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CN115835866A - Cereblon结合化合物、其组合物及其用于治疗的方法 - Google Patents

Cereblon结合化合物、其组合物及其用于治疗的方法 Download PDF

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CN115835866A CN202180044295.0A CN202180044295A CN115835866A CN 115835866 A CN115835866 A CN 115835866A CN 202180044295 A CN202180044295 A CN 202180044295A CN 115835866 A CN115835866 A CN 115835866A
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Abstract

本文提供了具有以下结构的哌啶二酮化合物：(I)，其中RN、R1、R2、R3、R4、RN、L、V、X、a、m和n如本文所定义；包含有效量的哌啶二酮化合物的组合物；以及用于治疗或预防雄激素受体介导的疾病的方法。

Description

Cereblon结合化合物、其组合物及其用于治疗的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年6月24日提交的美国临时申请号63/043,555的权益，该临时申请的披露内容通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本文提供了化合物、包含有效量的此类化合物的组合物、以及用于治疗或预防雄激素受体介导的疾病的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的此类化合物。本文还提供了用于在这些方法中使用的这些化合物和组合物。
背景技术
已知雄激素受体信号传导在前列腺癌的发病机理中发挥关键作用并且参与其他雄激素受体阳性癌症的发展(Chen Y等人,Lancet Oncol[柳叶刀肿瘤学],2009,10:981-91；Mills I G,Nat Rev Cancer[癌症自然评论],2014,14:187-98；Taplin M E,Nat ClinPract Oncol[自然临床实践肿瘤学],2007,4:236-44；Wirth M P等人,Eur Urol[欧洲泌尿外科学],2007,51(2):306-13)。用拮抗雄激素受体的抗雄激素药物抑制雄激素受体信号传导已被用于或建议用于前列腺癌的治疗。
雄激素受体通常位于细胞质，与分子伴侣例如HSP90结合(Brinkmann A O等人,JSteroid Biochem Mol Biol[类固醇生物化学和分子生物学杂志],1999,69:307-13)。在与双氢睾酮(DHT)结合后，雄激素受体改变其构象并易位至细胞核，在细胞核中结合雄激素应答元件(ARE)，驱动典型靶标例如KLK3(也称为前列腺特异性雄激素(PSA))、TMPRSS2和KLK2的转录(Tran C等人,Science[科学],2009,324:787-90；Murtha P等人,Biochemistry[生物化学](Mosc.),1993,32:6459-64)。
前列腺癌(PCa)是美国男性中最常见确诊的非皮肤癌之一，在美国每年新增前列腺癌病例超过20万，死亡超过3万，是导致死亡的第二大癌症。
雄激素剥夺疗法(ADT)是晚期PCa的标准治疗方法。晚期PCa患者通过促黄体素释放激素(LHRH)激动剂、LHRH拮抗剂或通过双侧睾丸切除术进行ADT。尽管最初对ADT有反应，但疾病进展是不可避免的并且癌症最终表现为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。在接受了放射或手术为主要疗法的前列腺癌患者中，高达30％的患者在主要疗法后10年内将会发生转移性疾病。每年大约5万名患者将发生转移性疾病(也称为转移性CRPC(mCRPC))。
仍然迫切需要安全有效的方法来治疗、预防和管理AR介导的疾病，特别是标准疗法(例如，如手术、放疗、化疗和激素疗法)难治的AR介导的疾病，同时减少或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用。
在本申请的该部分中的任何参考文献的引用或标识不应被解释为承认该参考文献是本申请的现有技术。
发明内容
本文提供了具有以下式(I)的化合物：
Figure BDA0004009697510000021
或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体，其中RN、R1、R2、R3、R4、X、L、V、a、m和n如本文所定义。
具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体或立体异构体可用于在受试者中治疗或预防雄激素受体介导的疾病。
在一方面，本文提供了如本披露(例如像表1中)所述的化合物。
在一方面，本文提供了药物组合物，这些药物组合物包含有效量的如本文所述的化合物，和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。在一方面，本文提供了药物组合物，这些药物组合物包含有效量的如本文所述的化合物，和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。在一些实施例中，药物组合物适于口服、肠胃外、黏膜、经皮或局部施用。
在一方面，本文提供了用于在受试者中治疗或预防雄激素受体介导的疾病的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物；和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。在一方面，本文提供了用于在受试者中治疗或预防雄激素受体介导的疾病的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物；和药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。在另一方面，本文提供了化合物，这些化合物用于在雄激素受体介导的疾病的治疗方法中使用。在另一方面，本文提供了化合物，这些化合物用于在雄激素受体介导的疾病的治疗方法中使用。
在另一方面，本文提供了用于制备如本文所述的化合物的方法。在另一方面，本文提供了用于制备如本文所述的化合物的方法。
本发明的实施例可以通过参考具体实施方式和实例来更充分地理解，具体实施方式和实例旨在举例说明非限制性实施例。
具体实施方式
定义
如本文所使用的，术语“包含(comprising)”和“包括(including)”可互换使用。术语“包含”和“包括”应被解释为指定所提及的所声明的特征或组分的存在，但不排除一个或多个特征或组分或其组的存在或添加。另外，术语“包含”和“包括”旨在包括术语“由……组成”涵盖的实例。因此，可以使用术语“由……组成”来替代术语“包括”和“包括”，以提供本发明的更特定的实施例。
术语“由……组成”意指主题具有其所声明的组成的特征或组分的至少90％、95％、97％、98％或99％。在另一个实施例中，术语“由……组成”从任何后接阐述的范围中排除任何其他特征或组分，但对所要达到的技术效果非必要的那些除外。
如本文所使用的，术语“或”应被解释为包含性的“或”，意指任何一个或任何组合。因此，“A、B或C”意指以下中的任一个：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。只有当元素、功能、步骤或行为以某种方式内在地相互排斥时，才会出现此定义的例外。
“烷基”基团是饱和、部分饱和或不饱和的直链或支链的非环状烃，其具有1至10个碳原子，典型地1至8个碳或在一些实施例中，1至6个、1至4个、或2至6个碳原子。在一些实施例中，烷基基团是饱和烷基基团。代表性的饱和烷基基团包括-甲基、-乙基、-正-丙基、-正-丁基、-正-戊基和-正-己基；而饱和支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、叔戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-2,3-二甲基丁基等。在一些实施例中，烷基基团是不饱和烷基基团(也称为烯基或炔基基团)。“烯基”基团是含有一个或多个碳-碳双键的烷基基团。“炔基”基团是含有一个或多个碳-碳三键的烷基基团。不饱和烷基基团的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH2CH3)等。烷基基团可以是取代或未取代的。当本文所述的烷基基团被称为“取代的”时，它们可以被以下取代：如见于本文披露的示例性化合物和实施例中的那些的任一个取代基或多个取代基，以及卤素；羟基；烷氧基；环烷基氧基、芳基氧基、杂环基氧基、杂芳基氧基、杂环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳烷基氧基、杂环基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、杂环烷基烷基氧基；氧代(＝O)；氨基、烷基氨基、环烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、杂芳基氨基、杂环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳烷基氨基、杂环基烷基氨基、杂芳烷基氨基、杂环烷基烷基氨基；亚氨基；亚胺基；脒基；胍基；烯氨基；酰基氨基；磺酰基氨基；脲、硝基脲；肟；羟基氨基；烷氧基氨基；芳烷氧基氨基；肼基；酰肼基；亚肼基；叠氮基；硝基；硫代(-SH)、烷硫基；＝S；亚磺酰基；磺酰基；氨基磺酰基；膦酸盐；氧膦基；酰基；甲酰基；羧基；酯；氨基甲酸酯；酰氨基；氰基；异氰酸基；异硫氰基；氰酸基；硫氰基；或-B(OH)2。在某些实施例中，当本文所述的烷基基团被称为“取代的”时，它们可以被以下取代：如见于本文披露的示例性化合物和实施例中的那些的任一个取代基或多个取代基，以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；巯基；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰基氨基；膦酸盐；膦；硫代羰基；亚磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；尿烷；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)2、或O(烷基)氨基羰基。
“环烷基”基团是3至10个碳原子的饱和、或部分饱和的环状烷基基团，其具有可任选地被取代的单个环或多个稠环或桥环。在一些实施例中，环烷基基团具有3至8个环成员，而在其他实施例中，环碳原子的数量范围为3至5、3至6、或3至7。在一些实施例中，环烷基基团是饱和环烷基基团。此类饱和环烷基基团包括例如单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，或多环结构或桥环结构如1-二环[1.1.1]戊基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。在其他实施例中，环烷基基团是不饱和环烷基基团。不饱和环烷基基团的实例包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。环烷基基团可以是取代或未取代的。此类取代的环烷基基团包括例如环己醇等。
“芳基”基团是具有6至14个碳原子的芳香族碳环基基团，其具有一个单环(例如苯基)或多元稠环(例如萘基或蒽基)。在一些实施例中，芳基基团在基团的环部分含有6-14个碳，在其他实施例中，含有6至12个或甚至6至10个碳原子。特别的芳基包括苯基、联苯基、萘基等。芳基基团可以是取代或未取代的。短语“芳基基团”还包括含有稠环的基团，例如稠合芳香族-脂肪族环体系(例如，茚满基、四氢萘基等)。
“杂芳基”基团是在杂芳香族环体系中具有一至四个杂原子作为环原子的芳香族环体系，其中环原子的剩余部分是碳原子。在一些实施例中，杂芳基基团在基团的环部分含有3至6个环原子，在其他实施例中，含有6至9个或甚至6至10个原子。合适的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施例中，杂芳基环体系是单环或双环的。非限制性实例包括但不限于基团例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基(例如，苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或异吲哚啉-1-酮基)、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基(例如，3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基)、四氢喹啉基、喹喔啉基、和喹唑啉基基团。杂芳基基团可以是取代或未取代的。
“杂环基”是芳香族环烷基(也称为杂芳基)或非芳香族环烷基，其中环碳原子中的一至四个独立地被来自由O、S和N组成的组的杂原子替换。在一些实施例中，杂环基基团包括3至10个环成员，而其他此类的基团具有3至5、3至6、或3至8个环成员。杂环基还可以在任何环原子处(即，在该杂环的任何碳原子或杂原子处)结合其他基团。杂环烷基基团可以是取代或未取代的。杂环基基团涵盖不饱和的、部分饱和的和饱和的环体系，例如像咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮或咪唑烷-2,4-二酮基)基团。短语杂环基包括稠环种类，包括含有稠合芳香族和非芳香族基团的那些，例如像1-和2-氨基四氢化萘、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、2,3-二氢苯并[l,4]二噁英基、和苯并[l,3]二氧杂环戊烯基。短语还包括含有杂原子的桥接多环环体系，例如但不限于奎宁环基。杂环基基团的代表性实例包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2,4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基(例如，苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢噻喃基、氧硫杂环己烷基、二氧基(dioxyl)、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻英基(dihydrodithiinyl)、二氢二亚硫酰、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基、高哌嗪基、奎宁环基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或异吲哚啉-1-酮基)、二氢吲哚基、异吲哚基、异吲哚啉基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基或1H-苯并[d]咪唑并l-2(3H)-酮基)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻英基、苯并氧硫杂环己二烯基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基(即，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[l,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基(例如，3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基)、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、硫杂萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二噁英基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基、四氢嘧啶-2(1H)-酮和四氢喹啉基基团。代表性非芳香族杂环基基团不包括含有稠合芳香族基团的稠环种类。非芳香族杂环基基团的实例包括氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑烷-4-酮基或咪唑烷-2,4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢噻喃基、氧硫杂环己烷基、二噻烷基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基、高哌嗪基、奎宁环基、或四氢嘧啶-2(1H)-酮。代表性的取代的杂环基基团可以是单取代的或多次取代的，例如但不限于吡啶基基团或吗啉基基团，其被2-、3-、4-、5-、或6-取代或被多种取代基(例如下文所列出的那些)双取代。
如本文所使用的且除非另外说明，“环烷基烷基”基团是具有下式的基团：-烷基-环烷基，其中烷基和环烷基在上文定义。经取代的环烷基烷基基团可以在该基团的烷基、环烷基、或烷基部分和环烷基部分二者处被取代。代表性环烷基烷基基团包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环丁基乙基、环戊基乙基、环己基乙基、环戊基丙基、环己基丙基等。
如本文所使用的且除非另外说明，“芳烷基”基团是具有下式的基团：-烷基-芳基，其中烷基和芳基在上文定义。经取代的芳烷基基团可以在该基团的烷基、芳基、或烷基部分和芳基部分二者处被取代。代表性芳烷基基团包括但不限于苄基和苯乙基基团和芳烷基基团，其中芳基基团稠合至环烷基基团，例如茚满-4-基乙基。
如本文所使用的且除非另外说明，“杂环基烷基”基团是具有下式的基团：-烷基-杂环基，其中烷基和杂环基在上文定义。“杂芳基烷基”基团是具有下式的基团：-烷基-杂芳基，其中烷基和杂芳基在上文定义。“杂环烷基烷基”基团是具有下式的基团：-烷基-杂环烷基，其中烷基和杂环烷基在上文定义。经取代的杂环基烷基基团可以在该基团的烷基、杂环基、或烷基部分和杂环基部分二者处被取代。代表性杂环基烷基基团包括但不限于吗啉-4-基乙基、吗啉-4-基丙基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基、和吲哚-2-基丙基。
“卤素”是氟、氯、溴或碘。
“羟基烷基”基团是被一个或多个羟基基团取代的如上文所述的烷基基团。
“烷氧基”基团是-O-(烷基)，其中烷基在上文定义。
“烷氧基烷基”基团是-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基在上文定义。
“氨基”基团是具有下式的基团：-NH2、-NH(R#)、或-N(R#)2，其中每个R#独立地是上文定义的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基(例如，杂芳基或杂环烷基)、或杂环基烷基(例如，杂芳基烷基或杂环烷基烷基)基团，其各自独立地为取代的或未取代的。
在一个实施例中，“氨基”基团是“烷基氨基”基团，其为具有下式的基团：-NH-烷基或-N(烷基)2，其中每个烷基独立地在上文定义。术语“环烷基氨基”、“芳基氨基”、“杂环基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂环烷基氨基”等与对于“烷基氨基”的以上描述相同，其中术语“烷基”分别被“环烷基”、“芳基”、“杂环基”、“杂芳基”、“杂环烷基”等替换。
“羧基”基团是具有下式的基团：-C(O)OH。
如本文所使用的且除非另外说明，“酰基”基团是具有下式的基团：-C(O)(R#)或-C(O)H，其中R#在上文定义。“甲酰基”基团是具有下式的基团：-C(O)H。
如本文所使用的且除非另外说明，“酰氨基”基团是具有下式的基团：-C(O)-NH2、-C(O)-NH(R#)、-C(O)-N(R#)2、-NH-C(O)H、-NH-C(O)-(R#)、-N(R#)-C(O)H、或-N(R#)-C(O)-(R#)，其中每个R#独立地在上文定义。
在一个实施例中，“酰氨基”基团是“氨基羰基”基团，其为具有下式的基团：-C(O)-NH2、-C(O)-NH(R#)、-C(O)-N(R#)2，其中每个R#独立地在上文定义。
在一个实施例中，“酰氨基”基团是“酰基氨基”基团，其为具有下式的基团：-NH-C(O)H、-NH-C(O)-(R#)、-N(R#)-C(O)H、或-N(R#)-C(O)-(R#)，其中每个R#独立地在上文定义。
“磺酰基氨基”基团是具有下式的基团：-NHSO2(R#)或-N(烷基)SO2(R#)，其中每个烷基和R#在上文定义。
“脲”基团是具有下式的基团：-N(烷基)C(O)N(R#)2、-N(烷基)C(O)NH(R#)、-N(烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(R#)2、-NHC(O)NH(R#)、或-NH(CO)NH2，其中每个烷基和R#独立地如上文所定义。
当本文所述的基团(烷基基团除外)被称为“取代的”时，它们可以被任意一个或多个适当的取代基取代。取代基的说明性实例是见于本文披露的示例性化合物和实施例中的那些，以及卤素(氯、碘、溴、或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷基氨基；羧基；硝基；氰基；巯基；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰基氨基；膦酸盐；膦；硫代羰基；亚磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；尿烷；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧(＝O)；B(OH)2、O(烷基)氨基羰基；环烷基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、或环己基)，或杂环基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或噻嗪基)；单环或稠合或非稠合多环芳基或杂芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、或苯并呋喃基)芳基氧基；芳烷基氧基；杂环基氧基；和杂环基烷氧基。
如本文所使用的，术语“一种或多种药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)制备的盐。具有式(I)的化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备的金属盐，或从赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)和普鲁卡因制备的有机盐。合适的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸例如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸、和对甲苯磺酸。特别的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、马来酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。特别的盐的实例因此包括盐酸盐、甲酸盐和甲磺酸盐。其他是本领域熟知的，参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学],第18版,Mack Publishing[麦克出版公司],宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton PA)(1990)或Remington:The Science andPractice of Pharmacy[雷明顿：药物科学与实践],第19版,Mack Publishing[麦克出版公司],宾夕法尼亚州伊斯顿(1995)。
如本文所使用的且除非另外指示，术语“立体异构体”或“立体异构体纯的”意指本文所提供的化合物的一种立体异构体，其基本不含该化合物的其他立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构体纯的化合物将基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的立体异构体纯的化合物将基本上不含该化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构体纯的化合物包含按重量计大于约80％的化合物的一种立体异构体和按重量计小于约20％的化合物的其他立体异构体、按重量计大于约90％的化合物的一种立体异构体和按重量计小于约10％的化合物的其他立体异构体、按重量计大于约95％的化合物的一种立体异构体和按重量计小于约5％的化合物的其他立体异构体、或按重量计大于约97％的化合物的一种立体异构体和按重量计小于约3％的化合物的其他立体异构体。这些化合物可以具有手性中心并且可以作为外消旋体、单一的对映异构体或非对映异构体及其混合物存在。本文披露的实施例包括所有此类的异构形式，包括其混合物。
本文披露的实施例涵盖了此类化合物的立体异构体纯的形式的使用以及这些形式的混合物的使用。例如，包含等量或不等量的特定化合物的对映异构体的混合物可以用于本文披露的方法和组合物。这些异构体可以是非对称合成的或使用标准技术诸如手性柱或手性拆分剂进行拆分。参见，例如，Jacques,J.等人,Enantiomers,Racemates andResolutions[对映异构体，外消旋体和拆分](Wiley-Interscience[威立-国际科学出版公司],纽约,1981)；Wilen,S.H.等人,Tetrahedron[四面体]33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds[碳化合物的立体化学](McGraw-Hill[麦格劳-希尔出版公司],NY,1962)；Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions[拆分剂和光学拆分表]第268页(E.L.Eliel编辑,Univ.of Notre Dame Press[圣母大学出版社],Notre Dame,IN,1972)；Todd,M.,Separation Of Enantiomers:Synthetic Methods[对映异构体分离：合成方法](Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA[威利-VCH出版社有限公司及两合公司],德国韦因海姆,2014)；Toda,F.,EnantiomerSeparation:Fundamentals and Practical Methods[对映异构体分离：基本原理和实践方法](Springer Science&Business Media[施普林格科学和商业媒体公司],2007)；Subramanian,G.Chiral Separation Techniques:A Practical Approach[手性分离技术：一种实用方法](John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],2008)；Ahuja,S.,ChiralSeparation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products[医药和生物技术产品的手性分离方法](John Wiley&Sons[约翰威利父子公司],2011)。
还应注意，这些化合物可以包括E和Z异构体或其混合物、以及顺式和反式同分异构体或其混合物。在某些实施例中，这些化合物分离为E或Z异构体。在其他实施例中，这些化合物是E和Z异构体的混合物。
“互变异构体”是指化合物处于彼此平衡的异构形式。异构形式的浓度将取决于该化合物所在的环境并且根据例如该化合物是固体还是在有机溶液或水溶液中而变化。例如，在水溶液中，吡唑可表现为以下异构形式，它们被称为彼此的互变异构体：
Figure BDA0004009697510000131
如本领域技术人员容易理解的，多种官能团和其他结构可以表现出互变异构现象并且具有式(I)的化合物的所有互变异构体都在本发明的范围内。
还应注意，本文所提供的化合物在一个或多个原子上可以含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素例如像氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)、或碳-14(14C)进行放射性标记，或者可以例如使用氘(2H)、碳-13(13C)、或氮-15(15N)进行同位素富集。如本文所使用的，“同位素体”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集的”是指具有原子的天然同位素组成以外的同位素组成的原子。“同位素富集的”还可以指如下化合物，该化合物含有至少一个具有原子的天然同位素组成以外的同位素组成的原子。术语“同位素组成”是指对于给定原子每种同位素存在的量。放射性标记的和同位素富集的化合物可用作治疗剂例如癌症治疗剂，研究试剂例如结合测定试剂，和诊断剂例如体内显像剂。如本文所述的化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，均旨在涵盖在本文所提供的实施例的范围内。在一些实施例中，提供了化合物的同位素体，例如，同位素体是氘、碳-13、和/或氮-15富集的化合物。如本文所使用的，“氘代”意指如下化合物，其中至少一个氢(H)被替换为氘(由D或2H指示)，即，该化合物在至少一个位置中富集了氘。
应理解，独立于立体异构体或同位素组成，本文中提到的每种化合物都可以以本文所讨论的任何药学上可接受的盐的形式提供。同等地，应理解，同位素组成可独立于本文中提到的每种化合物的立体异构体组成而变化。进一步地，同位素组成虽然仅限于各化合物或其盐中存在的元素，但另外地可以独立于各化合物的药学上可接受的盐的选择而变化。
应注意，如果所描绘的结构与该结构的名称之间存在差异，则应以所描绘的结构为准。
如本文所使用的“治疗”意指障碍、疾病或病症、或与障碍、疾病或病症相关的一个或多个症状的完全或部分减轻，或这些症状的进一步发展或恶化的减缓或停止，或障碍、疾病或病症本身的一个或多个病因的减轻或消除。在一个实施例中，该障碍是如本文所述的雄激素受体介导的疾病、或该疾病的一个症状。
如本文所使用的“预防”意指延迟和/或阻止障碍、疾病或病症的完全或部分发作、复发或传播；阻止受试者罹患障碍、疾病或病症；或降低受试者罹患障碍、疾病或病症的风险的方法。在一个实施例中，该障碍是如本文所述的雄激素受体介导的疾病、或该疾病的多个症状。
与化合物相关的术语“有效量”意指能够治疗或预防本文披露的障碍、疾病或病症或其症状的量。
如本文所使用的术语“受试者”和“患者”包括动物，包括但不限于例如牛、猴、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠等动物，在一个实施例中为哺乳动物，在另一个实施例中为人。在一个实施例中，受试者是患有雄激素受体介导的疾病或其症状的人或处于患上雄激素受体介导的疾病或其症状的人。
如本文所使用的术语“雄激素受体”或“AR”或“NR3C4”是指通过结合雄性激素(包括睾酮或双氢睾酮)而激活的核激素受体。术语“雄激素受体”可以指人类雄激素受体的核苷酸序列或蛋白质序列(例如，Entrez 367、Uniprot P10275、RefSeq NM_000044、或RefSeqNP_000035)。
如本文所使用的术语“AR-全长”(AR-FL)是指如下AR蛋白，其含有全部四个功能结构域，包括N-末端转录激活结构域(NTD，外显子1)、DNA结合结构域(DBD，外显子2-3)、铰链结构域(外显子4)、和C-末端配体结合结构域(LBD，外显子4-8)。
术语“去势抵抗性前列腺癌”(CRPC)是指如下晚期前列腺癌，其在患者维持雄激素剥夺疗法或用于减少睾酮的其他疗法的同时仍在恶化或进展，或是被认为是激素难治性、未接受过激素疗法的、非雄激素依赖性或化学或手术去势抵抗性的前列腺癌。去势抵抗性前列腺癌(CRPC)是尽管ADT和/或手术去势在进行仍然发展了的晚期前列腺癌。去势抵抗性前列腺癌被定义为如下前列腺癌，尽管先前接受了手术去势，持续用促性腺激素释放激素(例如，亮丙瑞林)或拮抗剂(例如，地加瑞克或阿巴瑞克)、抗雄激素剂(例如，比卡鲁胺、氟他胺、恩杂鲁胺、酮康唑、氨鲁米特)、化疗剂(例如，多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛、阿霉素、米托蒽醌、雌二醇氮芥、环磷酰胺)、激酶抑制剂(伊马替尼
Figure BDA0004009697510000151
或吉非替尼
Figure BDA0004009697510000152
卡博替尼(
Figure BDA0004009697510000153
也称为XL184))或其他前列腺癌疗法(例如，疫苗(sipuleucel-T
Figure BDA0004009697510000154
GVAX等)、草药抑制剂(PC-SPES)和裂解酶抑制剂(阿比特龙))进行了治疗，其仍然继续进展或恶化或不利地影响患者的健康，如通过升高的或更高的血清前列腺特异性抗原(PSA)水平、转移、骨转移、疼痛、淋巴结受累、代表肿瘤生长的体积或血清标志物增加、预后诊断标志物恶化或患者病情加重所证明。
化合物
本文提供了具有以下式(I)的化合物：
Figure BDA0004009697510000155
或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体，其中：
RN是H；
n是0-4；
每个R1独立地选自卤素、CN和C1-3烷基；
a是1或2；
R2和R3各自独立地选自H和C1-3烷基，或R2和R3以及它们所附接的碳形成取代的或未取代的C3-6环烷基；
m是0-8；
每个R4独立地为取代的或未取代的C1-3烷基，或两个R4基团与它们所附接的相同碳原子或相邻碳原子一起形成取代的或未取代的C3-6环烷基，或两个R4基团与它们所附接的非相邻碳原子一起形成取代的或未取代的4-7元杂环基；
X是N或CRX；
RX是氢、卤素、-O(C1-6烷基)或-(C1-9 alk
L是取代的或未取代的-O(C1-6烷基)-、(C1-6烷基)O-、-O(C1-6烷基)O-、或-(C1-9烷基)-；
V是
Figure BDA0004009697510000161
其中
B是N、CH或CRB；
每个RB独立地选自卤素、和取代的或未取代的C1-6烷基；
RC是卤素、CF3或SF5；
R5和R6是C1-3烷基，或R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成取代的或未取代的C3-6环烷基、或3-6元杂环基；并且
b是0-2。
本文提供了具有以下式(I)的化合物：
Figure BDA0004009697510000162
或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体，其中：
RN是H；
n是0-4；
每个R1独立地选自卤素、CN和C1-3烷基；
a是1或2；
R2和R3各自独立地选自H和C1-3烷基，或R2和R3以及它们所附接的碳形成取代的或未取代的C3-6环烷基；
m是0-8；
每个R4独立地为取代的或未取代的C1-3烷基，或两个R4基团与它们所附接的相同碳原子或相邻碳原子一起形成取代的或未取代的C3-6环烷基，或两个R4基团与它们所附接的非相邻碳原子一起形成取代的或未取代的4-7元杂环基；
X是N或CRX；
RX是氢、卤素、-O(C1-6烷基)或-(C1-9 alk
L是取代的或未取代的-O(C1-6烷基)-、(C1-6烷基)O-、或-(C1-9烷基)-；
V是
Figure BDA0004009697510000171
其中
B是N、CH或CRB；
每个RB独立地选自卤素、和取代的或未取代的C1-6烷基；
RC是卤素、CF3或SF5；
R5和R6是C1-3烷基，或R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成取代的或未取代的C3-6环烷基、或3-6元杂环基；并且
b是0-2。
在具有式(I)的化合物的一些实施例中，n是0。在具有式(I)的化合物的一些实施例中，a是1，并且R2和R3两者都是H。在具有式(I)的化合物的一些实施例中，每个R4是取代的或未取代的甲基。在具有式(I)的化合物的一些实施例中，每个R4独立地选自甲基和CF3。在具有式(I)的化合物的一些实施例中，m是0、1、2、3或4。在具有式(I)的化合物的一些实施例中，m是1或2。在具有式(I)的化合物的一些实施例中，X是N。在具有式(I)的化合物的一些实施例中，X是CRX，其中RX是氢、卤素、-O(C1-6烷基)或-(C1-9烷基)。
在具有式(I)的化合物的一些实施例中，L是取代的或未取代的-O(CH2)p-、-O(CH2)pO-或-(CH2)p-，并且p是1-4。在具有式(I)的化合物的一些实施例中，L是取代的或未取代的-O(CH2)p-或-(CH2)p-，并且p是1-4。在具有式(I)的化合物的一些实施例中，L是取代的或未取代的-O(CH2)p-、-O(CH2)pO-或-(CH2)p-，并且p是2或3。在具有式(I)的化合物的一些实施例中，L是取代的或未取代的-O(CH2)p-，并且p是2或3。在具有式(I)的化合物的一些实施例中，L是取代的或未取代的-(CH2)p-，并且p是3或4。
在具有式(I)的化合物的一些实施例中，L是-O(CH2)(CH2)-、-O(CH2)(CH2)(CH2)-、-O(CH2)(CH2)O-、-(CH2)(CH2)-、-(CH2)(CH2)(CH2)-、或-(CH2)(CH2)(CH2)(CH2)-。在具有式(I)的化合物的一些实施例中，L是-O(CH2)(CH2)-、-O(CH2)(CH2)(CH2)-、-(CH2)(CH2)-、-(CH2)(CH2)(CH2)-、或-(CH2)(CH2)(CH2)(CH2)-。在具有式(I)的化合物的一些实施例中，L是-O(CH2)(CH2)-或-(CH2)(CH2)(CH2)-。
在具有式(I)的化合物的一些实施例中，B是CH。在具有式(I)的化合物的一些实施例中，B是N。在具有式(I)的化合物的一些实施例中，b是0。在具有式(I)的化合物的一些实施例中，RC是CF3、Cl或SF5。在具有式(I)的化合物的一些实施例中，RC是CF3。在具有式(I)的化合物的一些实施例中，R5和R6是甲基。
在具有式(I)的化合物的一些实施例中，化合物是
Figure BDA0004009697510000181
或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体，其中
RN是H；
每个R4m独立地是氢或取代的或未取代的甲基，其中这些取代基当存在时选自1至5个卤代；
X是N或CRX；
Rx是氢、卤素、-O(C1-6烷基)或-(C1-9烷基)；
L是取代的或未取代的-O(C1-3烷基)-、-O(C1-3烷基)O-或-(C1-4烷基)-；
V是
Figure BDA0004009697510000191
B是N或CH；
RC是卤素、CF3或SF5；并且
R5和R6是C1-3烷基。
在具有式(I)的化合物的一些实施例中，化合物是
Figure BDA0004009697510000192
或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体，其中
RN是H；
X是N或CRX；
RX是氢、卤素、-O(C1-6烷基)或-(C1-9烷基)；
L是取代的或未取代的-O(C1-3烷基)-、O(C1-3烷基)O-或-(C1-4烷基)-；
V是
Figure BDA0004009697510000193
B是N或CH；
RC是卤素、CF3或SF5；并且
R5和R6是C1-3烷基。
在具有式(I)的化合物的一些实施例中，化合物是
Figure BDA0004009697510000201
或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体，其中
RN是H；
X是N或CRX；
RX是氢、卤素、-O(C1-6烷基)或-(C1-9烷基)；
L是取代的或未取代的-O(C1-3烷基)-、O(C1-3烷基)O-或-(C1-4烷基)-；
V是
Figure BDA0004009697510000202
B是N或CH；
RC是卤素、CF3或SF5；并且
R5和R6是C1-3烷基。
在具有式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物的一些实施例中，n是0；X是N或CRX，RX是氢、卤素、-O(C1-6烷基)或-(C1-9烷基)；L是取代的或未取代的-O(CH2)p-或-(CH2)p-，p是1-4；B是CH或N；b是0；RC是CF3、Cl或SF5；RC是CF3；并且R5和R6是甲基。
在具有式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物的一些实施例中，L是-O(CH2)(CH2)-、-O(CH2)(CH2)(CH2)-、-O(CH2)(CH2)O-、-(CH2)(CH2)-、-(CH2)(CH2)(CH2)-、或-(CH2)(CH2)(CH2)(CH2)-。在具有式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物的一些实施例中，L是-O(CH2)(CH2)-、-O(CH2)(CH2)(CH2)-、-(CH2)(CH2)-、-(CH2)(CH2)(CH2)-、或-(CH2)(CH2)(CH2)(CH2)-。
本文提供的另外的实施例包括上文所述的一个或多个特定实施例的任何组合。
在具有式(I)的化合物的一些实施例中，化合物是来自表1的化合物。
在本文所述的AR介导的测定中测试了表1所述的化合物，测定发现这些化合物具有活性。在一个实施例中，浓度为1μM的本文所述的化合物使得AR蛋白降解了至少约50％或更多。
哌啶二酮化合物制备方法
本文所述的化合物可以使用常规有机合成和商业可用的起始材料、或本文提供的方法来制备。例如但不限于，具有式(I)的化合物，其中RN、R1、R2、R3、R4、R5、R6、RB、RC、L、V、X、n、m、a和b如本文所定义，可以如下文所示的方案中所概述的进行制备，并且在本文所述的实例中制备。应注意，本领域技术人员知晓如何修饰说明性方案和实例中所述的程序以得到所期望的产品。
Figure BDA0004009697510000211
如方案1所示，具有式(I)的化合物(其中X是N或CRX并且L是-O(C1-3烷基)-、-(C1-3烷基)O-、或-(C1-4烷基)-)可以由使哌啶衍生物a与酯中间体b(其中LG是离去基团例如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或烷基磺酸酯，并且alk是烷基基团例如Me、Et、Bn、或tert-Bu)在碱的存在下，在溶剂中(例如，N,N-二异丙基乙胺在DMF中、或K2CO3在乙腈中)，在高温(例如，在约40℃和约100℃之间)下反应以提供中间体c开始来制备。在一些情况下，使用碘化物盐(例如碘化钠或碘化钾)来促进该转化。从中间体c去除酯保护基团(例如当alk＝Me、Et或其他烷基时，通过用氢氧化物碱在溶剂中(例如LiOH在THF和水中)处理，或当alk＝叔丁基时，通过用酸在溶剂中(例如三氟乙酸在二氯甲烷中或盐酸在1,4-二噁烷中)处理)提供了中间体d。使中间体d与哌啶二酮中间体e在偶联剂(例如HATU、HBTU、或EDC或TCFH，任选地与HOBt组合)以及碱(例如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、或N-甲基咪唑)的存在下，在溶剂(例如DCM、DMF、NMP或其混合物)中在0℃至约70℃的温度下偶联提供具有式(I)的化合物(其中X是N或CRX并且L是-O(C1-3烷基)-、-(C1-3烷基)O-、或-(C1-4烷基)-)。可替代地，中间体c(其中X是N并且L是-O(C1-3烷基)-或-(C1-4烷基)-)可以由使衍生物V-L-LG(LG是适当的离去基团例如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或烷基磺酸酯)与适当衍生化的哌啶基酯衍生物f(例如，其中alk是烷基基团例如Me、Et、Bn、或tert-Bu)在碱的存在下，在溶剂中(例如，N,N-二异丙基乙胺在DMF中、或K2CO3在乙腈中)，在高温(例如，约40℃和约80℃之间)下反应以提供中间体c开始来制备。
Figure BDA0004009697510000221
Figure BDA0004009697510000231
具有式(I)的化合物(其中X是N并且L是-O(C1-3烷基)-或-(C1-4烷基)-)还可以根据方案2所示的可替代的顺序通过使衍生物V-L-LG(LG是适当的离去基团例如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或烷基磺酸酯)与适当衍生化的哌啶基衍生物g，在碱的存在下，在溶剂中(例如，N,N-二异丙基乙胺在DMF中、或K2CO3在乙腈中)，在高温(例如，约40℃和约100℃之间)下反应来制备。在一些情况下，使用碘化物盐(例如碘化钠或碘化钾)来促进该转化。可替代地，具有式(I)的化合物(其中X是N或CRX并且L是-O(C1-3烷基)-、-(C1-3烷基)O-、或-(C1-4烷基)-)可以由使化合物e与适当官能化的羰基中间体h(其中LG是离去基团例如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或烷基磺酸酯)在碱的存在下，在溶剂中(例如，N,N-二异丙基乙胺在DCM中、或三乙胺在吡啶中)，在0°c至约60℃的温度下反应以提供中间体i开始来制备。使i(其中LG是离去基团例如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或烷基磺酸酯)与胺中间体a在碱的存在下，在溶剂中(例如N,N-二异丙基乙胺在DMF中、或K2CO3在乙腈中)，在高温(例如约40℃和约80℃之间)下反应提供具有式(I)的化合物(其中X是N或CRX并且L是-O(C1-3烷基)-、-(C1-3烷基)O-、或-(C1-4烷基)-)。
Figure BDA0004009697510000241
中间体例如胺g可以根据方案3制备。由使适当官能化的哌嗪j与酯中间体b(其中LG是离去基团例如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或烷基磺酸酯，并且alk是烷基基团例如Me、Et、Bn、或tert-Bu)在碱的存在下，在溶剂中(例如N,N-二异丙基乙胺在DMF中、或K2CO3在乙腈中)，在高温(例如约40℃和约100℃之间)下反应以提供中间体k开始。在一些情况下，使用碘化物盐(例如碘化钠或碘化钾)来促进该转化。从中间体k去除酯保护基团(例如当alk＝Me、Et或其他烷基时，通过用氢氧化物碱在溶剂中(例如LiOH在THF和水中)处理，或当alk＝叔丁基时，通过用酸在溶剂中(例如三氟乙酸在二氯甲烷中或盐酸在1,4-二噁烷中)处理)提供了中间体l。使中间体l与哌啶二酮中间体e在偶联剂(例如HATU、HBTU、或EDC或TCFH，任选地与HOBt组合)以及碱(例如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、或N-甲基咪唑)的存在下，在溶剂(例如DCM、DMF、NMP或其混合物)中在0℃至约70℃的温度下偶联提供胺中间体g。中间体例如胺f可以通过从中间体k去除N-保护基团PN(例如，当PN是Boc时，通过用酸在溶剂中(例如，HCl在二噁烷或EtOAc中)在室温下处理、或用在DCM中的TFA在室温下处理，或当PN是Bn或Cbz时，通过用金属催化剂在溶剂中(例如钯碳在甲醇中)氢化)来制备。
Figure BDA0004009697510000251
中间体例如a(其中X是N并且L是-O(C1-3烷基)-或-(C1-4烷基)-)可以根据方案4制备。将V-L-LG(其中L是-O(C1-3烷基)-或-(C1-4烷基)-并且LG是离去基团例如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或烷基磺酸酯)用胺n在碱的存在下，在溶剂中(例如N,N-二异丙基乙胺在DMF中、或K2CO3在乙腈中)，在高温(例如，约40℃和约100℃之间)下处理以提供中间体o。在一些情况下，使用碘化物盐(例如碘化钠或碘化钾)来促进该转化。从中间体o去除N-保护基团PN(例如，当PN是Boc时，通过用酸在溶剂中(例如，HCl在二噁烷或EtOAc中)在室温下处理、或用在DCM中的TFA在室温下处理，或当PN是Bn或Cbz时，通过用金属催化剂在溶剂中(例如钯碳在甲醇中)氢化)提供了中间体a(其中X是N并且L是-O(C1-3烷基)-或-(C1-4烷基)-)。
Figure BDA0004009697510000261
中间体例如V-L-RZ(例如中间体r)(其中RZ是醇、受保护的醇、离去基团或杂环(例如经取代的哌啶或哌嗪))可以根据方案5制备。将酯中间体p(其中alk是烷基基团例如Me、Et、Bn、或tert-Bu)用适当衍生化的4-氰基苯基异硫氰酸酯或5-异硫氰酸基吡啶甲腈q，在碱(例如三乙胺)的存在下，在溶剂(例如EtOAc)中，在高温(例如，约70℃和约90℃之间)下处理提供了中间体r。中间体例如u(其中LG是离去基团(例如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或烷基磺酸酯)，并且L是-O(C1-3烷基)-或-(C1-4烷基)-)可以从中间体s(其中PO是醇保护基团例如THP、TBS、乙酸酯或苄基)制备。去除s中的保护基团PO(例如，当PO是THP时，通过用催化酸在溶剂中(例如HCl在二噁烷)处理)提供了醇中间体t。将t中的醇官能团活化为离去基团(例如，当LG是Br时，通过将t用在二氯甲烷中的亚硫酰溴处理)提供了中间体u(其中LG是离去基团(例如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或烷基磺酸酯)，并且L是-O(C1-3烷基)-或-(C1-4烷基)-)，其可以进一步反应以提供具有式(I)的化合物。
Figure BDA0004009697510000271
中间体p(其中L是-O(C1-3烷基)-并且RZ是受保护的醇OPO(例如THP醚或TBS醚))例如aa可以根据方案6制备。从醇中间体v(其中PN是胺保护基团例如Bn或Boc)开始，使其与亲电子试剂w(其中LG是离去基团例如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或烷基磺酸酯，并且PO是氧保护基团例如THP或TBS)在碱以及任选地，催化剂的存在下，在溶剂中(例如KOH和四丁基溴化铵在二甲苯中)，在高温(例如，70℃和130℃之间)下反应提供了中间体x。去除x中的保护基团PN(例如，当PN是Bn时，通过用在甲醇中的钯碳氢化，或当PN是Boc时，通过用在二噁烷中的HCL处理)提供了胺中间体y。使胺y与酯z(其中alk是烷基基团例如Me、Et、Bn、或tert-Bu，并且LG是离去基团例如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或烷基磺酸酯)在碱以及可能地，碘化物盐的存在下，在溶剂中(例如碳酸钾和碘化钾在乙腈中)，在高温(例如，约70℃和130℃之间)下反应提供了中间体aa，其可以进一步反应以提供具有式(I)的化合物(其中L＝-O(C1-3烷基)-)。
Figure BDA0004009697510000281
中间体p(其中L是-(C1-3烷基)-并且RZ是醇或受保护的醇(例如THP醚或TBS醚))例如hh可以根据方案6制备。从醛中间体bb(其中PN是胺保护基团例如Bn或Boc)开始，使其与烯化试剂在碱的存在下，在溶剂中(例如，乙基2-(二乙氧基磷酰基)乙酸酯和氢化钠在THF中)，在0℃和60℃之间的温度下反应提供了烯烃中间体cc。将cc通过氢化，在催化剂的存在下，在溶剂中(例如，在甲醇中的钯碳，在氢气气氛下)，在高压(例如10和100psi之间)下还原提供了中间体dd。通过用还原剂在溶剂(例如，二异丁基氢化铝在DCM中)中在-78℃和25℃之间的温度下处理来完成酯官能团的还原，其提供了中间体ee(其中RY是H)。可替代地，中间体ee可以通过如下来制备：将中间体cc用还原剂在溶剂中(例如，二异丁基氢化铝在DCM中)在-78℃和25℃之间的温度下处理以提供中间体ff。将ff在催化剂的存在下，在溶剂中(例如，钯碳，在甲醇中，在氢气气氛下)，在高压(例如10和100psi之间)下氢化提供了中间体ee。去除ee中的保护基团PN(例如，当PN是Bn时，通过用在甲醇中的钯碳氢化，或当PN是Boc时，通过用在二噁烷中的HCL处理)提供了胺中间体gg。使胺gg与酯z(其中alk是烷基基团例如Me、Et、Bn、或tert-Bu，并且LG是离去基团例如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或烷基磺酸酯)在碱以及任选地，碘化物盐的存在下，在溶剂中(例如碳酸钾和碘化钾在乙腈中)，在高温(例如，约70℃和130℃之间)下反应提供了中间体hh(其中RY是H或醇保护基团(例如THP、TBS或Tr))，其可以进一步反应以提供具有式(I)的化合物(其中L-(C1-3烷基)-)。
Figure BDA0004009697510000291
中间体p(其中L是-(C1-3烷基)O-并且RZ是杂环或环烷基基团)例如mm可以根据方案8制备。从中间体ii(PN’是胺保护基团例如Bn或Boc，并且LG是离去基团例如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或烷基磺酸酯)开始，使其与醇jj(其中PN是胺保护基团例如Bn或Boc)，在碱以及任选地，催化剂的存在下，在溶剂中(例如KOH和四丁基溴化铵在二甲苯中)在高温(例如70℃和130℃之间)下反应提供了醚中间体kk。去除kk中的保护基团PN’(例如，当PN’是Bn时，通过用在甲醇中的钯碳氢化，或当PN是Boc时，通过用在二噁烷中的HCl处理)提供了胺中间体ll。
使胺ll与酯z(其中alk是烷基基团例如Me、Et、Bn、或tert-Bu，并且LG是离去基团例如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或烷基磺酸酯)在碱以及任选地，碘化物盐的存在下，在溶剂中(例如碳酸钾和碘化钾在乙腈中)，在高温(例如，约70℃和130℃之间)下反应提供了中间体mm，其可以进一步反应以提供具有式(I)的化合物(其中L是-(C1-3烷基)O-)。
Figure BDA0004009697510000301
对于某些中间体p(其中L是-O(C1-3烷基)-并且RZ是受保护的杂环或环烷基基团)例如qq，可以使用方案9中所示的改变的顺序。从醇v(其中PN是胺保护基团例如Bn或Boc)开始，使其与亲电子试剂中间体nn(其中LG是离去基团例如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或烷基磺酸酯，并且PN’是胺保护基团例如Bn或Boc)在碱以及任选地，催化剂的存在下，在溶剂中(例如KOH和四丁基溴化铵在二甲苯中)，在高温(例如70℃和130℃之间)下反应，提供了醚中间体oo。去除oo中的保护基团PN(例如，当PN’是Bn时，通过用在甲醇中的钯碳氢化，或当PN是Boc时，通过用在二噁烷中的HCl处理)提供了胺中间体pp。使胺pp与酯z(其中alk是烷基基团例如Me、Et、Bn、或tert-Bu，并且LG是离去基团例如Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或烷基磺酸酯)在碱以及任选地，碘化物盐的存在下，在溶剂中(例如碳酸钾和碘化钾在乙腈中)，在高温(例如，约70℃和130℃之间)下反应提供了中间体qq，其可以进一步反应以提供具有式(I)的化合物(其中L是-O(C1-3烷基)-)。
Figure BDA0004009697510000302
中间体nn(其中X是CRZ)的某些实例(例如vv)根据方案10制备。将酮中间体rr(其中PN是胺保护基团(例如Bn、Boc、或Cbz))用烯化试剂和碱，在溶剂中(例如，乙基2-(二乙氧基磷酰基)乙酸酯和氢化钠在THF中)，在0℃和60℃之间的温度下烯化提供了烯烃中间体ss。将ss在催化剂的存在下，在溶剂中(例如，钯碳在甲醇中，在氢气气氛下)，在高压(例如10和100psi之间)下氢化提供了中间体tt。通过用还原剂在溶剂(例如，二异丁基氢化铝在DCM中)中在-78℃和25℃之间的温度下处理来完成tt中的酯官能团的还原，其提供了中间体uu。将醇uu活化为离去基团LG(例如，如果LG是Br，通过用在二氯甲烷和DMF中的亚硫酰溴处理，或如果LG是三氟甲磺酸酯，通过用在二氯甲烷中的三氟甲磺酸酐处理)提供了中间体vv，其可以进一步反应以提供具有式(I)的化合物(其中L是-O(C1-3烷基)-并且X是CRX)。
Figure BDA0004009697510000311
从R1-衍生化的3-硝基苯胺ww制备适当衍生化的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮e，将其用胺保护基团PN保护(其中当PN是例如Boc时，通过用Boc2O在碱(例如TEA、DIEA或DBU)的存在下，在溶剂(例如THF、NMP或DMF)中处理)以形成中间体xx。将中间体xx中的硝基基团还原(通过用还原剂(例如H2)，在催化剂(例如Pd/C)的存在下，在溶剂(例如EtOH或MeOH)中处理；或者通过用Fe和NH4Cl在溶剂(例如EtOH和H2O)中处理)以提供单保护的、衍生化的二苯胺中间体yy。使中间体yy与3-溴哌啶-2,6-二酮在碱的存在下，在溶剂(例如NaHCO3、CsCO3、或K2CO3，在DMF或NMP中，在高温(例如约50℃和约80℃之间)下；或DIEA在DMF或NMP中，在高温(例如约150℃)下)中偶联，随后去除保护基团PN(例如，当PN是Boc时，用酸在溶剂中(例如TFA在DCM中)处理；或用HCl在二噁烷或EtOAc中处理)提供了中间体e。可替代地，中间体e经由以下来获得：使中间体xx和3-溴哌啶-2,6-二酮进行铁催化的还原偶联(例如，通过在Zn、TMSCl、FeCl2*4H2O的存在下，在溶剂(例如NMP)中，在高温(例如约80℃至约100℃之间)下反应)，随后去除保护基团PN(例如，当PN是Boc时，用酸在溶剂中(例如TFA在DCM中)处理；或用HCl在二噁烷或EtOAc中处理)。
使用方法
在一个实施例中，本文所述的化合物具有作为药物来治疗、预防或改善动物或人类的病症的用途。本文所述的化合物具有作为药物来治疗、预防或改善动物或人类的病症的用途。因此，本文提供了化合物的许多用途，包括治疗或预防下文所述的那些疾病。在一个实施例中，本文提供的方法包括向有需要的受试者施用有效量的化合物。
本文提供的方法包括向有需要的受试者施用有效量的一种或多种化合物。
本文提供了用于在受试者中治疗或预防雄激素受体(AR)介导的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物。
本文提供了用于在受试者中治疗或预防AR介导的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物。
在另一方面，本文提供了化合物，其用于在受试者中治疗或预防AR介导的疾病中使用，包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物。在一些实施例中，本文提供了化合物，其用于在受试者中治疗AR介导的疾病中使用，包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物。在一些实施例中，本文提供了化合物，其用于在受试者中预防AR介导的疾病中使用，包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的化合物。
在一些实施例中，在本文方法中使用的化合物是如本文所述的化合物。在一些实施例中，化合物是具有式(I)的化合物。在一些实施例中，化合物是具有式(II)的化合物。在一些实施例中，化合物是具有式(III)的化合物。在一些实施例中，化合物是具有式(IV)的化合物。在一些实施例中，化合物是来自表1的化合物。
在一些实施例中，AR介导的疾病是AR野生型介导的疾病。在其他实施例中，AR介导的疾病是AR扩增的结果。
在某些实施例中，AR介导的疾病是前列腺癌。在一些此类实施例中，前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。在一些此类实施例中，前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。在仍另一个实施例中，前列腺癌是非转移性CRPC(nmCRPC)。在一些实施例中，前列腺癌是激素难治性的。在一些实施例中，前列腺癌对用AR拮抗剂治疗具有抗性。例如，前列腺癌对用恩杂鲁胺、比卡鲁胺、阿比特龙、ARN-509、ODM-201、EPI-001、EPI-506、AZD-3514、加来特龙(galeterone)、ASC-J9、氟他胺、羟基氟他胺、尼鲁米特、醋酸环丙孕酮、酮康唑、或螺内酯治疗具有抗性。
本文提供了降低AR水平的方法，该方法包括向受试者施用有效量的化合物。本文还提供了化合物，其用于在降低体内、离体或体外细胞中的AR水平的方法中使用，该方法包括使该细胞与有效量的化合物接触。在一个实施例中，该细胞在患者体内。在一个实施例中，该细胞不在患者体内。在一个实施例中，本文提供了降低肿瘤中的野生型AR水平的方法，该方法包括施用治疗有效量的化合物来降低肿瘤中的野生型AR水平。在一个实施例中，本文提供了降低肿瘤中的AR-全长(AR-FL)水平的方法，该方法包括施用治疗有效量的化合物来降低肿瘤中的AR-全长(AR-FL)水平。在一些实施例中，与化合物施用前的AR水平相比，AR水平降低。在一些实施例中，与化合物施用前的AR水平相比，AR水平降低了20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％。
本文还提供了用于调节有需要的患者的AR蛋白活性的方法，这些方法包括向所述患者施用一定量的化合物。在一些此类实施例中，本文还提供了用于降低有需要的患者的AR蛋白活性的方法，这些方法包括向所述患者施用一定量的化合物。在一些实施例中，与化合物施用前AR蛋白活性相比，AR蛋白活性降低了。在一些实施例中，与化合物施用前AR蛋白活性相比，AR蛋白活性降低了20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、或99％。
在本文所述的方法的一些实施例中，这些方法另外包括施用一个或多个第二药剂，这些第二药剂选自AR拮抗剂(例如醋酸环丙孕酮、螺内酯、比卡鲁胺、和恩杂鲁胺)、5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺和度他雄胺)、CYP17A1抑制剂(例如阿比特龙乙酸酯)、促性腺激素释放激素(GnRH)类似物(例如亮丙瑞林和西曲瑞克)、和抗促性腺激素药物(例如甲地孕酮乙酸盐和醋酸甲羟孕酮)。
在一些实施例中，本文提供的化合物可以在上述方法的任一种使用。
在一些实施例中，本文提供的化合物可以在上述方法的任一种使用。
药物组合物和施用途径
本文提供的化合物可以以制剂的常规形式，例如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒剂、粉末、糖锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、悬浮液、糖浆、贴片、乳膏、洗剂、软膏、凝胶、喷雾、溶液和乳剂，口服、局部或肠胃外施用于受试者。
化合物可以以制剂的常规形式，例如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒剂、粉末、糖锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、悬浮液、糖浆、贴片、乳膏、洗剂、软膏、凝胶、喷雾、溶液和乳剂，口服、局部或肠胃外施用于受试者。合适的配制品可以使用常规的有机或无机添加剂通过常用的方法制备，这些添加剂是例如赋形剂(例如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或十二烷基硫酸钠)、调味剂(例如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橙粉)、防腐剂(例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、助悬剂(例如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如水)和底蜡(例如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。药物组合物中化合物的有效量可以处于将发挥所需作用的水平，例如对口服和肠胃外施用，单位剂量为约0.005mg/kg受试者体重至约10mg/kg受试者体重。
施用于受试者的化合物的剂量变化范围是相当宽泛的，并且可以服从卫生保健从业者的判断。通常，可以约0.001mg/kg受试者体重至约10mg/kg受试者体重的剂量每天施用化合物一至四次，但是以上剂量可基于受试者的年龄、体重和医学病症以及施用类型而适当变化。在一个实施例中，剂量是约0.001mg/kg受试者体重至约5mg/kg受试者体重、约0.01mg/kg受试者体重至约5mg/kg受试者体重、约0.05mg/kg受试者体重至约1mg/kg受试者体重、约0.1mg/kg受试者体重至约0.75mg/kg受试者体重或约0.25mg/kg受试者体重至约0.5mg/kg受试者体重。在一个实施例中，每天给与一个剂量。在任何给定情况下，施用的化合物的量将取决于活性组分的溶解度、所用配制品和给药途径等因素。
在另一个实施例中，本文提供了用于治疗或预防疾病或障碍的方法，这些方法包括以约0.01mg/天至约750mg/天、约0.1mg/天至约375mg/天、约0.1mg/天至约150mg/天、约0.1mg/天至约75mg/天、约0.1mg/天至约50mg/天、约0.1mg/天至约25mg/天、或约0.1mg/天至约10mg/天向有需要的受试者施用化合物。
在另一个实施例中，本文提供了包含约0.1mg和500mg之间、约1mg和250mg之间、约1mg和约100mg之间、约1mg和约50mg之间、约1mg和约25mg之间、或约1mg和约10mg之间的化合物的单位剂量配制品。
在特定实施例中，本文提供了包含约0.1mg或100mg化合物的单位剂量配制品。
在另一个实施例中，本文提供了单位剂量配制品，其包含0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg化合物。
化合物可以每天施用一次、两次、三次、四次或更多次。在特定实施例中，100mg或更少的剂量作为每天一次剂量施用并且多于100mg的剂量以等于该总日剂量的一半的量每天两次施用。
为了方便，可以口服施用化合物。在一个实施例中，当口服施用时，随餐和水一起施用化合物。在另一个实施例中，将化合物分散在水或果汁(例如苹果汁或橙汁)或任何其他的液体中并作为溶液或悬浮液口服施用。
化合物还可以由皮内、肌内、腹腔内、经皮(percutaneously)、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、舌下、脑内、阴道内、透皮(transdermally)、直肠、粘膜施用，通过吸入施用，或局部施用至耳、鼻、眼、或皮肤。施用方式由卫生保健从业者自行决定，并可部分取决于医学病症的部位。
在一个实施例中，本文提供了含有化合物但不含额外的载体、赋形剂或媒介物的胶囊。
在另一个实施例中，本文提供了包含有效量的化合物以及药学上可接受的载体或媒介物的组合物，其中药学上可接受的载体或媒介物可以包含赋形剂、稀释剂、或其混合物。在一个实施例中，组合物是药物组合物。
组合物可以呈片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、糖锭剂、栓剂和悬浮液等形式。组合物可以配制为在一个剂量单位中含有每日剂量、或每日剂量的便携部分，可以是单一片剂或胶囊或便携体积的液体。在一个实施例中，溶液从水溶性盐(例如盐酸盐)制备。通常，所有组合物根据药物化学中的已知方法制备。可以通过将化合物与合适的载体或稀释剂混合并将适量的混合物填充在胶囊中来制备胶囊。通常的载体和稀释剂包括但不限于惰性粉状物质，例如多种不同类型的淀粉、粉状纤维素(尤其是结晶和微晶纤维素)、糖(例如果糖、甘露醇和蔗糖)、谷物面粉和类似的食用粉。
片剂可通过直接压片、湿法制粒或干法制粒制备。其配制品通常掺入稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂以及该化合物。典型的稀释剂包括例如不同类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸盐、无机盐(例如氯化钠)以及糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂是以下物质，例如淀粉、明胶和糖(例如乳糖、果糖、葡萄糖等)。天然胶和合成胶也很方便，包括阿拉伯树胶、海藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以作为粘合剂。
为防止在模具中片剂和冲头粘连，润滑剂在片剂配制品中可以是必须的。润滑剂可以选自例如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油这类光滑的固体。片剂崩解剂是在受潮时溶胀，使片剂分解，释放出化合物的物质。片剂崩解剂包括淀粉、黏土、纤维素、褐藻胶和胶。更特别地，可以使用例如玉米和土豆淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉末状天然海绵、阳离子交换树胶、海藻酸、瓜尔胶、柑橘渣和羧甲基纤维素、以及十二烷基硫酸钠。片剂可以用作为香料和密封剂的糖包衣，也可以用成膜保护剂来改变片剂的溶出特性。这些组合物还可以配制成咀嚼片，例如通过在配制品中使用甘露醇等物质。
当期望将化合物作为栓剂施用时，可以使用典型的基质。可可脂是一种传统的栓剂基质，可通过添加蜡对其进行改性，使其熔点略有提高。水混溶性栓剂基质，特别地包含不同分子量的聚乙二醇，具有广泛的用途。
通过适当配制可以延缓或延长该化合物的作用。例如，可制备该化合物的缓慢溶解的微丸并将其掺入片剂或胶囊中，或作为可植入缓释装置。该技术还包括制备几种不同溶出速率的微丸，并将微丸混合物填充在胶囊中。片剂或胶囊可以用膜来包衣，该膜在可预测的一段时间内抗溶出。即使是肠外制剂，也可以通过将化合物溶解或悬浮在油性或乳化媒介物中，使其在血清中缓慢分散，从而制成长效制剂。
列举的实施例
本发明可以通过参考以下编号的说明性实施例来定义。
1.一种具有式I的化合物
Figure BDA0004009697510000381
或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体，其中
RN是H；
n是0-4；
每个R1独立地选自卤素、CN和C1-3烷基；
a是1或2；
R2和R3各自独立地选自H和C1-3烷基，或R2和R3以及它们所附接的碳形成取代的或未取代的C3-6环烷基；
m是0-8；
每个R4独立地为取代的或未取代的C1-3烷基，或两个R4基团与它们所附接的相同碳原子或相邻碳原子一起形成取代的或未取代的C3-6环烷基，或两个R4基团与它们所附接的非相邻碳原子一起形成取代的或未取代的4-7元杂环基；
X是N或CRX；
RX是氢、卤素、-O(C1-6烷基)或-(C1-9烷基)；
L是取代的或未取代的-O(C1-6烷基)-、-(C1-6烷基)O-、-O(C1-6烷基)O-、或-(C1-9烷基)-；
V是
Figure BDA0004009697510000391
其中
B是N、CH或CRB；
每个RB独立地选自卤素、和取代的或未取代的C1-6烷基；
RC是卤素、CF3或SF5；
R5和R6是C1-3烷基，或R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成取代的或未取代的C3-6环烷基、或3-6元杂环基；并且
b是0-2。
2.如实施例1所述的化合物，其中n是0。
3.如实施例1或2所述的化合物，其中a是1，并且R2和R3二者都是H。
4.如实施例1至3中任一项所述的化合物，其中每个R4是取代的或未取代的甲基。
5.如实施例1至4中任一项所述的化合物，其中每个R4独立地选自甲基和CF3。
6.如实施例1至5中任一项所述的化合物，其中m是0、1、2、3或4。
7.如实施例1至5中任一项所述的化合物，其中m是1或2。
8.如实施例1至7中任一项所述的化合物，其中X是N。
9.如实施例1至7中任一项所述的化合物，其中X是CRX，其中RX是氢、卤素、-O(C1-6烷基)或-(C1-9烷基)。
10.如实施例1至9中任一项所述的化合物，其中L是取代的或未取代的-O(CH2)p-、-O(CH2)pO-或-(CH2)p-，并且p是1-4。
11.如实施例1至9中任一项所述的化合物，其中L是取代的或未取代的-O(CH2)p-，并且p是2或3。
12.如实施例1至9中任一项所述的化合物，其中L是取代的或未取代的-(CH2)p-，并且p是3或4。
13.如实施例1至9中任一项所述的化合物，其中L是-O(CH2)(CH2)-、-O(CH2)(CH2)(CH2)-、-O(CH2)(CH2)O-、-(CH2)(CH2)-、-(CH2)(CH2)(CH2)-、或-(CH2)(CH2)(CH2)(CH2)-。
14.如实施例1至9中任一项所述的化合物，其中L是-O(CH2)(CH2)-或-(CH2)(CH2)(CH2)-。
15.如实施例1至14中任一项所述的化合物，其中B是CH。
16.如实施例1至14中任一项所述的化合物，其中B是N。
17.如实施例1至16中任一项所述的化合物，其中b是0。
18.如实施例1至17中任一项所述的化合物，其中RC是CF3、Cl或SF5。
19.如实施例1至17中任一项所述的化合物，其中RC是CF3。
20.如实施例1至19中任一项所述的化合物，其中R5和R6是甲基。
21.如实施例1所述的化合物，该化合物具有式II，
Figure BDA0004009697510000401
或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体，其中
RN是H；
每个R4m独立地是氢或取代的或未取代的甲基，其中这些取代基当存在时选自1至5个卤代；
X是N或CRX；
Rx是氢、卤素、-O(C1-6烷基)或-(C1-9烷基)；
L是取代的或未取代的-O(C1-3烷基)-、-O(C1-3烷基)O-或-(C1-4烷基)-；
V是
Figure BDA0004009697510000411
B是N或CH；
RC是卤素、CF3或SF5；并且
R5和R6是C1-3烷基。
22.如实施例1所述的化合物，该化合物具有式III，
Figure BDA0004009697510000412
或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体，其中
RN是H；
X是N或CRX；
RX是氢、卤素、-O(C1-6烷基)或-(C1-9烷基)；
L是取代的或未取代的-O(C1-3烷基)-、-O(C1-3烷基)O-或-(C1-4烷基)-；
V是
Figure BDA0004009697510000413
B是N或CH；
RC是卤素、CF3或SF5；并且
R5和R6是C1-3烷基。
23.如实施例1所述的化合物，该化合物具有式IV，
Figure BDA0004009697510000414
或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体，其中
RN是H；
X是N或CRX；
RX是氢、卤素、-O(C1-6烷基)或-(C1-9烷基)；
L是取代的或未取代的-O(C1-3烷基)-、-O(C1-3烷基)O-或-(C1-4烷基)-；
V是
Figure BDA0004009697510000421
B是N或CH；
RC是卤素、CF3或SF5；并且
R5和R6是C1-3烷基。
24.如实施例1所述的化合物，其中该化合物选自表1或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体。
25.一种药物组合物，其包含有效量的如实施例1至24中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体，以及药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。
26.一种用于治疗雄激素受体介导的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的如实施例1至24中任一项所述的化合物。
27.一种用于治疗雄激素受体介导的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的如实施例25所述的药物组合物。
28.如实施例26或27所述的方法，其中该雄激素介导的疾病是前列腺癌。
29.如实施例28所述的实施例，其中该前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。
实例
通过说明而非限制的方式提供了以下实例。化合物命名使用ChemBiodraw Ultra(剑桥软件(Cambridgesoft))中提供的自动名称生成工具，该工具生成化学结构的系统名称，支持立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则。本领域技术人员可以修改说明性实例中所述的程序，以得到所期望的产品。
本文所述的化合物的盐可以通过标准方法来制备，例如在色谱法纯化期间在流动相中包含酸(例如TFA、甲酸、或HCl)、或在色谱法纯化后将产物以及酸溶液(例如，HCl水溶液)搅拌。
使用的缩写：
Figure BDA0004009697510000431
Figure BDA0004009697510000441
实例1：2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510000442
反式-4-(二苄基氨基)环己烷-1-醇.向反式-4-氨基环己烷-1-醇(40g，347mmol，1.0当量)和碳酸铯(339g，1.04mol，3当量)在乙腈(900mL)中的混合物中逐滴添加苄基溴(119g，698mmol，2.01当量)。将反应溶液在室温下搅拌。48h后，将反应混合物过滤并浓缩。将所得残余物用DCM(300mL)稀释，用水(100mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。提供呈浅红色固体的反式-4-(二苄基氨基)环己烷-1-醇(77g，261mmol，75％产率)。将粗产物不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z 116.3[M+1]+；1H NMR 400MHz DMSO-d6δ7.27-7.34(m,8H),7.19-7.21(m,2H),4.42(d,J＝4.8Hz,1H),3.55(s,4H),2.33-2.36(m,1H),1.74-1.84(m,4H),1.40(dd,J＝12.4Hz,2.0Hz,2H),0.98(d,J＝13.2Hz,2H)。
反式-N,N-二苄基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己-1-胺.在0℃下，向反式-4-(二苄基氨基)环己烷-1-醇(60g，203mmol，1.0当量)和四丁基硫酸氢铵(13.8g，40.6mmol，0.2当量)在THF(400mL)和水(200mL)中的混合物中添加2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(84.9g，406mmol，61.5mL，2.0当量)和氢氧化钠(200g，5.00mol，24.6当量)。将反应溶液加热至65℃。12h后，将反应溶液倒入冰水(1.0L)中并将水相用乙酸乙酯(300mLx 2)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得粗材料通过柱色谱法(SiO2，在石油醚中的2％-50％乙酸乙酯)纯化以给出呈无色油状物的反式-N,N-二苄基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己-1-胺(60g，142mmol，70％产率)。1H NMR 400MHz CDCl3δ7.37-7.39(m,4H),.7.28-7.32(m,4H),7.22(m,2H),4.63-4.67(m,1H),3.57-3.89(m,9H),3.23-3.25(m,1H),2.55(m,1H),2.08-2.11(m,2H),1.92-1.95(m,5H),1.58-1.64(m,6H),1.54-1.56(m,2H),1.20-1.39(m,2H)。
反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己-1-胺.在N2下，向反式-N,N-二苄基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己-1-胺(65g，153mmol，1.0当量)在甲醇(500mL)中的混合物中添加10％钯碳(6.5g)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气吹扫三次。将反应溶液在氢气气氛(15psi)下在室温下搅拌。1h后，将反应溶液过滤并将滤液浓缩以给出呈灰白色油状物的反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己-1-胺(46g)。将粗材料不经进一步纯化而继续使用。1H NMR 400MHz CDCl3δ7.34-7.36(m,1H),.4.63-4.65(m,1H),3.82-3.91(m,3H),3.52-3.66(m,5H),3.28(m,1H),2.70-2.71(m,1H),2.01-2.04(m,2H),1.85-1.89(m,3H),1.58-1.59(m,1H),1.45-1.56(m,8H),1.29-1.32(m,2H),1.11-1.14(m,2H)。
甲基2-甲基-2-((反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)氨基)丙酸酯.向反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己-1-胺(25g，103mmol，1.0当量)在乙腈(175mL)中的混合物中添加甲基2-溴-2-甲基丙酸酯(37.2g，205mmol，26.6mL，2.0当量)、碳酸钾(28.4g，205mmol，2.0当量)和碘化钾(1.71g，10.3mmol，0.1当量)。将反应溶液加热至110℃。16h后，将反应溶液用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 75mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤。将所得粗材料通过柱色谱法(SiO2，石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化以得到呈黄色油状物的甲基2-甲基-2-((反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)氨基)丙酸酯(18.6g，54mmol，53％产率)。MS(ESI)m/z 344.4[M+1]+；1H NMR(400MHz CDCl3)δ4.63(t,J＝3.2Hz,1H),.3.82-3.87(m,2H),3.70(s,3H),3.61-3.63(m,4H),3.51-3.60(m,2H),3.22-3.24(m,1H),2.36(m,1H),1.99(m,2H),1.83-1.86(m,3H),1.62(m,1H),1.53-1.60(m,6H),1.30(m,6H),1.12-1.14(m,2H)。
4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈.向甲基2-甲基-2-((反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)氨基)丙酸酯(18.6g，54.2mmol，1.0当量)在乙酸乙酯(130mL)中的溶液中添加4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苄腈(24.7g，108mmol，2.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(14.0g，108mmol，2.0当量)。在搅拌下将反应溶液加热至90℃。12h后，将反应溶液浓缩并将所得粗材料通过硅胶柱色谱法(石油醚中的0-50％乙酸乙酯)纯化以给出呈黄色油状物的4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(25g，46.3mmol，86％产率)。
4-(3-(反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈.向4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(42.5g，78.8mmol，1.0当量)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中逐滴添加4M盐酸(在1,4-二噁烷中)(400mL)。将反应溶液在室温下搅拌。1h后，将反应溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(在二氯甲烷中的1％-20％THF)纯化以给出呈黄色光亮的油状物的4-(3-(反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(21g，46.1mmol，59％产率)。MS(ESI)m/z 456.4[M+1]+；1H NMR(400MHz CDCl3)δ7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(m,1H),7.72(dd,J＝10.0Hz,1.6Hz,1H),3.73-3.77(m,4H),3.60-3.62(m,2H),3.37-3.39(m,1H),2.88-2.91(m,2H),2.21-2.24(m,2H),1.97(m,1H),1.83-1.88(m,3H),1.61(s,6H),1.33-1.41(m,2H)。
4-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈.在0℃下，向4-(3-(反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(3.500g，7.72mmol，1.0当量)在二氯甲烷(80mL)中的混合物中添加N,N-二甲基甲酰胺(8mL)和亚硫酰溴(3.201g，15.43mmol，2.0当量)。12h后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中并用二氯甲烷(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗材料通过柱色谱法(石油醚中的9％-20％乙酸乙酯)纯化以给出呈黄色固体的4-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(4.200g，8.13mmol，粗品)。MS(ESI)m/z 518.1[M+1]+。
叔丁基(3R,5S)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯.将叔丁基(3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(5.g，23.33mmol，1当量)、溴乙酸甲酯(3.57g，23.33mmol，1当量)和三乙胺(10.2mL，70mmol，3当量)在THF(100mL，0.23M)中的溶液在50℃下搅拌。18h后，将反应溶液用饱和水性碳酸氢钠(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗材料通过硅胶柱色谱法(在己烷中的10％-100％乙酸乙酯)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基(3R,5S)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(6.2g，21.6mmol，92％产率)。MS(ESI)m/z 287.2[M+1]+。
甲基2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸酯.向叔丁基(3R,5S)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(1g，3.49mmol，1当量)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加4M HCl(在1,4-二噁烷中)(8.7mL，34.9mmol，10当量)并将反应溶液在室温下搅拌。2h后，将反应溶液浓缩，用水性碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯(5x 50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩以提供呈黄色油状物的甲基2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸酯(510mg，2.72mmol，78％产率)。MS(ESI)m/z 187.5[M+1]+。
甲基2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸酯.向4-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(208mg，0.400mmol，1当量)、甲基2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸酯盐酸盐(116mg，0.520mmol，1.3当量)和碘化钠(79mg，0.5200mmol，1.3当量)的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺(3.2mL，0.13M)和N,N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.960mmol，2.4当量)。将反应在60℃下搅拌。48h后，将反应溶液浓缩并将粗材料通过硅胶柱色谱法(在己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化以给出呈黄色固体的甲基2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸酯(250mg，0.40mmol，97％产率)。MS(ESI)m/z 624.0[M+1]+。
2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸.向在3:1水/THF(5mL)中的甲基2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸酯(250mg，0.400mmol，1当量)的溶液中添加氢氧化锂(100mg，4.17mmol，10当量)并且将反应溶液在室温下搅拌。1h后，将反应溶液用水稀释并通过添加1M盐酸调节pH至约4。将溶液用乙酸乙酯(4x 50mL)萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以给出呈淡橙色固体的2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(218mg，0.358mmol，90％产率)。MS(ESI)m/z 610.0[M+1]+。
叔丁基(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯.向叔丁基N-(3-氨基苯基)氨基甲酸酯(290g，1.39mol，1当量)和3-溴哌啶-2,6-二酮(294g，1.53mol，1.1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(1500mL，0.93M)中的溶液中添加碳酸氢钠(117g，1.9mol，1.4当量)。将反应混合物在80℃下搅拌。16h后，将反应溶液冷却至25℃并倒入冰水(4L)中，形成沉淀物，将沉淀物过滤并干燥。将固体用乙酸乙酯/石油醚(1:1，2000mL)洗涤并干燥以给出呈绿色固体的叔丁基(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯(400g，1.25mol，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.03(s,1H),6.95-6.83(m,2H),6.67-6.64(m,1H),6.31-6.29(m,1H),5.79(d,J＝7.6Hz,1H),4.24-4.20(m,1H),2.73-2.50(m,2H),2.11-2.09(m,1H),1.89-1.68(m,1H),1.49(s,9H)。
3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮.在0℃下，向叔丁基(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基甲酸酯(200g，626mmol)在二氯甲烷(1500mL，0.42M)中的悬浮液中添加三氟乙酸(770g，6.75mol，10.8当量)。将反应溶液在25℃下搅拌16小时。将反应溶液浓缩，并将残余物用甲基叔丁醚(2000mL)稀释，在室温下搅拌30min并将形成的固体过滤并干燥以给出作为三氟乙酸盐的粗产物约420g。将该盐溶解于水(6L)中并通过添加饱和水性碳酸氢钠将pH调节至7-8。将溶液过滤，并将滤液用乙酸乙酯(4x 1500mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以给出3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(172g，392mmol，62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),6.73(t,J＝8.0Hz,1H),5.91-5.86(m,3H),5.41(d,J＝7.2Hz,1H),4.72(s,2H),4.19-4.15(m,1H),2.72-2.51(m,2H),2.09-2.08(m,1H),1.20-1.85(m,1H)。
2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺.向2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(2.500g，4.10mmol，1.0当量)和3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(1.079g，4.92mmol，1.2当量)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(1.590g，12.30mmol，3当量)和HATU(2.337g，6.15mmol，1.5当量)。将反应在60℃下搅拌12小时。将混合物在真空下浓缩并通过标准方法纯化以给出呈黄色固体的2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(1.150g，14.1mmol，35％产率)。MS(ESI)m/z 811.3[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.33(s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.04-6.93(m,2H),6.81-6.75(m,1H),6.40(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),5.89(d,J＝8.0Hz,1H),4.33-4.23(m,1H),3.92-3.74(m,1H),3.53(t,J＝6.0Hz,2H),3.29-3.21(m,1H),3.19(s,2H),2.88-2.55(m,8H),2.41(br t,J＝6.0Hz,2H),2.12-2.02(m,3H),1.92-1.82(m,3H),1.71(br d,J＝10.4Hz,2H),1.54(s,6H),1.39-1.25(m,2H),0.96(d,J＝6.0Hz,6H)。
实例2：2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510000501
叔丁基(反式-4-甲酰基环己基)氨基甲酸酯.在15℃下，向叔丁基(反式-4-(羟基甲基)环己基)氨基甲酸酯(240g，1.05mol，1当量)在乙腈(1.60L)中的混合物中添加IBX(352g，1.26mol，1.2当量)。将反应在65℃下搅拌1h。将两个批次合并进行处理和纯化。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以给出呈白色固体的叔丁基(反式-4-甲酰基环己基)氨基甲酸酯(470g，粗品)。将粗品不经进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz CDCl3)δ9.62(s,1H),4.43(s,1H),4.41(s,1H),2.10-2.14(m,3H),2.01-2.05(m,2H),1.45(s,9H),1.38-1.41(m,2H),1.14-1.18(m,2H)。
乙基(E)-3-(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)丙烯酸酯.在0℃下，向氢化钠(49.6g，1.24mol，60％纯度，1.2当量)在THF(900mL)中的混合物中逐滴添加乙基2-(二乙氧基磷酰基)乙酸酯(255g，1.14mol，1.1当量)。将反应在0℃下搅拌1h。在0℃下，逐滴添加叔丁基(反式-4-甲酰基环己基)氨基甲酸酯(235g，1.03mol，1当量)在THF(500mL)中的溶液。将反应在25℃下搅拌2h。将反应溶液倒入冰水(3.0L)中并搅拌20min。将水相用乙酸乙酯(800mL，500mL)萃取。将合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以给出呈浅黄色固体的乙基(E)-3-(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)丙烯酸酯(560g，粗品)。该材料不经进一步纯化而继续使用。1H NMR(400MHz CDCl3)δ6.88(dd,J＝15.6Hz,6.8Hz 1H),5.75-5.79(m,1H),4.40(s,1H),4.12-4.23(m,3H),3.39(s,1H),2.04-2.08(m,3H),1.81-1.85(m,2H),1.44(s,9H),1.33-1.35(m,1H),1.26-1.30(m,6H),1.10-1.16(m,3H)。
叔丁基((反式-4-((E)-3-羟基丙-1-烯-1-基)环己基)氨基甲酸酯.将反应设置为平行的两个反应。在氩气气氛下在-78℃下，向化合物乙基(E)-3-(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)丙烯酸酯(280g，942mmol，1当量)在二氯甲烷(1.12L)中的溶液中添加二异丁基氢化铝(1M，1.88L，2当量)。将反应在-78℃下搅拌1h。将反应用MeOH(280mL)在-60℃下淬灭。将两个反应混合物合并，并倒入低于10℃的饱和柠檬酸(1.0kg柠檬酸在4.0L H2O中)中。将混合物用乙酸乙酯(2.0L，1.5L)萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(2.0L)、盐水(2.0L)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗材料通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至0/1)纯化以提供呈浅黄色固体的叔丁基((反式-4-((E)-3-羟基丙-1-烯-1-基)环己基)氨基甲酸酯(420g，1.645mol，87％产率)。1H NMR(400MHz CDCl3)δ5.58-5.60(m,2H),4.39(s,1H),4.06-4.07(m,2H),3.35(s,1H),1.80-2.00(m,3H),1.74-1.78(m,2H),1.42(s,9H),1.08-1.20(m,4H)。
叔丁基((反式-4-(3-羟基丙基)环己基)氨基甲酸酯.该反应平行运行四个批次。将叔丁基((反式-4-((E)-3-羟基丙-1-烯-1-基)环己基)氨基甲酸酯(105g，411mmol，1当量)和钯碳(10.5g，10％纯度)在MeOH(600mL)中的混合物脱气并用H2吹扫3次，然后将混合物在25℃下在H2(15psi)下搅拌12h。将四个批次合并进行处理和纯化。将反应溶液过滤并在减压下浓缩。将粗材料通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)纯化。呈白色固体的叔丁基(反式-4-(3-羟基丙基)环己基)氨基甲酸酯(82g，19％产率)和叔丁基(反式-4-(3-氧代丙基)环己基)氨基甲酸酯(200g，48％产率)。1H NMR(400MHz CDCl3)δ4.38(s,1H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),3.37(s,1H),1.98-2.01(m,2H),1.60-1.79(m,2H),1.55-1.59(m,2H),1.44(s,9H),1.22-1.28(m,3H),0.95-1.05(m,4H)。
3-(反式-4-氨基环己基)丙-1-醇盐酸盐.两个反应平行进行。向叔丁基(反式-4-(3-羟基丙基)环己基)氨基甲酸酯(115g，447mmol，1当量)在甲醇(200mL)中的溶液中添加在甲醇(500mL)中的4M盐酸。将反应在15℃下搅拌6h。将两个批次合并进行处理和纯化。将反应溶液过滤并浓缩以给出呈浅黄色固体的3-(反式-4-氨基环己基)丙-1-醇盐酸盐(160g，92％产率)。该材料不经进一步纯化而继续使用。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ8.09(s,4H),4.62(s,2H),3.35(t,J＝6.8Hz,2H),2.87(d,J＝4.4Hz,1H),1.93(d,J＝10.8Hz,2H),1.73(d,J＝12.8Hz,2H),1.38-1.42(m,2H),1.29-1.31(m,3H),1.13-1.17(m,3H),0.89-0.92(m,2H)。
甲基2-((反式-4-(3-羟基丙基)环己基)氨基)-2-甲基丙酸酯.向3-(反式-4-氨基环己基)丙-1-醇盐酸盐(120g，619mmol，1当量)在乙腈(750mL)中的混合物中添加碳酸钾(428g，3.10mol，5当量)和甲基2-溴-2-甲基丙酸酯(449g，2.48mol，4当量)。将混合物在110℃下搅拌12h。将反应溶液过滤并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(石油醚中的5％-100％乙酸乙酯)纯化以给出呈黄色油状物的甲基2-((反式-4-(3-羟基丙基)环己基)氨基)-2-甲基丙酸酯(54g，210mmol，34％产率)。MS(ESI)m/z 258.2[M+1]+。
4-(3-(反式-4-(3-羟基丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈.向甲基2-((反式-4-(3-羟基丙基)环己基)氨基)-2-甲基丙酸酯(54g，210mmol，1当量)和4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苄腈(62.2g，273mmol，1.3当量)在乙基乙酸酯(350mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(54.2g，420mmol，2当量)。将混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩并通过柱色谱法(在石油醚中的10％-100％乙酸乙酯)纯化以给出呈黄色固体的4-(3-(反式-4-(3-羟基丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(63g，139mmol，66％产率)。1H NMR(400MHzCDCl3)δ7.94-7.96(m,1H),7.85(m,1H),7.72-7.75(m,1H),3.64-3.67(m,2H),2.69(s,2H),1.95(d,J＝12.8Hz,2H),1.84(d,J＝11.2Hz,2H),1.61(s,7H),1.29-1.37(m,5H),1.05-1.08(m,2H)。
4-(3-(反式-4-(3-溴丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈.在0℃下，向4-(3-(反式-4-(3-羟基丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.820g，1.81mmol，1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(0.800mL)和二氯甲烷(8mL)中的溶液中缓慢添加亚硫酰溴(0.752g，3.620mmol，2当量)。在0℃下搅拌2h后，将反应溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的15％-25％乙酸乙酯)纯化以给出呈棕色固体的4-(3-(反式-4-(3-溴丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.650g，1.259mmol，70％产率)。MS(ESI)m/z 516.1[M+1]+。
甲基2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸酯.向4-(3-(反式-4-(3-溴丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(500mg，0.968mmol，1当量)和甲基2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸酯(270mg，1.45mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(4.8mL，0.2M)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.46mL，4.84mmol，5当量)并将反应溶液在50℃下搅拌。18h后，将反应溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释并用饱和水性碳酸氢钠(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸镁干燥并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(在二氯甲烷中的1％-10％甲醇)纯化以给出呈淡黄色油状物的甲基2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸酯(487mg，0.784mmol，81％产率)。MS(ESI)m/z 622.3[M+1]+。
2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸.向甲基2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸酯(500mg，0.82mmol，1当量)在5:1THF/水(4mL，0.2M)中的溶液中添加氢氧化锂(59mg，2.46mmol，3当量)。将反应溶液在室温下搅拌。12h后，将反应溶液用水(10mL)稀释，通过添加2M HCl调节至pH 5并用乙酸乙酯(4x 50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩以给出呈灰白色固体的2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(364mg，0.599mmol，73％产率)。MS(ESI)m/z 608.4[M+1]+；1H NMR(400MHz CDCl3)δ8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),3.83(s,1H),3.37(s,2H),3.14(s,2H),2.89(s,2H),2.73(s,2H),2.40(s,2H),2.00(s,2H),1.81(d,J＝12.0Hz,2H),1.72(d,J＝10.4Hz,2H),1.44-1.54(m,8H),1.15-1.19(m,3H),1.05-1.08(m,2H),1.01(d,J＝6.4Hz,6H)。
2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺.向2-((2S,6R)-4-(3-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(0.200g，0.33mmol，1.0当量)和3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(0.108g，0.49mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.128g，0.99mmol，3当量)和HATU(0.188g，0.49mmol，1.5当量)。将反应在60℃下搅拌12小时。将混合物通过标准程序纯化以提供呈黄色固体的2-((2S,6R)-4-(3-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.108g，0.036mmol，40％产率)。MS(ESI)m/z 809.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09-11.54(m,1H),10.79(s,1H),10.63-10.40(m,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),6.99(s,1H),6.86(br d,J＝8.0Hz,1H),6.47(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),4.27(dd,J＝4.8,11.2Hz,4H),3.90-3.63(m,4H),3.36-3.15(m,2H),3.05(s,2H),2.82-2.65(m,3H),2.64-2.55(m,1H),2.09(td,J＝4.0,8.8Hz,1H),1.98-1.64(m,8H),1.55(s,6H),1.35(d,J＝1.2Hz,6H),1.28-0.97(m,6H)。
实例3：2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510000551
(R)-3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮和(S)-3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮.将外消旋的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(8g)通过手性SFC分离并将级分在低于35℃的温度下浓缩以给出两个峰。通过振动圆二色性光谱法(VCD)确定绝对构型。将(R)-3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(2.80g，35.0％产率，97.7％ee)和(S)-3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(2.90g，36.3％产率，97.1％ee)分离为棕色固体。SFC纯化条件(柱：Chiralpak IC-H，250x 30mm i.d.5um；流动相：A代表CO2，并且B代表EtOH:乙腈＝2:1；梯度：B％＝40％；流速：75g/min)。
2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.向含有2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(250mg，0.41mmol，1当量)的小瓶中添加(R)-3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(107mg，0.49mmol，1.2当量)、N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL，0.1M)、1-甲基咪唑(134mg，1.64mmol，8当量)、和N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(230mg，0.82mmol，4当量)。将反应混合物在25℃下搅拌90min。将反应吸收在二甲亚砜中并通过半制备型HPLC(使用5％-95％乙腈+0.1％三氟乙酸于水中+0.1％三氟乙酸，经20min)纯化。将含有所希望的产物的级分合并，并在减压下去除挥发性有机物以给出棕色固体。将固体吸收在乙腈:水(1:1)中并添加1.0N HCl溶液(0.80mL)。将溶液冷冻并冻干以给出呈棕色固体的2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(139mg，0.157mmol，38％产率)。MS(ESI)m/z811.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.34(d,J＝8.31Hz,1H),8.20(d,J＝1.71Hz,1H),7.97(dd,J＝1.71,8.19Hz,1H),7.02-7.09(m,1H),6.99(br s,1H),6.87(brd,J＝7.95Hz,1H),6.47(dd,J＝1.47,8.19Hz,1H),4.27(dd,J＝4.89,11.37Hz,1H),3.97-4.24(m,3H),3.76-3.95(m,3H),3.69(br s,2H),3.22-3.43(m,5H),2.68-2.94(m,3H),2.55-2.65(m,1H),2.05-2.17(m,3H),1.91(dq,J＝4.71,12.12Hz,1H),1.67-1.78(m,2H),1.55(s,6H),1.27-1.45(m,8H)。
实例4：2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510000571
2-氯-4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)苄腈.向甲基2-甲基-2-((反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)氨基)丙酸酯(2.g，5.82mmol，1当量)在乙酸乙酯(1.3234mL)中的溶液中添加2-氯-4-异硫氰酸基-苄腈(2.27g，11.65mmol，2当量)和N,N-二异丙基乙胺(2.03mL，11.65mmol，2当量)。在搅拌下将反应溶液加热至90℃。18h后，将反应溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(在己烷中的0-50％乙酸乙酯)纯化以给出呈白色固体的2-氯-4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)苄腈(2g，3.9521mmol，68％产率)。MS(ESI)m/z 506.2[M+1]+。
2-氯-4-(3-(反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苄腈.向2-氯-4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)苄腈(4.0g，7.9mmol，1当量)在氯仿(5.7mL)中的溶液中添加在二噁烷(39.52mL，158.08mmol，20当量)中的4M HCl并将反应溶液在室温下搅拌。12h后，将反应溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(在己烷中的0-40％乙酸乙酯)纯化以给出呈灰白色固体的2-氯-4-(3-(反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苄腈(1.5g，2.883mmol，36％产率)。MS(ESI)m/z 422.2[M+1]+。
4-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氯苄腈.向2-氯-4-(3-(反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苄腈(1.51g，3.06mmol)在二氯甲烷(38mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3.8mL)中的溶液中添加亚硫酰溴(0.59mL，7.64mmol，2.5当量)并将反应溶液在室温下搅拌。1h后，将反应溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释并用饱和水性碳酸氢钠(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(在己烷中的0-80％乙酸乙酯)纯化以给出呈浅黄色固体的4-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氯苄腈(1.171g，2.42mmol，79％产率)。MS(ESI)m/z 484.0[M+1]+。
2-((2R,6S)-4-(叔丁氧基羰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸.向叔丁基(3R,5S)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(2.27g，7.93mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液中添加在水(5mL)中的氢氧化锂(208.8mg，8.7mmol，1.1当量)，并将反应溶液在室温下搅拌。18h后，将反应溶液在真空下浓缩并与氯仿共沸三次去除残余的水以提供呈灰白色玻璃状固体的粗品2-((2R,6S)-4-(叔丁氧基羰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(2.19g，7.8mmol，99％产率)。该材料不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z 273.2[M+1]+。
叔丁基(3S,5R)-4-(2-((3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯.在氮气下，向2-((2R,6S)-4-(叔丁氧基羰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(2.00g，7.34mmol，1当量)和3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(1.61g，7.34mmol，1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中一次性添加HATU(2.79g，7.34mmol，1当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.8mL，22.03mmol，3当量)并将反应溶液在15℃下搅拌。12h后，将反应溶液用水(800mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。将合并的有机层用盐水(4x 200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得粗材料通过快速硅胶色谱法(在二氯甲烷中的0-2％甲醇)纯化以给出呈浅黄色固体的叔丁基(3S,5R)-4-(2-((3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(2.45g，5.08mmol，69％产率)。MS(ESI)m/z 474.3[M+1]+。
2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺.在氮气下，向(3R,5S)-叔丁基4-(2-((3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸酯(2.30g，4.86mmol，1当量)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中一次性添加在乙酸中的30％溴化氢(2mL，14.57mmol，3当量)并将反应溶液在15℃下搅拌。12h后，将反应溶液浓缩以给出呈棕色固体的2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺氢溴酸盐(3.000g，6.603mmol，粗品)，将其不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z 374.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),10.47(br s,1H),9.56-9.16(m,2H),7.06(t,J＝8.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.87(br d,J＝7.9Hz,1H),6.53-6.46(m,1H),4.46-4.21(m,3H),3.94(br s,2H),3.58(brd,J＝13.0Hz,2H),2.81-2.69(m,1H),2.81-2.69(m,1H),2.81-2.69(m,1H),2.81-2.69(m,1H),2.65-2.54(m,1H),2.14-2.04(m,1H),1.90(s,4H),1.34(br s,6H)。
2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.向2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺氢溴酸盐(179.5mg，0.40mmol，1.3当量)在N,N-二甲基甲酰胺(3.1mL，0.1M)中的溶液中添加4-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氯苄腈(150.mg，0.31mmol，1当量)和N,N-二异丙基乙胺(0.27mL，1.55mmol，5当量)，并将反应溶液加热至60℃。18h后，将反应溶液用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层浓缩，过滤并通过标准方法纯化以给出呈灰白色固体的2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(113.2mg，0.13mmol，42％产率)。MS(ESI)m/z 777.4[M+1]+；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ11.82(br s,1H),10.80(s,1H),10.49(br s,1H),8.14(d,1H,J＝8.2Hz),7.93(d,1H,J＝1.8Hz),7.61(dd,1H,J＝1.8,8.3Hz),7.05(t,1H,J＝7.4Hz),7.00(br s,1H),6.87(br d,1H,J＝7.7Hz),6.48(dd,1H,J＝1.5,8.2Hz),4.28(br dd,1H,J＝4.8,11.4Hz),4.18(br s,5H),3.8-3.9(m,3H),3.71(br dd,2H,J＝4.2,8.0Hz),3.37(tt,2H,J＝3.7,10.8Hz),3.31(br s,2H),2.85(q,2H,J＝11.6Hz),2.75(ddd,1H,J＝5.2,12.1,17.6Hz),2.60(td,1H,J＝4.0,17.5Hz),2.11(td,3H,J＝4.2,8.4Hz),1.92(dq,1H,J＝4.7,12.1Hz),1.72(br d,2H,J＝10.8Hz),1.54(s,6H),1.3-1.4(m,8H)。
实例5：2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510000601
5-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈.将甲基2-甲基-2-((反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)氨基)丙酸酯(6.70g，19.51mmol，1当量)、5-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(8.94g，39.0mmol，2当量)、和N,N-二异丙基乙胺(6.8mL，39.0mmol，2当量)合并在乙酸乙酯(56mL，0.35M)中并在密封管中加热至90℃持续16h。将反应用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(在己烷中10％-100％乙酸乙酯)纯化以得到呈棕色固体的5-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.5g，6.4743mmol，33％产率)。MS(ESI)m/z541.3[M+1]+。
5-(3-(反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈.向5-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.50g，6.47mmol，1当量)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加4M盐酸(16.2mL，64.7mmol，10当量)并将反应溶液在室温下搅拌。3h后，将反应溶液浓缩以提供呈略带红色的油状物的5-(3-(反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.20g，6.4mmol，99％产率)。将粗材料不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z457.0[M+1]+。
5-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈.向5-(3-(反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(3.20g，6.49mmol)在二氯甲烷(30mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加亚硫酰溴(1.26mL，16.2mmol，2.5当量)并将反应溶液在室温下搅拌。2h后，将反应溶液浓缩并将粗材料通过硅胶柱色谱法(在己烷中的5％-80％乙酸乙酯)纯化以给出呈红棕色油状物的5-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(2.00g，3.85mmol，59％产率)。MS(ESI)m/z 519.8[M+1]+。
2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.将5-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(200mg，0.36mmol)、2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺氢溴酸盐(192mg，0.47mmol，1.3当量)、碘化钠(108mg，0.72mmol，2当量)、和N,N-二异丙基乙胺(0.38mL，2.16mmol，6当量)合并在乙腈(1.8mL，0.2M)中并在60℃下加热。7h后，将反应在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过标准方法纯化。将产物级分用4mL的3M HCl处理，然后蒸发以给出呈白色固体的2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(90mg，0.11mmol，31％产率)。MS(ESI)m/z 812.0[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.73-10.84(m,1H),9.15(d,J＝1.96Hz,1H),8.75(d,J＝1.96Hz,1H),6.94-7.11(m,2H),6.85(br d,J＝7.82Hz,1H),6.46(br d,J＝8.19Hz,1H),4.27(dd,J＝11.31,4.83Hz,1H),3.85(br s,4H),3.47-3.75(m,2H),3.20-3.43(m,4H),2.58-2.95(m,4H),2.03-2.20(m,4H),1.91(qd,J＝12.12,4.71Hz,1H),1.70-1.79(m,2H),1.58(s,6H),1.11-1.48(m,7H)。
实例6：2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510000621
2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.向2打兰小瓶2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(100.mg，0.16mmol，1当量)和(3R)-3-(3-氨基苯胺基)哌啶-2,6-二酮(46.9mg，0.21mmol，1.3当量)中添加N,N-二甲基甲酰胺(0.55mL，0.3M)并将反应溶液搅拌直到所有固体溶解。1-甲基咪唑(0.13mL，1.65mmol，10当量)，随后N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V)(69.25mg，0.2500mmol，1.5当量)并将反应溶液在室温下搅拌。20min后，将反应溶液用DMSO稀释至4ml的总体积，过滤并通过标准方法纯化以给出呈灰白色固体的2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(48mg，0.059mmol，36％产率)。MS(ESI)m/z 808.4[M+1]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.41(s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(s,1H),7.97(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.06-6.92(m,2H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.40(d,J＝7.6Hz,1H),5.89(d,J＝7.6Hz,1H),4.33-4.22(m,1H),3.83(s,1H),3.29-3.19(m,2H),2.83-2.66(m,5H),2.64-2.55(m,2H),2.13-2.05(m,2H),1.95-1.67(m,7H),1.55(s,9H),1.30-1.05(m,7H),1.01(s,6H)。
实例7：2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510000631
4-溴-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺.在氮气气氛下，在0℃下，向3-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(2.0g，9.12mmol，1当量)在二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中一次性添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.9g，10.95mmol，1.2当量)。将所得混合物在室温下搅拌4h。将反应溶液用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(在己烷中的0-20％乙酸乙酯)纯化以给出4-溴-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(1.7g，5.7mmol，59％产率)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.4-7.5(m,1H),7.1-7.2(m,1H),6.6-6.7(m,1H),3.8-4.0(m,2H)。
4-氨基-2-(五氟-λ6-硫烷基)苄腈.在搅拌下，将含有在N-甲基吡咯烷酮(30mL)中的4-溴-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯胺(1.7g，5.7mmol，1当量)和氰化铜(I)(0.61g，6.84mmol，1.2当量)的100mL圆底烧瓶加热至180℃。4h后，将反应溶液用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(在己烷中的0-20％乙酸乙酯，在50g柱上)纯化以给出呈白色固体的4-氨基-2-(五氟-λ6-硫烷基)苄腈(1.0g，4.09mmol，72％产率)。MS(ESI)m/z 244.8[M+1]+。
4-异硫氰酸基-2-(五氟-λ6-硫烷基)苄腈.向含有在水(10mL)中的硫光气(0.94mL，12.29mmol，1.2当量)的100mL圆底烧瓶，以给出橙色溶液。添加在二氯甲烷(10mL)中的4-氨基-2-(五氟-λ6-硫烷基)苄腈(2.5g，10.24mmol，1当量)。将所得混合物在室温下搅拌16h。将反应用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩以得到呈白色固体的4-异硫氰酸基-2-(五氟-λ6-硫烷基)苄腈(1.3g，4.54mmol，44％产率)，将其不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z 286.9[M+1]+。
4-(3-(反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(五氟-λ6-硫烷基)苄腈.向甲基2-甲基-2-((反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)氨基)丙酸酯(1.0g，2.91mmol，1当量)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加4-异硫氰酸基-2-(五氟-λ6-硫烷基)苄腈(1.67g，5.82mmol，1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(1.02mL，5.82mmol，3当量)。将反应溶液在80℃下搅拌。18h后，将反应溶液浓缩并通过柱色谱法(0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化以给出白色固体4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(五氟-λ6-硫烷基)苄腈。将中间体固体悬浮于二氯甲烷(1.5mL)，随后添加在二噁烷(4mL，16mmol，3当量)中的4M盐酸，并在25℃下将其搅拌12h。将反应溶液浓缩，将固体溶解于二氯甲烷中并通过硅胶柱色谱法(在己烷中的0-40％乙酸乙酯)纯化以得到呈灰白色固体的4-(3-(反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(五氟-λ6-硫烷基)苄腈(0.80g，1.33mmol，46％产率)。MS(ESI)m/z 513.8[M+1]+。
4-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(五氟-λ6-硫烷基)苄腈.向4-(3-(反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(五氟-λ6-硫烷基)苄腈(1.0g，1.95mmol，1当量)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中依次添加二甲基甲酰胺(5mL)和亚硫酰溴(1.0g，4.87mmol，2.5当量)。将反应溶液在室温下搅拌过夜。16h后，将反应溶液用盐水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(在己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化以得到呈浅棕色固体的4-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(五氟-λ6-硫烷基)苄腈(0.59g，1.02mmol，53％产率)。MS(ESI)m/z 578.8[M+1]+。
2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.向含有4-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(五氟-λ6-硫烷基)苄腈(0.1g，0.18mmol，1当量)、2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.09g，0.23mmol，1.3当量)和碘化钠(2.7mg，0.02mmol，0.1当量)的1打兰小瓶中添加乙腈(2mL)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(0.21mL，1.2mmol，6当量)。在搅拌下，将反应小瓶加热至60℃。16h后，将反应溶液用二甲亚砜稀释至3ml的总体积并通过标准方法纯化以给出呈黄色固体的2-((2R,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.05g，0.06mmol，31％产率)。MS(ESI)m/z 869.2[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.7-10.9(m,1H),8.4-8.5(m,1H),8.3-8.4(m,1H),7.9-8.0(m,1H),7.0-7.1(m,1H),7.0-7.0(m,1H),6.8-6.9(m,1H),6.4-6.5(m,1H),4.5-4.6(m,1H),4.2-4.3(m,4H),3.8-3.9(m,4H),3.57(s,5H),3.4-3.5(m,1H),3.3-3.4(m,2H),2.8-2.9(m,2H),2.7-2.8(m,1H),2.5-2.7(m,1H),2.1-2.2(m,3H),1.8-2.0(m,1H),1.7-1.8(m,2H),1.5-1.6(m,6H),1.3-1.4(m,2H),1.2-1.3(m,6H)。
实例8：2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510000661
3-氯-5-异硫氰酸基-吡啶-2-甲腈.向5-氨基-3-氯-吡啶-2-甲腈(10.00g，65.12mmol，1当量)在甲苯(20mL)中的溶液中添加硫光气(5.96mL，78.14mmol，1.2当量)。将混合物在110℃下搅拌。16h后，将反应溶液浓缩并通过硅胶色谱法(石油醚中的20％-50％乙酸乙酯)纯化以给出呈红色固体的3-氯-5-异硫氰酸基-吡啶-2-甲腈(8.000g，40.89mmol，63％产率)。MS(ESI)m/z 196.2[M+1]+。
3-氯-5-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)吡啶甲腈.向甲基3-氯-5-异硫氰酸基-吡啶-2-甲腈(4.000g，20.45mmol，1当量)和甲基2-甲基-2-((反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)氨基)丙酸酯(7.720g，22.49mmol，1.1当量)在乙酸乙酯(100mL，0.2M)中的混合物中添加三乙胺(5.7mL，40.89mmol，2当量)。将反应溶液在90℃下搅拌。6小时后，将反应溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的10％-50％乙酸乙酯)纯化以给出呈黄色固体的3-氯-5-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)吡啶甲腈(4.000g，7.89mmol，39％产率)。MS(ESI)m/z 507.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92-8.72(m,1H),8.62-8.31(m,1H),4.68-4.50(m,1H),3.91-3.63(m,4H),3.62-3.52(m,3H),3.50-3.39(m,3H),2.91-2.73(m,3H),2.10-2.03(m,2H),1.75-1.68(m,3H),1.55(s,6H),1.50-1.43(m,4H)。
3-氯-5-(3-(反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)吡啶甲腈.向3-氯-5-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)吡啶甲腈(4.000g，7.89mmol，1当量)在甲醇(30mL，0.27M)中的溶液中添加2M盐酸水溶液(3mL，15.78mmol，2当量)。将反应溶液在25℃下搅拌。2h后，通过添加饱和碳酸钠将混合物的pH调节至8。将水相用乙酸乙酯(250mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(石油醚中的％33-100％乙酸乙酯)纯化以给出呈黄色固体的3-氯-5-(3-(反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)吡啶甲腈(2.400g，0.01mmol，69％产率)。MS(ESI)m/z 423.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.43-7.33(m,2H),7.15(br d,J＝7.0Hz,1H),6.57(br s,1H),4.40(t,J＝6.7Hz,2H),2.98(s,3H),2.70-2.55(m,2H),1.53(s,5H),1.54-1.51(m,1H),1.54-1.51(m,1H),1.54-1.51(m,1H),1.54-1.51(m,1H)。
5-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氯吡啶甲腈.在0℃下，向3-氯-5-(3-(反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)吡啶甲腈(2.150g，5.08mmol，1当量)在二氯甲烷(5mL，1M)和N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)中的溶液中添加亚硫酰溴(0.65mL，10.17mmol，2当量)。将混合物在25℃下搅拌16h。用饱和碳酸钠将混合物的pH调节至8。将有机层分离，将水层用乙酸乙酯(3x 150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(石油醚中的50％-100％乙酸乙酯)纯化以给出呈红色固体的5-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氯吡啶甲腈(2.3g，4.73mmol，93％产率)。MS(ESI)m/z 485.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90-8.72(m,1H),8.60-8.44(m,1H),3.93-3.81(m,1H),3.79-3.72(m,2H),3.61-3.53(m,2H),3.34(br s,1H),2.90-2.74(m,2H),2.12-2.02(m,2H),1.76-1.67(m,2H),1.59-1.52(m,6H),1.44-1.28(m,2H)。
2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.向5-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氯吡啶甲腈(0.120g，0.25mmol，1当量)、2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(6-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶-3-基)乙酰胺氢溴酸盐(112mg，0.25mmol，1当量)和碘化钠(0.004g，0.02mmol，8mol％)的混合物中添加N,N-二甲基甲酰胺(4mL，0.06M)和N,N-二异丙基乙胺(0.096g，0.74mmol，3当量)。将混合物在60℃下搅拌。16h后，将反应溶液用DMSO(1mL)稀释并通过标准方法纯化以给出呈黄色固体的2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.070g，0.09mmol，36％产率)。MS(ESI)m/z 778.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87-10.80(m,1H),10.76-10.46(m,1H),8.87-8.74(m,1H),8.58-8.47(m,1H),7.08-7.03(m,1H),7.02-6.98(m,1H),6.91-6.86(m,1H),6.52-6.46(m,1H),4.31-4.26(m,2H),4.23-4.13(m,2H),3.95-3.81(m,6H),3.43-3.26(m,6H),2.94-2.81(m,2H),2.79-2.70(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.17-2.06(m,3H),1.97-1.86(m,1H),1.76-1.67(m,2H),1.58-1.53(m,6H),1.43-1.27(m,8H)。
实例9：2-((2R,6S)-4-(3-((反式-4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510000691
反式-N,N-二苄基-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己-1-胺.向反式-4-(二苄基氨基)环己醇(60.00g，203.1mmol，1当量)在二甲苯(450mL，0.45M)中的溶液中添加2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(113.28g，507.75mmol，2.5当量)、四正丁基溴化铵(13.09g，40.62mmol，0.2当量)和氢氧化钾(52.42g，934.26mmol，4.6当量)并将反应溶液在室温下搅拌。24h后，将反应溶液用乙酸乙酯(500mL)稀释并用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(100％石油醚)纯化以给出呈浅黄色油状物的反式-N,N-二苄基-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己-1-胺(40.0g，91.4mmol，45％产率)。MS(ESI)m/z 438.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.32(m,4H),7.31-7.28(m,4H),7.24-7.22(m,2H),4.61-4.57(m,1H),3.88-3.84(m,2H),3.63(s,4H),3.55-3.52(m,4H),3.51-3.16(m,1H),2.54-2.09(m,1H),2.08-2.07(m,2H),1.92-1.90(m,2H),1.61-1.60(m,2H),1.59-1.57(m,6H),1.55-1.53(m,2H),1.38-1.16(m,2H)
反式-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己-1-胺.向反式-N,N-二苄基-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己-1-胺(20.0g，45.7mmol，1当量)在甲醇(100mL)中的溶液中添加10％钯碳(10.0g，9.39mmol)。将反应烧瓶抽空并用氢气吹扫三次，然后在氢气气氛(15psi)下在室温下搅拌。12h后，将反应溶液过滤并将滤液浓缩以提供呈浅黄色油状物的反式-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己-1-胺(11.00g，42.74mmol，94％产率)。该材料不经进一步纯化而继续使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.52(m,1H),3.79-3.61(m,2H),3.50-3.30(m,4H),3.18-3.05(m,1H),1.94-1.83(m,2H),1.77-1.65(m,6H),1.64-1.55(m,1H),1.53-1.38(m,4H),1.20-0.91(m,4H)。
甲基2-甲基-2-((反式-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己基)氨基)丙酸酯.向反式-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己-1-胺(7.00g，27.2mmol，1当量)和甲基2-溴-2-甲基-丙酸酯(12.5mL，108.79mmol，4当量)在乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钾(0.451g，2.72mmol，0.1当量)和碳酸钾(7.518g，54.4mmol，2当量)。将反应容器密封并在搅拌下加热至110℃。12h后，将反应溶液过滤并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的10％-80％乙酸乙酯)纯化以给出呈浅黄色油状物的甲基2-甲基-2-((反式-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己基)氨基)丙酸酯(8.00g，22.4mmol，82％产率)。MS(ESI)m/z 358.4[M+1]+。
2-氯-4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)苄腈.向甲基2-甲基-2-((反式-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己基)氨基)丙酸酯(10.0g，28.0mmol，1当量)在乙酸乙酯(100mL，0.28M)中的溶液中添加2-氯-4-氰基苯基异硫氰酸酯(10.9g，56.0mmol，2当量)和三乙胺(7.8mL，56.0mmol，2当量)并将反应溶液在80℃下搅拌。8h后，将反应溶液用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的9％-20％乙酸乙酯)纯化以给出呈红色油状物的2-氯-4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)苄腈(8.50g，16.3mmol，58％产率)。MS(ESI)m/z 542.2[M+23]+。
4-(3-(反式-4-(3-羟基丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈.向2-氯-4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)苄腈(6.80g，13.1mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中添加1M盐酸(5mL，13.07mmol)并将反应溶液在25℃下搅拌。2h后，将反应溶液用饱和水性碳酸氢钠(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗材料通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的20％-70％乙酸乙酯)纯化以给出呈黄色固体的4-(3-(反式-4-(3-羟基丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(5.60g，12.8mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),3.89-3.76(m,1H),3.48-3.42(m,4H),3.24-3.16(m,1H),2.79(d,J＝11.2Hz,2H),2.04(d,J＝10.8Hz,2H),1.70(d,J＝10.8Hz,2H),1.65-1.59(m,2H),1.53(s,6H),1.34-1.25(m,2H)。
4-(3-(反式-4-(3-溴丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氯苄腈.在0℃下，向4-(3-(反式-4-(3-羟基丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(5.8g，13.3mmol)在二氯甲烷(50mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加亚硫酰溴(2.1mL，26.6mmol，2当量)。8h后，将反应溶液用饱和水性碳酸氢钠(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的0-35％乙酸乙酯)纯化以给出呈黄色固体的4-(3-(反式-4-(3-溴丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氯苄腈(4.8g，9.6mmol，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14-8.11(m,1H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),3.84(s,1H),3.58-3.51(m,4H),3.27-3.21(m,1H),2.81(d,J＝11.6Hz,2H),2.06(m,2H),1.71(d,J＝11.6Hz,2H),1.53(s,6H),1.33(d,J＝13.2Hz,2H)。
2-((2R,6S)-4-(3-((反式-4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.向4-(3-(反式-4-(3-溴丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氯苄腈(0.150g，0.300mmol，1当量)和2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.168g，0.450mmol，1.5当量)的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.900mmol，3当量)。将反应混合物在50℃下搅拌。12h后，将反应溶液用水(50mL)稀释并将水相用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过标准方法纯化以给出呈黄色固体的2-((2R,6S)-4-(3-((反式-4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.087g，0.110mmol，37％产率)。MS(ESI)m/z 791.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝1.9Hz,1H),7.61(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),6.99(s,1H),6.86(d,J＝7.3Hz,1H),6.48(d,J＝7.9Hz,1H),4.28(dd,J＝4.8,11.3Hz,2H),4.19-4.06(m,2H),3.98-3.63(m,4H),3.52(t,J＝5.8Hz,2H),3.30-3.23(m,2H),3.12(s,2H),2.87-2.60(m,4H),2.13-1.91(m,6H),1.75-1.68(m,2H),1.53(s,6H),1.42-1.26(m,8H)。
实例10：2-((2R,6S)-4-(3-((反式-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510000721
5-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈.向甲基2-甲基-2-((反式-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己基)氨基)丙酸酯(5.00g，14.0mmol，1当量)和5-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(6.41g，28.0mmol，2当量)在乙酸乙酯(50mL，0.28M)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(4.62mL，28.0mmol，2当量)并将反应溶液在90℃下搅拌。12h后，将反应溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(石油醚中的10％-50％乙酸乙酯)纯化以给出呈棕色油状物的5-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(7.00g，12.6mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),8.23(s,1H),4.55-4.51(m,1H),3.81-3.78(m,2H),3.70-3.68(m,1H),3.57-3.54(m,2H),3.48-3.45(m,2H),3.29-2.87(m,1H),2.85(d,J＝10.8Hz,2H),1.85-1.80(m,8H),1.60(s,6H),1.56-1.52(m,4H),1.32-1.29(m,2H)。
5-(3-(反式-4-(3-羟基丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈.向5-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(7.00g，12.6mmol，1当量)在甲醇(50mL)中的溶液中添加1M氯化氢(5.0mL，5mmol)并将反应溶液在室温下搅拌。2h后，将反应溶液用饱和水性碳酸氢钠(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以给出呈棕色油状物的5-(3-(反式-4-(3-羟基丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(5.00g，10.6mmol，84％产率)。MS(ESI)m/z 471.2[M+1]+。
5-(3-(反式-4-(3-溴丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈.在0℃下，向5-(3-(反式-4-(3-羟基丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(5.00g，10.6mmol，1当量)在二氯甲烷(50mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加亚硫酰溴(1.7mL，21.3mmol，2当量)。搅拌12h后，将反应溶液用饱和水性碳酸氢钠(20mL)稀释并用二氯甲烷(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗材料通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的10％-20％乙酸乙酯)纯化以给出呈浅黄色固体的5-(3-(反式-4-(3-溴丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈。(ESI)m/z 535.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),3.76-3.65(m,1H),3.62(t,J＝5.6Hz,2H),3.53(t,J＝6.4Hz,2H),3.40-3.29(m,1H),2.89(s,2H),2.30-2.18(m,2H),2.16-2.05(m,2H),1.83(d,J＝12.4Hz,2H),1.63(s,6H),1.45-1.24(m,2H)。
2-((2R,6S)-4-(3-((反式-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.在氮气下，向5-(3-(反式-4-(3-溴丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.150g，0.280mmol，1当量)和2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺氢溴酸盐(0.128g，0.280mmol，1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL，0.07M)中的溶液中一次性添加N,N-二异丙基乙胺(0.24mL，1.41mmol，5当量)和碘化钠(0.008g，0.060mmol，2当量)。将混合物在60℃下搅拌。16h后，将反应溶液用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(4x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过标准方法纯化以给出呈黄色固体的2-((2R,6S)-4-(3-((反式-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.089g，0.107mmol，38％产率)。MS(ESI)m/z 826.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.76-11.23(m,1H),12.31-11.21(m,1H),10.80(s,1H),10.54(br s,1H),9.14(d,J＝1.7Hz,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),6.99(br s,1H),6.86(br d,J＝7.9Hz,1H),6.50-6.44(m,1H),4.27(br dd,J＝4.8,11.4Hz,3H),4.16(br s,3H),3.92-3.69(m,3H),3.51(br t,J＝5.8Hz,2H),3.26(br t,J＝10.6Hz,2H),3.18-3.05(m,1H),3.12(br s,1H),2.90-2.76(m,1H),2.90-2.76(m,1H),2.90-2.76(m,1H),2.76-2.68(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.14-2.03(m,3H),2.02-1.85(m,3H),1.72(br d,J＝10.3Hz,2H),1.57(s,6H),1.44-1.26(m,8H)。
实例11：2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510000751
5-(3-(反式-4-(3-羟基丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈.向甲基2-((反式-4-(3-羟基丙基)环己基)氨基)-2-甲基丙酸酯(1.47g，5.71mmol，1当量)和5-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.44g，6.28mmol，1.1当量)在乙酸乙酯(15mL，0.38M)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(2.21g，17.13mmol，3当量)并将反应溶液在80℃下搅拌。16h后，将反应溶液在减压下浓缩并将粗材料通过标准方法纯化以得到呈棕色固体的5-(3-(反式-4-(3-羟基丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.80g，3.96mmol，69％产率)。MS(ESI)m/z455.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),3.80-3.72(m,1H),3.65(t,J＝6.4Hz,2H),2.72-2.70(m,2H),1.97-1.94(m,2H),1.85-1.82(m,2H),1.63(s,6H),1.58-1.54(m,1H),1.42-1.29(m,4H),1.12-1.02(m,2H)。
5-(3-(反式-4-(3-溴丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈.在0℃下，向5-(3-(反式-4-(3-羟基丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.80g，3.96mmol，1当量)在二氯甲烷(18mL，0.22M)和N,N-二甲基甲酰胺(1.8mL)中的溶液中缓慢添加亚硫酰溴(1.650g，7.92mmol，2当量)。将反应溶液在0℃下搅拌。12h后，将反应溶液用水(30mL)稀释并用二氯甲烷(2x 25mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(在己烷中的5％-80％乙酸乙酯)纯化以给出呈棕色固体的5-(3-(反式-4-(3-溴丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.75g，3.38mmol，85％产率)。MS(ESI)m/z 516.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),3.80-3.71(m,1H),3.42(t,J＝6.8Hz,2H),2.74-2.72(m,2H),1.96-1.79(m,6H),1.63(s,6H),1.40-1.33(m,3H),1.13-1.04(m,2H)。
2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.在氮气下，向5-(3-(反式-4-(3-溴丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.120g，0.232mmol，1当量)和2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺氢溴酸盐(0.158g，0.350mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL，0.23M)中的溶液中一次性添加N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.16mmol，5当量)。将混合物在50℃下搅拌。12h后，将反应溶液用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(4x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过标准方法纯化以提供呈黄色固体的2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.129g，0.157mmol，68％产率)。MS(ESI)m/z 810.3[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.08(br s,1H),10.80(s,1H),10.64(br s,1H),9.15(d,J＝1.9Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.12-6.96(m,2H),6.88(br d,J＝7.9Hz,1H),6.53-6.44(m,1H),6.53-6.44(m,1H),4.32-4.11(m,5H),3.92-3.70(m,3H),3.29(br s,2H),3.06(br s,2H),2.74(ddd,J＝5.1,12.0,17.4Hz,3H),2.64-2.55(m,1H),2.09(td,J＝4.1,8.5Hz,1H),1.98-1.88(m,1H),1.87-1.70(m,6H),1.57(s,6H),1.38(br d,J＝3.0Hz,6H),1.21(br d,J＝7.1Hz,4H),1.16-1.06(m,1H),1.16-1.06(m,1H)。
实例12：2-((2R,6S)-4-(3-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510000771
4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈.向甲基2-甲基-2-((反式-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己基)氨基)丙酸酯(5.0g，14.0mmol，1当量)和4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苄腈(6.4g，28.0mmol，2当量)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(4.6mL，28.0mmol，2当量)并将反应溶液在90℃下搅拌。12h后，将反应溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的10％-50％乙酸乙酯)纯化以给出呈棕色油状物的4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(6.5g，11.7mmol，84％产率)。MS(ESI)m/z 554.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),4.60-4.58(m,1H),3.84-3.82(m,2H),3.71-3.61(m,1H),3.60-3.52(m,2H),3.50-3.49(m,2H),3.47-3.32(m,1H),2.22-2.20(m,2H),2.19(d,J＝12.0Hz,2H),1.88-1.87(m,6H),1.85-1.84(m,2H),1.60(s,6H),1.56-1.55(m,2H),1.54-1.35(m,2H)。
4-(3-(反式-4-(3-羟基丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈.向4-(4,4-二甲基-5-氧代-3-(反式-4-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙氧基)环己基)-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(6.5g，11.7mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中添加1M盐酸水溶液(5.0mL，5mmol)并且将反应溶液在室温下搅拌。2h后，将反应溶液用饱和水性碳酸氢钠(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以给出呈棕色油状物的4-(3-(反式-4-(3-羟基丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(5.0g，10.7mmol，91％产率)。MS(ESI)m/z 470.2[M+1]+。
4-(3-(反式-4-(3-溴丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈.在0℃下，向给出4-(3-(反式-4-(3-羟基丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(5.0g，10.7mmol，1当量)在二氯甲烷(50mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加亚硫酰溴(1.7mL，21.3mmol，4当量)并将反应溶液逐渐加热至室温。12h后，将反应溶液用饱和水性碳酸氢钠(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗材料通过硅胶柱色谱法纯化以给出呈浅黄色油状物的4-(3-(反式-4-(3-溴丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(5.0g，9.4mmol，88％产率)。MS(ESI)m/z 534.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),3.71-3.61(m,1H),3.60-3.53(m,2H),3.52(t,J＝6.4Hz,2H),3.35-3.32(m,1H),2.21(d,J＝12.0Hz,2H),2.19-2.05(m,2H),1.83(d,J＝12.0Hz,2H),1.65(s,2H),1.60(s,6H),1.35-1.32(m,2H)。
2-((2R,6S)-4-(3-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.向4-(3-(反式-4-(3-溴丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.150g，0.280mmol，1当量)和2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.158g，0.420mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL，0.01M)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.85mmol，3当量)。将反应混合物在50℃下搅拌。12h后，将反应溶液用水(50mL)稀释并将水层用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过标准方法纯化以提供呈黄色固体的2-((2R,6S)-4-(3-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.058g，0.069mmol，25％产率)。MS(ESI)m/z 825.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.34(d,J＝8.3Hz,1H),8.19(d,J＝1.4Hz,1H),7.97(dd,J＝1.6,8.3Hz,1H),7.12-6.94(m,2H),6.87(d,J＝6.3Hz,1H),6.48(d,J＝5.3Hz,1H),4.37-4.24(m,4H),3.96-3.61(m,4H),3.51(t,J＝5.7Hz,2H),3.26(t,J＝10.6Hz,2H),3.12(s,2H),2.84-2.56(m,4H),2.09-1.84(m,6H),1.72(d,J＝10.6Hz,2H),1.55(s,6H),1.41-1.23(m,8H)。
实例13：2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510000791
3-氯-5-(3-(反式-4-(3-羟基丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)吡啶甲腈.向甲基3-氯-5-异硫氰酸基-吡啶-2-甲腈(1.600g，8.18mmol，1当量)和甲基2-((反式-4-(3-羟基丙基)环己基)氨基)-2-甲基丙酸酯(2.320g，9mmol，1.1当量)在乙酸乙酯(100mL)中的混合物中添加三乙胺(2.28mL，16.36mmol，2当量)并且将反应溶液在90℃下搅拌。6h后，将反应溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的10％-100％乙酸乙酯)纯化以给出呈黄色固体的3-氯-5-(3-(反式-4-(3-羟基丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)吡啶甲腈(2.000g，4.75mmol，58％产率)。MS(ESI)m/z 421.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.50(m,1H),7.98-7.83(m,1H),3.80-3.48(m,4H),2.75-2.52(m,2H),1.93-1.60(m,6H),1.51-1.28(m,3H),1.27-1.15(m,5H),1.06-0.89(m,3H)。
5-(3-(反式-4-(3-溴丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氯吡啶甲腈.在0℃下，向3-氯-5-(3-(反式-4-(3-羟基丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)吡啶甲腈(2.000g，4.75mmol，1当量)在二氯甲烷(5mL，0.1M)和N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)中的溶液中添加亚硫酰溴(0.61mL，9.5mmol，2当量)。将反应溶液在25℃下搅拌。16h后，通过添加饱和碳酸钠将反应溶液的pH调节至8。将水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的50％-100％乙酸乙酯)纯化以给出呈红色固体的5-(3-(反式-4-(3-溴丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氯吡啶甲腈(1.600g，3.31mmol，70％产率)。MS(ESI)m/z 483.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73-8.50(m,1H),7.98-7.82(m,1H),3.78-3.65(m,1H),3.37-3.29(m,2H),2.77-2.49(m,2H),1.93-1.80(m,4H),1.57-1.52(m,6H),1.30(br t,J＝5.6Hz,3H),1.08-0.97(m,2H)。
2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.在氮气下，向5-(3-(反式-4-(3-溴丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-氯吡啶甲腈(0.100g，0.210mmol，1当量)和2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺氢溴酸盐(0.141g，0.310mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL，0.07M)中的溶液中一次性添加N,N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.03mmol，5当量)。将混合物在50℃下搅拌。12h后，将反应混合物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(4x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗材料通过标准方法纯化以给出呈黄色固体的2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(5-氯-6-氰基吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.073g，0.094mmol，45％产率)。MS(ESI)m/z 776.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.24-11.28(m,1H),10.79(s,1H),10.43(br s,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),7.08-7.01(m,1H),7.08-7.01(m,1H),6.98(s,1H),6.85(br d,J＝7.9Hz,1H),6.47(br d,J＝9.8Hz,1H),4.27(br dd,J＝4.8,11.3Hz,1H),4.23-4.14(m,2H),3.75(br s,6H),3.21(br s,2H),3.05(br s,2H),2.74(ddd,J＝5.3,12.0,17.4Hz,3H),2.64-2.55(m,1H),2.09(td,J＝4.3,8.7Hz,1H),1.97-1.66(m,7H),1.55(s,6H),1.34(br s,6H),1.22(br s,3H),1.09(q,J＝11.0Hz,2H)。
实例14：2-((2S,6R)-4-(3-(反式-4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510000811
2-氯-4-(3-(反式-4-(3-羟基丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苄腈.向甲基2-((反式-4-(3-羟基丙基)环己基)氨基)-2-甲基丙酸酯(1.31g，5.1mmol，1当量)和2-氯-4-氰基苯基异硫氰酸酯(1.08g，5.57mmol，1.1当量)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(2.51mL，15.18mmol，3当量)并将反应混合物在80℃下搅拌。18h后，将反应溶液浓缩并通过柱色谱法(在石油醚中的15％-50％乙酸乙酯)纯化以得到呈棕色油状物的2-氯-4-(3-(反式-4-(3-羟基丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苄腈(1.26g，3.01mmol，59％产率)。MS(ESI)m/z 420.1[M+1]+。
4-(3-(反式-4-(3-溴丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氯苄腈.在0℃下，向2-氯-4-(3-(反式-4-(3-羟基丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)苄腈(1.26g，3.01mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.30mL)和二氯甲烷(3mL)中的溶液中缓慢添加亚硫酰溴(1.88g，9.03mmol，3当量)。12h后，将反应溶液在减压下浓缩并通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的15％-30％乙酸乙酯)纯化以给出呈黄色固体的4-(3-(反式-4-(3-溴丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氯苄腈(1.21g，2.50mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),3.87(m,1H),3.43(t,J＝6.8Hz,2H),2.70(s,2H),1.94-1.82(m,6H),1.59(s,6H),1.39-1.36(m,3H),1.12-1.03(m,2H)。
2-((2S,6R)-4-(3-(反式-4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.在氮气下，向4-(3-(反式-4-(3-溴丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氯苄腈(0.100g，0.210mmol)和2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺氢溴酸盐(0.141g，0.310mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中一次性添加N,N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.04mmol，5当量)。将混合物在50℃下搅拌6h。将反应混合物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(4x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗材料通过标准方法纯化以给出呈黄色固体的2-((2S,6R)-4-(3-(反式-4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.083g，0.106mmol，51％产率)。MS(ESI)m/z 775.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30-11.70(m,1H),10.80(s,1H),10.59(br s,1H),8.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(d,J＝1.8Hz,1H),7.61(dd,J＝1.9,8.4Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),7.00(s,1H),6.87(br d,J＝7.7Hz,1H),6.48(dd,J＝1.5,8.2Hz,1H),4.28(br dd,J＝4.8,11.3Hz,1H),4.01-3.58(m,7H),3.27(brs,2H),3.05(br s,2H),2.84-2.65(m,3H),2.64-2.55(m,1H),2.09(td,J＝4.3,8.7Hz,1H),1.97-1.88(m,1H),1.87-1.67(m,6H),1.53(s,6H),1.37(br d,J＝4.4Hz,6H),1.22(br s,3H),1.15-1.02(m,2H)。
实例15：2-((2R,4s,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510000831
(2S,6R)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-酮.在20℃下，向3-氧代戊二酸(100.0g，684.5mmol，1当量)在水(200mL)中的溶液中添加乙醛(150.8g，1368.9mmol，2当量)。将反应在20℃下搅拌20min，然后冷却至0℃并逐滴添加苯甲胺(74.61mL，684.5mmol，1当量)。使反应溶液加热至室温并搅拌48h。将反应溶液用乙酸乙酯3000mL(1000mL×3)萃取并将合并的有机层用盐水500mL洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法纯化以给出呈黄色油状物的(2S,6R)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-酮(27.70g，127.5mmol，19％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝7.2Hz,2H),7.37-7.29(m,2H),7.27-7.20(m,1H),3.86(s,2H),3.17-3.09(qd,J＝6.4,13.2Hz,2H),2.42-2.28(m,4H),1.16(d,J＝6.4Hz,6H)。
乙基2-((2R,6S)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-亚基)乙酸酯.在0℃下，向氢化钠(8.283g，207.1mmol，1.5当量)在THF(50mL)中的溶液中逐滴添加在THF(100mL)中的乙基2-(二乙氧基磷酰基)乙酸酯(40.23g，179.5mmol，1.3当量)。将混合物在0℃下搅拌30min。将在THF(200mL)中的(2S,6R)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-酮(30.00g，138.1mmol，1当量)逐滴添加至上述溶液中并将反应溶液加热至室温。12h后，通过添加饱和氯化铵溶液将反应溶液中和并倒入冰水(200mL)中。将水相用乙酸乙酯(3x 500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的2.0％乙酸乙酯)(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf：0.65)纯化，然后通过半制备型反相HPLC(55％-85％乙腈+0.05％氢氧化铵于水中，经20min)再次纯化。将收集的级分浓缩，并将水相用乙酸乙酯(3x 500mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以给出呈黄色油状物的乙基2-((2R,6S)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-亚基)乙酸酯(11.7g，40.7mmol，30％产率)。MS(ESI)m/z 288.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.35(m,2H),7.30(t,J＝7.6Hz,2H),7.26-7.16(m,1H),5.63(s,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,2H),3.57(dd,J＝2.8,14.0Hz,1H),2.84-2.62(m,2H),2.29-2.08(m,3H),1.33-1.23(m,3H),1.14(dd,J＝6.4,16.4Hz,6H)。
叔丁基(2S,6R)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯.在氮气下，向乙基2-((2R,6S)-1-苄基-2,6-二甲基哌啶-4-亚基)乙酸酯(5.300g，18.44mmol，1当量)和二碳酸二叔丁酯(6.037g，27.66mmol，1.5当量)在THF(80mL，0.23M)中的溶液中添加10％钯碳(1.500g，1.84mmol，10mol％)。在氢气(50psi)下将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物过滤并浓缩以给出残余物，将其通过快速硅胶色谱法(在石油醚中的1％乙酸乙酯，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基(2S,6R)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(2.630g，8.784mmol，48％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.26(s,1H),4.21(m,1H),4.17-4.10(m,2H),2.26-2.18(m,2H),2.13-2.05(m,1H),1.99-1.84(m,1H),1.66-1.55(m,1H),1.47(s,9H),1.36-1.29(m,1H),1.29-1.25(m,3H),1.24-1.19(m,6H),1.15-1.02(m,2H)。
叔丁基(2S,6R)-4-(2-羟基乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯.在0℃下，向氢化铝锂(0.500g，13.18mmol，1.5当量)在THF(10mL)中的溶液中添加叔丁基(2S,6R)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(2.630g，8.780mmol，1当量)在THF(40mL)中的溶液。将反应溶液在1h内缓慢加热至室温。通过添加水0.5mL、15％氢氧化钠溶液(1mL)和水1.5mL，将反应溶液淬灭。将浆液搅拌0.5h，过滤并在真空中浓缩。将粗材料用水100mL稀释并用乙酸乙酯100mL×3萃取。将合并的有机层用盐水100mL洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的20％乙酸乙酯)纯化以提供呈黄色固体的叔丁基(2S,6R)-4-(2-羟基乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(2.180g，8.470mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40-4.25(m,1H),4.24-4.07(m,1H),3.77-3.65(m,2H),2.12-2.03(m,1H),1.68-1.56(m,2H),1.55-1.49(m,2H),1.49-1.42(m,9H),1.33-1.26(m,1H),1.25-1.17(m,6H),1.05(m,1H)。
叔丁基(2S,6R)-4-(2-溴乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯.向叔丁基(2S,6R)-4-(2-羟基乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(2.180g，8.470mmol，1当量)和三苯基膦(3.332g，12.71mmol，1.5当量)在二氯甲烷(40mL，0.21M)中的溶液中。在0℃下，向反应溶液中添加四溴化碳(4.214g，12.71mmol，1.5当量)。将反应混合物缓慢加热至室温。2h后，将反应溶液倒入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)中并将水相用二氯甲烷(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(在石油醚中的1％乙酸乙酯)纯化以提供呈澄清的无色油状物的叔丁基(2S,6R)-4-(2-溴乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(2.160g，6.744mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.45-4.27(m,1H),4.26-4.06(m,1H),3.51-3.29(m,2H),2.18-1.96(m,2H),1.89-1.75(m,2H),1.73-1.53(m,2H),1.48-1.39(m,9H),1.33-1.25(m,1H),1.24-1.19(m,6H),1.13-0.97(m,1H)。
叔丁基(2R,6S)-4-(2-((反式-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯.向反式-4-(二苄基氨基)环己醇(12.18g，41.22mmol，2当量)和叔丁基(2S,6R)-4-(2-溴乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(6.600g，20.61mmol，1当量)在二甲苯(120mL，0.17M)中的溶液中添加氢氧化钾(5.318g，94.80mmol，4.6当量)和四丁基溴化铵(1.328g，4.120mmol，0.2当量)。将反应在30℃下搅拌。24h后，将反应溶液用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 250mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过快速硅胶柱色谱法(在石油醚中的2.5％-3％乙酸乙酯)纯化以提供呈黄色油状物的叔丁基(2R,6S)-4-(2-((反式-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(2.800g，5.236mmol，25％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.33(m,4H),7.33-7.27(m,4H),7.24-7.17(m,2H),4.36-4.23(m,2H),4.22-4.15(m,1H),3.62(s,4H),3.48(t,J＝6.4Hz,1H),3.45-3.37(m,1H),3.19-3.06(m,1H),2.53(m,1H),2.09-2.04(m,3H),2.01-1.86(m,3H),1.63-1.59(m,1H),1.57-1.51(m,2H),1.47-1.46(m,9H),1.43-1.33(m,2H),1.28-1.24(m,2H),1.21(s,2H),1.17(d,J＝7.0Hz,6H),1.14-1.08(m,1H),1.07-0.92(m,1H)。
叔丁基(2R,6S)-4-(2-((反式-4-氨基环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯.在氮气下，向叔丁基(2R,6S)-4-(2-((反式-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(2.800g，5.240mmol，1当量)在甲醇(60mL)中的溶液中添加钯碳(2.000g)。将反应在室温下在氢气(15psi)下搅拌12小时。将反应混合物过滤并浓缩以给出黄色油状物叔丁基(2R,6S)-4-(2-((反式-4-氨基环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(1.837g，5.180mmol，98％产率)，将其不经进一步纯化而继续使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.23-4.08(m,2H),4.08-3.93(m,1H),3.50-3.40(m,2H),3.40-3.33(m,1H),3.18-3.04(m,1H),2.55-2.51(m,2H),2.49(br s,1H),2.05-1.83(m,4H),1.82-1.68(m,2H),1.67-1.47(m,2H),1.46-1.32(m,16H),1.29-1.15(m,2H),1.15-1.07(m,9H),1.07-0.87(m,3H)。
叔丁基(2S,6R)-4-(2-((反式-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯.向叔丁基(2R,6S)-4-(2-((反式-4-氨基环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(1.837g，5.180mmol，1当量)在乙腈(10mL，0.5M)中的溶液中添加碘化钾(0.086g，0.520mmol，10mol％)、碳酸钾(2.148g，15.54mmol，3当量)和甲基2-溴-2-甲基丙酸酯(3.75mL，25.91mmol，5当量)。将反应在110℃下搅拌。48h后，将反应溶液过滤并浓缩以给出呈黄色油状物的叔丁基(2S,6R)-4-(2-((反式-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(2.400g，5.279mmol，粗品)，将其不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z 455.5[M+1]+。
叔丁基(2R,4s,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯和叔丁基(2R,4r,6S)-4-(2-(((1r,4R)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯.向叔丁基(2S,6R)-4-(2-((反式-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(2.160g，4.750mmol，1当量)和4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苄腈(1.084g，4.750mmol，1当量)在乙酸乙酯(10mL，0.47M)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.660mL，9.500mmol，2当量)。将反应在90℃下搅拌。12h后，将反应溶液用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过快速硅胶柱色谱法纯化以得到非对映异构体混合物，将其通过SFC(大赛璐(DAICEL)CHIRAL PAK IG：250mm*30mm.10um，20％甲醇+0.1％ NH3.H2O)分离以给出叔丁基(2R,4s,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(1.060g，1.629mmol，34％产率)和叔丁基(2R,4r,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(0.360g，0.553mmol，12％产率)。叔丁基(2R,4s,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),4.38-4.22(m,2H),3.72-3.59(m,1H),3.54(t,J＝6.4Hz,2H),3.37-3.24(m,1H),3.03-2.75(m,2H),2.21(br d,J＝12.4Hz,2H),2.03-1.90(m,1H),1.89-1.77(m,2H),1.61(s,6H),1.58(m,2H),1.54-1.48(m,2H),1.47(s,9H),1.40-1.26(m,4H),1.19(d,J＝7.2Hz,6H)。叔丁基(2R,4r,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.28-4.10(m,2H),3.76-3.58(m,1H),3.49(t,J＝6.0Hz,2H),3.30(m,1H),3.03-2.76(m,2H),2.19(br d,J＝12.0Hz,2H),2.12-1.98(m,2H),1.89-1.76(m,2H),1.61(s,6H),1.52(br t,J＝6.4Hz,2H),1.47(s,9H),1.40-1.25(m,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,6H),1.03(m,2H)。
4-(3-(反式-4-(2-((2R,4s,6S)-2,6-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈.向叔丁基(2R,4s,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(1.060g，1.630mmol，1当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加4M盐酸(在1,4-二噁烷中)(20mL，80.00mmol)，并将反应溶液在室温下搅拌。2h后，将反应溶液浓缩。将所得黄色固体吸收在饱和水性碳酸氢钠(50mL)中并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以提供呈黄色固体的4-(3-(反式-4-(2-((2R,4s,6S)-2,6-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.920g，1.67mmol，99％产率)，将其不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z 551.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),3.74-3.59(m,1H),3.51(t,J＝6.8Hz,2H),3.31(m,1H),2.92(m,4H),2.20(br d,J＝12.0Hz,2H),2.02-1.92(m,1H),1.82(br d,J＝12.0Hz,2H),1.70(q,J＝6.8Hz,2H),1.64-1.56(s,6H),1.51(br d,J＝12.8Hz,2H),1.40-1.27(m,4H),1.09(br d,J＝6.0Hz,6H)。
2-氯-N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙酰胺.在氮气下，在0℃下，向3-(7-氨基-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌啶-2,6-二酮(1.000g，3.870mmol，1当量)在二氯甲烷(20mL，0.2M)中的溶液中一次性添加三乙胺(1.62mL，11.62mmol，3当量)和2-氯乙酰氯(0.46mL，5.810mmol，1.5当量)。2h后，将反应溶液用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(4x 40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗材料通过快速硅胶柱色谱法(在二氯甲烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化以提供呈灰色固体的2-氯-N-(3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙酰胺(0.750g，2.240mmol，58％产率)。MS(ESI)m/z 335.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),10.27(s,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.18-7.08(m,2H),4.39(s,2H),4.21(m,1H),4.06(s,3H),2.71-2.61(m,2H),2.43-2.32(m,1H),2.21-2.14(m,1H)。
2-((2R,4s,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.向4-(3-(反式-4-(2-((2S,4s,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.100g，0.180mmol，1当量)和2-氯-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.081g，0.270mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL，0.1M)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.910mmol，5当量)和碘化钠(0.027g，0.180mmol，1当量)。将反应在80℃下搅拌。13h后，将反应溶液用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗材料通过标准方法纯化以给出呈黄色固体的2-((2R,4s,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.081g，0.099mmol，55％产率)。MS(ESI)m/z810.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),10.80(d,J＝4.0Hz,1H),10.60(s,1H),10.17-9.89(m,1H),9.04(br s,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.12-6.95(m,2H),6.86(t,J＝6.8Hz,1H),6.56-6.39(m,1H),4.27(dd,J＝5.2,11.6Hz,1H),4.23-4.18(m,1H),4.15(br d,J＝3.6Hz,1H),3.81-3.68(m,3H),3.62-3.54(m,1H),3.48(br t,J＝6.0Hz,2H),3.22(m,1H),2.94-2.75(m,2H),2.75-2.68(m,1H),2.65-2.54(m,1H),2.15-2.01(m,3H),2.01-1.84(m,3H),1.79-1.60(m,6H),1.54(d,J＝1.2Hz,6H),1.39-1.33(m,3H),1.33-1.23(m,2H),1.19(d,J＝6.4Hz,3H)。
实例16：2-((2R,4r,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510000901
4-(3-(反式-4-(2-((2R,4r,6S)-2,6-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈.向叔丁基(2R,4r,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(0.360g，0.550mmol，1当量)在二氯甲烷(3mL，0.12M)中的溶液中添加4M盐酸(在1,4-二噁烷中)(12mL，48mmol)，并将反应溶液在15℃下搅拌。14h后，将反应溶液浓缩。将所得固体用饱和碳酸氢盐溶液(20mL)稀释至pH 8-9并将水层用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以给出呈黄色固体的4-(3-(反式-4-(2-((2R,4r,6S)-2,6-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.330g，0.56mmol)，将其不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z 551.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),3.73-3.59(m,1H),3.52(t,J＝6.4Hz,2H),3.30(m,1H),3.03-2.80(m,2H),2.74(m,2H),2.20(brd,J＝12.4Hz,2H),1.82(br d,J＝11.6Hz,2H),1.68(br d,J＝13.2Hz,2H),1.61(s,6H),1.54-1.48(m,2H),1.41-1.27(m,3H),1.14(br d,J＝6.4Hz,6H),0.92-0.76(m,2H)。
2-((2R,4r,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.向4-(3-(反式-4-(2-((2S,4r,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.060g，0.110mmol，1当量)和2-氯-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.048g，0.160mmol，1.5当量)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL，0.11M)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.09mL，0.540mmol，5当量)和碘化钠(0.016g，0.110mmol，1当量)。将反应在80℃下搅拌。12h后，将反应溶液用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗材料通过标准方法纯化以给出2-((2R,4r,6S)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.041g，0.0498mmol，46％产率)。MS(ESI)m/z 810.3[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),10.67-10.31(m,1H),9.67-9.38(m,1H),9.06(br s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.96(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.10-7.00(m,1H),6.99-6.89(m,1H),6.83(br d,J＝8.0Hz,1H),6.47(m,1H),4.30-4.22(m,1H),4.21-4.15(m,1H),4.09-4.02(m,1H),3.90-3.79(m,2H),3.53-3.42(m,4H),3.28-3.17(m,1H),2.90-2.68(m,3H),2.65-2.56(m,1H),2.15-2.00(m,3H),1.99-1.79(m,3H),1.78-1.64(m,3H),1.58-1.50(m,6H),1.49-1.36(m,3H),1.34(br d,J＝5.2Hz,3H),1.30-1.22(m,1H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H),1.15-1.06(m,1H)。
实例17：2-((2R,6S)-4-(4-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丁基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510000921
叔丁基(反式-4-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)氨基甲酸酯.向2-(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)乙酸(2.000g，7.770mmol，1当量)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.830g，8.550mmol，1.1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL，0.38M)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(6.94mL，38.86mmol)和HATU(4.430g，11.66mmol，5当量)并将反应溶液在室温下搅拌。12h后，将反应溶液用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗材料通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的0-30％乙酸乙酯)纯化以给出呈白色固体的叔丁基(反式-4-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)氨基甲酸酯(2.200g，7.323mmol，94％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.41(s,1H),3.66(s,3H),3.37(s,1H),3.17(s,3H),2.31-2.29(d,J＝6.4Hz,2H),2.04-1.97(m,2H),1.85-1.79(m,3H),1.43(s,9H),1.18-1.02(m,4H)。
叔丁基(反式-4-(2-氧代乙基)环己基)氨基甲酸酯.在0℃下，向叔丁基(反式-4-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)环己基)氨基甲酸酯(2.2g，7.320mmol，1当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加70％的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠在甲苯(4.08mL，14.65mmol，2当量)中的溶液。搅拌2h后，将反应溶液用水(20mL)和饱和水性氯化铵(10mL)稀释。将溶液用二氯甲烷(3x 30mL)萃取，将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗油通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的0-25％乙酸乙酯)纯化以得到呈白色固体的叔丁基(反式-4-(2-氧代乙基)环己基)氨基甲酸酯(1.450g，6.008mmol，82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65-9.64(t,J＝2.0Hz,1H),6.69-6.64(m,1H),3.19-3.13(m,1H),2.55-2.52(m,1H),2.29-2.27(m,2H),1.75-1.64(m,5H),1.36(s,9H),1.17-1.08(m,2H),1.06-0.83(m,2H)。
乙基(E)-4-(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)丁-2-烯酸酯.向叔丁基(反式-4-(2-氧代乙基)环己基)氨基甲酸酯(1.450g，6.010mmol，1当量)在甲苯(10mL，0.6M)中的溶液中添加乙基2-(三苯基亚膦基)乙酸酯(2.300g，6.610mmol，1.1当量)并将反应混合物在80℃下搅拌。12h后，将反应溶液浓缩并将所得粗材料通过硅胶柱色谱法(在己烷中的0-20％乙酸乙酯)纯化以给出呈白色固体的乙基(E)-4-(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)丁-2-烯酸酯(0.890g，2.858mmol，48％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95-6.88(m,1H),5.82-5.78(m,1H),4.36(s,1H),4.24-4.14(m,2H),3.37(s,1H),2.12-2.08(m,2H),2.05-1.99(m,2H),1.79-1.76(m,2H),1.46-1.36(m,10H),1.31-1.27(t,J＝7.2Hz,3H),1.13-0.99(m,4H)。
叔丁基(反式-4-(4-羟基丁基)环己基)氨基甲酸酯.在0℃下，向硼氢化钠(0.811g，21.43mmol，7.5当量)在乙醇(16mL)和THF(16mL)中的溶液中添加无水氯化锂(0.900g，21.43mmol，7.5当量)并将溶液搅拌10min。向反应溶液中添加乙基(E)-4-(反式-4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己基)丁-2-烯酸酯(0.890.g，2.860mmol，1当量)在THF(8mL)中的溶液并将反应溶液在15℃下搅拌。12h后，通过缓慢添加1M盐酸水溶液(10mL)，将反应溶液淬灭并将溶液用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶柱色谱法(在己烷中的0-25％乙酸乙酯)纯化以给出呈白色固体的叔丁基(反式-4-(4-羟基丁基)环己基)氨基甲酸酯(0.750g，2.763mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.37(s,1H),3.66-3.62(t,J＝6.8Hz,2H),3.36(s,1H),2.00-1.98(m,2H),1.78-1.75(m,2H),1.58-1.51(m,2H),1.44(s,9H),1.40-1.32(m,2H),1.28-1.14(m,4H),1.08-0.94(m,4H)。
4-(反式-4-氨基环己基)丁-1-醇.向叔丁基(反式-4-(4-羟基丁基)环己基)氨基甲酸酯(0.750.g，2.760mmol，1当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加4M盐酸(在1,4-二噁烷中)(4mL，16mmol，5.8当量)并将反应溶液在室温下搅拌。12h后，将反应溶液浓缩以去除有机溶剂，然后用饱和碳酸氢钠(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以给出呈白色固体的4-(反式-4-氨基环己基)丁-1-醇(0.410g，2.394mmol，87％产率)，将其不经进一步纯化而继续使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.62-3.59(t,J＝6.4Hz,2H),2.61-2.54(m,1H),1.85-1.81(m,2H),1.75-1.72(m,2H),1.56-1.49(m,4H),1.39-1.31(m,2H),1.25-1.12(m,3H),1.10-1.00(m,2H),0.97-0.87(m,2H)。
甲基2-((反式-4-(4-羟基丁基)环己基)氨基)-2-甲基丙酸酯.向甲基2-溴-2-甲基丙酸酯(1.733g，9.570mmol，4当量)和4-(反式-4-氨基环己基)丁-1-醇(0.410.g，2.390mmol，1当量)在乙腈(3mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.993g，7.180mmol，3当量)和碘化钠(0.072g，0.480mmol，0.2当量)并将反应溶液在80℃下搅拌。12h后，将反应溶液用乙酸乙酯稀释，过滤并浓缩以提供呈棕色油状物的粗品甲基2-((反式-4-(4-羟基丁基)环己基)氨基)-2-甲基丙酸酯(1.000g，粗品)。MS(ESI)m/z 272.3[M+1]+。
4-(3-(反式-4-(4-羟基丁基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈.向甲基2-((反式-4-(4-羟基丁基)环己基)氨基)-2-甲基丙酸酯(1.000.g，2.320mmol，1当量)和4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苄腈(0.556g，2.440mmol，1.1当量)在乙酸乙酯(12mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.15mL，6.960mmol，3当量)并将反应混合物在80℃下搅拌。3h后，将反应溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释并浓缩。将所得粗油通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的0-35％乙酸乙酯)纯化以给出呈棕色固体的4-(3-(反式-4-(4-羟基丁基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.360g，0.736mmol，32％产率)。MS(ESI)m/z 468.1[M+1]+。
4-(3-(反式-4-(4-溴丁基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈.向4-(3-(反式-4-(4-羟基丁基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.360.g，0.770mmol，1当量)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺(0.30mL)和亚硫酰溴(0.400g，1.920mmol，2.5当量)并将反应溶液在15℃下搅拌。12h后，将反应溶液浓缩并通过硅胶柱色谱法(在石油醚中的0-20％乙酸乙酯)纯化以给出呈棕色固体的4-(3-(反式-4-(4-溴丁基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.280g，0.517mmol，67％产率)。MS(ESI)m/z530.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96-7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.86-7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.75-7.72(d,J＝8.4,1.6Hz,1H),3.85(s,1H),3.45-3.41(t,J＝6.8Hz,2H),2.69(s,2H),1.95-1.92(m,2H),1.88-1.83(m,4H),1.61(s,6H),1.50-1.44(m,2H),1.36-1.34(m,1H),1.27-1.25(m,2H),1.11-1.01(m,2H)。
2-((2R,6S)-4-(4-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丁基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.向4-(3-(反式-4-(4-溴丁基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.075g，0.140mmol，1当量)和2-((2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺氢溴酸盐(0.084g，0.180mmol，1.3当量)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.710mmol，5当量)并将反应溶液在50℃下搅拌。12h后，将反应溶液用水(20mL)稀释并用20:1的二氯甲烷/甲醇(3x 15mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩并通过标准方法纯化以给出呈白色固体的2-((2R,6S)-4-(4-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丁基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.034g，0.041mmol，29％产率)。MS(ESI)m/z 823.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.35-8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.99-7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.06-7.02(m,1H),6.98(s,1H),6.84-6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.46-6.44(m,1H),4.29-4.25(m,1H),3.95-3.72(m,8H),3.04(m,4H),2.79-1.71(m,2H),2.62-2.58(m,1H),2.12-2.08(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.84-1.81(m,2H),1.74-1.71(m,4H),1.55(s,6H),1.33-1.24(m,11H),1.13-1.07(m,2H)。
实例18：2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510000961
2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺.向含有2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(200mg，0.33mmol)和(S)-3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(93.8mg，0.43mmol，1.3当量)的2打兰小瓶中添加N,N-二甲基甲酰胺(1.65mL，0.2M)并搅拌直到所有固体溶解。添加1-甲基咪唑(0.26mL，3.29mmol，10当量)，随后添加N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V)(138.5mg，0.49mmol，1.5当量)并将反应溶液在室温下搅拌。20min后，将反应溶液用DMSO稀释至4ml的总体积，过滤，并通过标准方法纯化以给出2-((2R,6S)-4-(3-(反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(62mg，0.076mmol，23％产率)。MS(ESI)m/z 809.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.77(s,1H),9.34(s,1H),8.34(d,J＝8.3Hz,1H),8.20(d,J＝1.7Hz,1H),7.98(dd,J＝1.7,8.3Hz,1H),7.08-6.95(m,2H),6.81-6.77(m,1H),6.40(dd,J＝1.7,8.1Hz,1H),5.90(d,J＝7.9Hz,1H),4.35-4.22(m,1H),3.90-3.72(m,1H),3.20(s,2H),2.82-2.54(m,8H),2.26-2.17(m,2H),1.96-1.68(m,7H),1.55(s,6H),1.51-1.38(m,2H),1.30-1.03(m,5H),0.98(d,J＝6.1Hz,6H)
实例19：2-((R)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510000971
叔丁基(R)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯.向40ml小瓶中添加叔丁基(R)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.5g，1.97mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.69mL，3.93mmol，2当量)、溴乙酸甲酯(1.09mL，11.8mmol，6当量)和THF(20mL，0.1M)。将反应溶液在室温下搅拌。18后，将溶液用100ml乙酸乙酯和100ml水稀释。将有机层去除，并将水层用2x 50ml乙酸乙酯萃取。然后将合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(在己烷中的1％-50％乙酸乙酯)纯化以提供呈黄色油状物的叔丁基(R)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.557g，1.71mmol，88％产率)。MS(ESI)m/z 227[M-99]+。
甲基(R)-2-(2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯.将叔丁基(R)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯(250mg，0.7mmol)和三氟乙酸(0.58mL，7.6mmol，10当量)合并在二氯甲烷(7.6mL，1M)中并在室温下在加螺口盖的闪烁瓶中搅拌。1h后，将溶液浓缩以给出呈黄色油状物的甲基(R)-2-(2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯(255mg，0.75mmol，98％产率)，将其不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z 227[M+1]+。
甲基2-((R)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯.向含有4-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.5g，0.96mmol，1当量)、甲基(S)-2-(2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯(0.33g，0.96mmol，1当量)和碘化钠(2.7mg，0.02mmol，0.1当量)的1打兰小瓶中添加乙腈(5mL)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(0.8mL，4.82mmol，5当量)。在搅拌下，将反应小瓶加热至60℃。16h后，将反应溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和水性氯化钠(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗材料通过硅胶柱色谱法(在己烷中的0-100％乙酸乙酯)纯化以得到甲基2-((R)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯(0.6g，0.89mmol，91％产率)。MS(ESI)m/z 664.2[M+1]+。
2-((R)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸.在0℃下，向甲基2-((R)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯(0.6g，0.9mmol，1当量)在四氢呋喃/甲醇/水的混合物(3:1:1，5mL)中的冷却的溶液中一次性添加氢氧化锂一水合物(0.58g，1.3mmol，1.5当量)。将所得的溶液在室温下搅拌。3h后，将反应溶液用水(20mL)稀释并用在二氯甲烷中的10％甲醇(4x 50mL)萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩以给出2-((R)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸(0.33g，0.46mmol，51％产率)，将其不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z 650.2[M+1]+。
2-((R)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.向含有2-((R)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸(0.12g，0.19mmol，1当量)和3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(0.05g，0.22mmol，1.2当量)的2打兰小瓶中添加乙腈(1.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)并将反应溶液搅拌直到所有固体溶解。向反应溶液中添加1-甲基咪唑(0.07mL，0.84mmol，5当量)，随后添加N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(0.12g，0.41mmol，2.2当量)并且将反应溶液在室温下搅拌。1h后，将反应溶液用二甲亚砜稀释至3ml的总体积，过滤，并通过标准方法纯化以给出2-((R)-4-(2-((反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.09g，0.11mmol，58％产率)。MS(ESI)m/z851.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),9.68(s,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),8.13(d,J＝1.5Hz,1H),7.90(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),7.04-6.89(m,2H),6.77(br d,J＝6.5Hz,1H),6.36(br d,J＝8.2Hz,1H),4.20(br dd,J＝4.5,10.9Hz,2H),3.87-3.44(m,8H),3.30(br d,J＝11.2Hz,4H),3.06(br d,J＝9.7Hz,3H),2.89-2.51(m,4H),2.10-1.97(m,3H),1.84(dq,J＝4.7,12.1Hz,1H),1.72-1.61(m,2H),1.48(s,6H),1.38-1.19(m,2H)。
实例20：2-((R)-4-(2-((反式-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510000991
甲基2-((R)-4-(2-((反式-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯.向含有5-(3-(反式-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(375mg，0.72mmol，1当量)和甲基(R)-2-(2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯三氟乙酸盐(491.3mg，1.44mmol，2当量)的1打兰小瓶中添加N,N-二甲基甲酰胺(3.6101mL，0.2M)和N,N-二异丙基乙胺(0.75mL，4.33mmol，6当量)。在搅拌下，将反应溶液加热至55℃。16h后，将反应溶液用75ml乙酸乙酯稀释，用饱和水性碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层分离并经硫酸镁干燥以给出淡黄色油状物。将粗材料通过反相HPLC纯化以提供作为甲酸盐的标题化合物。将材料吸收在乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并浓缩为甲基2-((R)-4-(2-((反式-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯(310mg，0.4664mmol，65％产率)。MS(ESI)m/z 655.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ1.62(s,6H)1.81(br d,J＝11.86Hz,2H)2.20(br d,J＝10.76Hz,2H)2.48(ddd,J＝11.03,7.92,3.30Hz,1H)2.52-2.69(m,4H)2.81-2.94(m,4H)2.94-3.03(m,1H)3.27-3.38(m,1H)3.46(dd,J＝17.85,0.98Hz,1H)3.56-3.70(m,5H)3.71(s,3H)8.23(d,J＝2.20Hz,1H)8.97(d,J＝2.20Hz,1H)
2-((R)-4-(2-((反式-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯.向含有甲基2-((R)-4-(2-((反式-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯(200mg，0.30mmol)的2打兰小瓶中添加1,4-二噁烷(1mL，0.3M)，随后添加在水中的氢氧化锂的1M溶液(0.36mL，0.36mmol，1.2当量)。将反应溶液在室温下搅拌2h，此时通过LCMS确认，没有剩余的起始材料。将反应溶液浓缩并将所得材料通过用二噁烷共沸去除来干燥以得到呈光亮的黄色油状物的2-((R)-4-(2-((反式-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯(193mg，0.29mmol，98％产率)。该材料不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z651.2[M+1]+。
2-((R)-4-(2-((反式-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.向含有N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(V)(112.2mg，0.40mmol，2当量)的1打兰小瓶中添加2-((R)-4-(2-((反式-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸酯(131.31mg，0.20mmol，1当量)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL，0.2M)中的溶液，随后添加3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(66mg，0.30mmol，1.5当量)和1-甲基咪唑(98.5mg，1.2mmol，6当量)。将反应溶液在室温下搅拌2h。将反应溶液用DMSO稀释至2ml的总体积，过滤，并通过标准方法纯化以给出呈灰白色固体的2-((R)-4-(2-((反式-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(98mg，0.11mmol，53％产率)。MS(ESI)m/z 852.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.80(s,1H),10.72(br s,1H),9.72(s,1H),9.15(d,J＝1.8Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.06-6.94(m,2H),6.89-6.77(m,1H),6.42(br d,J＝7.6Hz,1H),4.16-4.14(m,1H),3.86(br s,4H),3.62(br s,5H),3.45-3.29(m,4H),3.21-3.03(m,3H),2.95-2.66(m,3H),2.19-2.07(m,3H),1.98-1.84(m,1H),1.80-1.69(m,2H),1.58(s,6H),1.44-1.29(m,2H)。
实例21：2-((2S,4r,6R)-4-(2-((反式-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001021
5-(3-((反式)4-(2-((2S,4r,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈.向(2S,4r,6R)-叔丁基4-(2-(((1r,4R)-4-(3-(6-氰基-5-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(2.000g，3.070mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加45M HCl(在二噁烷中)(30.0mL，120mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌3小时并将反应浓缩以给出残余物。将残余物用饱和水性碳酸氢钠(50mL)稀释至pH 8-9并将水层用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以提供呈黄色固体的5-(3-((1R,4r)-4-(2-((2S,4r,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(1.940g，3.517mmol)，将其不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z：552.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),3.79-3.58(m,1H),3.56-3.46(m,2H),3.30(m,1H),3.03-2.83(m,2H),2.78(m,2H),2.26-2.15(m,2H),1.89-1.75(m,2H),1.69(br d,J＝13.2Hz,2H),1.62(s,6H),1.52(q,J＝6.8Hz,2H),1.41-1.29(m,2H),1.27-1.11(m,6H),0.88(q,J＝11.2Hz,2H)。
2-((2S,4r,6R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺.向5-(3-((1R,4r)-4-(2-((2S,4r,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.120g，0.220mmol)和2-氯-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.096g，0.330mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.19mL，1.090mmol)和碘化钠(0.033g，0.220mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时，然后用水(30mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将所得残余物通过标准方法纯化以提供呈黄色固体的2-((2S,4r,6R)-4-(2-(((1r,4R)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.075g，0.090mmol，41.2％产率)。MS(ESI)m/z：811.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),10.80(s,1H),10.68-10.53(m,1H),10.24-9.95(m,1H),9.14(d,J＝2.0Hz,1H),9.07(br s,1H),8.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.05(m,1H),6.99(br d,J＝7.2Hz,1H),6.87(br d,J＝8.0Hz,1H),6.57-6.36(m,1H),4.26(m,1H),4.21(br s,1H),4.12(br d,J＝3.6Hz,1H),3.92-3.77(m,1H),3.70-3.56(m,1H),3.56-3.39(m,3H),3.23(m,1H),2.92-2.68(m,3H),2.64-2.55(m,1H),2.14-2.00(m,3H),1.98-1.82(m,2H),1.82-1.63(m,4H),1.56(d,J＝1.6Hz,6H),1.50(m,1H),1.47-1.38(m,2H),1.38-1.22(m,5H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H),1.17-1.07(m,1H)。
实例22：2-((2S,4s,6R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001031
5-(3-((反式)-4-(2-((2S,4s,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈.向(2S,4s,6R)-叔丁基4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-甲酸酯(0.885g，1.360mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加4M HCl(在二噁烷中)(20mL，80mmol)并将反应溶液在15℃下搅拌。12h后，将溶液浓缩，并将所得残余物用碳酸氢钠水溶液稀释。将水溶液用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取并将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以提供作为黄色固体获得的5-(3-((反式)-4-(2-((2S,4s,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.750g，1.360mmol)，将其不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z：552.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),3.78-3.59(m,1H),3.51(t,J＝6.8Hz,2H),3.31(m,1H),3.02-2.72(m,4H),2.21(br d,J＝12.4Hz,2H),2.01-1.95(m,1H),1.82(br d,J＝12.0Hz,2H),1.70(q,J＝6.8Hz,2H),1.63(s,6H),1.52(br d,J＝13.6Hz,2H),1.41-1.26(m,4H),1.10(d,J＝6.4Hz,6H)。
2-((2S,4s,6R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺.向5-(3-((反式)-4-(2-((2S,4s,6R)-2,6-二甲基哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.120g，0.220mmol)和2-氯-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.095g，0.330mmol)在DMF(0.500mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.19mL，1.090mmol)和碘化钠(0.033g，0.220mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)稀释并将水层用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将所得残余物通过标准方法纯化以提供呈黄色固体的2-((2S,4s,6R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.064g，0.079mmol，36.1％产率)。MS(ESI)m/z：811.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(s,1H),10.80(br d,J＝3.6Hz,1H),10.62(s,1H),10.27-9.86(m,1H),9.14(d,J＝1.2Hz,1H),9.08-8.97(m,1H),8.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.17-6.94(m,2H),6.93-6.73(t,J＝6.8Hz,1H),6.57-6.37(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.21(br s,1H),4.17(m,1H),3.87-3.78(m,2H),3.59(br s,1H),3.48(br t,J＝6.0Hz,2H),3.30-3.11(m,1H),2.93-2.67(m,3H),2.63-2.57(m,1H),2.16-1.86(m,6H),1.82-1.59(m,7H),1.56(d,J＝1.2Hz,6H),1.35(br s,3H),1.33-1.25(m,2H),1.19(br d,J＝6.0Hz,3H)。
实例23：2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001051
2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)乙酰胺.向4-(3-((1R,4R)-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.150g，0.290mmol)和N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)-2-((S)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺(0.150g，0.350mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加碘化钾(0.048g，0.290mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.15mL，0.870mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12h。将反应溶液用水(30mL)稀释并将水相用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得残余物通过标准方法纯化以给出呈黄色固体的2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)乙酰胺(0.062g，0.070mmol，24.2％产率)。MS(ESI)m/z：869.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),9.93(s,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.97(dd,J＝1.6,8.3Hz,1H),6.80-6.59(m,2H),6.22(d,J＝12.1Hz,1H),4.45-4.31(m,1H),4.30-4.24(m,1H),3.87(s,2H),3.82-3.56(m,8H),3.25-3.03(m,4H),2.92-2.61(m,4H),2.10-1.87(m,1H),1.75-1.67(m,2H),1.54(s,6H),1.39-1.29(m,2H)。
实例24：2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001061
(3R)-叔丁基4-(2-((3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯.向(S)-2-(4-(叔丁氧基羰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸(0.263g，0.840mmol)和HATU(0.641g，1.69mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.44mL，2.53mmol)和3-((3-氨基-5-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(0.200g，0.840mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12h。将混合物用水(30mL)稀释并将水相用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x 20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过快速硅胶柱色谱法(在二氯甲烷中的0-4％甲醇)纯化以给出呈棕色油状物的(3S)-叔丁基4-(2-((3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.340g，0.640mmol，75.9％产率)。MS(ESI)m/z：554.4[M+23]+。
N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)-2-((R)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺.向(3S)-叔丁基4-(2-((3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.340g，0.640mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加在乙酸(0.5mL)中的33％溴化氢并将反应混合物在25℃下搅拌12h。将混合物在减压下浓缩以给出呈棕色油状物的N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)-2-((S)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺(0.270g，0.626mmol，97.8％产率)，将其不经进一步纯化而用于下一步。MS(ESI)m/z 432.3[M+1]+。
2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)乙酰胺.向5-(3-((1R,4R)-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.100g，0.190mmol)和N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)-2-((S)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺(0.100g，0.230mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加碘化钾(0.032g，0.190mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.1mL，0.580mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12h，用DMSO稀释并通过标准方法纯化以给出呈绿色固体的2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)乙酰胺(0.062g，0.071mmol，36.8％产率)。MS(ESI)m/z 870.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53-10.98(m,1H),10.79(s,1H),9.94(br s,1H),9.14(d,J＝1.9Hz,1H),8.74(d,J＝1.9Hz,1H),6.85-6.57(m,2H),6.22(d,J＝11.9Hz,1H),4.40(s,1H),4.28(dd,J＝4.7,11.2Hz,3H),3.74-3.50(m,6H),3.47-3.28(m,4H),3.20-3.11(m,2H),2.94-2.79(m,2H),2.73(ddd,J＝4.7,12.2,17.0Hz,1H),2.63-2.54(m,1H),2.14-2.03(m,3H),1.94-1.84(m,1H),1.72(br d,J＝11.3Hz,2H),1.56(s,6H),1.41-1.29(m,2H)。
实例25：2-((R)-4-(3-((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001071
2-((R)-4-(3-((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺.向N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺氢溴酸盐(0.180g，0.360mmol)和5-(3-((反式)-4-(3-溴丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.188g，0.360mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.32mL，1.820mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12小时。将反应溶液用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取，并将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗材料通过标准方法纯化以给出呈黄色固体的2-((R)-4-(3-((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.078g，0.090mmol，25％产率)。MS(ESI)m/z 850.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27-11.00(m,1H),10.79(s,1H),9.80-9.59(m,1H),9.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.09-6.95(m,2H),6.90-6.75(m,1H),6.43(br d,J＝8.0Hz,1H),4.38(br s,1H),4.27(br dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.67-3.55(m,4H),3.54-3.43(m,2H),3.22-2.94(m,5H),2.90-2.68(m,3H),2.64-2.54(m,1H),2.16-2.03(m,1H),1.96-1.81(m,3H),1.81-1.66(m,4H),1.57(s,6H),1.33-1.15(m,3H),1.15-0.99(m,2H)。
实例26：N-(3-氯-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001081
N-(3-氯-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺.向N-(3-氯-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺(0.172g，0.390mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加5-(3-((反式)-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.100g，0.190mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.026g，0.960mmol)。然后将反应混合物在50℃下搅拌12h。将反应溶液用DMSO稀释并通过标准方法纯化以给出呈黄色固体的N-(3-氯-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺(0.072g，0.075mmol，39％产率)。MS(ESI)m/z 886.0[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83-10.77(m,1H),9.97-9.66(m,1H),9.15(d,J＝1.6Hz,1H),8.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.02-6.74(m,2H),6.46(s,1H),4.43-4.25(m,2H),3.87(s,3H),3.75-3.57(m,5H),3.36-3.32(m,2H),3.27-2.99(m,4H),2.92-2.61(m,4H),2.16-2.02(m,3H),1.98-1.84(m,1H),1.78-1.68(m,2H),1.57(s,6H),1.44-1.31(m,2H)。
实例27：N-(3-氯-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001091
(3R)-叔丁基4-(2-((3-氯-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯.向3-(3-氨基-5-氯-苯胺基)哌啶-2,6-二酮(0.162g，0.640mmol)和(R)-2-(4-(叔丁氧基羰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸(0.200g，0.640mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中添加EDCI(0.246g，1.28mmol)并将反应溶液加热至50℃。12h后，将反应溶液浓缩，用水(40mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 40mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并通过标准方法纯化以给出呈黄色固体的(3R)-叔丁基4-(2-((3-氯-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.250g，0.456mmol，71.2％产率)。MS(ESI)m/z 548.1[M+1]+。
(3R)-叔丁基4-(2-((3-氯-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯.将(3R)-叔丁基4-(2-((3-氯-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.250g，0.460mmol)在33％ HBr(在AcOH中)(0.5mL，0.460mmol)中的溶液在25℃下搅拌。12h后，将反应溶液浓缩以给出呈绿色固体的(3R)-叔丁基4-(2-((3-氯-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.200g，0.447mmol，97.9％产率)，将其不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z 448.1[M+1]+。
N-(3-氯-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺.向4-[3-[4-(2-溴乙氧基)环己基]-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代-咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲基)苄腈(0.100g，0.190mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加N-(3-氯-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺(0.172g，0.390mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.124g，0.960mmol)并将反应溶液加热至50℃。12h后，将反应溶液用DMSO稀释并通过标准方法纯化以提供呈黄色固体的N-(3-氯-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺(0.083g，0.089mmol，46.0％产率)。MS(ESI)m/z 885.0[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,2H),10.01-9.67(m,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.01-7.93(m,1H),7.05-6.72(m,2H),6.46(s,1H),4.47-4.23(m,2H),3.92-3.79(m,3H),3.77-3.47(m,7H),3.20-3.06(m,3H,3.00-2.76(m,3H),2.75-2.66(m,1H),2.64-2.53(m,1H),2.14-2.02(m,3H),1.98-1.83(m,1H),1.74(dd,J＝12Hz,2H),1.55(s,6H),1.45-1.30(m,2H)。
实例28：2-((R)-4-(3-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001111
叔丁基(3R)-4-(2-((3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯.向3-(3-氨基苯胺基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(0.737g，2.88mmol)和2-[(2R)-4-叔丁氧基羰基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]乙酸(0.600g，1.92mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.737g，3.84mmol)并将反应溶液加热至50℃。16h后，将反应溶液用水(25mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取，并将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗残余物通过标准方法纯化以给出呈黄色油状物的叔丁基(3R)-4-(2-((3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.450g，0.88mmol，46％产率)。MS(ESI)m/z514.2[M+1]+。
N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺氢溴酸盐.向叔丁基(3R)-4-(2-((3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.450g，0.88mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加在乙酸中的30％溴化氢(0.60mL，8.76mmol)并将反应溶液在室温下搅拌。16h后，将反应溶液浓缩以提供粗品N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺氢溴酸盐(0.500g，1.01mmol)，将其不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z 414.1[M+1]+。
2-((R)-4-(3-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺.向5-(3-((1r,4r)-4-(3-溴丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.129g，0.24mmol)和N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺氢溴酸盐(0.120g，0.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中添加二异丙基乙胺(0.06mL，0.73mmol)并将反应溶液在50℃下搅拌。16h后，将反应溶液用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 80mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗残余物通过标准方法纯化以提供2-((R)-4-(3-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.045g，0.05mmol，20.7％产率)。MS(ESI)m/z866.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(br d,J＝5.6Hz,1H),10.80(s,1H),9.82-9.56(m,1H),8.34(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.98(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.01(br t,J＝8.0Hz,2H),6.92-6.72(m,1H),6.43(br d,J＝8.0Hz,1H),4.44-4.23(m,2H),3.91-3.76(m,1H),3.71-3.41(m,5H),3.40-2.91(m,6H),2.85-2.67(m,3H),2.64-2.56(m,1H),2.15-2.04(m,1H),1.92-1.70(m,7H),1.55(s,6H),1.42-0.91(m,6H)。
实例29：2-((R)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001131
2-((R)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺.向4-(3-((1r,4r)-4-(3-溴丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.126g，0.24mmol)和叔丁基(3R)-4-(2-((3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯氢溴酸盐(0.120g，0.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中添加二异丙基乙胺(0.06mL，0.73mmol)并将反应溶液在50℃下搅拌。16h后，将反应溶液用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 80mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗材料通过标准方法纯化以提供呈黄色固体的2-((R)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.057g，0.06mmol，26.7％产率)。MS(ESI)m/z849.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14-10.94(m,1H),10.79(br s,1H),9.82-9.50(m,1H),9.14(br s,1H),8.74(br s,1H),7.01(br s,2H),6.90-6.73(m,1H),6.50-6.34(m,1H),4.30-4.24(m,2H),3.66-3.45(m,7H),3.29-3.00(m,7H),2.91-2.64(m,5H),2.15-1.83(m,7H),1.77-1.68(m,2H),1.57(br d,J＝3.2Hz,6H),1.42-1.24(m,2H)。
实例30：2-((R)-4-(3-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001141
2-((R)-4-(3-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺.向4-(3-((1r,4r)-4-(3-溴丙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.258g，0.480mmol)和N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺(0.200g，0.480mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.25mL，1.45mmol)和碘化钾(80.31mg，0.4800mmol)并将反应溶液在50℃下搅拌。12h后，将反应溶液用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将有机层合并，经硫酸钠干燥，浓缩，并通过标准方法纯化以提供呈黄色固体的2-((R)-4-(3-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)丙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.059g，0.068mmol，14.1％产率)。MS(ESI)m/z 865.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.71(s,1H),8.33(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.96(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),7.05-6.94(m,2H),6.87-6.74(m,1H),6.41(br d,J＝8.5Hz,1H),4.43-4.27(m,1H),4.27-4.22(m,1H),3.91-3.74(m,2H),3.66(s,4H),3.32-3.00(m,8H),2.90-2.61(m,4H),2.07(dd,J＝2.5,6.0Hz,3H),1.99-1.82(m,3H),1.71(d,J＝11.1Hz,2H),1.54(s,6H),1.36-1.25(m,2H)。
实例31：N-(3-氰基-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001151
(3R)-叔丁基4-(2-((3-氰基-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯.向(R)-2-(4-(叔丁氧基羰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸(0.128g，0.410mmol)和HATU(311.34mg，0.8200mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.21mL，1.23mmol)和3-氨基-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苄腈(100.mg，0.4100mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12h。将混合物用水(30mL)稀释并将水相用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2x 20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗材料通过标准方法纯化以提供呈棕色油状物的(3R)-叔丁基4-(2-((3-氰基-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯(140mg，0.2600mmol，63％产率)。MS(ESI)m/z 539.3[M+1]+。
N-(3-氰基-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺.向(3R)-叔丁基4-(2-((3-氰基-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸酯(0.470g，0.870mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL，12.89mmol)并将反应混合物在25℃下搅拌。12h后，将反应溶液浓缩以提供呈黄色固体的粗品N-(3-氰基-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺(0.380g，0.867mmol，99％产率)，将其不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z 439.2[M+1]+。
N-(3-氰基-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺.向5-(3-((1r,4r)-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.213g，0.410mmol)和N-(3-氰基-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺(0.180g，0.410mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加碘化钾(0.068g，0.410mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.21mL，1.23mmol)，并在50℃下搅拌。12h后，将反应溶液用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过标准方法纯化以提供呈绿色固体的N-(3-氰基-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺(0.059g，0.0675mmol，16％产率)。MS(ESI)m/z 877.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.76(s,1H),9.14(d,J＝1.8Hz,1H),8.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.22(s,2H),6.77(s,1H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),3.94-3.81(m,1H),3.71-3.57(m,2H),3.54(t,J＝5.6Hz,2H),3.40(d,J＝16.1Hz,2H),3.32-3.22(m,8H),2.90-2.75(m,4H),2.11-2.03(m,3H),1.96-1.86(m,1H),1.71(d,J＝11.4Hz,2H),1.56(s,6H),1.36-1.24(m,2H)。
实例32：2-((2R,4r,6S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001161
2-((2R,4r,6S)-4-(3-((1r,4R)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺.向2-((2R,4r,6S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙酸(0.150g，0.240mmol)和3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(0.079g，0.360mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(0.086g，0.480mmol)并将反应溶液在50℃下搅拌。12h后，将反应溶液用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗材料通过标准方法纯化以提供呈灰色固体的2-((2R,4r,6S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.068g，0.080mmol，33.4％产率)。MS(ESI)m/z 824.4[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),10.73-10.62(m,1H),10.50(s,1H),9.14(br s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),7.97(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.05(q,J＝8.0Hz,1H),6.94(br d,J＝6.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.53-6.38(m,1H),4.29-4.22(m,1H),4.19(br s,1H),4.12(m,1H),3.93-3.73(m,2H),3.46-3.34(m,4H),2.82-2.67(m,3H),2.64-2.55(m,1H),2.19-2.03(m,3H),1.98-1.87(m,1H),1.81(m,2H),1.77-1.61(m,3H),1.55(s,6H),1.52-1.43(m,2H),1.36(d,J＝6.0Hz,2H),1.29(m,2H),1.21(br d,J＝6.4Hz,6H),1.14-0.97(m,2H)。
实例33：2-((2R,4r,6S)-4-(3-((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510001171
2-((2R,4r,6S)-4-(3-((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.向5-(3-((反式)-4-(3-(((2R,4r,6S)-2,6-二甲基哌啶-4-基)氧基)丙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.090g，0.160mmol)和2-氯-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.094g，0.320mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.14mL，0.800mmol)和碘化钠(0.024g，0.160mmol)并将反应溶液在80℃下搅拌。12h后，将反应溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗材料通过标准方法纯化以提供呈灰色固体的2-((2R,4r,6S)-4-(3-((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.059g，0.070mmol，44％产率)。MS(ESI)m/z 825.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),10.54-10.38(m,1H),9.15(m,2H),8.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.11-7.00(m,1H),6.91(s,1H),6.85-6.77(m,1H),6.51-6.41(m,1H),4.30-4.22(m,1H),4.17(br s,1H),4.09-4.02(m,1H),3.90-3.78(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.50(br s,2H),3.41(m,2H),2.84-2.68(m,3H),2.64-2.56(m,1H),2.18-2.04(m,3H),1.99-1.87(m,1H),1.86-1.76(m,2H),1.76-1.61(m,3H),1.57(s,6H),1.51(m,2H),1.35(br d,J＝6.4Hz,2H),1.33-1.24(m,2H),1.21(br d,J＝6.4Hz,6H),1.15-1.00(m,2H)。
实例34：2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-氰基-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001181
2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-氰基-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺.向4-(3-((反式)-4-(2-溴乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(0.213g，0.410mmol)和N-(3-氰基-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((R)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺(0.180g，0.410mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加碘化钾(68.16mg，0.4100mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.21mL，1.23mmol)并将反应溶液在50℃下搅拌。12h后，将反应溶液用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗材料通过标准方法纯化以提供呈绿色固体的2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-氰基-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.048g，0.054mmol，13％产率)。MS(ESI)m/z 876.5[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89-10.79(m,1H),9.76(s,1H),8.34(d,J＝8.2Hz,1H),8.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.98(dd,J＝1.7,8.2Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),6.78(s,1H),6.51(d,J＝8.2Hz,1H),4.40(ddd,J＝4.7,7.6,12.3Hz,1H),3.91-3.79(m,1H),3.71-3.58(m,2H),3.55(t,J＝5.7Hz,2H),3.41(d,J＝16.6Hz,2H),3.33-3.22(m,8H),2.97-2.77(m,4H),2.10-2.01(m,3H),1.96-1.85(m,1H),1.75-1.65(m,2H),1.55(s,6H),1.34-1.24(m,2H)。
实例35：2-((2R,4r,6S)-4-(2-((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510001191
2-((2R,4r,6S)-4-(2-((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.向5-(3-((反式)-4-(2-(((2R,4r,6S)-2,6-二甲基哌啶-4-基)氧基)乙基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.120g，0.220mmol)和2-氯-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.129g，0.440mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.19mL，1.090mmol)和碘化钠(0.033g，0.220mmol)并将反应溶液在80℃下搅拌。12h后，将反应溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗材料通过标准方法纯化以提供呈黄色固体的2-((2R,4r,6S)-4-(2-((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(0.086g，0.104mmol，47％产率)。MS(ESI)m/z 811.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),10.80(s,1H),10.60(s,1H),10.36-10.05(m,1H),9.25-9.00(m,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.10-7.01(m,1H),6.98(br d,J＝10.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.52-6.39(m,1H),4.30-4.23(m,1H),4.22-4.14(m,2H),3.86-3.82(m,1H),3.55-3.37(m,5H),2.84-2.66(m,3H),2.64-2.55(m,1H),2.22-2.12(m,1H),2.12-2.02(m,2H),1.98-1.86(m,1H),1.81(br d,J＝12.0Hz,2H),1.76-1.62(m,3H),1.56(s,6H),1.47-1.27(m,7H),1.22(d,J＝6.4Hz,3H),1.17-1.01(m,2H)。
实例36：2-((2R,4r,6S)-4-(2-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001211
2-((2R,4r,6S)-4-(2-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺.向2-((2R,4r,6S)-4-(2-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙酸(0.120g，0.200mmol)和3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(0.065g，0.300mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(0.070g，0.390mmol)并将反应溶液在50℃下搅拌。12h后，将反应溶液用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗材料通过标准方法纯化以提供呈黄色固体的2-((2R,4r,6S)-4-(2-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.071g，0.087mmol，44％产率)。MS(ESI)m/z 810.3[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),10.80(s,1H),10.60(s,1H),10.42-10.12(m,1H),9.13(br s,1H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.11-7.01(m,1H),6.98(br d,J＝10.0Hz,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.57-6.36(m,1H),4.25(m,1H),4.19(m,2H),3.88-3.79(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.58-3.39(m,4H),2.83-2.64(m,3H),2.63-2.55(m,1H),2.21-2.02(m,3H),1.91(m,1H),1.81(br d,J＝12.4Hz,2H),1.76-1.62(m,3H),1.55(s,6H),1.47-1.28(m,7H),1.22(d,J＝6.4Hz,3H),1.16-0.99(m,2H)。
实例37：N-(3-氯-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((反式)-4-(3-((1r,4S)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001221
N-(3-氯-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((2R,6S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酰胺盐酸盐.向含有22-((2R,6S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(100.mg，0.1600mmol)和3-((3-氨基-5-氯苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(52.52mg，0.1800mmol)的烧瓶中添加MeCN(1mL)、1-甲基咪唑(0.05mL，0.6600mmol)、和N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(92.34mg，0.3300mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌30min。将反应用DMSO(1.0mL)稀释并通过标准方法纯化以提供呈灰色固体的N-(3-氯-5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-2-((2R,6S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酰胺盐酸盐(76.9mg，0.0858mmol，52％产率)。MS(ESI)m/z 844.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.34(d,J＝8.31Hz,1H),8.19(d,J＝1.59Hz,1H),7.97(dd,J＝1.65,8.25Hz,1H),6.96(s,1H),6.90(brs,1H),6.49(s,1H),4.34(br dd,J＝4.89,11.62Hz,5H),3.74-3.92(m,3H),3.52-3.65(m,2H),2.90-3.11(m,4H),2.68-2.83(m,3H),2.54-2.63(m,1H),2.01-2.11(m,1H),1.88-1.97(m,1H),1.80-1.88(m,2H),1.74(br d,J＝9.29Hz,4H),1.49-1.61(m,6H),1.16-1.33(m,9H),1.01-1.15(m,2H)。
实例38：2-((2R,6S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001231
2-((2R,6S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)乙酰胺.向含有22-((2R,6S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(100mg，0.1600mmol)和3-((3-氨基-5-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(42.9mg，0.1800mmol)的烧瓶中添加MeCN(1mL)、1-甲基咪唑(0.05mL，0.6600mmol)和N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(92.34mg，0.3300mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌30min。将反应用DMSO(1.0mL)稀释并通过标准方法纯化以提供呈灰白色固体的2-((2R,6S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-5-氟苯基)乙酰胺盐酸盐(70.4mg，0.08mmol，49％产率)。MS(ESI)m/z 827.4[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),8.34(d,J＝8.19Hz,1H),8.19(d,J＝1.59Hz,1H),7.97(dd,J＝1.59,8.19Hz,1H),6.67-6.81(m,2H),6.27(br d,J＝11.98Hz,1H),4.31(brdd,J＝4.89,11.62Hz,1H),2.93-3.11(m,4H),2.68-2.82(m,3H),2.55-2.62(m,1H),2.03-2.13(m,2H),1.87-1.97(m,1H),1.80-1.87(m,2H),1.68-1.80(m,4H),1.51-1.59(m,6H),1.16-1.33(m,9H),1.02-1.15(m,3H)。
实例39：2-((2R,6S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001241
2-((2R,6S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐.向含有22-((2R,6S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙酸(100mg，0.1600mmol)和3-((3-氨基-4-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(42.9mg，0.1800mmol)的烧瓶中添加MeCN(1mL)、1-甲基咪唑(0.05mL，0.6600mmol)、和N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(92.34mg，0.3300mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌30min。将反应用DMSO(1.0mL)稀释并通过标准方法纯化以提供呈黄褐色固体的2-((2R,6S)-4-(3-((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)丙基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-N-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)乙酰胺盐酸盐(66mg，0.076mmol，46％产率)。MS(ESI)m/z 827.4[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),8.34(d,J＝8.19Hz,1H),8.19(d,J＝1.59Hz,1H),7.97(dd,J＝1.65,8.25Hz,1H),7.21(br d,J＝3.67Hz,1H),7.01(t,J＝9.78Hz,1H),6.38-6.54(m,1H),4.24(br dd,J＝4.77,11.25Hz,2H),3.02(br s,3H),2.68-2.82(m,3H),2.54-2.64(m,1H),2.02-2.13(m,1H),1.87-1.95(m,1H),1.84(br d,J＝11.37Hz,2H),1.68-1.79(m,4H),1.50-1.59(m,6H),1.16-1.31(m,8H),1.02-1.16(m,3H)。
实例40：2-((S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001251
2-((S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺.将2-((S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸(40.mg，0.0600mmol)与3 3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(16.2mg，0.0700mmol)、1-甲基咪唑(0.03mL，0.3100mmol)、N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(38.01mg，0.1400mmol)、和MeCN(0.7738mL)以及DMF(0.7738mL)合并，并将反应在25℃下搅拌。18h后，将反应溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩，并将所得粗材料通过标准方法纯化以提供呈黄色固体的2-((S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(9mg，0.01mmol，16％产率)。MS(ESI)m/z 851.3[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.9-11.0(m,1H),10.6-10.8(m,1H),9.5-9.7(m,1H),8.2-8.3(m,1H),8.0-8.2(m,1H),7.8-8.0(m,1H),6.9-7.0(m,2H),6.7-6.8(m,1H),6.2-6.4(m,1H),4.4-4.7(m,6H),4.2-4.2(m,1H),3.7-3.9(m,3H),3.6-3.7(m,1H),3.5-3.6(m,1H),3.4-3.5(m,1H),3.2-3.3(m,2H),3.0-3.1(m,2H),2.6-2.9(m,3H),2.5-2.6(m,1H),2.0-2.1(m,3H),1.8-1.9(m,1H),1.6-1.7(m,2H),1.4-1.5(m,6H),1.2-1.3(m,2H)。
实例41：2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510001261
2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.向2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸(5.000g，7.68mmol)和(S)-3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(1.850g，8.45mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加HATU(2.920g，7.68mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.01mL，23.05mmol)并将反应溶液在室温下搅拌。12h后，将反应溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗材料通过标准方法纯化以提供呈黄色固体的2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(1539.8mg，1.78mmol，23％产率)。MS(ESI)m/z 852.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.62-11.15(m,1H),10.80(s,1H),9.87-9.63(m,1H),9.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.14-6.97(m,2H),6.94-6.78(m,1H),6.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.42(s,1H),4.35-4.21(m,1H),3.89(s,3H),3.71(d,J＝11.2Hz,1H),3.60(s,2H),3.51(d,J＝11.2Hz,2H),3.36(d,J＝10.8Hz,4H),3.25-3.08(m,3H),2.93-2.79(m,2H),2.77-2.68(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.16-2.04(m,3H),1.96-1.86(m,1H),1.72(d,J＝10.0Hz,2H),1.57(s,6H),1.44-1.35(m,2H)。
实例42：2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-(((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510001271
2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-(((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.向2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸(5.000g，7.685mmol)和(R)-3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(1.853g，8.450mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加HATU(2.922g，7.680mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4mL，23.05mmol)并将反应溶液在室温下搅拌。12h后，将反应溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗材料通过标准方法纯化以提供呈灰白色固体的2-((R)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-(((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(4.594g，5.376mmol，70％产率)。MS(ESI)m/z 852.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(br s,1H),10.80(s,1H),9.76-9.56(m,1H),9.16(d,J＝1.6Hz,1H),8.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.04-6.94(m,2H),6.80(br d,J＝8.0Hz,1H),6.40(br d,J＝8.0Hz,1H),4.41(br s,1H),4.24(br dd,J＝4.4,11.2Hz,1H),3.87(br s,3H),3.72(br d,J＝11.2Hz,1H),3.61(br s,2H),3.52(br s,2H),3.45-3.26(m,1H),3.36(br s,3H),3.12(br d,J＝10.4Hz,3H),2.88(br d,J＝11.2Hz,2H),2.79-2.68(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.08(brdd,J＝4.0,8.8Hz,3H),1.96-1.85(m,1H),1.72(br d,J＝10.0Hz,2H),1.57(s,6H),1.42-1.31(m,2H)。
实例43：2-((2R,4r,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001281
2-((2R,4r,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺.向2-((2R,4r,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙酸(0.080g，0.130mmol)和3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(0.042g，0.190mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中添加EDCI(0.098g，0.510mmol)并将反应溶液在60℃下搅拌。12h后，将反应溶液用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗材料通过标准方法纯化以提供呈绿色固体的2-((2R,4r,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.048g，0.0555mmol，43％产率)。MS(ESI)m/z 826.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.48-9.39(s,1H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝1.2Hz,1H),8.03-7.91(m,1H),7.06-6.93(m,2H),6.85-6.77(m,1H),6.45-6.32(m,1H),5.87(d,J＝8.0Hz,1H),4.34-4.20(m,1H),3.93-3.72(m,1H),3.51(s,4H),3.15(s,2H),2.89-2.75(m,2H),2.74-2.63(m,3H),2.62-2.54(m,1H),2.13-1.98(m,3H),1.95-1.82(m,3H),1.71(br d,J＝11.2Hz,2H),1.54(s,6H),1.39-1.29(m,2H),1.28-1.18(m,2H),1.18-1.09(m,2H),1.05(d,J＝6.2Hz,6H)。
实例44：2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001291
叔丁基4-(2-(((反式)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯.向叔丁基3,3-二氟-4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸酯(1.81g，5.27mmol)在二甲苯(30mL)中的溶液中添加(反式4-(二苄基氨基)环己烷-1-醇(3.11g，10.54mmol)、四丁基溴化铵(0.340g，1.054mmol)、和氢氧化钾(1.479g，26.4mmol)。将反应混合物加热至30℃持续24h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。去除有机层并将水层用乙酸乙酯再萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液取出并将挥发性有机物在减压下去除以给出浅黄色固体。将固体吸收在乙酸乙酯中并在硅胶柱上使用在己烷中的0-75％乙酸乙酯(经2000mL)进行纯化。将含有所希望的产物的级分合并，并在减压下去除挥发性有机物以给出呈无色油状物的叔丁基4-(2-(((反式)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯(1.79g，3.30mmol，63％产率)。MS(ESI)m/z 543.2[M+1]+。
叔丁基4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯.向叔丁基4-(2-(((反式)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯(2.65g，4.88mmol)在甲醇(50ml)中的溶液中添加钯碳(500mg，4.70mmol)。将烧瓶中的空气抽空并替换为氢气(3x，15psi，气囊)。将反应混合物在环境温度下搅拌18h。将反应通过硅藻土过滤。将滤饼用更多甲醇洗涤。将滤液取出并在减压下去除挥发性有机物以给出呈浅黄色油状物的叔丁基4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯(1.72g，4.75mmol，97％产率)。MS(ESI)m/z 363.2[M+1]+。
叔丁基3,3-二氟-4-(2-(((反式)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)环己基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸酯.向叔丁基4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯(1.72g，4.75mmol)在乙腈(20ml)中的溶液中添加甲基2-溴-2-甲基丙酸酯(1.718g，9.49mmol)、碘化钾(0.079g，0.475mmol)、和碳酸钾(1.312g，9.49mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌20h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。去除有机层并将水层用乙酸乙酯再萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液取出并将挥发性有机物在减压下去除以给出呈黄色油状物的叔丁基3,3-二氟-4-(2-(((反式)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)环己基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸酯(2.20g，4.76mmol)，将其不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z 463.2[M+1]+。
叔丁基-4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯.向叔丁基3,3-二氟-4-(2-(((反式)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)环己基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸酯(0.730g，1.578mmol)在乙酸乙酯(7mL)中的溶液中添加4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苄腈(0.360g，1.578mmol)和二异丙基乙胺(0.827mL，4.73mmol)。将反应小瓶密封并在90℃下搅拌18h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。添加5mL盐水以减少乳化。去除有机层并将水层用乙酸乙酯再萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液取出并将挥发性有机物在减压下去除以给出泡沫状深橙色半固体。将固体吸收在乙酸乙酯中并在硅胶柱上使用在己烷中的0-100％乙酸乙酯(经1000mL)进行纯化。将含有所希望的产物的级分合并并将挥发性有机物在减压下去除以给出呈泡沫状橙色半固体的叔丁基4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯(396mg，0.601mmol，38％产率)。MS(ESI)m/z 559.2[M-99]+。
4-(3-((反式)-4-(2-(3,3-二氟哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐.向4-(3-((反式)-4-(2-(3,3-二氟哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈,HCl(395mg，0.664mmol，110％产率)在1,4-二噁烷(3.0ml)中的溶液中添加HCl(2.0ml，8.00mmol)(4.0M在二噁烷中)。将反应在环境温度下搅拌90min。将挥发性有机物在减压下去除以给出呈泡沫状橙色半固体的4-(3-((反式)-4-(2-(3,3-二氟哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐(395mg，0.664mmol)，将其不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z 559.2[M+1]+。
2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺.向4-(3-((反式)-4-(2-(3,3-二氟哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)苄腈(100mg，0.179mmol)和2-氯-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(68.8mg，0.233mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL，0.09M)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.094mL，0.537mmol)和碘化钠(0.027g，0.180mmol，1当量)。将反应溶液在80℃下搅拌。22h后，将反应溶液用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗材料通过标准方法纯化以给出2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(55mg，0.066mmol，37％产率)。MS(ESI)m/z818.2[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.7-10.9(m,1H),10.2-10.4(m,1H),8.3-8.4(m,1H),8.2-8.2(m,1H),7.9-8.0(m,1H),7.0-7.1(m,1H),6.9-7.0(m,1H),6.7-6.9(m,1H),6.4-6.5(m,1H),4.2-4.3(m,1H),3.9-4.2(m,2H),3.8-3.9(m,2H),3.2-3.3(m,3H),2.7-2.9(m,3H),2.6-2.7(m,1H),2.2-2.3(m,2H),2.0-2.2(m,4H),1.9-2.0(m,2H),1.6-1.8(m,3H),1.5-1.6(m,6H),1.4-1.5(m,1H),1.3-1.4(m,2H),1.2-1.3(m,2H)。
实例45：2-((2R,4r,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0004009697510001321
2-((2R,4r,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺.向2-((2R,4r,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙酸(0.100g，0.160mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中添加3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(0.042g，0.190mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.02mL，0.640mmol)并将反应溶液加热至50℃。8h后，将反应溶液用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗材料通过标准方法纯化以提供呈黄色固体的2-((2R,4r,6S)-4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙氧基)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺(0.070g，0.083mmol，52％产率)。MS(ESI)m/z 827.6[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.41(s,1H),9.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.02-6.97(m,2H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.40(d,J＝7.6Hz,1H),5.89(d,J＝8.0Hz,1H),4.32-4.26(m,1H),3.84(d,J＝8.0Hz,1H),3.52(s,4H),3.32-3.23(m,2H),3.16(s,2H),2.81(m,2H),2.74-2.65(m,3H),2.63-2.58(m,1H),2.10-2.02(m,3H),1.92-1.85(m,3H),1.74-1.68(m,2H),1.57(s,6H),1.34(d,J＝12.0Hz,2H),1.14(q,J＝11.2Hz,2H),1.05(d,J＝6.4Hz,6H)。
实例46：2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0004009697510001331
叔丁基4-(2-(((反式)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯.向叔丁基3,3-二氟-4-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸酯(1.81g，5.27mmol)在二甲苯(30mL)中的溶液中添加(1r,4r)-4-(二苄基氨基)环己烷-1-醇(3.11g，10.54mmol)、四丁基溴化铵(0.340g，1.054mmol)、和氢氧化钾(1.479g，26.4mmol)。将反应混合物加热至30℃持续24h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。去除有机层并将水层用乙酸乙酯再萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液取出并将挥发性有机物在减压下去除以给出浅黄色固体。将固体吸收在乙酸乙酯中并在硅胶柱上使用在己烷中的0-75％乙酸乙酯(经2000mL)进行纯化。将含有所希望的产物的级分合并，并在减压下去除挥发性有机物以给出呈无色油状物的叔丁基4-(2-(((反式)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯(1.79g，3.30mmol，63％产率)。MS(ESI)m/z 543.2[M+1]+。
叔丁基4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯.向叔丁基4-(2-(((反式)-4-(二苄基氨基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯(2.65g，4.88mmol)在甲醇(50ml)中的溶液中添加钯碳(500mg，4.70mmol)。将烧瓶中的空气抽空并替换为氢气(3x，15psi，气囊)。将反应混合物在环境温度下搅拌18h。将反应通过硅藻土过滤。将滤饼用更多甲醇洗涤。将滤液取出并在减压下去除挥发性有机物以给出呈浅黄色油状物的叔丁基4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯(1.72g，4.75mmol，97％产率)。MS(ESI)m/z 363.2[M+1]+。
叔丁基3,3-二氟-4-(2-(((反式)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)环己基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸酯.向叔丁基4-(2-(((反式)-4-氨基环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯(1.72g，4.75mmol)在乙腈(20ml)中的溶液中添加甲基2-溴-2-甲基丙酸酯(1.718g，9.49mmol)、碘化钾(0.079g，0.475mmol)、和碳酸钾(1.312g，9.49mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌20h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。去除有机层并将水层用乙酸乙酯再萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液取出并将挥发性有机物在减压下去除以给出呈黄色油状物的叔丁基3,3-二氟-4-(2-(((反式)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)环己基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸酯(2.20g，4.76mmol)，将其不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z 463.2[M+1]+。
叔丁基4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯.向叔丁基3,3-二氟-4-(2-(((反式)-4-((1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氨基)环己基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸酯(1.47g，3.18mmol)在乙酸乙酯(14mL)中的溶液中添加5-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)吡啶甲腈(0.728g，3.18mmol)和二异丙基乙胺(1.665mL，9.53mmol)。将反应小瓶密封并在90℃下搅拌18h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。添加几mL的盐水以减少乳化。去除有机层并将水层用乙酸乙酯再萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。将滤液取出并将挥发性有机物在减压下去除以给出泡沫状深橙色半固体。将固体吸收在乙酸乙酯中并在硅胶柱上使用在己烷中的0-100％乙酸乙酯(经1800mL)进行纯化。将含有所希望的产物的级分合并并将挥发性有机物在减压下去除以给出呈泡沫状浅橙色半固体的叔丁基4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯(1.10g，1.667mmol，52％产率)。MS(ESI)m/z 560.2[M-99]+。
5-(3-((反式)-4-(2-(3,3-二氟哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐.向叔丁基4-(2-(((1r,4r)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯(1.10g，1.667mmol)在1,4-二噁烷(5.0ml)中的溶液中添加HCl(5.0ml，20.00mmol)(4.0M在二噁烷中)。将反应在环境温度下搅拌90min。将挥发性有机物在减压下去除以给出呈泡沫状橙色半固体的5-(3-((反式)-4-(2-(3,3-二氟哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈盐酸盐(1.08g，1.812mmol)，将其不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z 560.2[M+1]+。
2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸酯.向5-(3-((反式)-4-(2-(3,3-二氟哌啶-4-基)乙氧基)环己基)-4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈,HCl(1.08g，1.812mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中添加三乙胺(0.758mL，5.44mmol)和叔丁基2-溴乙酸酯(1.338mL，9.06mmol)。将反应容器密封并在70℃下搅拌18h。将挥发性有机物在减压下去除以给出橙色固体。将固体吸收在二氯甲烷中并在硅胶柱上使用在己烷中的0-100％乙酸乙酯(经2200mL)进行纯化。将含有所希望的产物的级分合并，并将挥发性有机物在减压下去除以给出呈泡沫状橙色半固体的叔丁基2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸酯(0.997g，1.480mmol，82％产率)。MS(ESI)m/z 674.2[M+1]+。
2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸盐酸盐.向含有叔丁基2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸酯(1.0g，1.484mmol)的烧瓶中添加HCl(10.0ml，40.0mmol)(4.0M在二噁烷中)。将反应混合物在环境温度下搅拌3h。将挥发性有机物在减压下去除以给出呈浅棕色固体的2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸盐酸盐(1.14g，1.743mmol)，将其不经进一步纯化而继续使用。MS(ESI)m/z 618.2[M+1]+。
2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐.向2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-基)乙酸,HCl(100mg，0.153mmol)在乙腈(1.0mL)中的溶液中添加3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(40.2mg，0.183mmol)、1-甲基-1H-咪唑(0.049mL，0.612mmol)、N-(氯(二甲基氨基)亚甲基)-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(86mg，0.306mmol)和1mL的DMF并将反应溶液在室温下搅拌。18h后，将反应溶液用DMSO稀释并通过标准方法纯化以提供呈白色固体的2-(4-(2-(((反式)-4-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)环己基)氧基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺盐酸盐(50mg，0.058mmol，38％产率)。MS(ESI)m/z 819.2[M+1]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ10.79(s,1H),9.14(d,1H,J＝2.0Hz),8.74(d,1H,J＝2.0Hz),7.0-7.1(m,1H),6.95(s,1H),6.8-6.8(m,1H),6.45(dd,1H,J＝1.5,8.1Hz),4.26(dd,1H,J＝4.6,11.2Hz),4.0-4.2(m,1H),3.8-3.9(m,1H),3.7-3.8(m,1H),3.4-3.6(m,3H),3.3-3.4(m,1H),3.2-3.3(m,1H),3.0-3.2(m,1H),2.7-2.9(m,3H),2.6-2.6(m,1H),2.0-2.1(m,4H),1.8-2.0(m,2H),1.6-1.8(m,3H),1.57(s,6H),1.4-1.5(m,1H),1.3-1.4(m,2H)。
测定
基于细胞的测定
VCAP AR降解测定.使用声学分配器将测试化合物预先分配到Corning CellBind96孔透明底板(目录号3300)中，针对每种化合物以1:3稀释产生10点浓度系列。每种化合物的最终最高浓度是5μM。将最终浓度0.1％的DMSO用作对照。将在具有8％胎牛血清(FBS)的DMEM中培养的VCaP细胞以50K细胞/孔以200μL的体积接种于化合物板并在37℃下于CO2培养箱孵育24h。将培养基小心地从细胞中去除并将板置于冰上。将来自细胞信号传导科技公司(Cell Signaling Technologies)(目录号9803)的一百μL的冰冷的1x细胞裂解缓冲液添加至每孔的细胞中并将板在4℃下在振动器上孵育1h。将十五μL的细胞裂解物用于ARELISA检测，使用PathScan Total Sandwich AR ELISA试剂盒(细胞信号传导科技公司，目录号12580)。将化合物处理的孔中的AR水平相对于DMSO对照的水平进行归一化并表示为对照的百分比(PoC)(y)。将四参数逻辑模型(S型剂量-应答模型)用于测定化合物的DC50、和EC50，使用以下等式：
y＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
A＝YMin(应答于化合物处理，相对于DMSO对照归一化的最低AR水平，如通过曲线拟合所确定)
B＝YMax(最高AR水平，如通过曲线拟合所确定)
C＝EC50
D＝希尔斜率
x＝化合物浓度
EC50＝当y＝(YMax-YMin)/2时，化合物的浓度
DC50＝当y＝50％的DMSO对照(50％ AR降解)时，化合物的浓度
y＝相对于DMSO对照归一化的AR蛋白水平
使用应答于化合物处理、相对于DMSO对照归一化的最低测量AR水平(称为Y值)对化合物介导的AR降解效率进行表征。
在VCAP AR降解测定中测试了表1中的每一种化合物，并且发现具有活性。表1中的所有化合物示出具有：DC50<1μM以及Y<DMSO对照的50％。
前列腺癌细胞增殖测定.将VCAP或ENZR细胞以10K细胞/孔铺板于96孔CellBind(Costar)板中，使用了DMEM+8％ FBS培养基。将细胞在37℃下孵育过夜并将测试化合物连续稀释并添加至孔中。孵育七天后，通过倒置将测定培养基去除并将板在-80℃下冷冻过夜。将板在室温下解冻并将100μL去离子水(ddH2O)添加至每个孔中。将板在37℃下在非CO2培养箱中孵育1h，然后在-80℃下冷冻过夜。将板解冻至室温并将100-μL TNE缓冲液(NaCl，Tris，EDTA)+Hoescht染料(1.0mg/ml，1:400)添加至每个孔中。在460nm处测量荧光信号。将所有数据归一化为DMSO对照的百分比。将四参数逻辑模型(S型剂量-应答模型)用于测定化合物的GI50值，使用以下等式：
y＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))
A＝YMin(应答于化合物处理，相对于DMSO对照归一化的最低细胞活力(以发光单位计)，如通过曲线拟合所确定)
B＝YMax(相对于DMSO对照归一化的、测量为发光单位的最大细胞活力，如通过曲线拟合所确定)
C＝EC50
D＝希尔斜率
GI50＝当Y＝(YMax+Yt0)/2时，化合物的浓度
EC50＝当y＝(YMax-YMin)/2时，化合物的浓度
IC50＝当Y＝DMSO对照的50％时，化合物的浓度
y＝测量为发光单位并归一化为DMSO对照的百分比的细胞活力
t0＝添加化合物的时间
Yt0＝在t0时y的值
本文提供的化合物已经或将在前列腺癌细胞增殖测定中进行测试，并且已经示出或将会示出具有活性。
体内测定
AR降解测定.在携带VCaP前列腺癌异种移植瘤的NSG小鼠中进行了体内AR降解测定。将雄性NSG小鼠在右腿上方胁部区域内接种VCaP细胞。在动物接种后，在随机化之前，允许肿瘤生长至大约500mm3。向随机化的动物施用在20％ Labrasol、80％25mM柠檬酸盐缓冲液pH 3中配制的测试化合物。口服施用化合物，每天一次，持续3天。施用最后一剂化合物后，采集血浆和肿瘤并处理用于AR降解测定。使用蛋白质印迹分析测量肿瘤内AR水平。使用单向方差分析(ANOVA)进行统计学分析。
本文提供的化合物已经或将在体内AR降解测定中进行测试，并且已经示出或将会示出具有活性。
VCaP前列腺癌异种移植模型.使用携带VCaP前列腺癌异种移植瘤的雄性NSG小鼠进行异种移植研究。将雄性NSG小鼠在右后腿上方胁部区域内皮下接种VCaP细胞。在动物接种后，在随机化之前，允许肿瘤生长至大约200mm3。在随机化期间，将携带范围为75和250mm3之间的VCaP肿瘤的小鼠合并在一起并随机化至不同的处理组。将在20％ Labrasol、80％25mM柠檬酸盐缓冲液pH 3中配制的测试化合物以5mL/kg的剂量体积施用。在研究期间，每天一次口服施用化合物。每周两次使用卡尺测量肿瘤并使用公式W2 x L/2，计算肿瘤体积。使用单向方差分析或双向方差分析(ANOVA)进行统计学分析。
本文提供的化合物已经或将在VCAP前列腺癌异种移植模型中进行测试，并且已经示出或将要示出有效治疗模型中的前列腺癌。
活性表
表1中的每种化合物在上文所示的一个或多个AR降解测定(例如VCAP AR降解测定)中进行了测试，并且发现具有活性。
表1中的所有化合物示出具有：DC50≤1μM和Y<DMSO对照的50％，其中一些化合物具有DC50值C：DC50≤0.005μM，一些具有DC50值B：0.005μM<DC50≤0.010μM，并且其他则具有DC50值A：0.010μM<DC50≤0.1μM。
另外，化合物示出具有：AR降解效率Y值<DMSO对照的50％，其中一些化合物具有：0<Y≤15％(示出为*)，一些化合物具有：15％<Y≤20％(示出为**)，并且其他化合物具有：25％<Y<50％(示出为***)。
Figure BDA0004009697510001411
Figure BDA0004009697510001421
Figure BDA0004009697510001431
Figure BDA0004009697510001441
Figure BDA0004009697510001451
Figure BDA0004009697510001461
Figure BDA0004009697510001471
Figure BDA0004009697510001481
Figure BDA0004009697510001491
Figure BDA0004009697510001501
Figure BDA0004009697510001511
Figure BDA0004009697510001521
Figure BDA0004009697510001531
Figure BDA0004009697510001541
Figure BDA0004009697510001551
Figure BDA0004009697510001561
Figure BDA0004009697510001571
Figure BDA0004009697510001581
Figure BDA0004009697510001591
Figure BDA0004009697510001601
引用了大量参考文献，将这些文献的披露内容通过引用以其全文并入本文。

Claims (15)

1.一种具有式I的化合物
Figure FDA0004009697500000011
或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体，其中
RN是H；
n是0-4；
每个R1独立地选自卤素、CN和C1-3烷基；
a是1或2；
R2和R3各自独立地选自H和C1-3烷基，或R2和R3以及它们所附接的碳形成取代的或未取代的C3-6环烷基；
m是0-8；
每个R4独立地为取代的或未取代的C1-3烷基，或两个R4基团与它们所附接的相同碳原子或相邻碳原子一起形成取代的或未取代的C3-6环烷基，或两个R4基团与它们所附接的非相邻碳原子一起形成取代的或未取代的4-7元杂环基；
X是N或CRX；
RX是氢、卤素、-O(C1-6烷基)或-(C1-9烷基)；
L是取代的或未取代的-O(C1-6烷基)-、-(C1-6烷基)O-、-O(C1-6烷基)O-、或-(C1-9烷基)-；
V是
Figure FDA0004009697500000012
其中
B是N、CH或CRB；
每个RB独立地选自卤素、和取代的或未取代的C1-6烷基；
RC是卤素、CF3或SF5；
R5和R6是C1-3烷基，或R5和R6与它们所附接的碳原子一起形成取代的或未取代的C3-6环烷基、或3-6元杂环基；并且
b是0-2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中n是0，a是1，并且R2和R3两者都是H。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中每个R4独立地选自甲基和CF3。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中m是0、1、2、3或4。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中X是N或CRX，其中RX是氢、卤素、-O(C1-6烷基)或-(C1-9烷基)。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中L是取代的或未取代的-O(CH2)p-、-O(CH2)pO-或-(CH2)p-，并且p是1-4。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中B是CH或N。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中RC是CF3、Cl或SF5。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R5和R6是甲基。
10.如权利要求1所述的化合物，该化合物具有式II，
Figure FDA0004009697500000021
或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体，其中
RN是H；
每个R4m独立地是氢或取代的或未取代的甲基，其中这些取代基当存在时选自1至5个卤代；
X是N或CRX；
Rx是氢、卤素、-O(C1-6烷基)或-(C1-9烷基)；
L是取代的或未取代的-O(C1-3烷基)-、-O(C1-3烷基)O-或-(C1-4烷基)-；
V是
Figure FDA0004009697500000031
B是N或CH；
RC是卤素、CF3或SF5；并且
R5和R6是C1-3烷基。
11.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自表1或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体。
12.一种药物组合物，该药物组合物包含有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、同位素体、或立体异构体，以及药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物。
13.一种用于治疗雄激素受体介导的疾病的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物或如权利要求12所述的药物组合物。
14.如权利要求13所述的方法，其中该雄激素介导的疾病是前列腺癌。
15.如权利要求14所述的方法，其中该前列腺癌是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。
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