CN115872919A - 一种3-(n-对甲苯磺酰基-l-丙氨酰氧基)吲哚的转晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3‑(N‑对甲苯磺酰基‑L‑丙氨酰氧基)吲哚的转晶方法，属于生物医药领域。本发明所述的3‑(N‑对甲苯磺酰基‑L‑丙氨酰氧基)吲哚的转晶方法，包括如下转晶过程：无定型粗品转变为晶型I或晶型II的制备方法；晶型I和晶型II的混合晶型转变为晶型I或晶型II的制备方法；晶型I转变为晶型II的制备方法；晶型II转变为晶型I的制备方法。本发明所述的转晶方法能够获得单一且高纯度的晶型产品，具有收率高，纯度高，适合工业生产和使用的特点。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚的转晶方法。
背景技术
3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)-吲哚，简称吲哚酯，英文名：3-(N-tosyl-L-alanyloxy)-indole，分子式：C18H18N2O4S，其结构式如式(1)所示：
吲哚酯是检测尿白细胞的重要原料，目前应用的主要技术问题是：因生产方法、工艺条件及加工过程的不同，吲哚酯经常出现低纯度的无定型粗品、晶型I和晶型II的混合晶型、单一晶型I或单一晶型II。由于吲哚酯的纯度和晶型，直接影响其稳定性、灵敏度和反应速率，因此，一旦出现非目标的纯度和晶型，影响吲哚酯的使用，造成不必要的损失。
因此，如何克服现有技术的不足，从现有形成的吲哚酯的无定型粗品、混合晶型、单一晶型I或单一晶型II，使其能够转变为高纯度的晶型I或晶型II的任一种单一晶型，对于吲哚酯的有效充分利用是至关重要的，也是目前亟须解决的技术问题。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚的转晶方法，所述转晶方法能够获得单一且高纯度的晶型产品，具有收率高，纯度高，适合工业生产和使用的特点。本发明解决了因生产方法、工艺条件及加工过程的不同，形成的非目标纯度和晶型影响吲哚酯的使用，造成不必要损失的技术问题。
本发明提供的一种3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚的转晶方法，包括以下转晶过程：
1)无定型粗品转变为晶型I的制备方法；
2)无定型粗品转变为晶型II的制备方法；
3)晶型I和晶型II的混合晶型转变为晶型I的制备方法；
4)晶型I和晶型II的混合晶型转变为晶型II的制备方法；
5)晶型I转变为晶型II的制备方法；
6)晶型II转变为晶型I的制备方法。
本发明提供了一种3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚的转晶方法，包括以下步骤：
(1)无定型粗品的制备方法：
(1-1)在惰性气体保护下，将3-羟基吲哚按照1:2～1:12的质量体积比加入到非质子溶剂中，搅拌，加入有机碱，所述有机碱与3-羟基吲哚的摩尔比是1:3～1:1，控温0℃下，加入有机酸催化剂，所述有机酸催化剂与3-羟基吲哚的摩尔比是1:3～1:1，按照3-羟基吲哚与N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氯摩尔比为1:1～1:3的比例加入N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氯，搅拌，在温度为-20℃～20℃的条件下，反应1～6h，至反应完全，蒸除溶剂，得反应浓缩物；
(1-2)向反应浓缩物中加入萃取溶剂，所述反应浓缩物与萃取溶剂的质量体积比1:5～1:20，搅拌溶解，然后用弱酸水溶液、弱碱水溶液和氯化钠水溶液，依次充分洗涤多次，分液，保留萃取溶剂层，所述反应浓缩物与弱酸水溶液的质量体积比是1:5～1:20，所述反应浓缩物与弱碱水溶液的质量体积比是1:5～1:20，反应浓缩物与氯化钠水溶液的质量体积比是1:5～1:20，所述弱酸水溶液的质量百分比浓度是5％～10％，所述弱碱水溶液质量百分比浓度是5％～10％，所述氯化钠水溶液的质量百分比浓度是5％～10％；加入干燥剂充分干燥，过滤，收集滤液，蒸除溶剂，得萃取浓缩物；
(1-3)向萃取浓缩物中加入脱色溶剂，所述萃取浓缩物与脱色溶剂的质量体积比1:5～1:30，搅拌溶解，加入活性炭，所述活性炭是萃取浓缩物的质量5％～30％，在温度为20℃～50℃的条件下，搅拌1～6h，直至脱色至无色，过滤，收集滤液，浓缩，得无定型粗品，反应式如式(2)所示：
(2)无定型粗品转变为晶型I或晶型II的制备方法：
(2-1)无定型粗品转变为晶型I的制备方法：
(2-1-1)将步骤(1-3)制备的无定型粗品加入到醚类溶剂中，所述无定型粗品与醚类溶剂的质量体积比是1:1～1:15，优选地，所述无定型粗品与醚类溶剂的质量体积比是1:5～1:10，在温度为40℃～80℃的条件下，反应温度进一步优选为45℃-75℃，搅拌反应1～6h，以1～5℃/min的速率降温至0℃，恒温搅拌1～24h，直至大量粉末析出，过滤，滤饼真空干燥，收集，得到产物；
(2-1-2)将产物加入到卤代烷类溶剂中，所述产物与卤代烷类溶剂的质量体积比为1:2～1:5，在温度为40℃～75℃的条件下，加热控温搅拌1～6h，以1～5℃/min的速率降温至-20℃，恒温搅拌1～24小时，过滤，滤饼真空干燥，收集，得晶型I；
(2-2)无定型粗品转变为晶型II的制备方法：
(2-2-1)将步骤(1-3)制备的无定型粗品加入到醚类溶剂中，所述无定型粗品与醚类溶剂的质量体积比是1:1～1:15；在温度为40℃～80℃的条件下，加热控温搅拌1～6h，以1～5℃/min的速率降温至0℃，恒温搅拌1～24小时，直至大量粉末析出，过滤，滤饼真空干燥，收集产物；
(2-2-2)将产物加入到醇类水溶液中，所述产物与醇类水溶液的质量体积比是1:5～1:15，所述醇类水溶液体积百分比浓度为70％～95％；在温度为50℃～80℃的条件下，进一步优选地，温度为55℃-75℃，加热控温搅拌1～6h，以1～5℃/min的速率降温至-20℃，恒温搅拌1～24h，过滤，滤饼真空干燥，收集，得晶型II。
优选地，步骤(1-1)所述非质子溶剂为丙酮、乙腈、二氧六环、四氢呋喃中的任意一种；
步骤(1-1)所述有机酸催化剂为三氟乙酸、柠檬酸或草酸中的任意一种；
步骤(1-1)所述有机碱是吡啶、二异丙基乙胺中的至少一种；
步骤(1-2)所述的萃取溶剂是乙酸乙酯、醋酸丁酯、二氯甲烷、氯仿中的任意一种；
步骤(1-2)所述的弱酸是醋酸、柠檬酸、碳酸、酒石酸、硼酸、乙二胺四乙酸中的任意一种；
步骤(1-2)所述的弱碱是碳酸氢钠、醋酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、硼酸钠中的任意一种；
步骤(1-2)所述的干燥剂是无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙或分子筛中的任意一种；
步骤(1-3)所述的脱色溶剂是乙醚、石油醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚、异丁醚或乙二醇二甲醚中的任意一种；
步骤(2-1-1)所述的醚类溶剂是石油醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚或异丁醚中的任意一种；
步骤(2-1-2)所述的卤代烷类溶剂具体为氯代烷类溶剂，所述氯代烷类溶剂是二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的任意一种；
步骤(2-2-1)所述的醚类溶剂是石油醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚或异丁醚中的任意一种；
步骤(2-2-2)所述的醇类是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中的任意一种。
一种3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚的转晶方法，包括以下步骤：
(1)晶型I和晶型II混合晶型转变为晶型I的制备方法：
(1-1)将晶型I和晶型II混合晶型加入到醚类溶剂中，所述混合晶型与醚类溶剂的质量体积比为1:1～1:15，进一步优选地，所述混合晶型与醚类溶剂的质量体积比为1:5～1:10，在温度为40℃～80℃的条件下，进一步优选地温度为45℃～75℃，加热控温搅拌1～6h，以1～5℃/min的速率降温至0℃，恒温搅拌1～24h，直至大量粉末析出，过滤，滤饼真空干燥，收集产物；
(1-2)将产物加入到卤代烷类溶剂中，所述产物与卤代烷类溶剂的质量体积比是1:1～1:10，在温度为35℃～80℃的条件下，加热控温搅拌反应1～6h，以1～5℃/min的速率降温至-20℃，恒温搅拌1～24小时，过滤，滤饼真空干燥，收集，得晶型I；
(2)晶型I和晶型II混合晶型转变为晶型II的制备方法：
(2-1)将晶型I和晶型II混合晶型加入到醚类溶剂中，所述混合晶型与醚类溶剂的质量体积比为1:1～1:15，进一步优选地，所述混合晶型与醚类溶剂的质量体积比为1:5～1:10，在温度为40℃～80℃的条件下，进一步优选地温度为45℃～75℃，加热控温搅拌1～6h，以1～5℃/min的速率降温至0℃，恒温搅拌1～24h，直至大量粉末析出，过滤，滤饼真空干燥，收集产物；
(2-2)将产物加入到醇类水溶液中，所述产物与醇类水溶液的质量体积比是1:5～1:15，所述醇类水溶液体积百分比浓度为70％～95％；在温度为50℃～80℃的条件下，加热控温搅拌反应，以1～5℃/min的速率降温至-20℃，恒温搅拌1～24h，过滤，滤饼真空干燥，收集，得晶型II。
优选地，步骤(1-2)中所述卤代烷类溶剂具体为氯代烷类溶剂，所述氯代烷类溶剂是二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的任意一种；步骤(2-2)中所述醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中的任意一种。
一种3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚的转晶方法，包括以下步骤：
(1)晶型II转变为晶型I的制备方法：
(1-1)将晶型II加入到醚类溶剂中，所述晶型II与醚类溶剂的质量体积比是1:1～1:15，进一步优选地所述晶型I与醚类溶剂的质量体积比1:5:～1:10，在40℃～80℃的温度条件下，进一步优选地，所述温度为45℃～75℃，加热控温搅拌1～6h，以1～5℃/min的速率降温至0℃，恒温搅拌1～24h，直至大量粉末析出，过滤，滤饼真空干燥，收集产物；
(1-2)将产物加入到卤代烷类溶剂中，所述产物与卤代烷类溶剂的质量体积比是1:1～1:10，进一步优选地所述产物与卤代烷类溶剂的质量体积比1:2～1:5，在35℃～80℃的温度条件下，进一步优选地，所述温度为40℃～75℃，加热控温搅拌反应1～6h，以1～5℃/min的速率降温至-20℃，恒温搅拌1～24h，过滤，滤饼真空干燥，收集，得晶型I；
(2)晶型I转变为晶型II的制备方法：
(2-1)将晶型I加入到醚类溶剂中，所述晶型I与醚类溶剂的质量体积比是1:1～1:15，进一步优选地所述晶型I与醚类溶剂的质量体积比1:5～1:10，在40℃～80℃的温度条件下，进一步优选地，所述温度为55℃～75℃，加热控温搅拌1～6h，以1～5℃/min的速率降温至0℃，恒温搅拌1～24h，直至大量粉末析出，过滤，滤饼真空干燥，收集产物；
(2-2)将产物加入到醇类水溶液中，所述产物与醇类水溶液的质量体积比是1:5～1:15，所述的醇类水溶液体积百分比浓度为70％～95％；在50℃～80℃的温度条件下，加热控温搅拌反应1～6h，以1～5℃/min的速率降温至-20℃，恒温搅拌1～24h，过滤，滤饼真空干燥，收集，得晶型II。
优选地，步骤(1-2)中所述卤代烷是二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的任意一种；步骤(2-2)中所述醇类是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中的任意一种。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明克服现有技术的不足，使吲哚酯从现有的无定型粗品、混合晶型、单一晶型I或单一晶型II，转变为高纯度的晶型I或晶型II中的任意一种单一晶型，解决了目前吲哚酯无法有效充分利用的技术问题。同时，本发明还对制备的晶型I和晶型II进行了X-RPD、DSC、IR表征，证实了本发明技术方案的可靠性。
本发明公开了3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚有晶型I、晶型II两种晶型，通过运用X-射线粉末衍射谱(X-RPD)、差式扫描量热仪(DSC)、红外光谱(IR)等手段对晶型进行了全面表征。
本发明所涉及到的X-射线粉末衍射测试仪器及其测试条件为：检测仪器，德国BrukerD8AdwanceX衍射仪；测量条件，靶：铜；管压/管流40KV/40M；扫描角度3°～60°；扫描步长0.02°；扫描速度8°/min；Cu-Kα辐射，
本发明所涉及的差示扫描量热法(DSC)分析测试条件为：升温程序30°～150℃，2℃/min；
本发明所涉及的红外光谱仪及测试条件为：Brukervector22；操作方法：采用KBr压片法，扫描范围400～4000cm-1。
本发明所涉及的纯度，其检测方法为HPLC，具体HPLC检测条件为：色谱柱C18填充柱；流动相为甲醇-水梯度洗脱；检测波长230nm；流速1.0ml/min；柱温30℃。
1)X-射线粉末衍射结果
晶型I具有以下位置处的特征吸收峰：9.913±0.2°、14.680±0.2°、17.829±0.2°、18.689±0.2°、19.999±0.2°、21.104±0.2°、24.176±0.2°、27.060±0.2°、30.232±0.2°。晶型I的X-射线粉末衍射(X-RPD)图谱2θ数据如表1所示，X-射线粉末衍射图谱如图1所示：
表1
晶型II具有以下位置处的特征吸收峰：9.214±0.2°、11.261±0.2°、17.605±0.2°、18.567±0.2°、20.142±0.2°、22.557±0.2°、25.811±0.2°、26.261±0.2°。晶型II的X-射线粉末衍射(X-RPD)图谱2θ数据如表2所示，X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
表2
2)差示扫描量热分析结果
晶型I在76℃～78℃范围内有第一吸热峰，在103℃～105℃范围内有第二吸热峰，具有基本如图2所示的差示扫描量热图谱。
晶型II在103℃～105℃范围内最大吸热峰，具有如图5所示的差示扫描量热图谱。
3)红外光谱分析结果
晶型I在3340.55cm-1、1748.20cm-1、1455.38cm-1、1427.19cm-1、1382.28cm-1、1327.72cm-1、1305.05cm-1、1263.01cm-1、1232.65cm-1、1167.45cm-1、1126.25cm-1、1090.31cm-1、1071.56cm-1、1035.39cm-1、962.66cm-1、890.64cm-1、815.86cm-1、744.50cm-1、671.48cm-1、564.85cm-1、551.47cm-1、491.94cm-1、422.82cm-1有特征吸收峰，具有如图3所示的红外光谱图。
晶型II在3401.45cm-1，3283.99cm-1，1747.98cm-1，1459.19cm-1，1429.79cm-1，1344.32cm-1，1315.98cm-1，1308.06cm-1，1290.86cm-1，1225.12cm-1，1193.49cm-1，1146.54cm-1，1089.49cm-1，1047.52cm-1，1014.20cm-1，973.21cm-1，815.83cm-1，737.24cm-1，711.95cm-1，671.01cm-1，589.59cm-1，576.08cm-1，553.20cm-1有特征吸收峰，具有如图6所示的红外光谱图。
附图说明
图1为晶型I的X-射线粉末衍射谱图；
图2为晶型I的差示扫描量热分析图谱；
图3为晶型I的红外光谱图；
图4为晶型II的X-射线粉末衍射谱图；
图5为晶型II的差示扫描量热分析图谱；
图6为晶型II的红外光谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述。显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明所保护的范围。
下述实施例中所述试验方法或测试方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述原料和助剂，如无特殊说明，均从常规商业途径获得，或以常规方法制备。
实施例1
一种3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚的转晶方法，具体步骤如下：
(1)无定型粗品的制备方法：
(1-1)氮气保护下，将3-羟基吲哚1.332千克(10moL)，加入四氢呋喃7.0L，搅拌溶解，加入吡啶2.4L(30moL)，加入三氟乙酸1.14L(10moL)，将体系温度降到0℃，然后缓慢加入N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氯3.926千克(15moL)/四氢呋喃3.0L，继续控温10℃以下，反应4小时，反应完全后，蒸除溶剂，得反应浓缩物；
(1-2)向反应浓缩物中加入乙酸乙酯15L，搅拌溶解，然后用5％柠檬酸水溶液洗涤3次，每次5L；用5％碳酸氢钠水溶液，洗涤3次，每次5L；用10％氯化钠水溶液，洗涤3次，每次5L；分液，保留乙酸乙酯层，加入无水硫酸钠500克干燥5小时，过滤，蒸除溶剂，得萃取浓缩物；
(1-3)向萃取浓缩物中加入乙醚20L，搅拌溶解，加入活性炭300克，脱色2小时，重复脱色3～4次，直至无色，过滤，浓缩，得无定型粗品3.268千克，收率91.2％，纯度97.89％；
(2)无定型粗品转变为晶型I或晶型II的制备方法：
(2-1)无定型粗品转变为晶型I的制备方法：
取无定型粗品200克(纯度97.89％)，加入到1200mL石油醚中，加热控温搅拌1小时，缓慢降温，每分钟降温1～5℃，直至到0℃，恒温搅拌12小时，直至大量粉末析出，过滤，滤饼真空干燥，收集；加入二氯甲烷800mL，回流反应30分钟，缓慢降温，每分钟降低1℃，然后降温至-20℃，保持24小时，至结晶完全，过滤，收集滤饼，真空干燥，得晶型I，183.2克，收率91.6％，纯度99.51％。
(2-2)无定型粗品转变为晶型II的制备方法：
取无定型粗品200克(纯度97.89％)，加入到1500mL异丙醚中，加热控温65℃搅拌6小时，缓慢降温，每分钟降温1～5℃，直至到0℃，恒温搅拌12小时，直至大量粉末析出，过滤，滤饼真空干燥，收集；加入95％甲醇水溶液800mL，加热控温70℃搅拌反应3小时，缓慢降温，每分钟降低1℃，降温至-20℃，保持24小时，至结晶完全，过滤，收集滤饼，真空干燥，得晶型II，184.5克，收率92.3％，纯度99.33％。
实施例2
(1)3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚由晶型I和晶型II混合晶型转变为晶型I的制备方法如下：
取晶型I和晶型II混合晶型300克(纯度97.55％)，加入到1500mL正丙醚中，加热控温60℃搅拌4小时，缓慢降温，每分钟降温1～5℃，直至到0℃，恒温搅拌6小时，直至大量粉末析出，过滤，滤饼真空干燥，收集；加入四氯化碳1000mL，加热控温75℃搅拌3小时，缓慢降温，每分钟降低1℃，降温至-20℃，保持18小时，至结晶完全，过滤，收集滤饼，真空干燥，得晶型I，271.5克，收率90.5％，纯度99.48％。
(2)3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚由晶型I和晶型II混合晶型转变为晶型II的制备方法如下：
取晶型I和晶型II混合晶型300克(纯度97.55％)，加入到1500mL正丙醚中，加热控温60℃搅拌4小时，缓慢降温，每分钟降温1～5℃，直至到0℃，恒温搅拌6小时，直至大量粉末析出，过滤，滤饼真空干燥，收集；加入85％乙醇水溶液1500mL，加热控温75℃搅拌3小时，缓慢降温，每分钟降低1℃，降温至-20℃，保持18小时，至结晶完全，过滤，收集滤饼，真空干燥，得晶型II，275.6克，收率91.9％，纯度99.42％。
实施例3
(1)3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚由晶型II转变为晶型I的制备取晶型II 100克(纯度98.11％)，加入到500mL正丁醚中，加热控温60℃搅拌6小时，缓慢降温，每分钟降温1～5℃，直至到0℃，恒温搅拌12小时，直至大量粉末析出，过滤，滤饼真空干燥，收集；加入氯仿400mL，加热控温75℃搅拌反应2小时，缓慢降温，每分钟降低1℃，降温至-20℃，保持10小时，至结晶完全，过滤，收集滤饼，真空干燥，得晶型II，93.4克，收率93.4％，纯度99.93％；
(2)3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚由晶型I转变为晶型II的制备
取晶型I 100克(纯度98.11％)，加入到600mL异丁醚中，加热控温60℃搅拌6小时，缓慢降温，每分钟降温1～5℃，直至到0℃，恒温搅拌12小时，直至大量粉末析出，过滤，滤饼真空干燥，收集；加入异丙醇％水溶液800mL，加热控温70℃搅拌反应4小时，缓慢降温，每分钟降低1℃，降温至-20℃，保持12小时，至结晶完全，过滤，收集滤饼，真空干燥，得晶型II，92.5克，收率92.5％，纯度99.97％。
其中，实施例3中晶型I的制备方法如下：
1)粗产物制备：将3-羟基吲哚133.2克(1.0moL)，加入四氢呋喃600mL，搅拌溶解，加入吡啶237mL(3.0moL)，加入三氟乙酸114mL(1.0moL)，将体系温度降到0℃，然后缓慢加入N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氯287.9克(1.1moL)/四氢呋喃288mL，继续控温10℃以下，反应1小时，反应完全后，蒸除溶剂，得反应浓缩物；向反应浓缩物中加入乙酸乙酯1500mL，搅拌溶解，然后用5％柠檬酸水溶液洗涤3次，每次500mL；用10％氯化钠水溶液，洗涤3次，每次500mL；用5％碳酸氢钠水溶液，洗涤3次，每次500mL，分液，保留乙酸乙酯层，加入无水硫酸钠30克干燥5小时，过滤，蒸除溶剂，加入乙醚2000mL，搅拌溶解，加入活性炭30克，脱色30分钟，重复脱色3～4次，直至浅清色，过滤，浓缩，得粗产物316.5克，收率88.3％，纯度97.23％；
2)晶型I的制备：取上一步粗产物316.5克，加入二氯甲烷950mL，加热溶解，冷却到室温后，继续过夜冷冻，结晶，过滤得固体粉末，在甲苯中再重结晶1次，过滤，收集滤饼，真空干燥，得白色针状晶体289.6克，此为晶型I。
实施例3中晶型II的制备方法如下：
1)粗产物制备：将3-羟基吲哚133.2克(1.0moL)，加入四氢呋喃500mL，搅拌溶解，加入吡啶79mL(1.0moL)，加入三氟乙酸171mL(1.5moL)，将体系温度降到0℃，然后缓慢加入N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氯261.7克(1.0moL)/四氢呋喃261mL，继续控温10℃以下，反应3小时，反应完全后，蒸除溶剂，得反应浓缩物；向反应浓缩物中加入乙酸乙酯1500mL，搅拌溶解，然后用5％柠檬酸水溶液洗涤3次，每次500mL；用10％氯化钠水溶液，洗涤3次，每次500mL；用5％碳酸氢钠水溶液，洗涤3次，每次500mL，分液，保留乙酸乙酯层，加入无水硫酸20克干燥5小时，过滤，蒸除溶剂，加入乙醚2000mL，搅拌溶解，加入活性炭20克，脱色30分钟，重复脱色3～4次，直至浅清色，过滤，浓缩，得粗产物326.5克，收率91.1％，纯度96.54％；
2)晶型II的制备：取上一步粗产物326.5克，加入90％乙醇水溶液1633mL，加热溶解，冷却到室温后，继续过夜冷冻，结晶，过滤得固体粉末；在甲苯中重复上述过程3～5次，重结晶，过滤，收集滤饼，真空干燥，得白色絮状粉末290.7克，此为晶型II。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚的转晶方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将无定型3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚、3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚混合晶型、3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚晶型II先加入到醚类溶剂中，在温度为40℃～80℃的条件下，搅拌反应1～6h，以1～5℃/min的速率降温至0℃，恒温搅拌1～24h，直至大量粉末析出，过滤，滤饼真空干燥，收集，得到中间产物；
(2)将中间产物加入到卤代烷类溶剂中，在温度为40℃～75℃的条件下，加热控温搅拌1～6h，以1～5℃/min的速率降温至-20℃，恒温搅拌1～24小时，过滤，滤饼真空干燥，收集，得如附图1所述的X粉末衍射峰的晶型I；
所述晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有以下位置处的特征吸收峰：9.913±0.2°、14.680±0.2°、17.829±0.2°、18.689±0.2°、19.999±0.2°、21.104±0.2°、24.176±0.2°、27.060±0.2°、30.232±0.2°。
2.一种3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚的转晶方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将无定型3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚、3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚混合晶型、3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚晶型I先加入到醚类溶剂中，在温度为40℃～80℃的条件下，搅拌反应1～6h，以1～5℃/min的速率降温至0℃，恒温搅拌1～24h，直至大量粉末析出，过滤，滤饼真空干燥，收集，得到中间产物；
(2)将中间产物加入到醇类溶液中，在温度为50℃～80℃的条件下，加热控温搅拌1～6h，以1～5℃/min的速率降温至-20℃，恒温搅拌1～24h，过滤，滤饼真空干燥，收集，得如附图2所述的X粉末衍射峰的晶型II；
所述晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，具有以下位置处的特征吸收峰：9.214±0.2°、11.261±0.2°、17.605±0.2°、18.567±0.2°、20.142±0.2°、22.557±0.2°、25.811±0.2°、26.261±0.2°。
3.根据权利要求1所述3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚的转晶方法，其特征在于，所述无定型3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚按照以下步骤制备而成：
(1-1)在惰性气体保护下，将3-羟基吲哚与非质子溶剂按质量体积比为1:2～1:12搅拌混合，然后加入有机碱，其中所述有机碱与3-羟基吲哚的摩尔比是1:3～1:1；控温0℃下加入有机酸催化剂，所述有机酸催化剂与3-羟基吲哚的摩尔比是1:3～1:1；加入N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氯，其中3-羟基吲哚与N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氯的摩尔比为1:1～1:3，在温度为-20℃～20℃的条件下，搅拌反应1～6h，至反应完全，蒸除溶剂，得反应浓缩物；
(1-2)萃取处理；向反应浓缩物中加入萃取溶剂，所述反应浓缩物与萃取溶剂的质量体积比为1:5～1:20，搅拌溶解，然后依次使用弱酸水溶液、弱碱水溶液和氯化钠水溶液进行洗涤，分液后收集萃取溶剂层；加入干燥剂进行干燥，过滤，收集滤液，蒸除溶剂，得萃取浓缩物；
(1-3)脱色处理；向萃取浓缩物中加入脱色溶剂，所述萃取浓缩物与脱色溶剂的质量体积比1:5～1:30，搅拌溶解后加入活性炭进行加热搅拌脱色，其中加热温度为20℃～50℃，搅拌时间为1～6h，所述活性炭的加入量占萃取浓缩物质量的5％～30％，过滤，收集滤液，浓缩，得无定型3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚。
4.权利要求3所述3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚的转晶方法，其特征在于，步骤(1-1)所述非质子溶剂为丙酮、乙腈、二氧六环、四氢呋喃中的任意一种；
步骤(1-1)所述有机酸催化剂为三氟乙酸、柠檬酸或草酸中的任意一种；
步骤(1-1)所述有机碱是吡啶、二异丙基乙胺中的至少一种；
步骤(1-2)所述的萃取溶剂是乙酸乙酯、醋酸丁酯、二氯甲烷、氯仿中的任意一种；
步骤(1-2)所述的弱酸是醋酸、柠檬酸、碳酸、酒石酸、硼酸、乙二胺四乙酸中的任意一种；
步骤(1-2)所述的弱碱是碳酸氢钠、醋酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、硼酸钠中的任意一种；
步骤(1-2)所述的干燥剂是无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水氯化钙或分子筛中的任意一种；
步骤(1-3)所述的脱色溶剂是乙醚、石油醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚、异丁醚或乙二醇二甲醚中的任意一种。
5.根据权利要求1所述3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚的转晶方法，其特征在于，所述的醚类溶剂是石油醚、正丙醚、异丙醚、正丁醚或异丁醚中的任意一种。
6.根据权利要求1所述3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚的转晶方法，其特征在于，所述卤代烷类溶剂具体为氯代烷类溶剂，所述氯代烷类溶剂是二氯甲烷、氯仿或四氯化碳中的任意一种。
7.根据权利要求2所述3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚的转晶方法，其特征在于，所述的醇类溶液是甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中的任意一种。
8.权利要求1所述3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚的转晶方法，其特征在于，所述3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚混合晶型由3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚晶型I和3-(N-对甲苯磺酰基-L-丙氨酰氧基)吲哚晶型II混合而成。
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