CN115819258A - 一种利用含膦氧双键催化剂的西格列汀中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了利用含膦氧双键催化剂的西格列汀中间体的制备方法，包括：将式I所示的化合物溶于有机溶剂中，在含有膦氧双键的路易斯碱的催化下，以氯代硅烷作为氢供体催化还原得到式II所示的混旋产物，再采用D构型的有机酸拆分剂将所述混旋的产物进一步拆分，碱化，制备得式III所示的中间体，其中R为氢或C1‑C5的烷基。本发明提供的制备方法具有高产率、条件相对温和、操作简单、成本相对低廉的特点，在工业上具有良好的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及利用含膦氧双键催化剂的西格列汀中间体的制备方法。
背景技术
磷酸西格列汀(Sitagliptin)是治疗II型糖尿病的重要药物，目前对于大多数报道西格列汀化学合成方法的文献或专利，主要涉及R构型的手性氨基的构建。
其中一种常见的手性氨基的构建途径是通过烯胺中间体的不对称氢化还原实现的，这一类制备方法主要是使用以钌、铑等贵金属为主的金属催化剂，如[Rh(cod)2]OTf、[Rh(NBD)2]BF4、[Rh(cod)Cl]2、[Ru(cymene)Cl]2、Ru(OAc)2，与不同的手性膦配体组合，如，(S)-Cy2-p-Tol-Biphemp、(R,S)-p-CF3 Josiphos、R,S-t-butyl Josiphos等，在H2的作用下对烯胺前体进行不对称氢化，得到手性氨基。但由于制备路线中使用的贵金属为主的金属催化剂和手性膦配体的价格昂贵，不利于西格列汀的工业化大批量生产。
目前对于西格列汀的化学合成方法的文献和专利中，还涉及有一系列西格列汀的中间体化合物的制备。公开号为CN109956865A的专利公开了一种西格列汀中间体的制备方法，所述的西格列汀中间体为4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸酯衍生物，具有如下式A结构。式中，R1，R2相同或不同的为氢或C1-C5的烷基，较优选地，R1为叔丁基，R2为氢。所述式A如下：
针对上述的西格列汀中间体4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸酯衍生物，其中一种含手性氨基的常见的西格列汀中间体的制备路线为：以所述的西格列汀中间体4-(2,4,5-三氟苯基)-3-氧代丁酸酯衍生物制备得3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(式I)后，再将式I所示的化合物经催化还原得到混旋产物，再将所述混旋的产物进一步拆分，制备得式III所示的含手性氨基的常见的西格列汀的中间体化合物。上述制备路线避免了价格昂贵的贵金属为主的金属催化剂和手性膦配体的使用。
然而，现有技术中仍然缺少一种高效绿色的催化还原方法，以对上述制备路线中式I所示的化合物选择性催化还原。
本发明提供的制备方法则创造性地提供了一种以含有膦氧双键的路易斯碱为催化剂，以氯代硅烷作为氢供体的催化体系，在该催化体系下实现了式I所示的化合物的高效选择性还原。同时，本发明还进一步公开了催化还原后得到的式II所示的混旋的化合物的拆分方法，能简单、高效地分离出目标产物。
发明内容
针对目前本领域存在的瓶颈问题，本发明提供了一种利用含膦氧双键催化剂的西格列汀中间体的制备方法，该制备方法的制备线路如图1所示。本发明提供的制备方法以膦氧双键的路易斯碱为催化剂，以氯代硅烷作为氢供体的催化体系，反应时间短、操作简单，收率高(≥95％)，同时该制备方法的条件相对温和、操作简单，无需增加保护和脱保护步骤，后处理过程简单。
本发明的具体技术方案如下：
一种利用含膦氧双键催化剂的西格列汀中间体的制备方法，所述西格列汀中间体的结构式如式III所示，所述制备方法包括：
(1)将式I所示的化合物溶于有机溶剂中，在含有膦氧双键的路易斯碱催化剂的催化下，以氯代硅烷作为氢供体，进行碳碳双键的还原反应，得到式II所示的混旋的西格列汀中间体，化学反应方程式如下：
式中，R为氢或C1-C5的烷基；
所述含有膦氧双键的路易斯碱催化剂为三苯基氧化膦、二苯基氧化膦或二(4-氟苯基)苯基氧化膦中的一种；
所述还原反应的温度为-78℃～35℃；
(2)采用D构型的有机酸拆分剂对步骤(1)所得的混旋的西格列汀中间体进行拆分，碱化，得到式III所示的手性的西格列汀中间体，化学反应方程式如下：
所述D构型的有机酸拆分剂为D-酒石酸或D-樟脑磺酸。
本发明提供的制备方法创造性地提供了一种以含膦氧双键的路易斯碱为催化剂，以氯代硅烷作为氢供体的催化体系，在该催化体系下实现了式I所示的化合物的高效选择性还原，收率高(≥95％)，该制备方法还包括步骤(2)，即式II所示的混旋的化合物的拆分，能简单、高效地分离出目标产物，所得目标手性分子的化学纯度和光学纯度高，即实现了式III所示的西格列汀含手性氨基的关键中间体的高效制备。
本发明发现特定的含有PO双键的路易斯碱和氯化硅烷可以实现烯胺中碳碳双键的高效还原，所述的特定的含有PO双键的路易斯碱包括三苯基氧化膦、二苯基氧化膦或二(4-氟苯基)苯基氧化膦。而在一对比例中以含有膦氧双键的六甲基磷酰胺为催化剂进行催化反应气相检测未反应。
优选地，步骤(1)中，所述含有膦氧双键的路易斯碱催化剂为三苯基氧化膦。
优选地，步骤(1)中，所述氯代硅烷为三氯硅烷(SiHCl3)、甲基二氯硅烷(MeSiHCl2)、二氯硅烷(SiH2Cl2)、二甲基氯硅烷(Me2SiHCl2)、二乙基氯硅烷(Et2SiHCl2)或二苯基氯硅烷(Ph2SiHCl2)；进一步优选有，所述氯代硅烷为三氯硅烷。
优选地，步骤(1)中，所述氯代硅烷与式I所示的化合物的摩尔比为1:1～20:1；进一步优选有，所述氯代硅烷与式I所示的化合物的摩尔比为3:1～10:1。
优选地，步骤(1)中，所述含有膦氧双键的路易斯碱催化剂与式I所示的化合物的摩尔比为1:1～1:10；进一步优选有，所述含有膦氧双键的路易斯碱催化剂与式I所示的化合物的摩尔比为1:2。
优选地，步骤(1)中，所述有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷中的一种或多种；进一步优选有，所述有机溶剂为二氯甲烷。
优选地，步骤(1)中，所述有机溶剂与式I所示的化合物的体积质量比为1～10mL/g。
优选地，步骤(1)中，所述还原反应的温度为-10℃～30℃；进一步优选有，所述还原反应的温度为20℃～30℃。
优选地，步骤(2)中，所述D构型的有机酸拆分剂为D-酒石酸。
优选地，步骤(2)中，所述拆分的具体方法为：采用动态动力学拆分法，并且所述拆分在芳香醛基化合物催化剂存在下以及酮类溶剂、pH1～3、温度0℃～25℃下进行。
在一优选例中，所述拆分在pH 2～3，温度0℃～10℃下进行。
优选地，步骤(2)中，所述芳香醛基化合物为对羟基苯甲醛或苯甲醛；所述酮类溶剂为丙酮或甲基异丁基酮。
本发明提供的一种利用含膦氧双键催化剂的西格列汀中间体的制备方法，所述制备方法的避免了不对称还原中的贵金属钌、铑催化剂，既符合绿色化工发展的需求，又降低了成本。本发明的制备方法实现了用结构简单、价格便宜的含膦氧双键的路易斯碱催化HSiCl3对带有未保护氨基的西格列汀重要中间体β-烯胺酯进行了高效的选择性还原，收率高(≥95％)、反应时间短、操作简单。并提供了式II所示的混旋的化合物的拆分方法，能简单、高效地分离出目标产物。
本发明与现有技术相比，至少具有以下优点：
1、本发明的制备路线不同于现有化学法制备西格列汀含手性氨基的关键中间体的路线，避免了不对称还原中的贵金属钌、铑催化剂，既符合绿色化工发展的需求，又降低了成本，适合工业化生产。
2、本发明提供的制备方法条件相对温和、操作简单，无需增加保护和脱保护步骤，后处理过程简单。
3、本发明提供了一种以膦氧双键的路易斯碱为催化剂，以氯代硅烷作为氢供体的催化体系，实现了对β-烯胺的高效催化还原，反应时间短、操作简单，收率高(≥95％)；并进一步提供了式II所示的混旋的化合物的拆分方法，所得目标手性分子的化学纯度和光学纯度高。
附图说明
图1为本发明所提供的含手性氨基的西格列汀的关键中间体的制备路线图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。
实施例1
3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(式I)制备
向甲醇(25mL)中加入4-(2,4,5-三氟苯基)乙酰乙酸甲酯(2.50g，10.2mmol)和乙酸铵(3.85g，50mmol)，在60℃下搅拌反应12h后，旋真浓缩反应液，加入20mL的二氯甲烷溶解，析出大量白色固体，过滤收集滤液，旋真浓缩。将浓缩后的溶液溶于3mLDCM中，将溶液滴入20mL正己烷中，析出淡黄色固体，过滤收集固体，干燥，得到2.04g 3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-烯酸甲酯，收率81％。
本实施例制备的产品的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.85(s,1H),7.09(dd,J＝17.9,7.9Hz,1H),6.95(dd,J＝16.1,9.5Hz,1H),4.57(s,1H),3.65(s,3H),3.41(s,2H).
实施例2
3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯(式II)制备
向二氯甲烷(2mL)中依次加入3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯49.0mg(0.2mmol)，水3.6μL(0.2mmol)，三苯基氧化膦11.1mg(0.04mmol)，HSiCl3 120μL(0.6mmol)，在0℃下搅拌反应36h后，加入2mL饱和NaHCO3淬灭反应，过滤收集滤液，用10mL乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋真浓缩。过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝5:1:5％)，得到38mg无色油状液体，收率77％。
本实施例制备的产品的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.04(ddd,J＝10.3,8.8,6.9Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),3.68(s,3H),3.44(ddd,J＝9.0,8.6,7.1Hz,1H),2.73(dd,J＝13.7,5.8Hz,1H),2.66-2.57(m,1H),2.48(dd,J＝16.0,4.1Hz,1H),2.32(dd,J＝16.0,8.7Hz,1H).
实施例3
3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯(式II)制备
向二氯甲烷(2mL)中依次加入3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯49.0mg(0.2mmol)，水3.6μL(0.2mmol)，三苯基氧化膦11.1mg(0.04mmol)，HSiCl3 120μL(0.6mmol)，在10℃下搅拌反应24h后，加入2mL饱和NaHCO3淬灭反应，过滤收集滤液，用10mL乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋真浓缩。过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝5:1:5％)，得到43mg无色油状液体，收率87％。
本实施例制备的产品的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.04(ddd,J＝10.3,8.8,6.9Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),3.68(s,3H),3.44(ddd,J＝9.0,8.6,7.1Hz,1H),2.73(dd,J＝13.7,5.8Hz,1H),2.66-2.57(m,1H),2.48(dd,J＝16.0,4.1Hz,1H),2.32(dd,J＝16.0,8.7Hz,1H).
实施例4
3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯(式II)制备
向二氯甲烷(2mL)中依次加入3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯49.0mg(0.2mmol)，水3.6μL(0.2mmol)，三苯基氧化膦11.1mg(0.04mmol)，HSiCl3 120μL(0.6mmol)，在30℃下搅拌反应12h后，加入2mL饱和NaHCO3淬灭反应，过滤收集滤液，用10mL乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋真浓缩。过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝5:1:5％)，得到47mg无色油状液体，收率95％。
本实施例制备的产品的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.04(ddd,J＝10.3,8.8,6.9Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),3.68(s,3H),3.44(ddd,J＝9.0,8.6,7.1Hz,1H),2.73(dd,J＝13.7,5.8Hz,1H),2.66-2.57(m,1H),2.48(dd,J＝16.0,4.1Hz,1H),2.32(dd,J＝16.0,8.7Hz,1H).
实施例5
3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯(式II)制备
向乙腈(2mL)中依次加入3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯49.0mg(0.2mmol)，水3.6μL(0.2mmol)，三苯基氧化膦11.1mg(0.04mmol)，HSiCl3 120μL(0.6mmol)，在30℃下搅拌反应12h后，加入2mL饱和NaHCO3淬灭反应，过滤收集滤液，用10mL乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋真浓缩。过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝5:1:5％)，得到40mg无色油状液体，收率81％。
本实施例制备的产品的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.04(ddd,J＝10.3,8.8,6.9Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),3.68(s,3H),3.44(ddd,J＝9.0,8.6,7.1Hz,1H),2.73(dd,J＝13.7,5.8Hz,1H),2.66-2.57(m,1H),2.48(dd,J＝16.0,4.1Hz,1H),2.32(dd,J＝16.0,8.7Hz,1H).
实施例6
3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯(式II)制备
向甲苯(2mL)中依次加入3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯49.0mg(0.2mmol)，水3.6μL(0.2mmol)，三苯基氧化膦11.1mg(0.04mmol)，HSiCl3 120μL(0.6mmol)，在30℃下搅拌反应12h后，加入2mL饱和NaHCO3淬灭反应，过滤收集滤液，用10mL乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋真浓缩。过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝5:1:5％)，得到43mg无色油状液体，收率87％。
本实施例制备的产品的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.04(ddd,J＝10.3,8.8,6.9Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),3.68(s,3H),3.44(ddd,J＝9.0,8.6,7.1Hz,1H),2.73(dd,J＝13.7,5.8Hz,1H),2.66-2.57(m,1H),2.48(dd,J＝16.0,4.1Hz,1H),2.32(dd,J＝16.0,8.7Hz,1H).
实施例7
3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯(式II)制备
向乙酸乙酯(2mL)中依次加入3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯49.0mg(0.2mmol)，水3.6μL(0.2mmol)，三苯基氧化膦11.1mg(0.04mmol)，HSiCl3 120μL(0.6mmol)，在30℃下搅拌反应12h后，加入2mL饱和NaHCO3淬灭反应，过滤收集滤液，用10mL乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋真浓缩。过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝5:1:5％)，得到44mg无色油状液体，收率88％。
本实施例制备的产品的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.04(ddd,J＝10.3,8.8,6.9Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),3.68(s,3H),3.44(ddd,J＝9.0,8.6,7.1Hz,1H),2.73(dd,J＝13.7,5.8Hz,1H),2.66-2.57(m,1H),2.48(dd,J＝16.0,4.1Hz,1H),2.32(dd,J＝16.0,8.7Hz,1H).
对比例1
3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯(式II)制备
本对比例与实施例4的区别仅在于所用的催化剂为六甲基磷酰胺。
向二氯甲烷(2mL)中依次加入3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯49.0mg(0.2mmol)，水3.6μL(0.2mmol)，六甲基磷酰胺7.2mg(0.04mmol)，HSiCl3 120μL(1.2mmol)，在30℃下搅拌反应12h后，加入2mL饱和NaHCO3淬灭反应，过滤收集滤液，气相检测未反应。
对比例2
3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯(式II)制备
向二氯甲烷(2mL)中依次加入3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯49.0mg(0.2mmol)，水3.6μL(0.2mmol)，1-甲酰基吡咯烷酮4.1mg(0.04mmol)，HSiCl3 120μL(0.6mmol)，在30℃下搅拌反应12h后，加入2mL饱和NaHCO3淬灭反应，过滤收集滤液，用10mL乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋真浓缩。过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝5:1:5％)，得到38mg无色油状液体，收率78％。
本实施例制备的产品的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.04(ddd,J＝10.3,8.8,6.9Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),3.68(s,3H),3.44(ddd,J＝9.0,8.6,7.1Hz,1H),2.73(dd,J＝13.7,5.8Hz,1H),2.66-2.57(m,1H),2.48(dd,J＝16.0,4.1Hz,1H),2.32(dd,J＝16.0,8.7Hz,1H).
对比例3
3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯(式II)制备
向二氯甲烷(2mL)中依次加入3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯49.0mg(0.2mmol)，水3.6μL(0.2mmol)，三乙胺4.1mg(0.04mmol)，HSiCl3 120μL(0.6mmol)，在30℃下搅拌反应12h后，加入2mL饱和NaHCO3淬灭反应，过滤收集滤液，用10mL乙酸乙酯萃取3次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋真浓缩。过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝5:1:5％)，得到5mg无色油状液体，收率10％。
本实施例制备的产品的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ7.04(ddd,J＝10.3,8.8,6.9Hz,1H),6.94-6.86(m,1H),3.68(s,3H),3.44(ddd,J＝9.0,8.6,7.1Hz,1H),2.73(dd,J＝13.7,5.8Hz,1H),2.66-2.57(m,1H),2.48(dd,J＝16.0,4.1Hz,1H),2.32(dd,J＝16.0,8.7Hz,1H).
实施例8
本实施例提供一种3R-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸酯酒石酸盐制备方法，步骤如下：按照与实施例2相同的方法制备消旋的3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯。将D-酒石酸(1.5g，10mmol)搅拌下完全溶解于40ml丙酮中，再加入催化量的对羟基苯甲醛(6.1mg，0.05mmol)，搅拌下滴加冰醋酸调节反应pH＝3后，将反应液温度降至0℃。将所得消旋的3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯(2.45g，10mmol)溶解于20ml丙酮中后，在0-5℃搅拌下将配制好的消旋的3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯丙酮溶液滴加到酒石酸溶液中，滴加过程中有白色固体析出。滴加完毕，保持5℃搅拌结晶10h。过滤，滤饼丙酮洗后干燥得白色固体1.5g，即3R-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸酯酒石酸盐。收率78％，ee％＝99％。
实施例9
本实施例提供一种3R-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸酯制备方法，步骤如下：将1.5g3R-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸酯酒石酸盐、18mL乙醚和12mL纯水搅拌下混合30min，降温到5℃以下后。保持0-5℃滴加浓氨水，调节反应液PH＝8-9，分层，乙醚层水洗两次后，用无水硫酸镁干燥5h。过滤，滤液减压浓缩至干，得0.87g无色油状液体，即3R-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁酸甲酯。收率91％，ee％＝99％。
此外应理解，在阅读了本发明的上述描述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.一种利用含膦氧双键催化剂的西格列汀中间体的制备方法，其特征在于，所述西格列汀中间体的结构式如式III所示，所述制备方法包括：
(1)将式I所示的化合物溶于有机溶剂中，在含有膦氧双键的路易斯碱催化剂的催化下，以氯代硅烷作为氢供体，进行碳碳双键的还原反应，得到式II所示的混旋的西格列汀中间体，化学反应方程式如下：
式中，R为C1-C5的烷基；
所述含有膦氧双键的路易斯碱催化剂为三苯基氧化膦、二苯基氧化膦或二(4-氟苯基)苯基氧化膦中的一种；
所述还原反应的温度为-78℃～35℃；
(2)采用D构型的有机酸拆分剂对步骤(1)所得的混旋的西格列汀中间体进行拆分，碱化，得到式III所示的手性的西格列汀中间体，化学反应方程式如下：
所述D构型的有机酸拆分剂为D-酒石酸或D-樟脑磺酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氯代硅烷为三氯硅烷、甲基二氯硅烷、二氯硅烷、二甲基氯硅烷、二乙基氯硅烷或二苯基氯硅烷。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氯代硅烷与式I所示的化合物的摩尔比为1:1～20:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述含有膦氧双键的路易斯碱催化剂与式I所示的化合物的摩尔比为1:1～1:10。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂与式I所示的化合物的体积质量比为1～10mL/g。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述还原反应的温度为-10℃～30℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述拆分的具体方法为：采用动态动力学拆分法，并且所述拆分在芳香醛基化合物催化剂存在下以及酮类溶剂、pH1～3、温度0℃～25℃下进行。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述芳香醛基化合物为对羟基苯甲醛或苯甲醛；所述酮类溶剂为丙酮或甲基异丁基酮。
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