施方式中，原料液供给量调整装置12调整对喷射喷嘴20的原料液的供给量，或者调整来自喷射喷嘴20的原料液的射出压力，以使来自喷射喷嘴20的原料液的射出初速度在6m/秒以上且33m/秒以下。

此外，也可以构成为将原料箱9和原料液供给量调整装置12一体化。作为示例，可以举出注射泵。

如图1所示，在冻结室2的内部的喷射喷嘴20的下方配置有容纳生成的原料液的冻结微粒35的托盘7。在本实施方式中，从喷射喷嘴20到托盘7的距离被设置在1m以内。也就是说，真空冻结干燥装置1构成为能够在距喷射喷嘴20为1m以下的高度位置生成原料液的冻结微粒35。

在托盘7的附近设置有与未图示的冷冻机连接的冷阱5。若冻结微粒变小，则通过由冷阱引起的水蒸气的流动，降低冻结微粒被回收至托盘的比率，因此冷阱5优选被设置在托盘付近。

托盘7构成为使用未图示的机器人等搬运机构从冻结室2搬运至干燥室3内。

在干燥室3内设置有用于对托盘7所容纳的冻结微粒35进行干燥的例如由红外加热器构成的加热装置8。另外，在干燥室3内设置有与未图示的冷冻机连接的冷阱6。冷阱6通过吸附从被加热装置8在真空中加热的冻结微粒35升华的水分，来促进托盘7内的冻结微粒的干燥。

原料液包括溶剂或分散介质(disperse medium)、以及溶解于溶剂的溶质或分散于分散介质的分散质(dispersoid)。在本实施方式中，作为原料液，能够使用例如由水构成的溶剂和在该溶剂中溶解了溶质的物质、由水构成的分散介质和在该分散介质中分散的分散质。在该情况下，用于溶剂和分散介质的水的浓度优选设定为70重量％以上。

溶剂或分散介质或这两者结合的介质的粘度优选在纯水以上，原料液的粘度优选在5mPa·s以下。即，在本实施方式中，作为原料液，能够适合使用如下的液体，即，将包含由粘度在5mPa·s以下的水构成的溶剂或分散介质，以及溶解于该溶剂的溶质、或者分散于该分散介质的分散质的液体作为原料液。作为溶质或分散质，可以举出在真空冻结干燥时细胞不被破坏且蛋白质等不改性的冻干食品的原材料、作为制剂的有效成分的药物(药剂)等。

[真空冻结干燥方法]

接着，对使用如上所述构成的真空冻结干燥装置1的原料液的真空冻结干燥方法进行说明。

在本实施方式中，为了制造冻结干燥的粉体，首先，在关闭闸阀4的状态下使真空排气装置10及冷阱5工作，对冻结室2的内部进行减压。然后，使冷阱5和喷射喷嘴20工作，从喷射喷嘴20的前端部射出原料液。

如图1所示，从喷射喷嘴20所射出的原料液在射出的初期状态下成为柱状的原料液21，之后，通过该柱状的原料液21内在的表面张力的波动，从柱状的原料液21依次分离，成为原料液的液滴30。此外，由于是由表面张力引起的分离，所以从柱状即圆柱状向球状的变化是向具有比当初射出时的圆柱直径(大致与喷嘴孔203的孔径相同)大的直径的球(液滴31)变化。

进一步地，该原料液在向冻结室2内射出后的飞行中，主要受到由冷阱5排气且控制的冻结室2内的水蒸气分压的影响(例如基于图2的关系)。在从柱状即圆柱状变化到球状之间(液滴30的范围)，在整个区域保持液相，但比表面积增大也成为协同效果，由于水从液滴30的表面气化，液滴30(通过伴随相变的热移动)被抽热，以此为主要原因，液滴30的表层经过过冷却，达到开始自行冻结的自行冻结温度，之后，自行冻结从表层向中心急速地进行。将此后作为液滴31。液滴31示出了过冷却被打破后的状态，因为液滴31中开始了冰晶的成长，所以假设至少液滴31的表层温度在水的三相点附近，之后，向基于冻结室2内的水蒸气分压的温度发展。

此外，由于周知纯水的自行冻结温度是-40℃，而且原料液不是纯水，因此不需要冷却到-40℃以下。也就是说，原料液典型地在比-40℃更高的温度具有自行冻结温度，因此冻结室2被维持在与该温度对应的水蒸气分压即可。例如，通过将冻结室2内的水蒸气分压设为50Pa以下，能够充分地将液滴30引导至自行冻结温度，但不限于此，根据原料液的种类，也可以是比50Pa高的水蒸气分压。

另外，针对各原料液，也可以通过试验确认(用于自行冻结的)结晶核生成温度，确定与该生成温度对应的饱和蒸气压的值即冻结室2内的水蒸气分压。但是，由于是使用了利用水的相变的抽热的液滴30的冷却方法，所以从实现后述的冷却速度的意义上，优选将水蒸气分压设为50Pa以下。由此，能够使原料液的溶质或分散质以在真空冻结干燥时细胞不被破坏且蛋白质等不改性的速度进行冻结。在该情况下，水蒸气分压的下限值只要被确定为不会因射出时的压力上升(水蒸气分压)而超过50Pa即可，也就是说，只要计算或试验性地决定依赖于装置的排气能力的值即可。

液滴31的自行冻结在飞行中进行，至少液滴31的表层全部变化为固相。由此形成冻结微粒32。在变化为该冻结微粒32之后，着落至托盘7内，成为集聚的冻结微粒35。在此，假设在液滴30的表层没有全部变化为固相的情况下，着落时的反弹不同(在液相为主体的情况下，反弹系数与固相主体相比非常小，因此能够容易地判别)，即使在后述的使用了摄像机的图像解析中也能够判别是未冻结的状态还是冻结微粒32的状态(若能确认到反弹到一定以上高度，则判别为是冻结状态)。另外，在表层存在液相的情况下，冻结微粒32会彼此接合，因此通过确认该情况也能够判别。

此外，从喷射喷嘴20射出的原料液有时因表面张力等原因，不能得到始终相同的射出方向(方向性)，但通过将射出方向设为与重力加速度相同的方向，以及产生向冷阱5吸附的水蒸气的气体流动，能够提高方向性，以使冻结微粒32的扩散控制在托盘7内的范围的状态进行下落并容纳。

另外，冻结微粒35的形状典型地为球状，但除此之外，也可以包括椭圆状或者纺锤状等各种形状。冻结微粒35的形状例如由喷嘴孔的直径、射出流量(或者射出压力)、射出初速度、飞行时间(下落时间)、原料液的粘度等来确定。因此，通过调整这些条件，也能够生成期望的形状的冻结微粒35。

之后，使用未图示的机器人等搬运机构，将托盘7搬入预先通过真空排气装置14减压的干燥室3内。加热装置8对托盘7内的冻结微粒35在真空中进行加热，使残留于冻结微粒35的冰升华，从而使冻结微粒35干燥。冷阱6吸附从冻结微粒35升华的水分。

此外，该干燥室3内的冻结微粒35的干燥工序在闸阀4关闭的状态下进行。由此，冻结室2与干燥室3在空气环境上分离，因此能够在冻结室2中连续实施接下来的原料液的射出工序以及冻结、干燥的工序。

(冻结微粒的评价及调整)

本实施方式的真空冻结干燥方法具有评价托盘7所容纳的冻结微粒35的评价工序。在该评价工序中，从托盘7内所容纳的微粒是否为冻结微粒35、托盘7内所容纳的冻结微粒35的最大直径是否在规定值以下的观点出发，评价冻结微粒35。

评价方法没有特别限定，例如，可以使用对托盘7内的容纳物或者朝向托盘7下落的微粒进行拍摄的摄像机(图示略)的图像等。该摄像机例如被设置在能够经由设置于冻结室2的规定位置的观察窗17对冻结室2内进行拍摄的位置。通过处理该摄像机的图像，能够评价托盘7内的微粒是否为冻结微粒35、冻结微粒35的最大直径是否在规定值以下。

上述规定值根据原料液的液滴或者微粒的体积或者比表面积来确定。在本实施方式中，上述规定值是能够以1m以下的飞行距离冻结表面整个区域的大小，具体而言，如后所述，例如为200μm以下，更优选为95μm以下。

本实施方式的真空冻结干燥方法进一步具有调整工序，当上述评价工序的结果被评价为生成的冻结微粒35的最大直径超过200μm，或者原料液的液滴为未冻结时，为了生成最大直径为200μm以下的冻结微粒，调整来自喷射喷嘴20的原料液的射出流量或喷射喷嘴20的性状。在该调整工序中，在来自喷射喷嘴的原料液的射出初速度为6m/秒以上且33m/秒以下的条件下，对来自喷射喷嘴20的原料液的射出初速度(射出压力)、喷射喷嘴20的孔径进行调整等。

[关于冻结微粒的最大直径]

在本说明书中，冻结微粒35的最大直径(或者最大液滴直径)是指，根据JISZ8819-2求出的平均粒径加上根据JISZ8819-2求出的标准偏差的2倍为得到的值。

另外，上述最大直径也可以是使用上述摄像机的拍摄图像所测定的飞行中的冻结微粒32的液滴直径。

作为该情况下的冻结微粒32的最大直径的测量方法，使用根据JISZ8827-1的图像解析法，将与射出方向(飞行方向)垂直的液滴直径作为费雷特径(Feret's diameter)进行采样，并制作粒径的标本组。由此，具有不需要与原料液的射出初速度对应的高速的帧率的优点。标本数只要是能确保统计上有意义的数量，就没有特别限定，例如为200。

接着，针对制作的标本组，根据JISZ8819-2求出平均粒径及标准偏差，将该平均粒径加上标准偏差的2倍后的值作为冻结微粒32的最大直径。

此外，最大直径的测定不限于在上述在线的工序中进行的例子，也可以在离线的工序中进行。在该情况下，例如能够将使冻结微粒35干燥后的微粒(干燥微粒)作为测定对象。作为测定方法，除了上述以外，还能够使用液相重力沉降法、沉降质量法、液相离心沉降法等。另外，也可以利用在离线工序所得的测定值，生成与由上述的图像解析方法得到的最大直径的计算值相乘的修正系数。由此，能够实现提高在线的测定精度。

[冻结微粒的生成条件]

本实施方式的真空冻结干燥装置1构成为，在冻结槽2内从喷射喷嘴20射出原料液，并能够在距离喷射喷嘴20为1m以下的高度位置生成由自行冻结产生的冻结微粒。特别地，在从喷射喷嘴20射出包含由粘度为5mPa·s以下的水构成的溶剂或分散介质的原料液的情况下，为了使到冻结为止的距离比现有技术小，在以下的条件下生成冻结微粒35。

(冻结室内的水蒸气分压)

若从喷射喷嘴20射出原料液，则冻结室2内的压力会上升。因此，基于预先通过真空计11测定的数据等，调整原料液的射出时的冻结室2内的水蒸气分压。在本实施方式中，以将冻结室2内的水蒸气分压维持在50Pa以下的方式，调整冻结室2的排气量。

图2是示出饱和水蒸气压相对于水或者冰的温度的关系的图表。取而代之，也可以使用根据JISZ8806所求出的水、冰的与饱和水蒸气压之间的关系。

如图2所示，若冻结室2内的水蒸气分压在50Pa以下，则从喷射喷嘴20所射出的水的液滴的温度为-40℃左右，其结果为，由水构成的原料液的液滴可靠地达到自行冻结温度。在本实施方式中，基于由真空计11所得到的结果，以将冻结室2内的水蒸气分压维持在50Pa以下的方式，通过排气量调整装置13及冷阱5调整排气量。

此外，即使在由水构成的液滴的直径大的情况下，图2所示的关系也几乎不变。但是，随着液滴的直径变大，冷却至规定温度的时间变长，因此被冷却并达到-25℃为止的液滴的飞行距离变大。这是因为从比表面积来看，液滴的体积增大。

(原料液的液滴直径)

图3是在将冻结室2内的水蒸气分压维持在50Pa，从喷射喷嘴20以初速度13m/秒将纯水向重力加速度方向射出而形成液滴的情况下，计算针对液滴直径的飞行距离即下落距离与液滴温度之间的关系而得到的图表。图4是计算相同条件下的液滴下落时间与液滴温度之间的关系而得到的图表。

此外，这里所说的液滴直径是指液滴的最大直径。液滴直径典型地可以通过喷射喷嘴20的孔径来调整。

如图3所示，可以理解，当液滴直径为500μm时(图中，用点划线表示的图表)，液滴温度到达-25℃之前需要250mm以上的下落距离，与此相对，当液滴直径为95μm时(图中，用实线表示的图表)，下落距离为50mm左右，液滴温度就到达-25℃并冻结。

另外，从图4可以理解，液滴直径越小，温度下降速度(冷却速度)越上升。例如，在从20℃冷却至-25℃的过程中，液滴直径为200μm时的冷却速度是约5,900℃/秒，液滴直径为95μm时的冷却速度是约12,000℃/秒。也就是说，为了生成最大直径为200μm以下的冻结微粒，在原料液的射出初速度为13m/秒的情况下的从20℃到-25℃的冷却速度为5900℃/秒以上。这是原料液的溶质或分散质的改性不易发生的冷却速度。也就是说，若调整来自喷射喷嘴20的原料液的射出流量或者喷射喷嘴20的性状以实现该冷却速度，则能够使原料液的溶质或分散质以在真空冻结干燥时细胞不被破坏且蛋白质等不改性的速度进行冻结。

因此，若从喷射喷嘴20射出的原料液的液滴直径在200μm以下，更优选在95μm以下，则能够维持不会产生溶质、分散质的改性的液滴的冻结速度，并能够可靠地缩短其下落距离。

[液滴直径的调整方法]

在本实施方式中，为了调整液滴直径的大小，例如，只要调整射出原料液的喷射喷嘴20的喷嘴孔的直径(孔径)即可。图5是示出喷射喷嘴20的孔径与平均液滴直径之间的关系的图表。

如图5所示，平均液滴直径很大程度上依赖于喷射喷嘴20的孔径，典型地，平均液滴直径如上所述成为比孔径大的值。

此外，液滴直径根据射出条件具有不同的分布，也存在比平均液滴直径大的液滴。

图6是将从孔径100μm的喷射喷嘴以各种射出流量射出纯水时所形成的液滴的平均液滴直径及标准偏差的±2倍作为误差条示出的图表。

若将平均液滴直径加上标准偏差的2倍作为最大液滴直径，则虽然根据射出条件而不同，但可以理解，最大液滴直径约为喷嘴直径的2倍～5倍。

如上所述，若通过从喷射喷嘴20射出原料液所形成的液滴直径为200μm以下，更优选为95μm以下，则能够维持不会发生溶质、分散质的改性的液滴的冻结速度，能够可靠地缩短其下落距离。

因此，在将喷射喷嘴20的孔径设定为例如40μm的情况下，能将最大液滴直径设为200μm以下，由此能够维持不会发生溶质、分散质的改性的液滴的冻结速度，并能够可靠地缩短其下落距离。此外，根据射出条件，即使在将喷射喷嘴20的孔径设定为50μm的情况下，也可能将最大液滴直径设为95μm。

在本实施方式中，将从喷射喷嘴20射出的原料液的射出初速度调整为6m/秒以上且33m/秒以下。

本发明人根据经验发现，即使在将喷射喷嘴的孔径设定为50μm的情况下，若原料液的射出初速度大于33m/秒，则液滴也会在完全冻结之前到达托盘7。此外，在使用孔径为100μm以上的喷嘴的情况下，即使进行控制以使原料液的射出初速度为23m/秒，冻结所需的下落距离也为1m以上。

另一方面，若原料液的射出初速度小于6m/秒，则存在如下的不良，即，由于喷射喷嘴孔内的原料液冻结，或者由于原料液不能吹走粘着于喷嘴出口附近的干燥物，因而容易发生喷射喷嘴孔的堵塞。通过将原料液的射出初速度设为6m/秒以上，能够将0℃以上且常温以下的原料液在喷射喷嘴孔射出部附近向固相转换并成长之前吹走，从而防止喷嘴孔的堵塞。

图7是示出喷射喷嘴20中的原料液的射出压力与射出初速度之间的关系的图表。该图表是示出对孔径100μm、长度0.5mm的喷嘴孔203内的原料液施加比原料液的表面张力大的力时的结果的数据。

根据喷嘴孔203的孔径或孔形状，达成期望的射出初速度的射出压力不同，但若通过原料液供给量调整装置12调整对喷射喷嘴20的原料液的供给量(送液压力)，则能够达成使来自喷射喷嘴20的原料液的射出初速度为6m/秒以上且33m/秒以下。

例如，在原料液的粘度与水相同的情况下，实现射出初速度6m/秒以上且33m/秒以下的射出压力为0.03MPa以上且0.6MPa以下。

另一方面，在粘度比水高的原料液的情况下，需要更高的射出压力。例如，在用孔径50μm的喷射喷嘴20射出粘度5mPa·s的溶液的情况下，射出压力为0.05MPa以上且0.7MPa以下。

基于以上情况，在本实施方式的真空冻结干燥装置1中，原料液供给量调整装置12构成为，能够在0.03MPa以上且0.7MPa以下的范围内对来自喷射喷嘴20的原料液的射出压力进行调整。

此外，代替射出压力的调整，或除此之外，也可以调整喷射喷嘴20的喷嘴孔的孔径或形状，或者将喷射喷嘴20加热至规定温度，或者对喷射喷嘴20施加适当的振动。通过这样改变喷嘴孔的性状，也能够优化原料液的射出流量。

若在以上说明的条件下进行原料液的射出，则例如如图1所示，从喷射喷嘴20所射出的原料液在射出的初期状态下成为柱状的原料液21，之后，通过其表面张力从柱状的原料液21分离，成为滴状(纺锤状)的液滴30。

进一步地，如上所述，该原料液的液滴30经过表层开始自行冻结的液滴31，成为至少表层冻结的粒子状的液滴32，最终成为整体或几乎整体冻结的冻结微粒35。

这些冻结微粒35被容纳在托盘7内。

根据以上所述的本实施方式，在将冻结室2内的水蒸气分压维持在50Pa以下的状态下，通过调整以使冻结微粒35的最大直径在200μm以下，优选在95μm以下，并且，使原料液的射出初速度在6m/秒以上且33m/秒以下，能够以短时间且与现有技术相比更短的飞行距离(1m以下)制造原料液的冻结微粒35。由此，能够提供小型且能够量产的真空冻结干燥装置1。

[实施例]

使用(株式会社)爱发科制造的微喷冻结干燥装置“微粉干燥系统(Micropowderdry System)”，将托盘7设置在喷射喷嘴20的正下方1m的高度，将冻结室2内的水蒸气分压维持在50Pa以下，进行了以下的实验。

(实施例1)

将作为原料液的白蛋白溶液(7wt％)从孔径50μm的喷射喷嘴以规定条件射出，尝试生成冻结微粒，得到了表1所示的结果。

此外，为了使原料液的射出稳定化，在射出开始时，仅以射出流量10.0ml/min射出0.5ml原料液，之后以目标射出流量继续进行射出。

射出流量由注射泵设定为任意的值。射出初速度是根据射出流量及喷嘴的孔径来计算出的。

【表1】

在射出流量为1.5ml/min(射出初速度13m/秒)的条件下，确认到生成了最大直径约200μm的冻结微粒。

另一方面，在射出流量为1.0ml/min(射出初速度8.5m/秒)的条件下，确认到在喷射喷嘴的出口原料液冻结，喷嘴孔堵塞。

另外，在射出流量为2.5ml/min(射出初速度21m/秒)的条件下，在托盘7上确认到未冻结的液滴。

因此，调整射出流量，将射出初速度调整为17m/秒，确认到生成了最大直径为约200μm以下的冻结微粒。

(实施例2)

将作为原料液的白蛋白溶液(5wt％)从孔径50μm的喷射喷嘴以规定条件射出，尝试生成冻结微粒，得到了表2所示的结果。

【表2】

在射出流量为1.0ml/min(射出初速度8.5m/秒)的条件下，在喷嘴出口确认到少量的冻结物的附着，但也确认到生成了最大直径为约100μm的冻结微粒。

另一方面，在射出流量为0.5ml/min(射出初速度4.5m/秒)的条件下，确认到有冻结物附着在喷嘴出口，由于该冻结物，射出方向大幅弯曲，且有未冻结的液滴附着在冻结槽内壁面上。

另外，在射出流量为4.0ml/min(射出初速度34m/秒)的条件下，在托盘7上确认到未冻结的液滴。

因此，调整射出流量，将射出初速度调整为25m/秒，确认到生成了最大直径为约100μm的冻结微粒。

(实施例3)

将作为原料液的甘露醇溶液(5wt％)从孔径100μm的喷射喷嘴以规定条件射出，尝试生成冻结微粒，得到了表2所示的结果。

【表3】

在射出流量为3.0ml/min(射出初速度6.4m/秒)的条件下，确认到生成了最大直径为约200μm的冻结微粒。

另一方面，在射出流量为1.0ml/min(射出初速度2.1m/秒)的条件下，确认到在喷射喷嘴的出口原料液冻结，喷嘴孔堵塞。

另外，在射出流量为2.0ml/min(射出初速度4.2m/秒)的条件下，确认到有冻结物附着在喷嘴出口，由于该冻结物，射出方向大幅弯曲，且有未冻结的液滴附着在冻结槽内壁面上。

进一步地，在射出流量为6.0ml/min(射出初速度21m/秒)的条件下，在托盘7上确认到未冻结的液滴。

因此，调整射出流量，将射出初速度调整为11m/秒，确认到生成了最大直径为约200μm以下的冻结微粒。

此外，上述实施方式能够如下进行变更并实施。

例如在以上的实施方式中，在冻结室2内从喷射喷嘴20向重力加速度方向射出原料液，但本发明不限于此，例如也可以构成为向与重力加速度相反的方向进行射出，也就是说，原料液不是从射出初速度起通过重力加速度来增速，而是减速。在该情况下，由于能够确保与图4的下落时间同等的停留时间，并且能够从图3的下落距离中减去重力加速度的影响，所以作为结果，原料液的液滴的飞行距离变短，能够实现更小型的真空冻结干燥装置。

另外，即使在调整喷射喷嘴的性状从而生成最大直径为200μm以下的冻结微粒的状況下，例如，在想要使各冻结微粒的圆度的值的分布接近1的情况下(例如，想将粒度分布作为以正球为中心的正态分布，控制在求出的分散范围内的情况下)，通过进行与图6同样的确认，也能够对圆度的分布状态进行调整。一般认为，表示液滴31的状态的时间越长，由于表面张力，越能够从纺锤形状向正球形状变化，且表层的振动越趋于平息，所以能够根据射出初速度与比表面积之间的关系进行调整。也就是说，对于射出初速度或者射出压力的范围，也可以使用进一步限定的方法。例如，将该范围一分为二，根据所述的确认选择任意一个范围，通过使用该范围，能够实现所述的调整。

另外，在以上的实施方式中，将冻结室2和干燥室3经由闸阀4进行连接，但本发明不限于此，也能够在一个真空槽内设置使冻结微粒干燥的加热装置。

此外，在该情况下，为了将射出液体期间的水蒸气分压抑制在50Pa以下，可以构成为在射出中将容纳冻结微粒的托盘的温度维持在低温，从而减少从冻结微粒产生的升华气体的量。

另外，在上述实施方式中，将冷阱5及6分别设置在冻结室2及干燥室3内，但本发明不限于此，也能构成为将冷阱配置在与冻结室及干燥室不同的室内，并连接该室和冻结室。

在该情况下，分别将多个冷阱与冻结室及干燥室连接，在任一个冷阱达到所能吸附的水分的上限时，通过切换到其他冷阱继续运转，同时反复进行去除吸附于此前使用的冷阱的水分的工序，也能够进一步增大能够连续运转的处理量。

＜第二实施方式＞

接着，对本发明的第二实施方式进行说明。在本实施方式中，对喷射喷嘴的结构进行详细说明。

图9是示出本实施方式的用于真空冻结干燥装置的喷射器41的剖面结构的一个示例的剖视图。以下，针对与第一实施方式不同的结构进行主要说明，针对与第一实施方式相同的结构，标注相同的附图标记并省略或简化其说明。

如图9所示，喷射器41具有导入管42、喷射喷嘴43以及固定环44。导入管42被固定在冻结室2的上表面。导入管42的内部42S从原料液供给量调整装置12接受原料液。导入管42将从原料液供给量调整装置12所接受的原料液导入至喷射喷嘴43。导入管42既可以具有圆筒状，也可以具有多边管状。导入管42的前端部可以具有用于支撑喷射喷嘴43的支撑环42A。

喷射喷嘴43将从导入管42导入的原料液射出至冻结室2的内部空间。喷射喷嘴43具有贯通导入管42的内部与冻结室2的内部空间之间的喷射孔51(喷射孔51相当于第一实施方式中的喷嘴孔203)。喷射孔51的数量既可以为每个导入管42有一个，也可以为每个导入管42有两个以上。喷射喷嘴43既可以具有板状，也可以具有筒状，该筒状具备具有喷射孔51的底部。

喷射喷嘴43以喷射孔51朝向冻结室2的内部空间开口的方式，既可以被支撑环42A和固定环44夹持，也可以只被导入管42支撑，还可以与导入管42构成为一体。在喷射喷嘴43被支撑环42A和固定环44夹持的情况下，支撑环42A和固定环44可以通过紧固构件45固定。在喷射喷嘴43与支撑环42A连接的情况下，也可以在支撑环42A和喷射喷嘴43之间夹设O形环等密封构件。

如图10所示，喷射喷嘴43具有流入面S1和喷射面S2。流入面S1是喷射孔51开口的面，是在喷射喷嘴43中与导入管42的内部相对的面。流入面S1可以是水平面等平面，也可以是曲面。流入面S1可以是朝向导入管42的内部突出的突曲面，也可以是朝向喷射面S2突出的突曲面。

喷射面S2是喷射孔51开口的面，是在喷射喷嘴43中暴露于冻结室2的内部空间的面。喷射面S2可以是与托盘7相对的面，也可以是在冻结室2的内部空间中与托盘7以外的构件相对的面。喷射面S2可以是水平面等平面，也可以是曲面。喷射面S2可以是朝向冻结室2的内部空间突出的突曲面，也可以是朝向流入面S1突出的突曲面。

喷射孔51贯通流入面S1与喷射面S2之间。喷射孔51可以是从流入面S1朝向喷射面S2延伸的具有规定的直径的圆形孔。喷射孔51的孔内表面51S是划分流入面S1、喷射面S2以及喷射喷嘴43的主体与喷射孔51的面。在喷射孔51为圆形孔的情况下，喷射孔51的孔内表面51S是从流入面S1朝向喷射面S2延伸的圆筒面。喷射孔51的内径51R影响柱状的原料液(以下，也称为液柱)21的粗细，进而影响液滴31的大小。喷射孔51的内径51R根据冻结微粒32的大小适当选择。喷射孔51的内径51R例如可以为0.02mm以上且0.5mm以下。另外，流入面S1与喷射面S2之间的距离即喷射孔51的长度作为流体的阻力发挥功能，影响液柱21的粗细，进而影响液滴31的大小、粒径的分布。从使液柱21的形状稳定的观点出发，一般优选流体的阻力低，喷射孔51的长度例如可以设定为几mm。

如图11所示，喷射孔51也可以由从流入面S1朝向喷射面S2延伸的圆锥台孔、从喷射面S2朝向流入面S1延伸的圆锥台孔、连接各圆锥台孔的圆形孔构成。在该情况下，喷射孔51的孔内表面51S可以由第一锥台筒面511S、第二锥台筒面512S以及圆筒面513S构成。第一锥台筒面511S以流入口H1为底部，从流入面S1朝向喷射面S2延伸。第二锥台筒面512S以喷射口H2为底部，从喷射面S2朝向流入面S1延伸。一个圆筒面513S具有规定的直径，并连结锥台筒面511S的顶部和锥台筒面512S的顶部。

另外，喷射孔51可以由从流入面S1朝向喷射面S2延伸的圆锥台孔以及连接该圆锥台孔和喷射面S2的圆形孔构成。在该情况下，喷射孔51的孔内表面51S可以由第一锥台筒面511S以及从第一锥台筒面511S到喷射面S2的一个圆筒面构成。或者，喷射孔51也可以由从流入面S1朝向喷射面S2延伸的圆形孔以及从该圆形孔朝向喷射面S2延伸的圆锥台孔构成。在该情况下，喷射孔51的孔内表面51S可以由从流入面S1朝向喷射面S2延伸的一个圆筒面以及从该圆筒面到喷射面S2的第二锥台筒面512S构成。

如图12所示，喷射孔51可以是从流入面S1朝向喷射面S2延伸的圆锥台孔。或者，喷射孔51也可以是从喷射面S2朝向流入面S1延伸的圆锥台孔。在该情况下，喷射孔51的孔内表面51S既可以是从流入面S1朝向喷射面S2前端逐渐变细的锥台筒面，也可以是从喷射面S2朝向流入面S1前端逐渐变细的锥台筒面。

孔内表面51S与流入面S1之间的边界是喷射孔51中的一侧的开口即流入口H1。孔内表面51S与喷射面S2之间的边界是喷射孔51中的另一侧的开口即喷射口H2。流入口H1是使原料液进入喷射孔51的开口。喷射口H2是将原料液排出到真空空间21S的开口。

流入面S1和喷射面S2中的至少一者是对象面。由对象面和孔内表面51S构成的表面具有在从对象面朝向孔内表面51S的方向上接触角降低的区域。在从对象面朝向孔内表面51S的方向上接触角降低的区域也可以是在与该方向正交的方向上提高接触角的区域。

在从对象面朝向孔内表面51S的方向上接触角降低的区域朝向具有更低的接触角的部位引导原料液的流动。在与从对象面朝向孔内表面51S的方向正交的方向上提高接触角的区域也在从对象面朝向孔内表面51S的方向上引导原料液的流动。

在从对象面朝向孔内表面51S的方向上接触角降低的区域可以是使接触角降低一段的区域，也可以是使接触角多阶段地降低的区域，还可以是使接触角连续降低的区域。在接触角阶段性地降低的情况下，成为接触角的边界的位置可以在对象面的内部，也可以在对象面与孔内表面51S之间的边界，还可以在孔内表面51S的内部。

在流入面S1为对象面的情况下，从对象面朝向孔内表面51S的方向是(i)在流入面S1中沿着流入面S1的方向，也可以是第一引导方向DS1，第一引导方向DS1具有从流入面S1中的流入口H1的外侧朝向流入口H1的方向作为分量。第一引导方向DS1既可以是喷射孔51的径向，也可以是将该径向作为分量而具有的回旋方向。

在流入面S1为对象面的情况下，从对象面朝向孔内表面51S的方向可以是(ii)从流入面S1进入孔内表面51S的方向。从流入面S1进入孔内表面51S的方向是流入方向DH1。流入方向DH1适用于孔内表面51S中的从流入口H1到孔内表面51S的延伸方向的中心位置51C的范围。流入方向DH1是沿着孔内表面51S的方向，具有从流入口H1朝向喷射口H2的方向作为分量。流入方向DH1既可以是喷射孔51的延伸方向，也可以是将该延伸方向作为分量而具有的螺旋方向。

在流入面S1为对象面的情况下，从对象面朝向孔内表面51S的方向也可以在流入面S1具有第一引导方向DS1，并且在孔内表面51S具有流入方向DH1。

在喷射面S2为对象面的情况下，从对象面朝向孔内表面51S的方向是(iii)在喷射面S2中沿着喷射面S2的方向，也可以是第二引导方向DS2，第二引导方向DS2具有从喷射面S2中的喷射口H2的外侧朝向喷射口H2的方向作为分量。第二引导方向DS2既可以是喷射孔51的径向，也可以是将该径向作为分量而具有的回旋方向。

在喷射面S2为对象面的情况下，从对象面朝向孔内表面51S的方向可以是(iv)从喷射面S2进入孔内表面51S的方向。从喷射面S2进入孔内表面51S的方向是反流入方向DH2。反流入方向DH2适用于孔内表面51S中的从喷射口H2到孔内表面51S的延伸方向的中心位置51C的范围。反流入方向DH2是沿着孔内表面51S的方向，具有从喷射口H2朝向流入口H1的方向作为分量。反流入方向DH2既可以是喷射孔51的延伸方向，也可以是将该延伸方向作为分量而具有的螺旋方向。

在喷射面S2为对象面的情况下，从对象面朝向孔内表面51S的方向也可以在喷射面S2具有第二引导方向DS2，并且在孔内表面51S具有反流入方向DH2。

例如，图10、11、12所示的喷射喷嘴43也可以在流入面S1与孔内表面51S之间的边界即流入口H1的至少一部分具有在从流入面S1朝向孔内表面51S的方向上接触角降低的区域。另外，喷射喷嘴43也可以在流入面S1中比流入口H1靠喷射孔51的外侧的位置，具有在从流入面S1朝向孔内表面51S的第一引导方向DS1上接触角降低的区域。另外，喷射喷嘴43也可以在孔内表面51S中从流入口H1到中心位置51C的范围，具有在流入方向DH1上接触角降低的区域。

例如，图11所示的喷射喷嘴43的第一锥台筒面511S可以具有在流入方向DH1上接触角降低的区域。另外，喷射喷嘴43可以在从第一锥台筒面511S与圆筒面513S之间的边界到中心位置51C的范围，具有在流入方向DH1上接触角降低的区域。

另外，喷射喷嘴43可以在第一锥台筒面511S与圆筒面513S之间的边界具有在流入方向DH1上接触角降低的区域。此时，在包括喷射孔51的中心轴的喷射喷嘴43的剖面，第一锥台筒面511S相对于圆筒面513S的角度可以大于第一锥台筒面511S的接触角与圆筒面513S中的接触角的差值，也可以在该差值以下。从使原料液的流动更加顺畅的观点出发，第一锥台筒面511S相对于圆筒面513S的角度，即圆筒面513S的延长面与第一锥台筒面511S所形成的角度优选大于第一锥台筒面511S的接触角与圆筒面513S中的接触角的差值。

例如，图10、11、12所示的喷射喷嘴43也可以在喷射面S2与孔内表面51S之间的边界即喷射口H2的至少一部分具有在从喷射面S2朝向孔内表面51S的方向上接触角降低的区域。另外，喷射喷嘴43可以在喷射面S2中比喷射口H2靠喷射孔51的外侧的位置，具有在从喷射面S2朝向孔内表面51S的第二引导方向DS2上接触角降低的区域。另外，喷射喷嘴43可以在孔内表面51S中从喷射口H2到中心位置51C的范围内，具有在反流入方向DH2上接触角降低的区域。

例如，图11所示的喷射喷嘴43的第二锥台筒面512S可以具有在反流入方向DH2上接触角降低的区域。另外，喷射喷嘴43可以在从第二锥台筒面512S与圆筒面513S之间的边界到中心位置51C的范围，具有在反流入方向DH2上接触角降低的区域。

另外，喷射喷嘴43可以在第二锥台筒面512S与圆筒面513S之间的边界具有在反流入方向DH2上接触角降低的区域。此时，在包括喷射孔51的中心轴的喷射喷嘴43的剖面，第二锥台筒面512S相对于圆筒面513S的角度可以大于圆筒面513S中的接触角与第二锥台筒面512S的接触角的差值，也可以在该差值以下。从使原料液的流动更加顺畅的观点出发，第二锥台筒面512S相对于圆筒面513S的角度，即圆筒面513S的延长面与第二锥台筒面512S所形成的角度优选大于圆筒面513S中的接触角与第二锥台筒面512S的接触角的差值。

接触角是根据JISR3257：1999的静滴法的水的前进接触角。在从对象面朝向孔内表面51S的方向上接触角降低的区域是在第一引导方向DS1、第二引导方向DS2、流入方向DH1以及反流入方向DH2上接触角降低的区域。

在各方向DS1、DS2、DH1、DH2上接触角降低的区域可以通过在喷射喷嘴43的表面有无表面疏液层来实现，也可以通过表面疏液层中的疏液性能的差异来实现。另外，在各方向DS1、DS2、DH1、DH2上接触角降低的区域可以通过在喷射喷嘴43的表面有无表面凹凸结构来实现，也可以通过表面凹凸结构中的流动性能的差异来实现。另外，在各方向DS1、DS2、DH1、DH2上接触角降低的区域可以通过在喷射喷嘴43的表面上的表面粗糙度的大小来实现。或者，在各方向DS1、DS2、DH1、DH2上接触角降低的区域可以通过表面疏液层中的表面凹凸结构的有无来实现，也可以通过表面疏液层中的表面凹凸结构中的流动性能的差异来实现，还可以通过表面疏液层中的表面粗糙度的大小来实现。

与不具有表面疏液层的喷射喷嘴43相比，表面疏液层在喷射喷嘴43的表面对原料液疏液。构成表面疏液层的材料例如是从由聚四氟乙烯(PTFE)、全氟烷氧基烷烃(PFA)、氟化乙烯丙烯共聚物(FEP)组成的组中选择的至少一种。构成表面疏液层的材料例如是与疏水性树脂共析的镀覆被膜，或者经过疏水性硅烷偶联处理的锌-镍-二氧化硅复合镀覆被膜。构成表面疏液层的材料从得到高疏液性的观点出发，优选包含氟树脂。另外，表面疏液层从得到表面疏液层的机械耐久性的观点出发，优选为与氟树脂共析的镀覆被膜。若为与氟树脂共析的镀覆被膜，则氟树脂容易均匀地分布于表面疏液层中，并且容易在整个表面疏液层中均匀地获得氟树脂带来的疏液性和镀覆被膜带来的耐久性。

表面疏液层例如是与PTFE共析的镍镀覆被膜。镍镀覆被膜例如是含有30％PTFE的无电解镍镀覆被膜。若为无电解镍镀覆被膜，则氟树脂的一个示例即PTFE容易均匀地分布在镍镀覆被膜中，由此，容易在几乎整个表面疏液层中均匀地获得液体成分的疏液性。另外，若为镍镀覆被膜，则即使在原料液中含有粉末等的情况下，也能够在表面疏液层中获得对粉末的耐摩性。

表面凹凸结构是在喷射喷嘴43的表面被微细加工的沿着各方向DS1、DS2、DH1、DH2的条纹状的凹凸。流入面S1、喷射面S2或者孔内表面51S上的表面凹凸结构可以是通过激光加工、水射流切割(water jet cutting)等切割加工所形成的纵向条纹。另外，流入面S1、喷射面S2或者孔内表面51S上的表面凹凸结构也可以是通过拉削加工(broaching)、整形(Shaper)加工、插削(Slotter)加工等切削加工、研磨加工等所形成的纵向条纹。另外，孔内表面51S上的表面凹凸结构可以是通过线放电加工(wire electrical dischargemachining)或电极放电加工等放电加工所形成的纵向条纹。进一步地，流入面S1、喷射面S2或者孔内表面51S上的表面凹凸结构可以是通过使用原料液所含的粒子反复进行预备喷射而导致的粒子与表面的碰撞从而在流入面S1、喷射面S2或者孔内表面51S上形成的条纹。

表面粗糙度是在喷射喷嘴43的表面所加工的在各方向DS1、DS2、DH1、DH2上的凹凸的大小。表面粗糙度可以是算术平均高度，也可以是最大高度，还可以是最大谷深度。决定表面粗糙度的凹凸结构是使用在表面凹凸结构中说明的加工方法而形成的。

表面凹凸结构所具有的凹凸的大小以及决定表面粗糙度的凹凸的大小与接触角之间的关系基于表面相对于原料液的化学性状是疏液性还是亲液性而不同。

例如，在对象面或孔内表面51S的化学性状是亲液性的情况下，若构成表面凹凸结构的凹凸、决定表面粗糙度的大小的凹凸中的内部整体与原料液接触，则相对于原料液的表面积会扩大凹凸部分的量并突显表面的润湿性。即，在表面由表面整体与水接触的程度大的凹凸构成的情况下，对象面或者孔内表面51S突显润湿性。并且，在各方向DS1、DS2、DH1、DH2上延伸的表面凹凸结构会突显对原料液亲液的亲液性，并在凹凸延伸的方向上引导原料液的流动。

例如，在对象面或孔内表面51S的化学性状为疏液性的情况下，若仅构成表面凹凸结构的凹凸的前端与原料液接触，则相对于原料液的表面积会缩小凹凸部分的量并突显表面的疏液性。即，在表面由仅凸部的前端与水接触的程度小的凹凸构成的情况下，在对象面或者孔内表面51S突显对润湿性的抑制。并且，在各方向DS1、DS2、DH1、DH2上延伸的表面凹凸结构会加强在与该方向正交的方向上的对润湿性的抑制，并在凹凸延伸的方向上进一步强力引导原料液的流动。

[作用]

使用上述喷射喷嘴的造粒方法包括：向喷射喷嘴43供给原料液，以及从喷射喷嘴43向真空室21的内部射出原料液，并使由原料液构成的颗粒在冻结室2的内部自行干燥。

供给到喷射器41的原料液从导入管42通过流入面S1，并从流入口H1进入孔内表面51S的内部。进入到孔内表面51S的内部的原料液从喷射口H2被射出至冻结室2的内部空间。从喷射口H2射出的原料液形成从喷射口H2延伸的液柱21。液柱21所含的液体成分在冻结室2的内部空间中，从原料液等夺取蒸发潜热而进行蒸发，另外，液柱21由于表面张力等而分裂为稳定形状的液滴31。被夺取了蒸发潜热的液滴31开始自行冻结并变为冻结微粒32。冻结微粒32所含的液体成分的固相成分(固化成分)也由于从原料等夺取升华潜热而进行蒸发。由此，原料的颗粒自行冻结，原料的冻结干燥物即冻结微粒32堆积在托盘7上。

此外，液柱21及液滴31在喷射口H2的附近进行进动(precession)，由此，冻结微粒32呈圆锥形状分布，即，在剖视观察时呈放射状分布。换言之，液柱21及液滴31的进动是在原料液被射出的期间内，根据直线上的延伸方向的变化，改变呈直线状相连的液柱21的位置及散布在直线上的液滴31的位置。并且，上述的进动与转换为气相的气体的流动互相作用，示出了托盘7中的冻结微粒32的着落位置在规定的范围扩展。另外，作为使用高速摄像机对冻结微粒32的生成过程进行观察的结果，从液滴31向冻结微粒32的变化只有从液相到固相的相变。另外，确认到冻结微粒32的行进方向是追随液滴31的行进方向的方向，描绘出大致遵循惯性定律的轨迹，并朝向托盘7着落。

这里，在开始射出原料液之前，若原料液停留在流入面S1或原料液的流动在流入口H1停滞，则从喷射口H2流出的原料液中会有气泡存在，或者在从喷射孔51流出的原料液中会产生脉动。此外，溶解在原料液中的气体等作为间接原因而存在，产生怀疑是空泡(cavitation)的现象。由于气泡的存在或脉动等会导致液柱21的不稳定化，所以在原料液的射出开始之前，在形成稳定的原料液的流动之前，强制使更多的原料液进行预备流动。此外，在即将结束原料液的射出之前也同样地，若原料液停留在流入面S1或原料液的流动在流入口H1停滞，则从喷射口H2流出的原料液中会有气泡存在，或者在从喷射孔51流出的原料液中会产生脉动。并且，在原料液的射出结束时，为了保证稳定的原料液的流动，强制将更多的原料液留在供给系统中而结束处理。

在这一点上，在从流入面S1朝向孔内表面51S的方向上接触角降低的区域表现出将位于流入面S1与孔内表面51S之间的边界的原料液从流入面S1朝向孔内表面51S推动的驱动力。另外，如上述(i)的结构那样，在从流入面S1朝向孔内表面51S的方向上接触角降低的区域表现出将位于流入口H1的周围的原料液朝向流入口H1推动的驱动力。另外，如上述(ii)的结构那样，在从流入面S1朝向孔内表面51S的方向上接触角降低的区域使原料液顺畅地在喷射孔51的内部流动，从而表现出使原料液的流动从流入口H1朝向喷射口H2的驱动力。

因此，在从流入面S1朝向孔内表面51S的方向上接触角降低的区域在射出开始或射出结束时，使原料液的流动顺畅，抑制气泡的存在或流动的脉动。作为结果，原料液的射出开始之前的原料液的排出量被抑制，或者原料液的射出结束时的原料液的残留量被抑制。此外，所谓在流入口H1附近的顺畅的原料液的流动，可以理解为在喷射喷嘴43与原料液之间的接触界面中，与该附近的上流相比流体阻力被降低的流动。

另外，在原料液被射出的过程中，从喷射口H2射出的原料液中的一部分不形成液柱21或者从液柱21分离(分裂)，作为微小液滴朝向喷射口H2的周围飞散。在粘度高的原料液中，与水等粘度低的原料液相比，尤其可以形成更多的微小液滴。飞散的微小液滴大多到达喷射口H2的周围，在喷射面S2上自行冻结并干燥。在喷射面S2上自行冻结的原料液也不会与其他原料液接触而相变，而是作为固相继续存在，从而会改变原料液的射出方向或液柱21的成长方向。

在这一点上，在从喷射面S2朝向孔内表面51S的方向上接触角降低的区域表现出将位于喷射面S2与孔内表面51S之间的边界的原料液从喷射面S2朝向孔内表面51S推回去的驱动力。另外，如上述(iii)的结构那样，在从喷射面S2朝向孔内表面51S的方向上接触角降低的区域表现出将从喷射口H2向其周围溢出的原料液朝向喷射口H2推回去的驱动力。另外，如上述(iv)的结构那样，在从喷射面S2朝向孔内表面51S的方向上接触角降低的区域实现了在喷射口H2的附近提高接触角，以使到达喷射口H2的原料液难以流向喷射口H2的外侧。由此，抑制了从喷射孔51挤出的原料液朝向喷射口H2的周围飞散，从而能够顺畅地形成液柱21。

尤其，在第二锥台筒面512S相对于圆筒面513S的角度大于圆筒面513S中的接触角与第二锥台筒面512S的接触角的差值的情况下，由喷射孔51的结构导致的对飞散的抑制和由孔内表面51S的接触角导致的对飞散的抑制互相作用，液柱21更顺畅地形成。此外，由喷射孔51的结构导致的对飞散的抑制是将原料液的流动路径从圆筒面513S切换至第二锥台筒面512S，由此，在喷射口H2的前段逐渐抑制原料液与孔内表面51S的接触。

这样，在从喷射面S2朝向孔内表面51S的方向上接触角降低的区域不仅在射出开始、射出结束时，在射出的过程中也使原料液的流动变顺畅，并抑制原料液作为微小液滴飞散及飞散的微小液滴在喷射口H2的周围粘着的情况。作为结果，实现了原料液的顺畅流动，并抑制了由冻结干燥导致的生成物的粒径等产生偏差的情况。

此外，所谓在喷射口H2的附近的顺畅的原料液的流动，也能够解释为如下现象，即，对应于被挤出的原料液，不分裂而连续地新生成规定形状的液柱L1的表面。假设即使存在分裂的原料液等，通过朝向喷射口H2的驱动力，各表面也迅速与液柱L1表面合二为一，动态地形成稳定的流动。也可以将其作为顺畅的定义。

以上，根据上述实施方式，能够得到以下的效果。

(1)在对象面为喷射面S2的情况下，原料液表现出在从喷射面S2朝向孔内表面51S的方向上使原料液返回的驱动力，从而抑制了原料液向喷射口H2的周围飞散。

(2)在对象面为流入面S1的情况下，原料液表现出在从流入面S1朝向孔内表面51S的方向上推动原料液的驱动力，在原料液射出开始或者射出结束时，原料液不滞留地流入喷射孔51的内部。即，实现了原料液的顺畅流动。

(3)在从喷射面S2朝向孔内表面51S的方向上接触角降低且在喷射口H2接触角降低的情况下，位于喷射面S2与孔内表面51S之间的边界的原料液表现出朝向喷射孔51的内部被推回去的驱动力。由此，朝向喷射口H2的周围的飞散被更有效地抑制。

(4)如上述(ii)那样，在孔内表面51S具有在流入方向DH1上接触角降低的区域的情况下，能够将位于喷射孔51的内部的原料液沿着孔内表面51S顺畅地推动。

(5)如上述(iv)那样，在孔内表面51S具有在反流入方向DH2上接触角降低的区域的情况下，原料液被朝向喷射口H2推动，以使到达喷射口H2时的原料液难以流向喷射口H2的外侧。由此，抑制了从喷射孔51挤出的原料液朝向喷射口H2的周围飞散，从而能够顺畅地形成液柱L1。

(6)在接触角阶段性地降低的情况下，根据表面加工的有无，例如有无具有疏液性的表面层、有无具有疏液性的表面结构等，能得到根据上述(1)～(5)的效果。由此，与在喷射喷嘴中逐渐改变表面加工程度的制造相比，能够抑制喷射喷嘴的制造负荷升高。

(7)在喷射孔51为具有规定直径的圆形孔的情况下，能够容易地进行从流入口H1到喷射口H2的孔加工，并且能够容易地确保孔尺寸的精度。

(8)在圆筒面513S与第二锥台筒面512S所形成的角度大于圆筒面513S的接触角与第二锥台筒面512S的接触角的差值的情况下，除了通过接触角引导原料液之外，通过喷射孔51的结构，也能够抑制向喷射口H2周围的飞散。

(9)在从对象面朝向孔内表面51S的方向上接触角降低的区域是由表面凹凸结构、表面粗糙度的差异而导致的情况下，通过对喷射喷嘴43实施表面加工这样的通用方法，能够得到根据上述(1)～(8)的效果。

(10)根据上述(1)～(9)，能够以所期望的射出初速度射出原料液。由此，能够生成最大直径为200μm以下的冻结微粒，而不会发生溶质、分散质的改性，并且能够实现能够在短飞行距离(1m以下)下制造原料液的冻结微粒的小型的真空冻结干燥装置。

此外，上述实施方式能够以如下方式变更来实施。

·像固定环44这样的盖也可以具有从喷射孔51朝向冻结室2的内部空间扩开的孔。即，盖所具有的孔也可以具有朝向喷射孔51前端逐渐变细的锥台筒面状。另外，盖所具有的孔也可以是具有比喷射孔51足够大的直径的圆筒面状。

·盖的表面也可以具有对原料液的液体成分疏液的疏液性。若为该结构，则能够进一步抑制冻结干燥物堆积在喷射孔51的周围。此外，盖的表面所具有的疏液性可以是盖本身由具有疏液性的材料构成，也可以是盖的表面由疏液层构成。

·疏液层可以是涂敷于喷射喷嘴43表面的疏水性硅烷偶联剂。

·构成喷射喷嘴43的材料例如可以是PTFE、PFA及FEP等疏水性树脂。此时，也可以省略疏液层，而使喷射喷嘴43的外表面既为喷射喷嘴的外表面，也为具有疏液性的面。即，喷射喷嘴的外表面的疏液性也可以由喷射喷嘴43的疏液性来担负。

·连续降低接触角的区域也可以是将具有两种接触角的区域配置成梳齿状的结构。从与流入面S1相对的视点观察，对于流入面S1中连续降低接触角的区域，也可以由等腰三角形的斜边构成上述梳齿状的各齿，在从等腰三角形的底部朝向顶部的方向上，使具有一方的接触角的区域的面积连续地从0％变化至100％。从与喷射面S2相对的视点观察也同样地，对于喷射面S2中连续降低接触角的区域，也可以由等腰三角形的斜边构成上述梳齿状的各齿，在从等腰三角形的底部朝向顶部的方向上，使具有一方的接触角的区域的面积连续地从0％变化至100％。

即，连续降低接触角的区域也可以构成为，对于具有相互不同的两种接触角的区域中的各面积，使一方连续增加，并且使另一方连续减少。若为这种结构，则在具有两种接触角的区域中，每单位面积的接触角作为如下的接触角而作用于液状体，即，所述接触角是使具有各接触角的区域的面积比的贡献合二为一的值，即以各接触角的面积比合二为一而得到的接触角。此外，若梳齿状中的齿的间距宽度(pitch width)例如只要在分裂的原料液中所设想的液滴直径的1/2以下，就可以对分裂的液滴发挥足够的驱动力。

·疏液层或表面凹凸结构也可以构成为，从喷射孔51省略，而仅位于喷射喷嘴的喷射面。另外，疏液层或表面凹凸结构也可以构成为，在喷射喷嘴的喷射面中，仅位于包围喷射孔51的部分。

·从对象面朝向孔内表面51S的方向为上述(i)～(iv)中的至少一个方向即可。

·冻结室2也可以搭载加热冻结干燥物的加热机构。若为搭载加热机构的结构，则能够促进通过加热冻结干燥物而进行的干燥。

附图标记说明

1：真空冻结干燥装置、

2：冻结室、

3：干燥室、

4：闸阀、

5、6：冷阱、

7：托盘、

8：加热装置、

9：原料箱、

10、14：真空排气装置、

11、15：真空计、

12：原料液供给量调整装置(射出量调整装置)、

13、16：排气量调整装置、

20：喷射喷嘴、

21：柱状的原料液(液柱)、

30、31、32：液滴或冻结微粒、

35：冻结微粒、

41：喷射器、

42：导入管、

42A：支撑环、

43：喷射喷嘴、

44：固定环、

45：紧固构件、

51：喷射孔、

511S：第一锥台筒面、

512S：第二锥台筒面、

513S：圆筒面。

Claims (16)

1.一种真空冻结干燥方法，具有如下工序：在真空槽内从喷射喷嘴射出原料液，生成由所述原料液的自行冻结而形成的冻结微粒，使生成的该冻结微粒干燥来制造干燥粉体，其中，

在将所述真空槽内维持为与所述原料液的自行冻结温度对应的水蒸气分压的状态下，以来自所述喷射喷嘴的原料液的射出初速度为6m/秒以上且33m/秒以下的方式从所述喷射喷嘴射出所述原料液，

为了生成最大直径为200μm以下的冻结微粒，在所述射出初速度为13m/秒的情况下的从20℃至-25℃的冷却速度为5900℃/秒以上的条件下，调整来自所述喷射喷嘴的所述原料液的射出流量或所述喷射喷嘴的性状。

2.根据权利要求1所述的真空冻结干燥方法，其中，

所述原料液包括：

溶剂或分散介质，以及

溶解于所述溶剂的溶质或分散于所述分散介质的分散质；

所述溶剂或所述分散介质或两者结合的介质的粘度在纯水以上，所述原料液的粘度为5mPa·s以下。

3.根据权利要求2所述的真空冻结干燥方法，其中，

将所述水蒸气分压维持在50Pa以下，使所述原料液的所述溶质或所述分散质以在真空冻结干燥时细胞不被破坏且蛋白质等不改性的速度冻结。

4.根据权利要求1～3中的任一项所述的真空冻结干燥方法，其中，

将来自所述喷射喷嘴的所述原料液的喷射压力在0.03MPa以上且0.7MPa以下的范围内进行调整。

5.一种喷射喷嘴，用于真空冻结干燥装置，所述喷射喷嘴在真空槽内以6m/秒以上且33m/秒以下的射出初速度射出原料液，生成由所述原料液的自行冻结而形成的冻结微粒，其中，具有：

流入面，划分所述原料液的流入口，

喷射面，划分所述原料液的喷射口，以及

孔内表面，划分连通所述流入口和所述喷射口的喷射孔；

所述流入面以及所述喷射面中的至少一者为对象面，

在由所述对象面和所述孔内表面构成的表面中具有在从所述对象面朝向所述孔内表面的方向上接触角降低的区域。

6.根据权利要求5所述的喷射喷嘴，其中，

所述对象面包括所述喷射面，

由所述流入面以及所述喷射面构成的表面在所述喷射面与所述孔内表面之间的边界具有在从所述喷射面朝向所述孔内表面的方向上接触角降低的区域。

7.根据权利要求5或6所述的喷射喷嘴，其中，

所述孔内表面具有在从所述对象面进入所述孔内表面的方向上接触角降低的区域。

8.根据权利要求7所述的喷射喷嘴，其中，

在所述孔内表面具有槽，所述槽以在从所述对象面朝向所述孔内表面的方向上接触角降低的方式从所述流入口朝向所述喷射口延伸。

9.根据权利要求5～8中的任一项所述的喷射喷嘴，其中，

在所述对象面以及所述孔内表面中具有在从所述对象面朝向所述孔内表面的方向上阶段性地降低接触角的区域。

10.根据权利要求5～9中的任一项所述的喷射喷嘴，其中，

所述喷射孔为从所述流入口朝向所述喷射口延伸的具有规定直径的圆形孔。

11.根据权利要求5～9中的任一项所述的喷射喷嘴，其中，

所述孔内表面具有第一锥台筒面、第二锥台筒面以及圆筒面，所述第一锥台筒面以所述流入口为底部，所述第二锥台筒面以所述喷射口为底部，所述圆筒面将所述第一锥台筒面与所述第二锥台筒面连接，

所述第一锥台筒面以及所述第二锥台筒面中的至少一者为对象筒面，

所述圆筒面的接触角小于所述对象筒面的接触角。

12.根据权利要求11所述的喷射喷嘴，其中，

所述对象筒面包括所述第二锥台筒面，

所述第二锥台筒面相对于所述圆筒面的角度大于所述圆筒面的接触角与所述第二锥台筒面的接触角的差值。

13.根据权利要求5～12中的任一项所述的喷射喷嘴，其中，

在由所述对象面与所述孔内表面构成的表面中，以在从所述对象面朝向所述孔内表面的方向上接触角降低的方式在所述表面中具有表面粗糙度的差异。

14.一种真空冻结干燥装置，其中，

具有权利要求5～13中的任一项所述的喷射喷嘴。

15.根据权利要求14所述的真空冻结干燥装置，其中，还具有：

真空槽，内部设置有所述喷射喷嘴，能够配置容纳由自行冻结而形成的冻结微粒的容器，

原料箱，储存粘度为纯水以上且5mPa·s以下的原料液，将所述原料液供给至所述喷射喷嘴，

冷阱，用于除去所述真空槽内的水分，

加热装置，用于使所述容器中容纳的冻结微粒干燥，

排气量调整装置，与所述冷阱一起调整排气量，以将所述真空槽内维持在与所述原料液的自行冻结温度对应的水蒸气分压，以及

射出量调整装置，为了在距离所述喷射喷嘴1m以下的高度位置生成最大直径为200μm以下的冻结微粒，在来自所述喷射喷嘴的原料液的射出初速度为6m/秒以上且33m/秒以下并且所述射出初速度为13m/秒的情况下的从20℃到-25℃的冷却速度为5900℃/秒以上的条件下，调整来自所述喷射喷嘴的所述原料液的射出流量或所述喷射喷嘴的性状。

16.根据权利要求15所述的真空冻结干燥装置，其中，

所述真空槽具有：

冻结室，进行所述原料液的冻结微粒的生成，以及

干燥室，经由闸阀与所述冻结室连接，使所述容器中容纳的冻结微粒干燥。

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