CN115894560A - 一种镍催化的Hirao反应构建C-P键的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种镍催化的Hirao反应构建C‑P键的方法，包括以下步骤：在镍催化剂、添加剂、碱存在下，将取代的芳香基化合物1和二苯基膦氧2在有机溶剂中进行偶联反应，生成芳香基膦氧类化合物3，反应式为：
其中，X为F、Cl、Br、I、OTf、B(OH)2、OCF3中的任意一种；Ar为芳香基。本发明方法具有底物具有普适性，操作简单，条件温和，无需贵金属催化剂和膦配体成本低，收率高的效果。
Description
技术领域
本发明涉及有机膦合成技术领域，尤其涉及一种镍催化的Hirao反应构建C-P键的方法。
背景技术
含膦的化合物在合成化学，药物化学，农业及材料化学中应用广泛(L.D.Quin,AGuide to Organophosphorus Chemistry；John Wiley&Sons:New York,2000.)，根据有机膦化合物中C-P键的类型，有机膦化合物可分成芳(烯)基膦化合物、炔基膦化合物和烷基膦化合物。其中芳基膦化合物包括芳基膦烷、芳基磷酸酯、磷杂环戊二烯及其衍生物在内的一系列化合物均在有机合成、高分子阻燃材料、功能材料剂药物和生物化学方面有着中药的应用，比如分别作为配体和催化剂在众多过渡金属和小分子催化的有机反应中扮演这及其重要角色的各类芳基膦烷。因此对芳基膦化合物合成方法的研究就具有格外重要的意义。
目前构建有机膦化合物中C-P最常用最有效的一种方法是Hirao反应，常常需要用贵金属钯作为催化剂。该反应利用零价钯(具体的Pd催化剂为Pd(PPh3)4)在有机碱存在下催化卤代芳烃或卤代烯烃(卤院子一般为溴或碘原子)和亚磷酸二酯的偶联构建C-P键，该方法的优点是反应条件较为温和。
随着对Hirao反应构建C-P键的深入研究，人们先后在底物范围以及反应条件诸如催化剂、溶剂和加热方式方面提出了不同程度的改进和拓展，并开发出一系列高效构筑C-P键的方法。近年来，廉价金属参与的构建C-P键反应被广泛开发，尤其是以镍为催化剂的反应较为多见。然而，目前镍催化的构建C-P键反应大多局限于活泼的Ar-X(X＝Cl,Br,I,OTf,ONf,B(OH)2等)底物，而且反应条件复杂(比如Org.Chem.2021,86,17036-17049.Org.CCSChem.2020,2,179–190.)。尽管镍催化Ar-F底物的反应已有报道(Chem.Rev.2015,115,931-972.J.Org.Chem.2021,86,8987-8996.joc.2022,87,9969-9976.)，但是金属(包括钯，镍等)催化的Ar-F底物参与构建C-P键的反应目前还没有报道。
最近(2021年)，德国应化报道了非活性的Ar-F底物与氧膦化合物通过钾离子参与的协同SNAr的反应模式构建C-P键的方法(Angew.Chem.Int.Ed.2021,58,283-287)，但是富电子Ar-F,Ph-F和ArBr/I均不反应。在这篇文献中，需要用两个当量的强吸水性强碱试剂(KHMDS)，这种强吸水性强碱试剂，一般在空气中较难保存，实验室通常是保存在手套箱里。尽管这篇报道也提到，文中的模板反应也可以用叔丁醇钾，甲醇钾，碳酸钾等碱性弱一些的碱代替KHMDS，但是效果不佳(收率低或者根本没有活性)。同年，李超军教授课题组报道了在紫外光(254nm)和三个当量强碱NaH的条件下，Ar-F和氧膦化合物通过自由偶联的方式构建C-P键(Fundamental Research 2021，742–746)。然而这种通过紫外光(254nm)照射让Ar-F产生自由基的方法，缺点也是明显的，如只有Ar-F上带有给电子基的底物，收率才会好，Ar-Br/I等均不反应，而且紫外光的使用限制了反应的广泛应用。在常用的几种偶联底物中，对甲苯磺酸芳酯和甲磺酸芳酯的反应活性远远不及碘代或溴代芳烃和三氟甲磺酸芳酯。
因此，发展一类以Ar-F/Cl/Br/I/OTf/B(OH)2/OCF3为底物的广泛的反应条件温和、高收率的C-P构建方法具有重要意义。
发明内容
针对现有技术中所存在的不足，本发明提供了一种镍催化的Hirao反应构建C-P键的方法，其解决了现有技术中存在的底物不广泛、反应条件复杂、收率不高的问题。
本发明提供一种镍催化的Hirao反应构建C-P键的方法，包括以下步骤：在镍催化剂、添加剂、碱存在下，将取代的芳香基化合物1和二苯基膦氧2在有机溶剂中进行偶联反应，生成芳香基膦氧类化合物3，反应式如下所示：
其中，X为F、Cl、Br、I、OTf、B(OH)2、OCF3中的任意一种，Ar为芳香基。
优选地，所述Ar的芳香环上除了X取代之外，还包括一个或多个取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、环烷基、酯基、酰胺、氨基、芳香基中的任意一种。
优选地，所述Ar-X选自以下化合物：
可以理解的是，Ar的芳香环上带有一个取代基或多个取代基时，取代基相对于X为对位、邻位或间位。
可以理解的是，Ar的芳香环上具有多个取代基时，多个取代基可以相同或不同。
如本文所使用，烷基优选具有1-10个碳原子的烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、新戊基等；更优选地，具有1-4个碳原子的烷基。
如本文所使用，烷氧基优选具有1-10个碳原子的烷氧基，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基等；更优选地，具有1-4个碳原子的烷氧基。
如本文所使用，环烷基优选具有3-15个成环碳原子，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基等；更优选地，具有3-6个碳原子的环烷基。
如本文所使用，芳香基可为非杂环芳香基或杂环芳香基，包括但不限于苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、吡啶基、取代吡啶基、呋喃基、取代呋喃基等；更优选地，包括苯基、萘基、吡啶基中的任一种。
如本文所使用，酯基包括但不限于甲酯基、乙酯基、丙酯基和丁酯基。
进一步地，所述镍催化剂为乙二醇二甲醚溴化镍。
进一步地，所述添加剂为锌。
进一步地，所述碱为叔丁醇钾。
进一步地，所述有机溶剂为二甲基乙酰胺。
进一步地，所述取代的芳香基化合物和二苯基膦氧的摩尔当量比为1:2；所述碱和取代的芳香基化合物的摩尔当量比为1:3；以取代的芳香基化合物的摩尔当量计，有机溶剂体积为10V。
进一步地，按摩尔当量百分比计，所述镍催化剂的用量为取代的芳香基化合物的20％；所述添加剂的用量为取代的芳香基化合物的30％。
进一步地，反应温度为130℃，反应时间为16-24h。
本文中术语“OTf”为三氟甲磺酸酯基，“OCF3”为三氟甲氧基。
本文中术语“equiv.”为摩尔当量，“V”为溶剂体积，比如10V代表溶剂体积为溶质摩尔当量的10倍，每摩尔对应每升。具体来说溶质摩尔当量为1equiv.，溶剂用量为10V，浓度为0.1mol/L。
相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明的底物具有良好的普适性，拓展了Hirao反应生成C-P键的底物范围，尤其适用于给电子的难活化的Ar-F底物，参与构建C-P键的反应是一个突破；
(2)本发明的方法不需要配体和贵金属钯的加入，仅用价格低廉的镍催化剂，成本低；
(3)本发明的方法首次通过镍参与活化Ar-F/Ar-OCF3底物构建C-P键的方法；
(4)本发明的方法所涉及的反应不需要超强碱试剂，反应条件较为温和；不需要紫外光的照射，应用更加广泛，并且操作简单；
(5)本发明方法收率高，尤其对于Ar-F/Ar-OTf底物，最高可达99％。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明中的技术方案进一步说明。
实施例1
的合成
在N2保护的条件下，向已经放置搅拌子的圆底烧瓶中，加入有机碱叔丁醇钾2.0equiv.，催化剂乙二醇二甲醚溴化镍20mol％，添加剂Zn粉30mol％，反应物对氟苯甲醚1.0equiv.和反应物二苯基膦氧2.0equiv.。然后再加入溶剂DMA(10V)，于130℃的条件下，反应16h。然后冷却至室温，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干过硅胶柱(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝10/1—4/1)，得到纯产物，收率为65％。
实施例2
的合成
1、以对氟联苯和二苯基膦氧为底物：
在N2保护的条件下，向已经放置搅拌子的圆底烧瓶中，加入有机碱叔丁醇钾2.0equiv.，催化剂乙二醇二甲醚溴化镍20mol％，添加剂Zn粉30mol％，反应物对氟联苯1.0equiv.和反应物二苯基膦氧2.0equiv.。然后再加入溶剂DMA(10V)，于130℃的条件下，反应16h。然后冷却至室温，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，
旋干过硅胶柱(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝10/1—4/1)，得到纯产物，收率为99％。
2、以对溴联苯和二苯基膦氧为底物：
在N2保护的条件下，向已经放置搅拌子的圆底烧瓶中，加入有机碱叔丁醇钾2.0equiv.，催化剂乙二醇二甲醚溴化镍20mol％，添加剂Zn粉30mol％，反应物对溴联苯1.0equiv.和反应物二苯基膦氧2.0equiv.。然后再加入溶剂DMA(10V)，于130℃的条件下，反应16h。然后冷却至室温，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，
旋干过硅胶柱(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝10/1—4/1)，得到纯产物，收率为64％。
3、以对碘联苯和二苯基膦氧为底物：
在N2保护的条件下，向已经放置搅拌子的圆底烧瓶中，加入有机碱叔丁醇钾2.0equiv.，催化剂乙二醇二甲醚溴化镍20mol％，添加剂Zn粉30mol％，反应物对碘联苯1.0equiv.和反应物二苯基膦氧2.0equiv.。然后再加入溶剂DMA(10V)，于130℃的条件下，反应16h。然后冷却至室温，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干过硅胶柱(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝10/1—4/1)，得到纯产物，收率为61％。
通过考察不同的底物对产物收率的影响可知：氟取代的芳香基得到的产物收率最大，达到了99％。由此可见，本反应尤其适用于氟取代的芳香基的Hirao反应。
实施例3
的合成
在N2保护的条件下，向已经放置搅拌子的圆底烧瓶中，加入有机碱叔丁醇钾2.0equiv.，催化剂乙二醇二甲醚溴化镍20mol％，添加剂Zn粉30mol％，反应物1-氯萘1.0equiv.和反应物二苯基膦氧2.0equiv.。然后再加入溶剂DMA(10V)，于130℃的条件下，反应16h。然后冷却至室温，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干过硅胶柱(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝10/1—4/1)，得到纯产物，收率为63％。
实施例4
的合成
在N2保护的条件下，向已经放置搅拌子的圆底烧瓶中，加入有机碱叔丁醇钾2.0equiv.，催化剂乙二醇二甲醚溴化镍20mol％，添加剂Zn粉30mol％，反应物对甲基三氟甲氧基苯1.0equiv.和反应物二苯基膦氧2.0equiv.。然后再加入溶剂DMA(10V)，于130℃的条件下，反应16h。然后冷却至室温，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干过硅胶柱(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝10/1—4/1)，得到纯产物，收率为70％。
实施例5
的合成
1、以3,5-二甲基苯基三氟甲磺酸酯为底物：
在N2保护的条件下，向已经放置搅拌子的圆底烧瓶中，加入有机碱叔丁醇钾2.0equiv.，催化剂乙二醇二甲醚溴化镍20mol％，添加剂Zn粉30mol％，反应物3,5-二甲基苯基三氟甲磺酸酯1.0equiv.和反应物二苯基膦氧2.0equiv.。然后再加入溶剂DMA(10V)，于130℃的条件下，反应16h。然后冷却至室温，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干过硅胶柱(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝10/1—4/1)，得到纯产物，收率为90％。
2、以3,5-二甲基苯硼酸为底物：
在N2保护的条件下，向已经放置搅拌子的圆底烧瓶中，加入有机碱叔丁醇钾2.0equiv.，催化剂乙二醇二甲醚溴化镍20mol％，添加剂Zn粉30mol％，反应物3,5-二甲基苯硼酸1.0equiv.和反应物二苯基膦氧2.0equiv.。然后再加入溶剂DMA(10V)，于130℃的条件下，反应16h。然后冷却至室温，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干过硅胶柱(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝10/1—4/1)，得到纯产物，收率为68％。
实施例7
的合成
1、以2-氟吡啶为底物：
在N2保护的条件下，向已经放置搅拌子的圆底烧瓶中，加入有机碱叔丁醇钾2.0equiv.，催化剂乙二醇二甲醚溴化镍20mol％，添加剂Zn粉30mol％，反应物2-氟吡啶1.0equiv.和反应物二苯基膦氧2.0equiv.。然后再加入溶剂DMA(10V)，于130℃的条件下，反应16h。然后冷却至室温，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干过硅胶柱(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝4/1—1/1)，得到纯产物，收率为66％。
2、以3-氟吡啶为底物：
在N2保护的条件下，向已经放置搅拌子的圆底烧瓶中，加入有机碱叔丁醇钾2.0equiv.，催化剂乙二醇二甲醚溴化镍20mol％，添加剂Zn粉30mol％，反应物3-氟吡啶1.0equiv.和反应物二苯基膦氧2.0equiv.。然后再加入溶剂DMA(10V)，于130℃的条件下，反应16h。然后冷却至室温，加水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干过硅胶柱(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷＝4/1—1/1)，得到纯产物，收率为72％。
对比例1
同实施例1类似，不同之处在于：反应中未加入Zn为添加剂，检测产物收率仅为12％。
对比例2
同实施例2中方案2类似，不同之处在于：反应中未加入Zn为添加剂，产物收率仅为33％。
同实施例2中方案3类似，不同之处在于：反应中未加入Zn为添加剂，产物收率仅为48％。
由此可看出，Zn作为添加剂加入到该反应中，有利于提高产物的收率。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种镍催化的Hirao反应构建C-P键的方法，包括以下步骤：在镍催化剂、添加剂、碱存在下，将取代的芳香基化合物1和二苯基膦氧2在有机溶剂中进行偶联反应，生成芳香基膦氧类化合物3，反应式如下所示：
其中，X为F、Cl、Br、I、OTf、B(OH)2、OCF3中的任意一种，Ar为芳香基。
2.如权利要求1所述的一种镍催化的Hirao反应构建C-P键的方法，其特征在于：所述Ar的芳香环上除了X取代之外，还包括一个或多个取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、环烷基、酯基、酰胺、氨基、芳香基中的任意一种。
3.如权利要求1所述的一种镍催化的Hirao反应构建C-P键的方法，其特征在于：所述Ar-X选自以下化合物：
4.如权利要求1所述的一种镍催化的Hirao反应构建C-P键的方法，其特征在于：所述镍催化剂为乙二醇二甲醚溴化镍。
5.如权利要求1所述的一种镍催化的Hirao反应构建C-P键的方法，其特征在于：所述添加剂为锌。
6.如权利要求1所述的一种镍催化的Hirao反应构建C-P键的方法，其特征在于：所述碱为叔丁醇钾。
7.如权利要求1所述的一种镍催化的Hirao反应构建C-P键的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二甲基乙酰胺。
8.如权利要求1所述的一种镍催化的Hirao反应构建C-P键的方法，其特征在于：所述取代的芳香基化合物和二苯基膦氧的摩尔当量比为1:2；所述碱和取代的芳香基化合物的摩尔当量比为1:3；以取代的芳香基化合物的摩尔当量计，有机溶剂体积为10V。
9.如权利要求1所述的一种镍催化的Hirao反应构建C-P键的方法，其特征在于：按摩尔当量百分比计，所述镍催化剂的用量为取代的芳香基化合物的20％；所述添加剂的用量为取代的芳香基化合物的30％。
10.如权利要求1所述的一种镍催化的Hirao反应构建C-P键的方法，其特征在于：反应温度为130℃，反应时间为16-24h。
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