CN115819290A - 一种2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法 - Google Patents
一种2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115819290A CN115819290A CN202211464773.6A CN202211464773A CN115819290A CN 115819290 A CN115819290 A CN 115819290A CN 202211464773 A CN202211464773 A CN 202211464773A CN 115819290 A CN115819290 A CN 115819290A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- calcium
- dihydroxybenzenesulfonate
- water
- vacuum
- filter cake
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- -1 2, 5-dihydroxy benzene sulfonic acid calcium monohydrate Chemical compound 0.000 title claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 37
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 30
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 22
- JMTQBGBMQZPWCS-UHFFFAOYSA-L calcium;2,5-dihydroxybenzenesulfonate;hydrate Chemical compound O.[Ca+2].OC1=CC=C(O)C(S([O-])(=O)=O)=C1.OC1=CC=C(O)C(S([O-])(=O)=O)=C1 JMTQBGBMQZPWCS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- QGNBTYAQAPLTMX-UHFFFAOYSA-L calcium dobesilate Chemical compound [Ca+2].OC1=CC=C(O)C(S([O-])(=O)=O)=C1.OC1=CC=C(O)C(S([O-])(=O)=O)=C1 QGNBTYAQAPLTMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 45
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 44
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 19
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 14
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical group CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 12
- IKQCSJBQLWJEPU-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC=C(O)C(S(O)(=O)=O)=C1 IKQCSJBQLWJEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 11
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 11
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 9
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 8
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 8
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 7
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- TUUXRMVITABOSV-UHFFFAOYSA-L calcium;2-hydroxybenzenesulfonate Chemical compound [Ca+2].OC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O.OC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O TUUXRMVITABOSV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- ZOMBKNNSYQHRCA-UHFFFAOYSA-J calcium sulfate hemihydrate Chemical compound O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O ZOMBKNNSYQHRCA-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 4
- 238000013102 re-test Methods 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- IQZSDTXPXWBCSG-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3-dihydroxybenzenesulfonate Chemical compound [Ca+2].OC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1O.OC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1O IQZSDTXPXWBCSG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229940057307 dihydrate calcium sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- MVEKZZYTDBDHRF-UHFFFAOYSA-N calcium;2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid Chemical compound [Ca].OC1=CC=C(O)C(S(O)(=O)=O)=C1 MVEKZZYTDBDHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- 229960005438 calcium dobesilate Drugs 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 206010054044 Diabetic microangiopathy Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- VJOCYCQXNTWNGC-UHFFFAOYSA-L calcium;benzenesulfonate Chemical compound [Ca+2].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VJOCYCQXNTWNGC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GJYLKIZKRHDRER-UHFFFAOYSA-N calcium;sulfuric acid Chemical compound [Ca].OS(O)(=O)=O GJYLKIZKRHDRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001823 pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种2,5‑二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法，该方法采用照相级对苯二酚、95～98％试剂级硫酸和医用级或食品级碳酸钙为原料，经磺化反应、中和反应、硫酸钙转晶滤除二水硫酸钙制得2,5‑二羟基苯磺酸钙粗品水溶液，2,5‑二羟基苯磺酸钙粗品水溶液减压浓缩，浓缩液经脱除对苯二酚、脱除水不溶物、脱除水溶性杂质、脱除结晶水形成2,5‑二羟基苯磺酸钙一水合物；本发明制备的2,5‑二羟苯磺酸钙一水合物色泽洁白，各项质量指标符合欧洲药典标准，收率大于90％，本发明制备工艺步骤清晣、反应条件温和、原料易得，适合工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及制药工业领域，具体涉及一种2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法。
背景技术
2,5-二羟基苯磺酸钙由法国Carroin公司于1971年首次上市，为国际上广泛应用的微血管循环改善剂。
2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物用于预防和治疗微血管循环障碍引起的多种疾病，可降低血小板黏附和血黏度、降低毛细血管的高通透性和柔韧性，可拮抗诱导血管通透性增加的活性物质(如组织胺、5-羟色胺、缓激肽等)、具有改善组织缺血、缺氧状态，改善微循环障碍等作用；主要用于糖尿病微血管病变(视网膜病变和肾小球性硬化症)，也用于微循环障碍引起的各种静脉曲张和痔疮、溃疡腿、瘙痒性皮炎等，该药是目前公认较理想的直接用于预防和治疗糖尿病微血管病变的药物。
中国专利文献CN101880248B公开了一种用对苯二酚与浓硫酸直接磺化后再在水溶液状态下与碳酸钙中和反应制备羟苯磺酸钙水合物的合成工艺；中国专利文献CN102219715B公开了一种用乙醇水溶液处理羟苯磺酸钙粗品得到可药用的高纯度羟苯磺酸钙的方法。
现已公开的技术共同存在如下缺陷：
磺化产物和碳酸钙中和产生的乳状浓稠细晶反应物无法通过常规过滤方式分离；
水溶性的羟苯磺酸钙在浓缩结晶后和水溶性杂质以非固熔体的形式存在，极性杂质附于羟苯磺酸钙晶体表面，采用C1或C2低级醇溶解脱除极性杂质的方式将造成羟苯磺酸钙流失，收率大幅下降；
羟苯磺酸钙属热敏性化合物，较高的操作温度将使羟苯磺酸钙聚合变质，制备羟苯磺酸钙的后处理过程：脱除对苯二酚、脱除水不溶物、脱除水溶性杂质，严格控制操作温度至关重要。
羟苯磺酸钙多水合物采用常规的减压加热干燥不能形成一水合物，在常规减压加热脱水过程中羟苯磺酸钙多水合物将产生聚合形成水不溶物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法，该方法采用对苯二酚、硫酸和碳酸钙为原料，经磺化反应、中和反应、硫酸钙转晶滤除二水硫酸钙，制得2,5-二羟基苯磺酸钙粗品水溶液。
反应式如下：
2,5-二羟基苯磺酸钙粗品水溶液经脱除对苯二酚、脱除水不溶物、脱除水溶性杂质、脱除结晶水形成2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物：
本发明的目的通过以下制备方法实现，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
(1)2,5-二羟基苯磺酸钙的合成：反应装置中加入硫酸，搅拌和冷却下加入对苯二酚，混合均匀后升温至70～80℃，反应生成2,5-二羟基苯磺酸；加入去离子水，升温至70～80℃使反应物溶解完全，冷至常温，加入碳酸钙水浆，调节中和反应终点pH值至3.5～4.0，得含水溶性2,5-二羟基苯磺酸钙的硫酸钙料液；
(2)分离硫酸钙：反应装置抽真空至压力＜-0.90atm，充入氮气，加热含水溶性2,5-二羟基苯磺酸钙的硫酸钙料液，升温至70～80℃使二水硫酸钙转为半水硫酸钙，冷至30～40℃，半水硫酸钙再次转为二水硫酸钙；复测pH值，过滤，适量去离子水洗涤滤饼，收集滤液和洗液，得2,5-二羟基苯磺酸钙粗品水溶液；
(3)脱除对苯二酚：减压蒸馏装置中加入2,5-二羟基苯磺酸钙粗品水溶液，减压下升温蒸馏至晶体析出，冷却蒸余物，消除负压，加入C5～C6酯类溶剂；减压蒸馏装置改为减压共沸脱水装置，减压下升温共沸蒸馏至分水器无水分出，过滤，适量C5～C6酯类溶剂洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得2,5-二羟基苯磺酸钙多水合物粗品；
(4)脱除水不溶物：2,5-二羟基苯磺酸钙多水合物粗品加入去离子水，常温溶解，微米级滤芯过滤器过滤，得透明滤液；
(5)脱除水溶性杂质：减压蒸馏装置中加入透明滤液，浓缩滤液至晶体析出时停止蒸馏，冷却浓缩液，消除负压，过滤，滤饼真空干燥；收集滤液和洗液，再次进行减压浓缩、冷却结晶、过滤、洗涤、真空干燥操作；干燥后的滤饼加入C3～C4醇造浆，过滤，适量C3～C4醇洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得2,5-二羟基苯磺酸钙多水合物精品；
(6)脱除结晶水：减压共沸脱水装置中加入2,5-二羟基苯磺酸钙多水合物精品和C5～C6酯类溶剂，减压下升温共沸蒸馏至分水器无水分出，冷却后消除负压，过滤，滤饼真空干燥，得2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物成品。
优选的，步骤(2)中，反应条件为：氮保护下升温至75～80℃搅拌2h；降温至30～35℃，复测pH值，保温搅拌2h；过滤温度为15～20℃。
优选的，步骤(3)中，减压蒸馏温度为40～45℃，浓缩至晶体析出，冷至20～25℃消除负压；减压共沸蒸馏条件为压力＜-0.90atm，回流温度35～40℃，共沸蒸馏至分水器无水分出，停止蒸馏，冷至15～20℃消除负压，过滤；滤饼干燥条件为：40～45℃真空干燥3h；C5～C6酯类溶剂为乙酸丁酯。
优选的，步骤(4)中，溶解温度为10～30℃；滤芯孔径＜1μm。
优选的，步骤(5)中，减压浓缩条件为压力＜-0.90atm，温度40～45℃；蒸余物冷至20～25℃，消除负压；C3～C4醇造浆条件为5～10℃搅拌1h；干燥条件为40～45℃真空干燥4h；C3～C4醇为异丁醇。
优选的，步骤(5)中，C3～C4醇与滤饼的重量比为0.6～0.8：1。
优选的，步骤(6)中，加入溶剂后冷至＜20℃，升温共沸蒸馏条件为压力＜-0.90atm，回流温度35～45℃；滤饼干燥条件为40～45℃下真空干燥3h；C5～C6酯为乙酸丁酯；C5～C6酯与滤饼的重量比为2～3：1。
本发明制备方法解决了现存的如下问题：
1)本发明公开的制备方法，通过遴选减压共沸脱水溶剂、严格控制操作温度制取2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物。
2)本发明公开的制备方法，通过硫酸钙在二水合物和半水合物晶体的转晶操作，使硫酸钙细晶生长为大颗粒晶体，从而实现硫酸钙和2,5-二羟基苯磺酸钙水溶液的有效分离。
3)本发明公开的制备方法，采用C3～C4醇洗涤附于2,5-二羟基苯磺酸钙粗品晶体表面的极性杂质，C3～C4醇对极性杂质具有良好的溶解性，对2,5-二羟基苯磺酸钙的溶解度极小；同时C3～C4醇适宜的沸点对热敏性的2,5-二羟基苯磺酸钙的真空干燥具有高度的安全性。
4)本发明公开的制备方法，通过脱除对苯二酚、脱除水不溶物、脱除水溶性杂质、脱除结晶水对2,5-二羟基苯磺酸钙多水合物粗品进行后处理形成的2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物产品，色泽洁白，各项质量指标均符合欧洲药典标准，收率大于90％。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
如无特殊说明外，本发明中的化学试剂和材料均通过市场途径购买或通过市场途径购买的原料合成。其中，对苯二酚为照相级，硫酸为试剂级，碳酸钙为医用级或食品级。
实施例1
(1)合成2,5-二羟基苯磺酸钙：反应装置中加入硫酸150g，冷却水冷却，搅拌下加入对苯二酚120g，继续搅拌15min，升温至70℃，停止搅拌，保温1h；滴入去离子水120ml，70℃下保温1h，重启搅拌使反应物溶解完全；冷至30℃，分批加入碳酸钙水浆至料液pH值为3.5，得水溶性2,5-二羟基苯磺酸钙的硫酸钙料液；
(2)分离硫酸钙：反应装置抽真空至压力＜-0.90atm，充入氮气，加热水溶性2,5-二羟基苯磺酸钙的硫酸钙料液，升温至70℃搅拌2h；冷至30℃，复测pH值，保温搅拌2h，冷至10℃过滤，60ml蒸馏水洗涤滤饼，合并滤液和洗液，得2,5-二羟基苯磺酸钙粗品水溶液；
(3)脱除对苯二酚：减压蒸馏装置中加入2,5-二羟基苯磺酸钙粗品水溶液，减压下40℃蒸馏至晶体析出，蒸余物冷至20℃，消除负压；减压蒸馏装置改为减压共沸脱水装置，加入丙酸乙酯360ml，压力-0.91atm下升温共沸蒸馏至分水器无水分出；冷却物料至15℃，消除负压，过滤，适量丙酸乙酯洗涤滤饼，滤饼40℃下真空干燥2h，得2,5-二羟基苯磺酸钙多水合物粗品40.2g；
(4)脱除水不溶物：2,5-二羟基苯磺酸钙多水合物粗品加入等重量的去离子水，控制温度20℃，搅拌使2,5-二羟基苯磺酸钙溶解完全，微米级滤芯过滤器加压过滤，得透明滤液；
(5)脱除水溶性杂质：减压蒸馏装置中加入透明滤液，40℃下减压浓缩，当析出晶体时停止蒸馏，冷却浓缩液至15℃，消除负压，过滤，滤饼40℃下真空干燥4h；收集滤液，再次进行减压浓缩、冷却结晶、过滤、洗涤、真空干燥操作；
干燥后的滤饼加入0.8倍滤饼重量的正丙醇，搅拌下冷至5℃搅拌1h，过滤，适量正丙醇洗涤滤饼，滤饼40℃下真空干燥3h，得2,5-二羟基苯磺酸钙多水合物精品；
(6)脱除结晶水：减压共沸脱水装置中加入2,5-二羟基苯磺酸钙多水合物精品，加入3倍滤饼重量的丙酸乙酯，控制温度18℃，负压-0.93atm下升温共沸脱水至分水器无水分出；冷却料液、消除负压，过滤，滤饼40℃真空干燥3h，得2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物35.9g，收率90.6％。
实施例2
(1)合成2,5-二羟基苯磺酸钙：反应装置中加入试剂160g，冷却水冷却，搅拌下加入对苯二酚120g，继续搅拌15min，升温至75℃，停止搅拌，保温1h；滴入去离子水120ml，70℃下保温1h，重启搅拌使反应物溶解完全；冷至30℃，分批加入碳酸钙水浆至料液至pH值为3.7，得水溶性2,5-二羟基苯磺酸钙的硫酸钙料液；
(2)分离硫酸钙：反应装置抽真空至压力＜-0.90atm，充入氮气，加热水溶性2,5-二羟基苯磺酸钙的硫酸钙料液，升温至75℃搅拌2h；冷至35℃，复测pH值，保温搅拌2h，冷至15℃过滤，60ml蒸馏水洗涤滤饼，合并滤液和洗液，得2,5-二羟基苯磺酸钙粗品水溶液；
(3)脱除对苯二酚：减压蒸馏装置中加入2,5-二羟基苯磺酸钙粗品水溶液，减压下45℃蒸馏至晶体析出，蒸余物冷至25℃，消除负压；减压蒸馏装置改为减压共沸脱水装置，加入乙酸丁酯360ml，压力-0.97atm下升温共沸蒸馏至分水器无水分出；冷却物料至20℃，消除负压，过滤，适量乙酸丁酯洗涤滤饼，滤饼45℃下真空干燥3h，得2,5-二羟基苯磺酸钙多水合物粗品40.6g；
(4)脱除水不溶物：2,5-二羟基苯磺酸钙多水合物粗品加入等重量的去离子水，控制温度25℃，搅拌使2,5-二羟基苯磺酸钙溶解完全，微米级滤芯过滤器加压过滤，得透明滤液；
(5)脱除水溶性杂质：减压蒸馏装置中加入透明滤液，40℃下减压浓缩，当析出晶体时停止蒸馏，冷却浓缩液至20℃，消除负压，过滤，滤饼40℃下真空干燥4h；收集滤液，再次进行减压浓缩、冷却结晶、过滤、洗涤、真空干燥操作；
干燥后的滤饼加入0.8倍滤饼重量的异丁醇，搅拌下冷至10℃搅拌1h，过滤，适量异丁醇洗涤滤饼，滤饼45℃下真空干燥4h，得2,5-二羟基苯磺酸钙多水合物精品；
(6)脱除结晶水：减压共沸脱水装置中加入2,5-二羟基苯磺酸钙多水合物精品，加入3倍滤饼重量的乙酸丁酯，控制温度18℃，负压-0.97atm下升温共沸脱水至分水器无水分出；冷却料液、消除负压，过滤，滤饼45℃真空干燥3h，得2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物36.2g，收率91.3％。
实施例3
(1)合成2,5-二羟基苯磺酸钙：反应装置中加入试剂160g，冷却水冷却，搅拌下加入对苯二酚120g，继续搅拌15min，升温至70℃，停止搅拌，保温1h；滴入去离子水120ml，70℃下保温1h，重启搅拌使反应物溶解完全；冷至30℃，分批加入碳酸钙水浆至料液至pH值为5.0，得水溶性2,5-二羟基苯磺酸钙的硫酸钙料液；
(2)分离硫酸钙：反应装置抽真空至压力＜-0.90atm，充入氮气，加热水溶性2,5-二羟基苯磺酸钙的硫酸钙料液，升温至70℃搅拌2h；冷至30℃，复测pH值，保温搅拌2h；冷至10℃过滤，60ml蒸馏水洗涤滤饼，合并滤液和洗液，得2,5-二羟基苯磺酸钙粗品水溶液；
(3)脱除对苯二酚：减压蒸馏装置中加入2,5-二羟基苯磺酸钙粗品水溶液，减压下40℃蒸馏至晶体析出，蒸余物冷至20℃，消除负压；减压蒸馏装置改为减压共沸脱水装置，加入丙酸乙酯360ml，压力-0.91atm下升温共沸蒸馏至分水器无水分出；冷却物料至15℃，消除负压，2,5-二羟基苯磺酸钙粗品形成细晶，难以过滤。
步骤(1)中反应终点pH值对步骤(3)中2,5-二羟基苯磺酸钙多水合物的晶体生长产生明显的影响。
步骤(1)中随着碳酸钙的加入，pH值上升，料液颜色呈现如下变化：紫黑→酱红→橙红→深黄→浅黄。
当pH值＝4.45时，料液从紫黑转为酱红。
当pH值＞4.45的料液在步骤(3)中浓缩时，2,5-二羟基苯磺酸钙易析出多水合物细晶，pH值越大，晶体越细。
当pH值＜4.45时，2,5-二羟基苯磺酸钙多水合物晶体生长良好，但当pH值＜3.5时，晶体呈粘性，有轻度粘壁现象。
实施例1、实施例2制取的产品按照欧洲药典标准检测，检测结果如表1所示。
表1
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)2,5-二羟基苯磺酸钙的合成：反应装置中加入硫酸，搅拌和冷却下加入对苯二酚，混合均匀后升温至70～80℃，反应生成2,5-二羟基苯磺酸；加入去离子水，升温至70～80℃使反应物溶解完全，冷至常温，加入碳酸钙水浆，调节中和反应终点pH值至3.5～4.0，得含水溶性2,5-二羟基苯磺酸钙的硫酸钙料液；
(2)分离硫酸钙：反应装置抽真空至压力＜-0.90atm，充入氮气，加热含水溶性2,5-二羟基苯磺酸钙的硫酸钙料液，升温至70～80℃使二水硫酸钙转为半水硫酸钙，冷至30～40℃，半水硫酸钙再次转为二水硫酸钙；复测pH值，过滤，适量去离子水洗涤滤饼，收集滤液和洗液，得2,5-二羟基苯磺酸钙粗品水溶液；
(3)脱除对苯二酚：减压蒸馏装置中加入2,5-二羟基苯磺酸钙粗品水溶液，减压下升温蒸馏至晶体析出，冷却蒸余物，消除负压，加入C5～C6酯类溶剂；减压蒸馏装置改为减压共沸脱水装置，减压下升温共沸脱水至分水器无水分出，过滤，适量C5～C6酯类溶剂洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得2,5-二羟基苯磺酸钙多水合物粗品；
(4)脱除水不溶物：2,5-二羟基苯磺酸钙多水合物粗品加入去离子水，常温溶解，微米级滤芯过滤器过滤，得透明滤液；
(5)脱除水溶性杂质：减压蒸馏装置中加入透明滤液，浓缩滤液至晶体析出时停止蒸馏，冷却浓缩液，消除负压，过滤，滤饼真空干燥；收集滤液和洗液，再次进行减压浓缩、冷却结晶、过滤、洗涤、真空干燥操作；干燥后的滤饼加入C3～C4醇造浆，过滤，适量C3～C4醇洗涤滤饼，滤饼真空干燥，得2,5-二羟基苯磺酸钙多水合物精品；
(6)脱除结晶水：减压共沸脱水装置中加入2,5-二羟基苯磺酸钙多水合物精品和C5～C6酯类溶剂，减压下升温共沸蒸馏至分水器无水分出，冷却后消除负压，过滤，滤饼真空干燥，得2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物成品。
2.根据权利要求1所述的一种2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应条件为：氮保护下升温至70～80℃搅拌2～3h；降温至30～40℃，复测pH值，保温搅拌2～3h；过滤温度为10～20℃。
3.根据权利要求1所述的一种2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，减压蒸馏温度为40～50℃，浓缩至晶体析出，冷至20～30℃消除负压；减压共沸蒸馏条件为压力＜-0.90atm，回流温度35～40℃，共沸蒸馏至分水器无水分出，停止蒸馏，冷至15～25℃消除负压，过滤；滤饼干燥条件为40～50℃真空干燥2～3h；C5～C6酯类溶剂为丙酸乙酯或乙酸丁酯。
4.根据权利要求1所述的一种2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，溶解温度为0～40℃；滤芯孔径＜1μm。
5.根据权利要求1所述的一种2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，减压浓缩条件为压力＜-0.90atm，温度40～50℃；蒸余物冷至20～25℃，消除负压；C3～C4醇造浆条件为5～15℃搅拌1～2h；干燥条件为40～50℃真空干燥3～4h；C3～C4醇为正丙醇或异丁醇。
6.根据权利要求1所述的一种2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，C3～C4醇与滤饼的重量比为0.6～1.2：1。
7.根据权利要求1所述的一种2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，加入溶剂后冷至＜20℃，升温共沸蒸馏条件为压力＜-0.90atm，回流温度35～45℃；滤饼干燥条件为40～50℃真空干燥3～4h；C5～C6酯为乙酸丁酯或丙酸乙酯；C5～C6酯与滤饼的重量比为2～5：1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211464773.6A CN115819290A (zh) | 2022-11-22 | 2022-11-22 | 一种2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211464773.6A CN115819290A (zh) | 2022-11-22 | 2022-11-22 | 一种2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115819290A true CN115819290A (zh) | 2023-03-21 |
Family
ID=85530149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211464773.6A Pending CN115819290A (zh) | 2022-11-22 | 2022-11-22 | 一种2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115819290A (zh) |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH596156A5 (en) * | 1976-02-04 | 1978-02-28 | Om Lab Sa | Calcium (2,5)-dihydroxy-benzene sulphonate prepn. |
| GB1533500A (en) * | 1976-08-16 | 1978-11-29 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for the preparation of 2,5-dihydroxybenzene-sulphonates |
| CN1359897A (zh) * | 2001-12-11 | 2002-07-24 | 西安利君制药股份有限公司 | 羟苯磺酸钙水合物的合成工艺 |
| PL353712A1 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-17 | Farmaceutyczna Spółdzielnia Pracy GALENA | Method of receiving calcium salt monohydrate of 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid |
| CN101880248A (zh) * | 2010-06-13 | 2010-11-10 | 宁夏康亚药业有限公司 | 羟苯磺酸钙水合物的合成反应 |
| CN101898980A (zh) * | 2009-05-26 | 2010-12-01 | 姚春霞 | 超微粉与纳米化技术在羟苯磺酸钙原料的制备中的应用 |
| US20110144337A1 (en) * | 2008-01-03 | 2011-06-16 | Action Medicines S.L. | Processes for the preparation of 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid salts |
| CN102219715A (zh) * | 2011-04-26 | 2011-10-19 | 北京振东光明药物研究院有限公司 | 一种可药用的高纯度羟苯磺酸钙的制备方法 |
| CN110092736A (zh) * | 2018-12-05 | 2019-08-06 | 湖北广辰药业有限公司 | 一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法 |
-
2022
- 2022-11-22 CN CN202211464773.6A patent/CN115819290A/zh active Pending
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH596156A5 (en) * | 1976-02-04 | 1978-02-28 | Om Lab Sa | Calcium (2,5)-dihydroxy-benzene sulphonate prepn. |
| GB1533500A (en) * | 1976-08-16 | 1978-11-29 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for the preparation of 2,5-dihydroxybenzene-sulphonates |
| CN1359897A (zh) * | 2001-12-11 | 2002-07-24 | 西安利君制药股份有限公司 | 羟苯磺酸钙水合物的合成工艺 |
| PL353712A1 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-17 | Farmaceutyczna Spółdzielnia Pracy GALENA | Method of receiving calcium salt monohydrate of 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid |
| US20110144337A1 (en) * | 2008-01-03 | 2011-06-16 | Action Medicines S.L. | Processes for the preparation of 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid salts |
| CN101898980A (zh) * | 2009-05-26 | 2010-12-01 | 姚春霞 | 超微粉与纳米化技术在羟苯磺酸钙原料的制备中的应用 |
| CN101880248A (zh) * | 2010-06-13 | 2010-11-10 | 宁夏康亚药业有限公司 | 羟苯磺酸钙水合物的合成反应 |
| CN102219715A (zh) * | 2011-04-26 | 2011-10-19 | 北京振东光明药物研究院有限公司 | 一种可药用的高纯度羟苯磺酸钙的制备方法 |
| CN110092736A (zh) * | 2018-12-05 | 2019-08-06 | 湖北广辰药业有限公司 | 一种减少羟苯双磺酸钙杂质含量的羟苯磺酸钙制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 芦金荣: "一水合羟苯磺酸钙的制备及结构分析", 中国现代应用药学, no. 02, pages 124 - 126 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109503475B (zh) | 一种异烟酰胺甲基吡嗪衍生物共晶i | |
| WO2020215835A1 (zh) | 氟哌啶醇的纯化方法 | |
| CN111548310B (zh) | 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法 | |
| CN113214128A (zh) | 一种小粒径的过氧化苯甲酰的制备方法 | |
| CN115819290A (zh) | 一种2,5-二羟基苯磺酸钙一水合物的制备方法 | |
| WO2017202341A1 (zh) | 一种高纯度达比加群酯的制备工艺 | |
| CN116396312A (zh) | 一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法 | |
| CN109438371B (zh) | 一种甲基吡嗪衍生物精氨酸水合物 | |
| CN115286727A (zh) | 一种低残留聚乙烯醇缩丁醛的制备方法 | |
| CN114394910A (zh) | 一种赖氨匹林的精制方法 | |
| CN116410161A (zh) | 一种精制呋塞米的方法 | |
| WO2020182228A1 (zh) | 一种牛磺胆酸钠的精制方法 | |
| WO2021047490A1 (zh) | 一种右布洛芬的制备方法 | |
| CN116891513A (zh) | 用于制备曲安奈德及其中间体的方法 | |
| CN114105761B (zh) | 一种α-酮戊二酸钠盐的合成工艺 | |
| CN110669091A (zh) | 熊去氧胆酸的纯化方法 | |
| CN114349768B (zh) | 一种头孢噻肟酸的制备方法 | |
| GB2615932A (en) | Pharmaceutical excipient sodium stearyl fumarate having uniform lamellar structure and preparation method therefor | |
| CN115073444A (zh) | 一种盐酸鲁拉西酮环氧杂质的精制去除方法 | |
| CN116554083A (zh) | 一种吲哚布芬的制备方法 | |
| CN107445878A (zh) | 叶黄素晶体及其制备工艺 | |
| CN106589036B (zh) | 一种黄体酮及其异构体的分离方法 | |
| CN113816897B (zh) | 一种苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法 | |
| US1693666A (en) | Finely-divided phenolphthalein and process of making same | |
| CN104447428A (zh) | 一种酚磺乙胺的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20230321 |