CN115844843A - 多单元分散的驱虫片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及驱虫药物技术领域，具体公开一种多单元分散的驱虫片及其制备方法，包括混合压制为一体的吡喹酮单元片及伊维菌素单元片，所述吡喹酮单元片包括吡喹酮、可溶性填充剂、润滑剂及崩解剂，所述伊维菌素单元片包括伊维菌素、润滑剂、崩解剂、非可溶性填充剂及可溶性填充剂。本发明通过先将吡喹酮、伊维菌素两种有效成分分别压制成独立的单元片，再混合压制为一体，制得的驱虫片有效成分溶出充分，片间溶出度差异性小，溶出更稳定。

Description

多单元分散的驱虫片及其制备方法

技术领域

本发明涉及驱虫药物技术领域，尤其涉及一种多单元分散的驱虫片及其制备方法。

背景技术

伊维菌素吡喹酮咀嚼片是一种以伊维菌素及吡喹酮为主要有效成分的动物驱虫药，一般有小型片(5.5mm直径，片重0.1g)及大型片(12mm直径，片重0.8g)两种规格。考虑到小型犬的服药依从性和服用剂量问题，小型片更能符合市场需求，且与大型片相比，小型片投药便利性较高，无论是大型犬还是小型犬，都能通过增减片剂数目来调整投药剂量，达到更精确的用药剂量要求。

然而，吡喹酮难溶于水，流动性、可压性差，具有粘性，且在伊维菌素吡喹酮小型咀嚼片的配方比例中占比大，加之吡喹酮与伊维菌素性状差异大，一方面，容易导致小型片中两种有效成分溶出不充分以及片间溶出度相差较大的情况，另一方面，容易造成制得的小型片脆碎度差，片重差异大。

发明内容

本发明的目的在于针对已有的技术现状，提供一种多单元分散的驱虫片及其制备方法，本发明制得的驱虫片有效成分溶出充分，片间溶出度差异性小，溶出更稳定。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种多单元分散的驱虫片，包括混合压制为一体的吡喹酮单元片及伊维菌素单元片，所述吡喹酮单元片包括吡喹酮、可溶性填充剂、润滑剂及崩解剂，所述伊维菌素单元片包括伊维菌素、润滑剂、崩解剂、非可溶性填充剂及可溶性填充剂。

优选地，所述非可溶性填充剂为硅化微晶纤维素、纤维素乳糖、磷酸氢钙二水合物或磷酸钙中的任意一种或多种组合。

优选地，所述非可溶性填充剂的堆密度小于所述伊维菌素的堆密度及所述可溶性填充剂的堆密度。

优选地，所述润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁或山俞酸甘油酯中的任意一种或多种组合。

优选地，所述非可溶性填充剂为硅化微晶纤维素，所述润滑剂为硬脂富马酸钠。

优选地，所述吡喹酮单元片中吡喹酮、可溶性填充剂、润滑剂及崩解剂之间的重量份比例为45～55：31.8～50.8：0.5～2：0.5～1.5。

优选地，所述伊维菌素单元片中伊维菌素、润滑剂、崩解剂、非可溶性填充剂及可溶性填充剂之间的重量份比例为1～3：0.2～1：0.2～1.5：1.3～2.2：0.5～2。

优选地，所述吡喹酮单元片及伊维菌素单元片的直径为0.5mm～3mm，直径：片高为1：0.8～1.2，所述驱虫片的直径≤5.5mm。

本发明还提供一种多单元分散的驱虫片的制备方法，包括如下步骤：

分别独立制备吡喹酮单元片及伊维菌素单元片；

将制得的吡喹酮单元片与伊维菌素单元片合并，混合均匀，压制成驱虫片。

优选地，所述吡喹酮单元片的制备包括如下步骤：

吡喹酮、润滑剂及可溶性填充剂分别过筛，随后将吡喹酮、可溶性填充剂、润滑剂及崩解剂混合均匀，再次过筛，压成迷你片剂；

所述伊维菌素单元片的制备包括如下步骤：

伊维菌素研磨细化并过筛，润滑剂及可溶性填充剂过筛，随后将伊维菌素、润滑剂、崩解剂、非可溶性填充剂及可溶性填充剂混合均匀，压成迷你片剂；

所述迷你片剂的直径为0.5mm～3mm，直径：片高为1：0.8～1.2。

本发明的有益效果在于：

本发明通过先将吡喹酮、伊维菌素两种有效成分分别压制成独立的单元片，再混合压制为一体，各单元片中可根据有效成分的性状差异调节相应辅料的种类及用量，从而将两种有效成分各自分散在不同的、适应其性状的辅料体系中，有效解决现有技术中两种有效成分溶出不充分及片间溶出度相差较大的情况，有效成分溶出充分，片间溶出度差异小，溶出更稳定。

附图说明

图1为本发明的多单元分散的驱虫片的制备方法的流程示意图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明作进一步地详细描述。

本发明公开一种多单元分散的驱虫片，包括混合压制为一体的吡喹酮单元片及伊维菌素单元片，吡喹酮单元片包括吡喹酮、可溶性填充剂、润滑剂及崩解剂，伊维菌素单元片包括伊维菌素、润滑剂、崩解剂、非可溶性填充剂及可溶性填充剂。

其中，非可溶性填充剂是指在水溶剂的溶解度小于0.033g/ml的填充剂；可溶性填充剂是指在水溶剂的溶解度大于或等于0.033g/ml的填充剂。

本发明中，将吡喹酮、伊维菌素两种有效成分分别压制成独立的单元片，随后再混合压制成一体，具体的，在吡喹酮单元片中，由于吡喹酮具有一定粘性，因此不能采用非可溶性填充剂吸附，否则会影响吡喹酮的溶出量，因而在吡喹酮单元片中，不加入非可溶性填充剂，吡喹酮的大比例加入、吡喹酮与乳糖等可溶性填充剂之间的混合容易引发黏冲问题，在吡喹酮单元片中加入润滑剂，以避免上述黏冲问题的出现；伊维菌素是高活性有效成分，如果分散不均，伊维菌素含量均匀度会不合格，而且片剂安全性也会有问题，本发明在伊维菌素单元片中，采用非可溶性填充剂结合可溶性填充剂，能够对伊维菌素起到较好的吸附、分散效果；并且在吡喹酮单元片及伊维菌素单元片中均加入崩解剂，确保混合压制成一体后的驱虫片在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使两种有效成分均能迅速溶解，发挥作用。

本发明通过先将吡喹酮、伊维菌素两种有效成分分别压制成独立的单元片，再混合压制为一体，各单元片中可根据有效成分的性状差异调节相应辅料的种类及用量，从而将两种有效成分各自分散在不同的、适应其性状的辅料体系中，有效解决现有技术中两种有效成分溶出不充分及片间溶出度相差较大的情况，有效成分溶出充分，片间溶出度差异小，溶出更稳定。

另一方面，由于吡喹酮先行制成直径尺寸小于驱虫片(即最终混合压制为一体的片剂)的吡喹酮单元片，直径尺寸的缩小能够增大硬度，增强抗压力，增大张力，可塑性得以提高，由此，使得由吡喹酮单元片压制而成的驱虫片具有更低的脆碎度；同时，预制较小尺寸的吡喹酮单元片及伊维菌素单元片利于片重差异的控制，减少片重差异。

其中，可溶性填充剂为甘露醇、山梨醇或乳糖中的任意一种或多种组合，优选地，可溶性填充剂为乳糖，优选地，可溶性填充剂为市售型号为

100或

80的乳糖，更优选地，可溶性填充剂为市售型号为市售型号为/>

100的乳糖，其具有较低的吸湿性，同时兼具较高的流动性及较高的压缩性，增强单元片制备过程中的流动性，利于有效成分的稳定分散及减少片重差异。

非可溶性填充剂为硅化微晶纤维素、纤维素乳糖、磷酸氢钙二水合物或磷酸钙中的任意一种或多种组合，优选地，非可溶性填充剂为硅化微晶纤维素，相比于常规的微晶纤维素，硅化微晶纤维素不仅具有高分散性及高流动性，同时具有高膨胀性以及更佳的抗吸湿性及可压性，应用于本发明中，改善配方的流动性，减少片重差异，同时能够提高驱虫片的可压性，并改善驱虫片的脆碎度。

更优选地，非可溶性填充剂的堆密度小于伊维菌素的堆密度及可溶性填充剂的堆密度。

控制两种单元片具有相同的形状及相同或趋于相同的重量有利于吡喹酮单元片及伊维菌素单元片两种单元片的均匀混合，压片过程中不易发生分离现象然而，由于吡喹酮的堆密度较小，而伊维菌素堆密度及乳糖等可溶性填充剂堆密度较大，通过在伊维菌素单元片中采用堆密度较小的非可溶性填充剂，可调节伊维菌素单元片的重量，进而使得两种单元片之间能够满足同时具有相同的形状及相同或趋于相同的重量的要求。

更优选地，非可溶性填充剂为市售型号为PROSOLV SMCC 50或PROSOLV SMCC 90的硅化微晶纤维素，其具有较小的堆密度，且具有较好的流动性，能够将自身的良好的流动性传递到配方体系中，更优选地，非可溶性填充剂为市售型号为PROSOLV SMCC 90的硅化微晶纤维素。

其中，润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁或山俞酸甘油酯中的任意一种或多种组合。

优选的，润滑剂为硬脂富马酸钠与硬脂酸镁的混合物；或者，润滑剂为硬脂富马酸钠与山俞酸甘油酯的混合物；或者，润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁与山俞酸甘油酯的混合物；更优选地，润滑剂为硬脂富马酸钠。

为避免黏冲问题，在吡喹酮单元片中需要使用足够的润滑剂，然而，吡喹酮是难溶于水的药物成分，而目前的片剂中多采用硬脂酸镁这类疏水性较强的润滑剂，片剂中吡喹酮的溶出度和片间溶出度差异对这类润滑剂的添加量及混合时间较为敏感，增加了工艺难度，硬脂富马酸钠疏水性较弱，经试验，硬脂富马酸钠应用于吡喹酮单元片中，可提高API稳定性，提高吡喹酮单元片的硬度，减少过润滑现象，提高润滑效率，继而在防止黏冲的同时，保证吡喹酮溶出充分，且片间溶出度差异小，提高驱虫片的可压性，并改善驱虫片的脆碎度，本发明通过添加硬脂富马酸钠作为润滑剂，能够有效克服上述问题，在确保黏冲问题得以解决的同时，保证吡喹酮溶出充分，且片间溶出度差异小，同时降低了工艺难度，利于工业化生产。

其中，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙纤维素中的任意一种或多种组合。

本发明中，本发明通过先将吡喹酮、伊维菌素两种有效成分分别压制成独立的单元片，再依据配比需求各取两种单元片，混合均匀，压制为一体，各单元片中可根据有效成分的性状差异调节相应辅料的种类及用量，同时为了确保两种单元片之间能够同时兼具相同的形状及相同或趋于相同的重量。

优选地，所述吡喹酮单元片中吡喹酮、可溶性填充剂、润滑剂及崩解剂之间的重量份比例为45～55：31.8～50.8：0.5～2：0.5～1.5。

优选地，所述伊维菌素单元片中伊维菌素、润滑剂、崩解剂、非可溶性填充剂及可溶性填充剂之间的重量份比例为1～3：0.2～1：0.2～1.5：1.3～2.2：0.5～2。

优选地，单片所述吡喹酮单元片与单片所述伊维菌素单元片之间的重量份比例为1:1，以利于提高两种单元片压片前混合均匀，压片过程中不易发生分离现象，其中，在单片驱虫片中，吡喹酮单元片与伊维菌素单元片之间可依据配比需求按一定数量比例混合压制。

吡喹酮单元片及伊维菌素单元片的直径为0.5mm～3mm，形成迷你片剂，示例性的，直径为0.5mm、1.0mm、1.5mm、2.0mm、2.5mm或2.9mm，但不限于此，更优选地，吡喹酮单元片及伊维菌素单元片的直径为0.5mm～2mm；经试验，单元片的直径缩小至0.5mm～3mm，尤其是＜2mm时，脆碎度及片重差异得到较大的改善，进一步降低驱虫片的脆碎度，降低片重差异；直径：片高为1：0.8～1.2，示例性的，直径：片高为1：0.8、1：0.9、1：1、1：1.1或1：1.2，但不限于此；控制单元片的直径：片高为1：0.8～1.2，单元片的流动性好，利于两种单元片的混合均匀度的提高；驱虫片的直径≤5.5mm，优选驱虫片的直径为5.5mm，以适应目前通用的小型驱虫片尺寸。

参见图1所示，本发明还提供一种多单元分散的驱虫片的制备方法，包括如下步骤：

S10.分别独立制备吡喹酮单元片及伊维菌素单元片；

S20.将制得的吡喹酮单元片与伊维菌素单元片合并，混合均匀，压制成驱虫片。

本发明通过先将吡喹酮、伊维菌素两种有效成分分别压制成独立的单元片，再混合压制为一体，各单元片中可根据有效成分的性状差异调节相应辅料的种类及用量，从而将两种有效成分各自分散在不同的、适应其性状的辅料体系中，有效解决现有技术中两种有效成分溶出不充分及片间溶出度相差较大的情况，有效成分溶出充分，片间溶出度差异小，溶出更稳定。

另一方面，由于吡喹酮先行制成直径尺寸小于驱虫片(即最终混合压制为一体的片剂)的吡喹酮单元片，可塑性得以提高，由吡喹酮单元片压制而成的驱虫片具有更低的脆碎度；同时，预制单元片的方式，利于片重差异的控制，减少片重差异。

S11.吡喹酮单元片的制备包括如下步骤：

吡喹酮、润滑剂及可溶性填充剂分别过筛，通过吡喹酮过筛控制有效成分粒径，确保有效成分的批间溶出度差异更小，更稳定，润滑剂过筛可增加分散性，总混后，驱虫片的溶出度更稳定，随后将吡喹酮、可溶性填充剂、润滑剂及崩解剂混合均匀，再次过筛，以使吡喹酮充分分散，压成迷你片剂；

S12.伊维菌素单元片的制备包括如下步骤：

伊维菌素研磨细化并过筛，润滑剂及可溶性填充剂过筛，通过对伊维菌素进行研磨细化并过筛，控制有效成分粒径，确保有效成分的批间溶出度差异更小，更稳定，润滑剂过筛可增加分散性，总混后，驱虫片的溶出度更稳定，随后将伊维菌素、润滑剂、崩解剂、非可溶性填充剂及可溶性填充剂混合均匀，非可溶性填充剂需要与可溶性填充剂、润滑剂、崩解剂充分混合，以保证伊维菌素溶出充分，压成迷你片剂；

迷你片剂的直径为0.5mm～3mm，直径：片高为1：0.8～1.2。

优选地，步骤S20中，在吡喹酮单元片与伊维菌素单元片合并前，可对吡喹酮单元片及伊维菌素单元片掩味包衣，增加服药依从性，随后将包衣处理后的吡喹酮单元片及伊维菌素单元片按所需比例混合均匀，压制成驱虫片。

下面结合实施例对本发明作进一步说明：

实施例1

一种多单元分散的驱虫片，包括混合压制为一体的吡喹酮单元片及伊维菌素单元片。

其中，吡喹酮单元片中吡喹酮、可溶性填充剂、润滑剂及崩解剂之间的重量份比例为50：43：1：1，上述可溶性填充剂为乳糖，润滑剂为硬脂富马酸钠。

伊维菌素单元片中伊维菌素、崩解剂、润滑剂、非可溶性填充剂及可溶性填充剂之间的重量份比例为2：0.2：0.2：1.9：0.7，上述润滑剂为硬脂富马酸钠，非可溶性填充剂为硅化微晶纤维素，可溶性填充剂为乳糖。

上述崩解剂为羧甲基淀粉钠。

单片吡喹酮单元片与单片伊维菌素单元片之间的重量份比例为1:1，每个驱虫片中吡喹酮单元片与伊维菌素单元片之间的数量比例为19：1。

上述驱虫片的制备方法，包括如下步骤：

S10.分别独立制备吡喹酮单元片及伊维菌素单元片：

S11.吡喹酮单元片的制备包括如下步骤：

吡喹酮、润滑剂及可溶性填充剂分别过65目筛，随后将吡喹酮、可溶性填充剂、润滑剂及崩解剂于方锥混合机中混合均匀，再次过40目筛，压成迷你片剂；

S12.伊维菌素单元片的制备包括如下步骤：

伊维菌素研磨细化，并过100目筛，润滑剂及可溶性填充剂过65目筛，随后将伊维菌素、润滑剂、崩解剂、非可溶性填充剂及可溶性填充剂于方锥混合机中混合均匀，压成迷你片剂；

其中，迷你片剂的直径为1mm，直径：片高为1：0.8。

S20.将制得的吡喹酮单元片与伊维菌素单元片合并，混合均匀，压制成驱虫片：

将伊维菌素迷你片、吡喹酮迷你片投入方锥混合机中，开机混匀，压制成直径为5.5mm、片重为0.1g、硬度为4±1kg的片剂。

实施例2

一种多单元分散的驱虫片，包括混合压制为一体的吡喹酮单元片及伊维菌素单元片。

其中，吡喹酮单元片中吡喹酮、可溶性填充剂、润滑剂及崩解剂之间的重量份比例为46：48.8：1.5：0.5，上述可溶性填充剂为乳糖，润滑剂为硬脂富马酸钠。

伊维菌素单元片中伊维菌素、崩解剂、润滑剂、非可溶性填充剂及可溶性填充剂之间的重量份比例为1：1：1.5：1.3：2，上述润滑剂为硬脂富马酸钠，非可溶性填充剂为硅化微晶纤维素，可溶性填充剂为乳糖，润滑剂为硬脂富马酸钠。

上述崩解剂为羧甲基淀粉钠。

单片吡喹酮单元片与单片伊维菌素单元片之间的重量份比例为1:1，每个驱虫片中吡喹酮单元片与伊维菌素单元片之间的数量比例为19：1。

上述驱虫片的制备方法，包括如下步骤：

S10.分别独立制备吡喹酮单元片及伊维菌素单元片：

S11.吡喹酮单元片的制备包括如下步骤：

吡喹酮、润滑剂及可溶性填充剂分别过65目筛，随后将吡喹酮、可溶性填充剂、润滑剂及崩解剂于方锥混合机中混合均匀，再次过40目筛，压成迷你片剂；

S12.伊维菌素单元片的制备包括如下步骤：

伊维菌素研磨细化，并过100目筛，润滑剂及可溶性填充剂过65目筛，随后将伊维菌素、润滑剂、崩解剂、非可溶性填充剂及可溶性填充剂于方锥混合机中混合均匀，压成迷你片剂；

其中，迷你片剂的直径为1mm，直径：片高为1：0.8。

S20.将制得的吡喹酮单元片与伊维菌素单元片合并，混合均匀，压制成驱虫片：

将伊维菌素迷你片、吡喹酮迷你片投入方锥混合机中，开机混匀，压制成直径为5.5mm、片重为0.1g、硬度为4±1kg的片剂。

实施例3

本实施例与实施例1的不同之处在于，本实施例的吡喹酮单元片及伊维菌素单元片中的润滑剂均采用硬脂酸镁。

实施例4

本实施例与实施例1的不同之处在于，本实施例的吡喹酮单元片及伊维菌素单元片中的润滑剂均为硬脂富马酸钠与山俞酸甘油酯的混合物，其中，吡喹酮单元片中硬脂富马酸钠与山俞酸甘油酯之间的重量份比例为0.5：0.5；伊维菌素单元片中硬脂富马酸钠与山俞酸甘油酯之间的重量份比例为0.1：0.1。

实施例5

本实施例与实施例1的不同之处在于，本实施例的伊维菌素单元片中非可溶性填充剂为纤维素乳糖与磷酸钙的混合物，其中，纤维素乳糖与磷酸钙之间的重量份比例为0.7：1.2。

实施例6

本实施例与实施例1的不同之处在于，步骤S11吡喹酮单元片的制备及S12伊维菌素单元片的制备中，迷你片剂的直径为3mm，直径：片高为1：1.2。

单片吡喹酮单元片与单片伊维菌素单元片之间的重量份比例为1:1，每个驱虫片中吡喹酮单元片与伊维菌素单元片之间的数量比例为3：1。

对比例1

本实施例与实施例1的不同之处在于，伊维菌素单元片中伊维菌素、崩解剂、润滑剂、非可溶性填充剂及可溶性填充剂之间的重量份比例为2：0.2：0.2：3：0.7，上述润滑剂为硬脂富马酸钠，非可溶性填充剂为硅化微晶纤维素，可溶性填充剂为乳糖。

对比例2

本实施例与实施例1的不同之处在于，步骤S11吡喹酮单元片的制备及S12伊维菌素单元片的制备中，迷你片剂的直径为4mm，直径：片高为1：1.8。

对比例3

一种驱虫片，以驱虫片的质量为100份计，组成如下：

50份吡喹酮、1.2份硬脂富马酸钠、1.2份崩解剂、2份伊维菌素、1.9份硅化微晶纤维素、1.2份聚维酮k30及余量的可溶性填充剂。

采用常规湿法制粒制备驱虫片，其制备方法，包括如下步骤：

(1)除聚维酮k30外，将上述原料均过65目筛；将聚维酮k30配制成质量浓度为3％的水溶液；

(2)除润滑剂外，所有物料等量递增混匀；

(3)向混匀后的物料中加入适量聚维酮k30水溶液制软材；

(4)将制好的软材在20目筛网中制粒，湿颗粒应大小整齐，色泽均匀，无长条；

(5)将制好的湿颗粒平摊于托盘上，物料厚度不超过2cm，置于热风循环烘箱中，控制干燥温度在50～60℃左右，干燥后取出烘盘，冷却；

(6)将干燥冷却好的颗粒用20目筛网整粒，制出大小均一的颗粒；

(7)加入润滑剂，充分混匀，压制成直径为5.5mm、片重为0.1g、硬度为4±1kg的片剂。

实验(一)流动性、可压性、片重差异测试

1.流动性测试

以休止角、Hausner比值、Carr指数综合评判流动性情况。

(1)休止角

测定方法：将单元片经口径5mm漏斗流下，流出口底沿与盘面高度8cm。迷你片堆积体呈圆锥形，与堆积体底面半径4cm时，测高度，堆积体斜面与平面的夹角即为休止角。

评判标准：休止角越小，说明摩擦力越小，流动性越好。一般认为θ≤30度时流动性好，θ≤40度时可以满足生产过程中的流动性需求，θ＞45度时流动性差。

(2)Hausner比值

即轻敲密度与松密度的比值。

评判标准：＞1.5时，单元片流动性和填充性较差；＜1.2时，单元片流动性和填充剂良好。

(3)Carr指数

即轻敲密度与松密度的差值除以轻敲密度的百分比。

评判标准：5％～10％时，单元片流动性极好；

12％～16％时，单元片流动性良好；

18％～21％时，单元片流动性一般；

23％～28％时，单元片流动性较差；

实验组：实施例1～6及对比例2～3；

实验结果如下：

表1实验组的流动性测试结果

由以上实验结果可知，3个评判流动性情况的指标显示，实施例1～5和对比例1的单元片剂流动性和填充性极好；实施例6的单元片剂的流动性和填充性良好，能满足生产过程中的流动性需求；对比例3的湿法制粒颗粒流动性效果比实施例6稍差，客观评价其流动性一般；对比例2的单元片剂因为直径过大且直径：片高比值不合理，使得单元片剂体积过大，呈圆柱形，流动性不好，不符合实际生产中压制复方驱虫片的要求。

然而，在压制对比例1伊维菌素单元片过程中发现，可能是配方中非可溶性填充剂占比过大，若要压成与吡喹酮单元片一致的片重和体积，伊维菌素单元片硬度较大，有损坏压片冲模的倾向。

2.可压性测试

测定方法：固定压片参数(片剂冲头直径5.5mm，充填深度2mm，片剂重量0.1g)，以同等压力进行压片，考察各实验组制得驱虫片剂的硬度，硬度越高，可压性越好。

实验组：实施例1～6、对比例1及对比例3；

实验结果如下：

实验组	平均硬度(kg)
		实施例1	4.2
实施例2	3.6
		实施例3	3.9
实施例4	4.0
		实施例5	4.1
实施例6	4.7
		对比例1	4.3
对比例3	4.0

表2实验组的可压性测试结果

在压制实施例6的复方驱虫片时发现，实施例6的单元片体积刚好能符合成片对药物分散性、可压性要求，若单元片直径或直径：偏高比值更大，单元片体积则过大了，无法满足压制复方驱虫片的生产要求，也无法保证两药物成分在驱虫片中分散均匀，从而影响分剂量给药(非整片给药)准确性、安全性。

在压制对比例3的复方驱虫片时发现，压片过程较容易黏冲。

3.片重差异测试

固定压片参数(片剂冲头直径5.5mm，充填深度1.5mm，片剂重量0.1g)，以同等压力进行压片，各实验组制得的驱虫片各取20片，进行片重差异测试。

实验组：实施例1～6、对比例1及对比例3；

实验结果如下：

表3实验组的片重差异测试结果

实施例1～5和对比例1、对比例3制得的驱虫片片重差异结果均在合格限度范围±7.5％内，由片重差异偏差值结果可知，实施例1的偏差值最小，表示实施例1片重差异稳定性最好。

实验(二)溶出度测试

各实验组制得的驱虫片各取10片，进行溶出度测试，计算每片的溶出量，限度为标示量的85％，并计算各实验组的伊维菌素及吡喹酮的溶出度平均值及溶出度RSD。

实验组：实施例1～6、对比例1及对比例3

实验结果如下：

表4实验组的溶出度测试结果

上述实验结果显示，本发明实施例1～5制得的驱虫片的伊维菌素及吡喹酮片的溶出度平均值能达到98％以上，片剂溶出比较充分，且伊维菌素和吡喹酮有效成分溶出度RSD均小于1％，说明两有效成分在片剂中溶出比较稳定；实施例6的两个药物成分溶出稳定性稍差；对比例1的伊维菌素成分溶出度不合格，吡喹酮成分的溶出效果及溶出稳定性也明显受到伊维菌素单元片硬度的影响；对比例3制得的驱虫片伊维菌素及吡喹酮溶出度均不合格，RSD结果超标说明两有效成分在片剂中溶出不稳定。

实验(三)含量均匀度测试

取实施例1制得的驱虫片中的10片，进行含量均匀度测试，计算每片伊维菌素的含量。

实验结果如下：

表5实施例1的含量均匀度测试结果

实验结果表明，本发明制备的驱虫片的A+2.2S(即均匀度)仅1.17，远小于15，符合均匀度要求，说明本发明制备的驱虫片含量均匀度较好。

实验(四)超常环境下稳定性测试

为了验证本发明制备的驱虫片在超常环境下的稳定性，取本发明实施例1制得的驱虫片进行高温试验、强光照试验及高湿试验，具体试验方法如下：

1.高温试验

将泡罩好的样品于60℃±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样分析。

2.强光照试验

将泡罩好的样品置于样品稳定箱中，于照度4500±500lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样分析。

3.高湿试验

将泡罩好的样品置于25℃±2℃、90％±5％湿度条件下放置10天条件下放置10天，在第5天和第10天取样分析。

对所取样品的性状、含量、溶出度、有关物质等进行观察检测，并与0天的结果进行比较，表3为本发明制备的伊维菌素吡喹酮片在超常环境下的稳定性试验结果。

表6实施例1的超常环境下的稳定性测试结果

实验结果表明，本发明制备的驱虫片在高温、强光及高湿环境下各项检测指标均无明显变化，质量较为稳定，符合稳定性要求。

实验(五)加速稳定性测试

为了验证本发明制备的驱虫片在正常环境下的稳定性，取本发明实施例1制得的驱虫片在温度40±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月进行加速稳定性试验，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月月末分别取样一次，对所取样品的性状、含量、溶出度、有关物质等进行观察检测，并与0天的结果进行比较。

实验结果如下：

表7实施例1的加速稳定性测试结果

实验结果表明，本发明制备的驱虫片在加速稳定性试验条件下各项检测指标均无明显变化，质量较为稳定，符合稳定性要求。

以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (10)

1.一种多单元分散的驱虫片，其特征在于，包括混合压制为一体的吡喹酮单元片及伊维菌素单元片，所述吡喹酮单元片包括吡喹酮、可溶性填充剂、润滑剂及崩解剂，所述伊维菌素单元片包括伊维菌素、润滑剂、崩解剂、非可溶性填充剂及可溶性填充剂。

2.根据权利要求1所述的多单元分散的驱虫片，其特征在于，所述非可溶性填充剂为硅化微晶纤维素、纤维素乳糖、磷酸氢钙二水合物或磷酸钙中的任意一种或多种组合。

3.根据权利要求1所述的多单元分散的驱虫片，其特征在于，所述非可溶性填充剂的堆密度小于所述伊维菌素的堆密度及所述可溶性填充剂的堆密度。

4.根据权利要求1所述的多单元分散的驱虫片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁或山俞酸甘油酯中的任意一种或多种组合。

5.根据权利要求1所述的多单元分散的驱虫片，其特征在于，所述非可溶性填充剂为硅化微晶纤维素，所述润滑剂为硬脂富马酸钠。

6.根据权利要求1所述的多单元分散的驱虫片，其特征在于，所述吡喹酮单元片中吡喹酮、可溶性填充剂、润滑剂及崩解剂之间的重量份比例为45～55：31.8～50.8：0.5～2：0.5～1.5。

7.根据权利要求1所述的多单元分散的驱虫片，其特征在于，所述伊维菌素单元片中伊维菌素、润滑剂、崩解剂、非可溶性填充剂及可溶性填充剂之间的重量份比例为1～3：0.2～1：0.2～1.5：1.3～2.2：0.5～2。

8.根据权利要求1所述的多单元分散的驱虫片，其特征在于，所述吡喹酮单元片及伊维菌素单元片的直径为0.5mm～3mm，直径：片高为1：0.8～1.2，所述驱虫片的直径≤5.5mm。

9.一种多单元分散的驱虫片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

分别独立制备吡喹酮单元片及伊维菌素单元片；

将制得的吡喹酮单元片与伊维菌素单元片合并，混合均匀，压制成驱虫片。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，

所述吡喹酮单元片的制备包括如下步骤：

吡喹酮、润滑剂及可溶性填充剂分别过筛，随后将吡喹酮、可溶性填充剂、润滑剂及崩解剂混合均匀，再次过筛，压成迷你片剂；

所述伊维菌素单元片的制备包括如下步骤：

伊维菌素研磨细化并过筛，润滑剂及可溶性填充剂过筛，随后将伊维菌素、润滑剂、崩解剂、非可溶性填充剂及可溶性填充剂混合均匀，压成迷你片剂；

所述迷你片剂的直径为0.5mm～3mm，直径：片高为1：0.8～1.2。

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