CN115811989A

CN115811989A - 抗真菌前体药物

Info

Publication number: CN115811989A
Application number: CN202180037813.6A
Authority: CN
Inventors: 阿瑙德·泰西耶; 帕特里斯·勒帕佩; 雅克·勒布勒东; 法布里斯·帕尼耶; 吉勒斯-奥利维尔·格拉蒂安
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite de Nantes
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite de Nantes
Priority date: 2020-05-29
Filing date: 2021-05-28
Publication date: 2023-03-17
Also published as: EP4157356A1; WO2021239992A1; US20230218652A1; JP2023527219A; CA3177435A1

Abstract

本发明涉及一种抗真菌前体药物，其包含利用自分解间隔物与触发组成部分相连的抗真菌组成部分。所述触发组成部分选自糖基残基和寡糖，使所述自分解间隔物稳定，并且能够被病原体水解酶、优选为细胞外糖苷酶(EC 3.2.1)切割。当所述触发组成部分被所述病原体水解酶切割时，所述自分解间隔物经历自发降解，以便释放出所述抗真菌组成部分。本发明还涉及包含所述前体药物的药物组合物及其在治疗传染病中的用途。

Description

抗真菌前体药物

技术领域

本发明涉及传染病、特别是真菌和寄生虫病的治疗。

背景技术

到目前为止已鉴定到超过300种能够感染人类和动物的机会性真菌。在全球范围内，近17亿人患有由机会性真菌物种造成的疾病。免疫受损的人尤其暴露于被称为侵袭性真菌感染(IFI)的非常严重的感染。侵袭性真菌感染是指机会性真菌在宿主生物体中的系统性增殖，损害后者的生存。IFI可以影响各种不同的器官系统，并包括例如肺、脑膜、窦和/或骨散播的病症。IFI的发病率逐渐增加，主要是因为免疫受损患者包括中性粒细胞减少症、HIV、慢性免疫抑制、留置假体、烧伤和糖尿病患者以及服用广谱抗生素的患者的数目不断增加。值得注意的是，IFI在免疫受损患者中造成显著的发病和死亡：尽管目前有治疗方法，但IFI导致超过一半的感染患者死亡。IFI涉及的主要病原体属于假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)和隐球酵母属(Cryptococcus)物种。到目前为止，主要存在三类用于治疗侵袭性真菌感染(IFI)的抗真菌药，即多烯抗真菌药例如两性霉素B、唑类抗真菌药例如氟康唑或伏立康唑以及棘白菌素类例如卡泊芬净。

在这些化合物中，两性霉素B由于其作用谱广并且耐药性发生率低，是抗真菌治疗的黄金标准。两性霉素B已被显示在治疗真菌感染例如假丝酵母病、曲霉病和隐球酵母病以及严重的热带真菌病例如芽生菌病和球孢子菌病的中有效。两性霉素B对原生动物感染例如利什曼病也有活性。两性霉素B于1953年从结节链霉菌(Streptomyces nodosus)培养基分离。与其他抗真菌多烯类药物相似，两性霉素B通过结合麦角固醇这种在真菌和原生动物细胞膜中发现的固醇而起作用，使膜去极化并导致孔眼形成，引起细胞死亡。不幸的是，尽管它是广谱的并且耐药性发生率低，但由于它的治疗窗口狭窄，它在人类疗法中的应用仍局限于严重的、危及生命的感染的管理，特别是在免疫受损患者中。事实上，两性霉素B会造成频繁的副作用，其中肾毒性最为严重。肾毒性涵盖众所周知的肾小管损伤，并且甚至可能引起急性肾衰竭。两性霉素B诱导的肾毒性尚未被完全了解，肯定是多因素的。它涉及两性霉素B与胆固醇的高亲和性，这可能导致肾细胞高度暴露于所述药物，因为它们高表达脂蛋白受体。已开发了几种策略来提高两性霉素B(AmB)的溶解性和/或降低其不良副作用。

用于静脉内注射的原始制剂是基于两性霉素B与脱氧胆酸钠的复合，以提高溶解性。然后开发了几种脂质体或脂质复合物制剂，以改进两性霉素B的溶解性和耐受性：

-由Enzon Pharmaceuticals和Cephalon共同开发的脂质复合物(ABLC)在商品名

下销售。

由与两种磷脂即l-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)和l-α-二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)复合的AmB组成。

-由Three River Pharmaceuticals laboratories开发并在名称

或

下销售的胶体分散系(ABCD)，其中将AmB与胆固醇硫酸酯复合以形成胶体分散系。所述药物于2011年停产。

-由Gilead和Astellas Pharma开发并在商品名

下销售的脂质体制剂(L-AmB)。

由磷脂酰胆碱、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰甘油制成的单层双层脂质体组成，其中AmB被插入到膜内。

这些制剂与原始制剂相比显示出具有更低的肾毒性和更少的输注相关反应。然而，这些制剂具有显著高的生产成本，限制了它们在低收入国家的使用。此外，它们还存在其他重大缺点：

表现出高清除率和比原始药物更低的Cmax，而

在肾脏和肺中的扩散有限。

还研究了通过化学修饰改善AmB的溶解性。例如，Sedlak等人(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2001,11,2833-2835)描述了AmB-聚乙二醇(PEG)偶联物的合成。这些偶联物显示出在水中具有增强的溶解性，但通过体外进行的生物测定观察到与游离AmB相比抗真菌活性的显著降低(Tan等，2016,PLOS ONE|DOI:10.1371/journal.pone.0152112)。与其他结构例如B-杯[4]芳烃的偶联物(Paquet等，Bioconj.Chem,2006,1460-3)和具有氨基的双烷基化的AmB衍生物(WO2007096137)也已被描述。

然而，对于与当前市场上的抗真菌药物相比具有改进的溶解性、改进的分布、更好的感染部位靶向和/或更低的副作用的抗真菌药物的新的衍生物，仍存在着需求。

发明内容

本发明涉及一种式(A)的抗真菌前体药物：

其中

-AFD是指抗真菌药物，

-SIS是指共价结合到AFD和TM的自分解(self-immolative)间隔物，并且

-TM是指触发组成部分，其选自糖基残基和寡糖，所述TM使SIS稳定，并且能够被病原体水解酶、优选为细胞外糖苷酶(EC 3.2.1)切割，并且

其中当TM被所述病原体水解酶切割时，SIS经历自发降解以便释放出AFD。

在某些实施方式中，所述式(A)的抗真菌前体药物是这样的：

-TM选自己醣胺、N-乙酰基己醣胺、神经氨酸、唾液酸及其包含2至50个、优选地2至10个糖基残基的寡糖，和/或

-AFD选自唑类抗真菌药、多烯抗真菌药、棘白菌素类、orotomides和安麻吩金糖苷配基衍生物。

在某些实施方式中，TM选自葡萄糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺、神经氨酸、N-乙酰基葡萄糖胺、N-乙酰基半乳糖胺、唾液酸、N-乙酰基甘露糖胺和几丁质。例如，TM是N-乙酰基葡萄糖胺或N-乙酰基半乳糖胺。

在某些其他实施方式中，所述AFD选自两性霉素B、制霉菌素、纳他霉素、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、rezafungin、伏立康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、艾瑞芬净、olorofim及其衍生物。

在优选实施方式中，AFD是卡泊芬净、伏立康唑或两性霉素B，更优选为两性霉素B。

在本发明的前体药物的某些实施方式中，SIS选自经历涉及电子级联或环化的自发降解的自分解间隔物。例如，SIS可以包含式(Ia1)、(Ib1)、(Ic1)或(Id1)的组成部分或由其构成：

其中

-X是O、S、-O(C＝O)-NH-、O(C＝O)O-、-O(P＝O)O-、-O(P＝S)O-、NR，其中R是H或C₁-C₃烷基，优选为CH₃

-R₁是H、卤素例如F、Br或Cl、-NO₂、C₁-C₃烷基、-CF₃-NHR、-OR、-C(＝O)OR、-SO₂R，其中R是H或C₁-C₃烷基，优选为CH₃，或靶向组成部分，并且

-R₃是H或靶向组成部分，并且

-R₁和R₃不同时是靶向组成部分。

优选地，R₃是H，并且R₁是H、卤素、-NO₂、-CF₃、-OR、-C(＝O)OR、-SO₂R，其中R是H或C₁-C₃烷基，优选为CH₃。

在特定实施方式中，所述式(A)的抗真菌前体药物选自式(A2)的化合物及其可药用盐：

其中：

-TM是选自葡萄糖胺、半乳糖胺、N-乙酰基葡萄糖胺、N-乙酰基半乳糖胺、甘露糖胺、神经氨酸和唾液酸的糖基残基；

-AFD是选自两性霉素B、制霉菌素、纳他霉素、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、rezafungin、伏立康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑及其衍生物，优选选自两性霉素B、卡泊芬净和伏立康唑的抗真菌药物。

本发明的抗真菌前体药物的实例是：

或其可药用盐。

本发明还涉及如上所定义的抗真菌前体药物用于治疗或预防传染病的用途。所述传染病可以由属于假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球酵母属(Cryptococcus)、毛霉菌目(Mucorales)、镰刀菌属(Fusarium)、赛多孢菌属(Scedosporium)、Lomentospora、芽生菌属(Blastomyces)、毛霉菌目(Mucorales)或利什曼原虫属(Leishmania)、锥虫属(Trypanosoma)、疟原虫属(Plasmodium)物种的病原体引起。所述抗真菌前体药物特别可用于在免疫受损的受试者中治疗或预防侵袭性真菌病。

本发明还涉及一种药物组合物，其包含如上所定义的抗真菌前体药物和可药用赋形剂。

本发明还涉及一种在受试者中治疗或预防传染病的方法，所述方法包括优选地通过口服或静脉内途径给药有效量的本文所定义的抗真菌前体药物。

本发明还涉及本文所描述的抗真菌产品在制备用于治疗或预防传染病，优选地用于口服或静脉内给药的药物组合物中的用途。

附图说明

图1A示出了本发明的AmB前体药物。这种化合物提供了本发明的概念验证，并在本申请的实施例部分中进行了评估。

图1B示出了AmB从前体药物释放的机制，其包括靶组成部分被真菌水解酶的水解和随后自分解间隔物的自发分解。

图2示出了用于制备AmB前体药物的合成途径和反应条件。

图3示出了AFD从与β-N-乙酰基己糖胺酶温育的AmB前体药物释放的动力学以及图1B中示出的中间体3和残基5形成的动力学。值得注意的是，AmB前体药物在水性介质中，在37℃(不存在酶)下稳定。

图4a示出了在白假丝酵母(C.albicans)芽分生孢子感染的小鼠模型中不同动物组的生存率，所述动物组(i)用

治疗，(ii)用

治疗，(iii)用本发明的AmB前体药物(图1A的化合物，在这里被称为GOG)治疗，和(iv)用媒介物给药(对照)。

图4B示出了在白假丝酵母芽分生孢子感染的小鼠模型中不同组在安乐死后确定的肾脏中的真菌载荷，所述动物组(i)用

治疗，(ii)用

图5A示出了用两性霉素B(AmB)、本发明的AmB前体药物(图1A的化合物)和对照治疗的大蜡螟(G.mellonella)的生存曲线。

图5B示出了用两性霉素B(AmB)、本发明的AmB前体药物(图1A的化合物)和对照治疗的被新型隐球酵母(Cryptococcus neoformans)感染的大蜡螟(G.mellonella)的生存曲线。

具体实施方式

本发明人构思了一种两性霉素B的新的前体药物，其与两性霉素B相比具有改进的溶解性、生物分布、耐受性和更好的感染部位靶向性。这种新的前体药物是基于一种载体化平台，其能够提高溶解性，掩盖真菌药物的毒性，并促进活性药物在非常精确的感染部位处释放。

这种载体化平台是基于通过自分解基团连接到抗真菌药物的触发组成部分。所述触发组成部分使所述自分解基团稳定，并被选择成能够被感染部位处的病原体自发分泌的水解酶选择性识别和切割。在所述触发组成部分切割后，所述自分解基团自发经历重排，导致所述活性真菌药物的释放。

因此，本发明人构思的载体化平台利用了病原体例如真菌在感染部位中自发分泌水解酶这一事实。选择特异性针对所述病原体分泌的水解酶的触发组成部分能够将所述抗真菌药物的释放精确限制在真菌感染部位处，同时防止损伤患者的细胞，从而限制了副作用。

本发明人利用AmB提供了他们的革新性载体化平台的概念验证。他们构思了一种如图1A中所示的AmB前体药物，其中所述载体化平台被连接到海藻糖胺(mycosamine)的氨基，并包含N-乙酰基葡萄糖胺作为触发组成部分和4-羟基-3-硝基苯甲醇作为自分解基团。

正如在实施例部分中说明的，本发明人证实了在β-N-乙酰基己糖胺酶作用后，AmB从所述前体药物快速释放。

正如在图1B中解释的和在图2中示出的，所述水解酶高效切割所述触发组成部分，即N-乙酰基葡萄糖胺基团，导致中间体3的释放。中间体3自发经历重排，释放出活性药物AmB。

值得注意的是，已显示所述前体药物在37℃下在水性缓冲液中稳定，不经历任何显著水解。

然后，本发明人评估了所述前体药物对不同真菌细胞类型即芽生孢子和丝状酵母以及利什曼原虫前鞭毛体和细胞内无鞭毛体的抗真菌活性。值得注意的是，所述前体药物对这些不同细胞显示出与AmB同样有效，证实了通过病原体水解酶的作用AmB从所述前体药物有效释放。

此外，所述前体药物对HELA细胞未表现出任何显著的毒性，与此相反AmB具有约23μM的IC50。因此，所述前体药物不被人类细胞代谢并且对人类细胞没有任何显著毒性。

本发明人还显示，对于在白假丝酵母芽分生孢子感染的小鼠模型中治疗真菌感染来说，本发明的AmB前体药物与

(AmB)和

(AmB的脂质体制剂)至少同样有效。值得注意的是，用本发明的AmB前体药物治疗的组与对照组相比显示出生存率的显著改善和肾脏真菌载量的显著降低。

本发明人还研究了AmB和本发明的AmB前体药物对大蜡螟(Galleria mellonella)模型的影响，这是一种能够评估活性药物的功效和固有毒性的幼虫模型。本发明人显示本发明的AmB前体药物的毒性显著低于AmB，确认了在人类细胞系上获得的数据。

此外，在大蜡螟(Galleria melonella)模型中，所述AmB前体药物显示出以与AmB同样的数量级有效对抗新型隐球酵母(Cryptococcus neoformans)和格特隐球酵母(Crgatti)感染。

综上所述，这些结果强烈地支持下述事实，即本发明人构思的载体化平台不损害药物的抗真菌活性，提高其溶解性并促进其在感染部位附近特异性释放，同时防止由抗真菌剂的大量扩散引起的不良副作用。因此增加了抗真菌药物的治疗窗口。

不受任何理论限制，本发明人认为这种用于将AmB载体化的载体化平台也可有效用于其他抗真菌药物例如棘白菌素类的载体化。

因此，本发明涉及一种式(A)的抗真菌前体药物：

其中

-AFD是指抗真菌药物，

-SIS是指共价结合到AFD和TM的自分解间隔物，并且

-TM是指触发组成部分，其使SIS稳定，并且能够被病原体水解酶切割，

其中当TM被切割时，SIS经历自发降解以便释放出AFD。

因此，所述活性AFD通过两步过程从本发明的前体药物释放，所述过程包括(i)TM与SIS之间的共价键的酶水解，和(ii)SIS的自发分解。

-抗真菌药物(AFD)

当在本文中使用时，抗真菌药物(AFD)是指对至少一种致病性真菌物种具有杀真菌或抑真菌活性的任何药物。在某些实施方式中，所述抗真菌药物作用于属于假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)和隐球酵母属(Cryptococcus)物种的至少一种致病性真菌。在特定实施方式中，所述抗真菌药物具有广谱活性，这意味着它对多种真菌物种表现出抗真菌活性。

所述抗真菌药物通常具有小于2 000g.mol^-1、优选地小于1 500g.mol^-1的分子量。

抗真菌药物包括但不限于唑类抗真菌药、多烯抗真菌药、棘白菌素类、orotomides和安麻吩金糖苷配基衍生物。

当在本文中使用时，唑类抗真菌药是指包含至少一个5元杂环组成部分的抗真菌化合物，所述杂环组成部分含有氮原子和至少一个另外的非碳原子(即氮、硫或氧)作为环的一部分。优选的杂环是三唑和咪唑。唑类抗真菌药可以通过抑制羊毛甾醇14α-脱甲基酶以阻断羊毛甾醇向麦角固醇的转变来起作用。唑类抗真菌药包括但不限于酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、艾氟康唑、阿巴康唑、伏立康唑、ravuconazole和泊沙康唑。

所述唑类抗真菌药可以例如通过其羟基(如果存在的话)连接到所述自分解间隔物(SIS)。

当在本文中使用时，多烯抗真菌药(在本文中也被称为多烯抗生素或多烯抗真菌剂)是指包含大环的抗真菌药物，所述大环含有与包含多个共轭双键的区域(多烯组成部分)相对的密集羟基化区域。多烯抗真菌药的大环通常带有氨基糖苷例如D-海藻糖胺。

多烯抗真菌药物通常起到离子载体的作用。它们与麦角固醇这种真菌细胞膜的主要组分结合并在膜中形成孔眼，导致K+泄漏、酸化和真菌死亡。

多烯抗真菌药包括但不限于两性霉素A和B、制霉菌素和纳他霉素、rezafungin、龟裂杀菌素、非律平、哈霉素和表霉素。

当所述抗真菌药物(AFD)是包含氨基糖苷基团的多烯抗真菌剂时，所述AFD优选地通过所述氨基糖苷的氨基连接到所述自分解间隔物(SIS)。在其他情况下，所述AFD可以通过大环上存在的羟基之一连接到SIS。

当在本文中使用时，棘白菌素类是指通过抑制酶(1→3)-β-D-葡聚糖合酶并因此破坏真菌细胞壁的完整性而发挥作用的大环脂肽抗真菌药物。棘白菌素类通常包含连接到肽类大环的亲脂性尾部。棘白菌素类包括但不限于卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、rezafungin、棘白菌素B(也被称为CD 101–CAS N°1396640-59-7)、纽莫康定B₀、biafungin和氨基康定。当所述AFD是棘白菌素时，它可以通过其游离羟基或氨基之一、优选地通过其伯氨基(如果存在的话)之一连接到SIS。

作为棘白菌素类的替代品，人们可以使用安麻吩金糖苷配基衍生物例如艾瑞芬净(也被称为SCV 078和MK 3118)。与棘白菌素类相似，这些化合物是真菌β-1,3-D-葡聚糖合酶的抑制剂。艾瑞芬净是一种正在开发的新的抗真菌药物(III期临床试验正在进行中)。它的CAS编号是1207753-03-04。其他感兴趣的安麻吩金糖苷配基衍生物公开在专利申请WO2010019203中。

当在本文中使用时，orotomides是指包含吡咯组成部分并通过停止真菌细胞中的嘧啶生物合成而起作用的一类新的抗真菌剂。Orotomides引起二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的可逆抑制。这种抑制进而阻断菌丝的生长。

感兴趣的Orotomides被描述在例如专利申请WO2016079536中。一种优选的orotomide是orofim(CAS N°1928707-56-5)，其目前正在III期临床试验中。

当在本文中使用时，“衍生物”是指包含一个或几个化学修饰并同时保持其抗真菌活性的任何AFD。

在某些实施方式中，所述AFD选自两性霉素B、制霉菌素、纳他霉素、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、rezafungin、伏立康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、艾瑞芬净、olorofim及其衍生物。

-自分解间隔物(SIS)

自分解间隔物(SIS)(在本文中也被称为自分解基团)是将抗真菌药物(AFD)和触发组成部分(TM)连接在一起，并在TM被切掉后经历自发分解的化学基团。

事实上，当所述触发组成部分(TM)被释放时，即当TM与SIS之间的共价键被病原体水解酶的作用切开时，SIS自发经历结构重排，导致所述活性抗真菌药物在感染部位中的释放。

SIS被选择成能够提高AFD的溶解性和/或限制TM周围的空间位阻，使TM能够被感兴趣的水解酶识别。SIS也被选择成在TM被真菌水解酶切开后能够快速分解，从而释放出AFD。

SIS可以是双功能间隔物或三功能间隔物。当使用三功能SIS时，SIS带有另一个实体，例如额外的AFD组成部分、用于提高溶解性的组成部分例如例如PEG组成部分或下文中进一步定义的靶向组成部分。

自分解基团在本领域中是公知的并已被广泛研究。人们可以参考Schmidt等，Angew.Chem.Int,2015,54,7492-7509，其是关于自分解间隔物的综述，其内容通过参考并入本文。

正如由Schmidt等人解释的，自分解基团的自发分解主要由两种类型的过程驱动，即(i)电子级联，其可以导致醌或氮杂醌的形成，和(ii)环化，其可以产生咪唑烷酮、

唑烷酮或1,3-氧硫杂环戊烷-2-酮环结构。

在某些实施方式中，所述自分解间隔物依靠电子级联进行分解，并包含带有O-、N-或S-基团的芳香族结构。

在特定实施方式中，SIS包含式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的组成部分或由其组成：

其中

-R₃是H或靶向组成部分。

R₁可以在X基团的对位、间位或邻位。优选地，R₁在邻位或对位。优选地，R₁和R₃不同时是靶向组成部分。

当在本文中使用时，“靶向组成部分”是指能够将所述前体药物递送到受试者的特定器官、组织或细胞或递送到特定病原体的任何基团。所述靶向组成部分可以是任何类型。通常，所述靶向组成部分能够与待靶向的器官、组织、细胞或病原体表达的靶组分特异性结合。

例如，所述靶向组成部分可以选自抗体，抗体的片段或衍生物例如Fab、Fab’和ScFv，适体，spiegelmer，肽适体，以及感兴趣的靶组分的配体或底物。所述配体或底物可以是任何类型，例如分子量小于1000g.mol^-1的小化学分子、肽、糖、激素、寡糖、蛋白质和能够与靶组分结合的受体或受体片段。

所述靶组分可以是例如膜蛋白例如膜受体、膜或细胞壁组分等。在特定实施方式中，所述靶组分是病原体细胞壁的组分或存在于病原体表面上的组分例如Asl3(凝集素样蛋白3)、HWP1(菌丝蛋白1)、β-D-葡聚糖或HSP90(热休克蛋白90)的外部片段。

因此，所述靶可以是Asl3、HWP1、HSP90或β-D-葡聚糖。在某些实施方式中，所述靶向组成部分包含能够与SIS的核心结构共价结合同时限制空间位阻和/或提高溶解性的间隔物。例如，所述间隔物可以是亲水性间隔物例如基于PEG的间隔物。

在特定实施方式中，SIS是式(Ia1)、(Ib1)、(Ic1)或(Ia1)的组成部分：

其中X、R₁和R₃如上所定义。

在特定实施方式中，所述SIS包含式(Ib2)或由其组成：

其中R₁如上所定义。在优选实施方式中，R₁选自H、卤素例如F、Br或Cl、-NO₂、-CF₃、-C(＝O)OR和-SO₂R，其中R是H或C₁-C₃烷基，优选为CH₃。R₁可以在邻位或对位，优选在邻位处。

在某些其他实施方式中，所述自分解间隔物依靠环化机制并包含烷基链和/或芳香族组成部分。例如，所述自分解间隔物可以包含式(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的组成部分或者可以由其组成：

其中：

-X₁是CH₂、O、S、NR，其中R是H或C₁-C₃烷基，优选为CH₃，

-Y₁是CH₂、O、NH或单键

-R₂是H、卤素例如F、Br或Cl、-NO₂、C₁-C₃烷基、-CF₃-NHR、-OR、-C(＝O)OR、-SO₂R，其中R是H或C₁-C₃烷基，优选为CH₃，或靶向组成部分，并且

-n是1至5的整数，优选为1或2。

正如上文提到的，所述前体药物可以包含通常由所述自分解间隔物携带的靶向组成部分。所述自分解间隔物可以是将TM、AFD和所述靶向组成部分结合在一起的三功能连接物。此类也被称为化学接头的自分解间隔物被描述在例如Gopin等，Bioorg.Med.Chem.2004,12,1853-1858和Gopin等，Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,327-332中。

例如，SIS可以包含式(Ij)或(Ik)的组成部分或由其组成：

其中TargM是如上所定义的靶向组成部分。

在特定实施方式中，SIS包含式(Ib3)的组成部分或由其组成：

其中R₁如上所定义，并且R₃是H或靶向组成部分(TargM)。

优选地，R₁选自H、卤素例如F、Br或Cl、-NO₂、-CF₃、-C(＝O)OR和-SO₂R，其中R是H或C₁-C₃烷基，优选为CH₃。

因此，本发明的前体药物可以为式(A1)的化合物：

其中R₁如上所定义，并且R₃是H或靶向组成部分，优选为H。

在特定实施方式中，R₃是H，并且R₁是NO₂。因此所述前体药物为式(A2)的化合物：

-触发组成部分(TM)

当在本文中使用时，触发组成部分(TM)是指使SIS稳定，即防止它自发分解并因此充当保护基团的化学基团。在本发明的情形中，TM被选择成能够被感兴趣的病原体表达的酶的作用选择性切开。感兴趣的酶是病原体水解酶，例如分泌到细胞外环境中并且能够催化糖基组成部分从感兴趣的底物上释放的真菌水解酶。

例如，所述病原体水解酶是能够催化O-、N-或S-糖苷的水解的细胞外糖苷酶(EC3.2.1)。感兴趣的水解酶包括但不限于β-N-乙酰基己糖胺酶(EC 3.2.1.52)、β-N-乙酰基半乳糖胺酶(EC 3.2.1.53)、几丁质酶(EC 3.2.1.14)、β-葡糖苷酶(EC 3.2.1.21)、α-D-甘露糖苷酶(EC 3.2.1.24)、β-D-甘露糖苷酶(EC 3.2.1.25)、壳二糖酶(EC 3.2.1.29),β-D-乙酰基葡萄糖胺酶(EC 3.2.1.30)、外切-α-唾液酸酶(EC 3.2.1.18)、内切-α-唾液酸酶(EC3.2.1.129)、外切-1,4-β-D-葡萄糖胺酶(EC 3.2.1.165)。

因此，所述触发组成部分通常是糖基。在本发明的某些实施方式中，所述触发组成部分选自己醣胺和N-乙酰基己醣胺，优选为N-乙酰基己醣胺。所述触发物也可以选自9碳糖例如神经氨酸和唾液酸例如N-乙酰基神经氨酸。

所述触发组成部分也可以选自基于己醣胺或N-乙酰基己醣胺的寡糖例如几丁质，和/或基于神经氨酸或唾液酸的寡糖。通常，所述寡糖可以包含2至50个糖基残基，例如2至10个糖基残基。

当在本文中使用时，己醣胺是指其中羟基之一已被氨基代替的己糖。己醣胺包括但不限于果糖胺、半乳糖胺、葡萄糖胺和甘露糖胺。

在某些实施方式中，所述触发组成部分(TM)选自葡萄糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺、N-乙酰基葡萄糖胺、N-乙酰基半乳糖胺、N-乙酰基甘露糖胺、几丁质、神经氨酸和唾液酸。

在其他实施方式中，TM选自N-乙酰基葡萄糖胺、N-乙酰基半乳糖胺、N-乙酰基甘露糖胺和唾液酸组成部分。例如，所述触发组成部分是N-乙酰基葡萄糖胺或N-乙酰基半乳糖胺。此类糖基残基可以被真菌的β-N-乙酰基己糖胺酶(EC 3.2.1.52)切开。

-根据本发明的化合物的实例

在某些实施方式中，本发明的前体药物为式(A)的化合物或其可药用盐：

其中

-TM是选自己醣胺、N-乙酰基己醣胺、神经氨酸、唾液酸的糖基残基及其包含2至50个、优选地2至10个糖基残基的寡糖，

-SIS是包含式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ij)或(Ik)的组成部分或由其组成的自分解间隔物，并且

-AFD是选自唑类抗真菌药、多烯抗真菌药、棘白菌素类、orotomides、安麻吩金糖苷配基衍生物及其衍生物的抗真菌药物。

在某些其他实施方式中，本发明的前体药物为式(A)的化合物，其中：

-TM是选自葡萄糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺、N-乙酰基葡萄糖胺、N-乙酰基半乳糖胺、N-乙酰基甘露糖胺残基、神经氨酸、唾液酸和几丁质的糖基残基，

-SIS是包含式(Ia1)、(Ib1)、(Ic1)、(Id1)、(Ib2)或(Ib3)的组成部分或由其组成的自分解间隔物，并且

-AFD是选自两性霉素B、制霉菌素、纳他霉素、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、rezafungin及其衍生物的抗真菌药物。

在某些实施方式中，所述前体药物为式(A)的化合物，其中：

-TM是选自葡萄糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺、N-乙酰基葡萄糖胺、N-乙酰基半乳糖胺和N-乙酰基甘露糖胺残基的糖基残基，

-SIS是自分解间隔物，

-AFD是选自两性霉素B、卡泊芬净及其衍生物的抗真菌药物。

SIS可以包含式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)或(Ik)中的任一者的组成部分或由其组成。

-TM是N-乙酰基葡萄糖胺残基和N-乙酰基半乳糖胺残基，优选为N-乙酰基半乳糖胺残基，

-SIS是自分解间隔物，

-AFD是选自两性霉素B、卡泊芬净及其衍生物的抗真菌药物。

SIS可以包含式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih1)、(Ih2)、(Ij)、(Ik)、(Ib2)和(Ib3)中的任一者、优选为式(Ia1)、(Ib1)、(Ic1)、(Id1)、(Ib2)和(Ib3)中的任一者的组成部分，或由其组成。

在某些优选实施方式中，AFD是两性霉素B。

在其他实施方式中，本发明的前体药物为式(A1)的化合物或其可药用盐，其中：

其中

-R₁是H、卤素例如F、Br或Cl、-NO₂、C₁-C₃烷基、-CF₃-NHR、-OR、-C(＝O)OR、-SO₂R，其中R是H或C₁-C₃烷基例如CH₃，

-R₃是H或靶向组成部分，优选为H，

-TM是选自葡萄糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺、N-乙酰基葡萄糖胺、N-乙酰基半乳糖胺和N-乙酰基甘露糖胺的糖基残基，并且

-AFD是选自多烯抗真菌药和棘白菌素类例如两性霉素B、制霉菌素、纳他霉素、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、rezafungin、伏立康唑、艾瑞芬净、olorofim及其衍生物的抗真菌药物。

在另一个实施方式中，本发明的前体药物为式(A1)的化合物或其可药用盐，其中：

-R₁是H、卤素例如F、Br或Cl、-NO₂、-CF₃、-NHR、-C(＝O)OR、-SO₂R，其中R是H或C₁-C₃烷基例如CH₃，

-R₃是H，

-TM是选自葡萄糖胺、半乳糖胺、N-乙酰基葡萄糖胺和N-乙酰基半乳糖胺的糖基残基，

-AFD是选自多烯抗真菌药、棘白菌素类、orotomides和安麻吩金糖苷配基衍生物例如两性霉素B、制霉菌素、纳他霉素、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、rezafungin、伏立康唑、艾瑞芬净、olorofim及其衍生物的抗真菌药物。

在另一个实施方式中，本发明的前体药物为式(A2)的化合物或其可药用盐

其中：

-AFD是选自多烯抗真菌药、棘白菌素类、唑类抗真菌药、orotomides和安麻吩金糖苷配基衍生物例如两性霉素B、制霉菌素、纳他霉素、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、rezafungin、伏立康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、艾瑞芬净、Olorofim及其衍生物的抗真菌药物。

在另一个实施方式中，本发明的前体药物为式(A3)的化合物或其可药用盐：

-其中R₁选自H、-NO₂、-COOMe，优选为-NO₂，并且AFD选自多烯抗真菌药、棘白菌素类、唑类抗真菌药及其衍生物，优选地选自两性霉素B、制霉菌素、纳他霉素、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、rezafungin、伏立康唑及其衍生物。

优选地，AFD是伏立康唑、两性霉素B和卡泊芬净，更优选为两性霉素B。

例如，本发明的前体药物可以是下述化合物之一或其可药用盐：

当在本文中使用时，术语“可药用盐”是指无毒性盐，其通常可以通过将感兴趣的前体药物(例如AmB前体药物)与适合的有机或无机酸接触来制备。例如，药用盐可以是但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、丁酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二磷酸盐、富马酸盐、碘化物、乳酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐等。

本发明的前体药物可以通过标准的化学方法来制备。实施例部分描述了本发明的特定前体药物的合成，其可以被调整以获得其他感兴趣的前体药物。

-本发明的治疗用途和方法

本发明还涉及如上所定义的前体药物在治疗或预防传染病中的用途。本发明的另一个目的是一种在受试者中治疗或预防传染病的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的本发明的前体药物。本发明还涉及本发明的前体药物用于在受试者中治疗或预防传染病的用途。

当在本文中使用时，“传染病”(在本文中也被称为感染)是指由受试者被病原体例如致病性细菌、包括酵母和霉菌在内的真菌或原生动物或病毒的污染而导致或引起的任何疾病或障碍及其症状。在优选实施方式中，所述传染病由致病性真菌例如致病性酵母或霉菌或致病性原生动物、更优选为致病性真菌引起。

例如，所述传染病可以由属于假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球酵母属(Cryptococcus)、毛霉菌目(Mucorales)、镰刀菌属(Fusarium)、赛多孢菌属(Scedosporium)、Lomentospora、芽生菌属(Blastomyces)或利什曼原虫属(Leishmania)、锥虫属(Trypanosoma)、疟原虫属(Plasmodium)物种的病原体引起。

病原体的实例包括烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黄曲霉(Aspergillusflavus)、包括白假丝酵母芽分生孢子在内的白假丝酵母(Candida albicans)、克鲁斯假丝酵母(Candida krusei)、葡萄牙假丝酵母(Candida lusitaniae)、近平滑假丝酵母(Candida parapsilosis)、热带假丝酵母(Candida tropicalis)、光滑假丝酵母(Candidaglabrata)、耳道假丝酵母(Candida Auris)、新型隐球酵母(Cryptococcus neoformans)、格特隐球酵母(Cryptococcus gattii)和皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)。

所述传染病可能是系统性的，可能涉及一个或几个器官例如器官系统如呼吸道或胃肠道，或可能是局部的，即局限于特定器官或组织例如脑、皮肤或口腔。所述传染性疾病可以是黏膜感染例如口腔、食管或阴道感染，或影响受试者的骨骼、皮肤、血液、泌尿生殖道或中枢神经系统的感染，这个名单是非穷举性的。

所述传染病包括但不限于假丝酵母、曲霉、隐球酵母感染、毛霉菌病感染、芽生菌病、镰刀菌病、利什曼病等。

在某些实施方式中，所述传染病可以是医院获得性感染即医源性感染或社区获得性感染。

在某些实施方式中，所述传染病是侵袭性真菌病(IFD)。

用本发明的前体药物治疗的受试者优选为哺乳动物，更优选为人类。所述受试者可以是任何性别和任何年龄，包括新生儿、婴儿、儿童和老年受试者。

在某些实施方式中，所述受试者是免疫受损的。患者的免疫受损状态可能是原发性免疫缺陷(即先天性或遗传性缺陷)或继发性免疫缺陷，例如由手术或免疫抑制性治疗例如化疗和抗排斥药物、癌症例如白血病、病原体例如引起AIDS的人免疫缺陷病毒(HIV)和自身免疫疾病引起。在某些实施方式中，所述受试者可能患有使他易受传染病影响的疾病。例如，所述患者可能患有糖尿病。

在某些其他实施方式中，所述患者已经历或将经历手术。在这种情况下，本发明的前体药物可用于在已经历或将经历手术的受试者中预防传染病的发作。本发明的前体药物也可用于在暴露到病原体的受试者中预防如上所述的传染病。例如，所述受试者可能是医务人员。

在特定情况下，本发明的前体药物可以与另外的治疗剂联合给药到受试者。所述另外的治疗性化合物的给药与本发明的前体药物的给药可以同时、分开或相继进行。

当在本文中使用时，“治疗有效量”是指所述前体药物在受试者、优选为人类中预防、消除、减缓传染病或减轻或延迟由所述传染病引起或与所述传染病相关的一种或几种症状或障碍的量。

本发明的前体药物及其药物组合物的有效量以及更通常来说剂量方案，可以由本领域技术人员容易地确定和调整。有效剂量可以通过使用常规技术并通过观察在类似情况下获得的结果来确定。本发明的前体药物的治疗有效剂量将随着待治疗或预防的传染病、待治疗的传染病的严重程度、给药途径、涉及的任何共同治疗、患者的年龄、体重、总体医疗状况、既往病史等而变。通常，给药到患者的前体药物的量可以在约0.001mg/天/kg至100mg/天/kg体重、优选地0.1mg/天/kg至25mg/天/kg体重、更优选地0.1mg/天/kg至10mg/天/kg体重的范围内。

本发明的前体药物可以在连续的数天、数周或数月期间每天给药至少一次，直至实现所需的治疗效果。

本发明的前体药物的给药可以是局部、肠胃外或肠内的。事实上，本发明的前体药物可以通过任何常规途径给药，包括但不限于口、颊、舌下、直肠、静脉内、肌肉内、皮下、骨内、真皮、透皮、黏膜、透黏膜、关节内、心内、脑内、腹膜内、鼻内、肺、眼内、阴道或透皮途径。事实上，本发明的前体药物的给药途径可以根据所治疗的传染病和受疾病影响的患者器官或组织而变。

在某些优选实施方式中，本发明的前体药物通过静脉内途径或口服途径给药。

-本发明的药物组合物

另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含：

(i)作为活性成分的式(A)、(A1)、(A2)或(A3)和上述任一者的前体药物(或其可药用盐或溶剂化物)，和(ii)至少一种可药用赋形剂。

本发明的药物组合物可以包含：

-以重量计0,01％至90％的本发明的前体药物，和

-以重量计10％至99,99％的赋形剂，

所述百分率被表示为与所述组合物的总重量相比。

优选地，所述药物组合物可以包含：

-以重量计0,1％至50％的本发明的前体药物，和

-以重量计50％至99,9％的赋形剂。

这种药物组合物优选地用于治疗或预防由真菌例如假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)和隐球酵母属(Cryptococcus)物种或原生动物例如利什曼原虫属(Leishmania)引起的传染病。

本发明的药物组合物可以根据标准方法配制，例如在《Remington制药学科学与实践》(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)(Lippincott Williams&Wilkins；第21版，2005)中所描述的方法。

可以使用的可药用赋形剂具体来说被描述在《制药赋形剂手册》(Handbook ofPharmaceuticals Excipients)，American Pharmaceutical Association(Pharmaceutical Press；第6修订版，2009)中。通常，本发明的药物组合物可以通过将本发明的前体药物与至少一种药物赋形剂混合来获得。

适合的赋形剂的实例包括但不限于溶剂例如水或水/乙醇混合物、填充剂、载体、稀释剂、黏合剂、防结块剂、增塑剂、崩解剂、润滑剂、调味剂、缓冲剂、稳定剂、着色剂、染料、抗氧化剂、抗粘附剂、软化剂、防腐剂、表面活性剂、蜡、乳化剂、润湿剂和助流剂。稀释剂的实例包括但不限于微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、二水合磷酸二钙、三水合硫酸钙、二水合物硫酸钙、碳酸钙、单糖或二糖例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、半乳糖和山梨醇、木糖醇及其组合。黏合剂的实例包括但不限于淀粉例如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉，树胶例如黄耆胶、阿拉伯胶和明胶，羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮、聚乙二醇及其组合。润滑剂的实例包括但不限于脂肪酸及其衍生物例如硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸锌或硬脂酸，或聚亚烷基二醇例如PEG。助流剂可以选自胶体二氧化硅、二氧化硅、滑石等。崩解剂的实例包括但不限于交聚维酮、交联羧甲基纤维素盐例如交联羧甲基纤维素钠、淀粉及其衍生物。表面活性剂的实例包括但不限于甲硅酮、三乙醇胺、聚山梨醇酯及其衍生物例如吐温

20或吐温

40、泊洛沙姆、脂肪醇例如月桂醇、鲸蜡醇和烷基硫酸盐例如十二烷基硫酸钠(SDS)。乳化剂的实例包括例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物。

自不必说，将要与本发明的前体药物组合的赋形剂可以随着下述因素而变：(i)所述活性前体药物的物理化学性质，包括稳定性，(ii)所述活性成分所需的药代动力学曲线，(iii)剂型，和(iv)给药途径。

所述药物组合物可以是任何类型。例如，所述药物组合物可以是固体口服剂型、液体口服剂型、用于例如静脉内途径的悬液、用于局部施用的剂型例如霜剂、软膏、凝胶等，贴片例如透皮贴片、黏膜粘附贴片或片剂、特别是胶布或绷带，栓剂，用于鼻内或肺给药的气溶胶。所述药物组合物可以提供本发明的前体药物的立即释放、受控释放或延长释放。口服固体剂型包括但不限于片剂、胶囊、丸剂和颗粒剂。任选地，所述口服固体形式可以被制备成具有包衣和壳，例如肠溶包衣或其他适合的包衣或壳。几种此类包衣和/或壳在本领域中是公知的。可以使用的包衣组合物的实例是聚合物质和蜡。所述前体药物也可以以微包封的形式使用，如果合适的话与一种或多种上述赋形剂一起。用于口服给药的液体剂型包括可药用乳液、溶液、悬液、糖浆和酏剂。所述液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。如果需要，所述组合物还可以包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和/或芳香剂。悬液可以含有悬浮剂例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂等。

阴道或直肠栓剂可以通过将本发明的前体药物与适合的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或在常温下是固体但在体温下是液体的栓剂用蜡混合来制备。

所述软膏、糊剂、霜剂和凝胶可以含有赋形剂例如油、蜡、石蜡、淀粉、黄耆胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。所述药物组合物也可以采取气溶胶的形式，所述气溶胶可以通过使用吸入器系统递送到肺中。例如，本发明的前体药物可以吸附在纳米载体或微载体的表面上。

在某些实施方式中，本发明的药物组合物是可注射组合物，例如用于注射如肌肉内注射或静脉内注射或输注的组合物。

通常，所述药物组合物可以采取可随时用于注射的液体组合物的形式、在注射之前稀释的浓缩液体组合物的形式或在即将给药到受试者之前溶解或悬浮在适合的媒介物中的粉剂例如冷冻干燥粉剂的形式。

本发明的前体药物可以被配制成脂质体组合物、脂质复合物组合物，例如通过使用赋形剂例如磷脂、胆固醇等脂质复合物或胶体分散系，例如通过使用表面活性剂和/或脂质例如在

或

制剂中存在的表面活性剂和/或脂质。

本发明还涉及一种药剂盒，其包含本发明的前体药物或本发明的药物组合物，并与用于给药到受试者的手段例如重构缓冲液和/或用于注射的手段例如针头和注射器相组合。所述药剂盒还可以包括用于实践本发明的治疗方法的说明书。

本发明的其他方面和优点将在下面的实验部分中公开，所述实验部分应该被当作是说明性的，并且不限制本申请的范围。

实施例

包括酶样品在内的所有试剂购自各个商业供应商(Sigma

Alfa

或TCI

)，并根据详细说明书储存。下述溶剂和试剂在即将使用前在氩气下新鲜蒸馏：DCM、MeCN和Et₃N在无水氢化钙上；MeOH在钠上，并且THF在钠和二苯甲酮上。DCM有时也通过溶剂纯化系统(SPS)纯化。无水DMF购自Sigma

如果需要，用于分离净化和纯化的溶剂事先在BuchiR-220-SE旋转蒸发仪上蒸馏，以除去稳定剂。

实施例1：本发明的前体药物的合成

按照图2中描述的合成过程制备图1A的AmB前体药物。在优化反应条件后，在6步序列中以58％的总得率获得AmB前体药物(图2)。合成方案描述在下文中。

化合物6

在密封管中，将可商购的N-乙酰基-D-葡萄糖胺(3.000g，13.50mmol，1.0eq)溶解在新鲜制备的在HCl_g气体中饱和的乙酰氯溶液(15mL，210.2mmol，9.3eq)中，并将所述溶液冷却至0℃。将反应混合物升温并在室温搅拌7d。完成后，将反应混合物用DCM(20mL)溶解并冷却至0℃。将有机层仔细地用饱和NaHCO₃水溶液(3x30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层分离，在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗产物在硅胶上通过快速柱层析进行纯化(梯度洗脱100:0至0:100DCM/EtOAc)，给出作为对空气敏感的白色固体的化合物6(3.305g，67％)。

¹H NMR(300.13MHz,CDCl₃,298.15K)：δ_H 6.19(d,J_1-2＝3.6Hz,1H,H¹),5.79(d,J_7-2＝8.7Hz,1H,H⁷),5.30(m,1H,H³),5.22(t,J_4-3,4-5＝9.6Hz,1H,H⁴),4.57-4.50(m,1H,H²),4.32-4.24(m,2H,H⁵,H^6a),4.14(m,1H,H^6b),2.11(s,3H,H^乙酰基),2.06(s,3H,H^乙酰基),2.05(s,3H,H^乙酰基),1.99(s,3H,H^乙酰基)ppm.

¹³C NMR(75.48MHz,CDCl₃,298.15K)：δ_C 171.5(s,C^乙酰基),170.6(s,C^乙酰基),170.2(s,C^乙酰基),169.2(s,C^乙酰基),93.6(s,C¹),70.9(s,C⁵),70.1(s,C³),66.9(s,C⁴),61.1(s,C⁶),53.5(s,C²),23.1(s,C^乙酰基),21.5(s,C^乙酰基),20.7(s,C^乙酰基),20.6(s,C^乙酰基)ppm.

化合物7

将可商购的化合物4-羟基-3-硝基苯甲醛(1.372g，8.21mmol，1.5eq)溶解在新鲜蒸馏的MeCN(40mL)中。在室温下，添加活化分子筛

(1.000g)和Ag₂O(2.535g，10.94mmol，2.0eq)。将反应混合物在室温和正压氩气气氛下搅拌15min。添加化合物6(2.000g，5.47mmol，1.0eq)。将反应混合物在室温和正压氩气气氛下避光搅拌18h，并通过TLC监测(EtOAc，用UV₂₅₄ _nm/钼酸铈揭示)。在完成后，将反应混合物在硅藻土垫上过滤，将残留物用DCM洗涤，并在减压下蒸发掉有机层。将粗产物在硅胶上通过快速柱层析进行纯化(梯度洗脱100:0至0:100DCM/EtOAc)，给出作为白色固体的化合物7(3.720g，定量)。

¹H NMR(300.13MHz,CDCl₃,298.15K)：δ_H 9.97(s,1H,H¹⁴),8.29(s,1H,H¹⁰),8.05(dd,J_12-10＝2.0Hz,J_12-13＝8.2Hz,1H,H¹²),7.49(d,J_13-12＝8.2Hz,1H,H¹³),5.94(d,J_7-2＝6.5Hz,1H,H⁷),5.81(d,J_1-2＝7.5Hz,1H,H¹),5.70(t,J_3-2,3-4＝9.6Hz,1H,H³),5.13(t,J_4-3,4-5＝9.2Hz,1H,H⁴),4.34-3.17(m,2H,H⁵,H^6a),4.00(m,1H,H^6b),3.82(m,1H,H²),2.10(s,3H,H^乙酰基),2.07(s,3H,H^乙酰基),2.06(s,3H,H^乙酰基),1.97(s,3H,H^乙酰基)ppm.

¹³C NMR(75.48MHz,CDCl₃,298.15K)：δ_C 188.7(s,C¹⁴),171.3(s,C^乙酰基),170.6(s,C^乙酰基),170.4(s,C^乙酰基),169.6(s,C^乙酰基),153.8(s,C⁸),141.4(s,C⁹),134.4(s,C¹²),131.5(s,C¹¹),126.8(s,C¹⁰),119.5(s,C¹³),98.6(s,C¹),72.6(s,C⁵),70.7(s,C³),68.5(s,C⁴),62.0(s,C⁶),55.7(s,C²),23.4(s,C^乙酰基),20.8(重叠,C^乙酰基,C^乙酰基,C^乙酰基,)ppm.

化合物8

将化合物7(4.719g，9.51mmol，1.0eq)溶解在CHCl₃(74mL)、i-PrOH(21mL)和硅胶(7.608g)的混合物中，并将溶液冷却至0℃。添加NaBH₄(1.079g，28.53mmol，3.0eq)，并将反应混合物在0℃和正压氩气气氛下搅拌15min。将反应混合物升温，在室温和正压氩气气氛下搅拌10h，并通过TLC监测(EtOAc，用UV₂₅₄ _nm/钼酸铈揭示)。在完成后，将反应混合物冷却至0℃。将有机层仔细地用1.0MHCl溶液(15mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层分离，在Na₂SO₄上干燥，过滤并在减压下蒸发，给出作为白色固体的化合物8(5.055g，定量)。

¹H NMR(300.13MHz,CDCl₃,298.15K)：δ_H 7.78(d,J_10-12＝2.1Hz,1H,H¹⁰),7.46(dd,J_12-10＝2.1Hz,J_12-13＝8.6Hz,1H,H¹²),7.35(d,J_13-12＝8.5Hz,1H,H¹³),5.85(d,J_7-2＝8.2Hz,1H,H⁷),5.55(dd,J_3-2,3-4＝9.2,10.4Hz,1H,H³),5.45(d,J_1-2＝8.2Hz,1H,H¹),5.12(t,J_4-3,4-5＝9.5Hz,1H,H⁴),4.71(s,2H,H¹⁴),4.27(dd,J_6a-5＝5.2Hz,J_6a-6b＝12.3Hz,1H,H^6a),4.20(dd,J_6b-5＝2.7Hz,J_6b-6a＝12.2Hz,1H,H^6b),3.93(dt,J_2-1,2-3,2-7＝8.1,10.4Hz,1H,H²),3.86(m,1H,H⁵),2.67(s,1H,H¹⁵),2.09(s,3H,H^乙酰基),2.06(s,3H,H^乙酰基),2.04(s,3H,H^乙酰基),1.98(s,3H,H^乙酰基)ppm.

¹³C NMR(75.48MHz,CDCl₃,298.15K)：δ_C 171.3(s,C^乙酰基),170.7(s,C^乙酰基),170.6(s,C^乙酰基),169.6(s,C^乙酰基),148.5(s,C⁸),141.8(s,C⁹),137.6(s,C¹¹),132.0(s,C¹²),123.0(s,C¹⁰),121.5(s,C¹³),100.0(s,C¹),72.4(s,C⁵),71.5(s,C³),68.8(s,C⁴),63.6(s,C¹⁴),62.1(s,C⁶),55.4(s,C²),23.4(s,C^乙酰基),20.9(s,C^乙酰基),20.8(s,C^乙酰基),20.8(s,C^乙酰基)ppm.

化合物9

将化合物8(1.317g，2.64mmol，1.0eq)溶解在新鲜蒸馏的MeCN(20mL)中。添加Et₃N(440μL，3.17mmol，1.2eq)和可商购的N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(743mg,2.90mmol，1.1eq)。将反应混合物在室温和正压氩气气氛下搅拌24h，并通过TLC监测(EtOAc，用UV_254nm/钼酸铈揭示)。在完成后，将有机层在减压下蒸发，给出作为高度空气敏感性的黄色固体的粗产物9，由于不稳定，其被立即用于后续步骤中。为了进行进一步表征，将一批粗产物在硅胶上通过快速柱层析进行纯化(梯度洗脱100:0至0:100DCM/EtOAc)，以给出作为高度空气敏感性白色固体的纯的化合物9。

¹H NMR(300.13MHz,CDCl₃,298.15K)：δ_H 7.82(s,1H,H¹⁰),7.57(d,J_12-13＝8.5Hz,1H,H¹²),7.40(d,J_13-12＝8.4Hz,1H,H¹³),6.58(d,J_7-2＝8.2Hz,1H,H⁷),5.56(d,J_1-2＝9.0Hz,1H,H¹),5.49(d,J＝10.1Hz,1H,H³),5.28(s,2H,H¹⁴),5.10(t,J_4-3,4-5＝9.5Hz,1H,H⁴),4.32-4.15(m,2H,H^6a,H^6b),4.04-3.92(m,2H,H²,H⁵),2.84(s,4H,H¹⁷),2.08(s,3H,H^乙酰基),2.03(s,6H,H^乙酰基),1.95(s,1H,H^乙酰基)ppm.

¹³C NMR(75.48MHz,CDCl₃,298.15K)：δ_C 172.7(s,C^乙酰基),170.9(s,C^乙酰基),169.7(s,C^乙酰基),168.9(s,C¹⁶),151.5(s,C¹⁵),150.1(s,C⁸),141.0(s,C⁹),134.2(s,C¹²),129.1(s,C¹¹),125.6(s,C¹⁰),120.3(s,C¹³),99.2(s,C¹),72.2(s,C⁵),71.3(s,C³),70.8(s,C¹⁴),68.6(s,C⁴),62.0(s,C⁶),55.0(s,C²),25.5(s,C¹⁷),23.0(s,C^乙酰基),20.9(s,C^乙酰基),20.8(s,C^乙酰基)ppm.

化合物10

将粗品化合物9(1.040g，1.25mmol，5.0eq)溶解在无水DMF(5mL)中，将所述溶液在室温和正压氩气气氛下搅拌15min。添加可商购的化合物两性霉素B(231mg,0.25mmol，1.0eq)和Et₃N(77μL，0.55mmol，2.2eq)。将反应混合物在室温下避光搅拌23h，并通过反相TLC监测(15:85H₂O/由43:20MeOH/MeCN构成的有机混合物，用UV_254nm/钼酸铈揭示)。在完成后，将反应混合物与甲苯共蒸发。将粗产物在超声下溶解在甲苯中，并放置在–18℃下。将沉淀物过滤，用DCM洗涤并在减压下干燥，给出作为棕色固体的化合物10(312mg，86％)。

¹H NMR(300.13MHz,2:1DMSO-d₆/MeOD,298.15K)：δ_H 7.81(d,J＝1.7Hz,1H,H⁹),7.67-7.58(m,1H,H¹¹),7.41(d,J＝8.7Hz,1H,H¹²),7.23-7.05(m,2H,H⁷,H^7’),6.51-5.83(m,12H,H^21”to H^32”),5.47-5.32(m,2H,H¹,H^33”),5.28-5.13(m,2H,H^37”,H⁴),5.02(s,2H,H¹³),4.95(t,J＝9.5Hz,1H,H⁵),4.45-4.35(m,2H,H^1’,H³),4.35-3.92(m,9H,H²,H^6a,H^6b,H^5’,H^3”,H^11”,H^15”,H^17”,H^19”,),3.65-3.51(m,2H,H^2’,H^5”),3.51-3.36(m,2H,H^3’,H^4’),3.26-3.12(m,2H,H^8”,H^9”),3.12-2.99(m,1H,H^35”),2.36-2.24(m,1H,H^34”),2.24-2.06(m,2H,H^2”),2.00(重叠,4H,H^乙酰基,H^16”),1.96(s,3H,H^乙酰基),1.91(s,3H,H^乙酰基),1.78(s,3H,H^乙酰基),1.75-1.18(m,15H,H^4”,H^6”,H^7”,H^10”,H^12”,H^14”,H^18”,H^36”),1.16(d,J＝5.5Hz,3H,H^6’),1.10(d,J＝6.3Hz,3H,H^38”),1.02(d,J＝6.2Hz,3H,H^40”),0.90(d,J＝7.1Hz,3H,H^39”)ppm.

¹³C NMR(75.48MHz MHz,2:1DMSO-d₆/MeOD,298.15K)：δ_C171.4(s,C^1”),170.8(s,C^乙酰基),170.7(s,C^乙酰基),170.4(s,C^乙酰基),169.9(s,C^乙酰基),156.5(s,C¹⁴),148.9(s,C⁷),141.2(s,C⁸),124.2(s,C⁹),137.2(s,C^33”),137.1(s,C^乙烯),134.4(s,C^乙烯),134.3(s,C^乙烯),133.9(s,C^乙烯),133.8(s,C^乙烯),133.6(s,C¹¹),133.2(m,C¹⁰,C^乙烯),133.0(s,C^乙烯),132.9(s,C^乙烯),132.7(s,C^乙烯),132.6(s,C^乙烯),132.0(m,C^乙烯,C^乙烯),129.6(s,C^乙烯),118.3(s,C¹²),99.5(s,C¹),97.9(s,C^11”),97.5(s,C^1’),78.0(s,C^35”),75.7(s,C³),74.9(s,C^4’),74.3(s,C^19”),72.7(s,C⁴),72.1(s,C^5’),70.6(重叠,C^5”,C^8”,C^9”,C^11”),69.9(s,C^2’),69.7(s,C^37”),67.4(s,C^3”),66.1(重叠,C^15”,C^17”),64.4(s,C¹³),62.1(s,C⁶),57.5(重叠,C^3’,C^16”),53.7(s,C²),46.8(s,C^14”),44.7(重叠,C^4”,C^10”,C^12”),43.2(s,C^34”),42.4(s,C^2”),36.1(s,C^18”),35.6(重叠,C^6”,C^7”,C^18”),22.6(s,C^乙酰基),20.6(s,C^乙酰基),20.4(s,C^乙酰基),20.4(s,C^乙酰基),18.8(s,C^40”),18.3(s,C^6’),17.1(s,C^38”),12.3(s,C^39”)ppm.

在这个¹³C NMR指派中，某些原子没有归属。对应于C^36”的碳信号与DMSO-d₆信号重叠。

mp：155℃

得率：86％

化合物1(前体药物)

由43:20MeOH/MeCN构成

的有机混合物)

mp＝164℃(分解)

得率：定量

将化合物10(259mg，0.18mmol，1.0eq)溶解在新鲜蒸馏的MeOH(1.8mL)和THF(720μL)的混合物中，并将所述溶液在室温和正压氩气气氛下搅拌15min。添加K₂CO₃(124mg，0.90mmol，5.0eq)。将反应混合物在室温下避光搅拌22h，并通过反相TLC监测(15:85H₂O/由43:20MeOH/MeCN构成的有机混合物，用UV_254nm/钼酸铈揭示)。在完成后，添加磺酸酸性树脂，并将反应混合物在室温搅拌15min。将反应混合物过滤，将树脂用MeOH彻底清洗，并将有机层在减压下蒸发，给出作为橙色固体的化合物11(298mg，定量)。如果需要，在制备型LC上进行进一步纯化。

¹H NMR(300.13MHz,2:1DMSO-d₆/CD₃OD,298.15K)：δ_H 7.82(br,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.9Hz,1H),7.29-7.10(m,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,1H),6.53-6.20(m,10H),6.20-6.01(m,4H),5.99-5.84(m,2H),5.49-5.39(m,1H),5.38-5.31(m,1H),5.25-5.14(m,2H),5.12-5.07(m,1H),5.04-4.99(s,1H),4.83-4.73(m,3H),4.68-4.61(m,2H),4.48-4.36(m,3H),4.27-4.17(m,2H),4.11-3.99(m,2H),2.75-2.70(m,1H),2.32-2.24(m,2H),2.19-2.14(m,1H),2.08(s,1H),1.78(s,3H,H^乙酰基),1.75-1.18(m,15H),1.15(d,J＝5.5Hz,3H),1.11(d,J＝6.2Hz,3H),1.03(d,J＝5.8Hz,3H),0.91(d,J＝6.9Hz,3H)ppm.

实施例2：AmB前体药物的评估

-材料和方法

酶促释放和水溶液稳定性

体外酶促水解使用来自于洋刀豆(Canavalia ensiformis)的商品化β-N-乙酰基己糖胺酶E.C.3.2.1.52(22.8单位.mg^-1蛋白质，在2.5M硫酸铵中的悬液，pH 7.0)来进行。使用

Cooling Thermal Shake Touch，并通过分析LC进行监测。按照下表将前体药物1与酶温育。

表1：酶促测定的条件

抗真菌和抗寄生虫活性(体外)

抑制50％的体外细胞生长或存活所需的半最高抑制浓度(IC₅₀)，根据欧洲委员会抗微生物剂敏感性测试的建议(用于假丝酵母属菌种的方案E.DEF 7.3.1)并根据实验室IICiMed的认证内部程序(用于利什曼原虫属物种)，使用培养基微量稀释法来确定(LePape等，Acta Parasitologica 2002,47,79-81)。

使用的不同菌株、分离株和细胞系如下所列：

-白假丝酵母(Candida albicans)临床株(IICiMed编号CAAL93)

-白假丝酵母(Candida albicans)临床株(IICiMed编号CAAL121)

-白假丝酵母(Candida albicans)参比株SC5314(IICiMed编号CAAL146)

-大型利什曼原虫(Leishmania major)参比株MHOM/IL/81/BNI(IICiMed编号LEMA1)

-A549参比细胞系

CCL-185(肺癌上皮细胞)

-HeLa参比细胞系

生长或细胞活力在平底微孔板上进行，首先通过目测观察进行评估，并始终使用Bio-Rad iMark微孔板吸光度读板器在595nm处测量板的吸光度，或使用刃天青盐细胞活力测定法使用具有卤素灯源的Packard fluorocount微孔板读板器BF10000在530nm处激发后测量590nm处的荧光来确认。结果代表从至少两个独立实验计算的平均值(±平均值的标准误差SEM，如果可用的话)，每个实验在一个或多个菌株上进行一式三份。所述值用相应的病原体表示，并以μM为单位表示。

结果

-酶促释放评估

通过将前体药物1与感兴趣的酶温育，确认了AmB从前体药物1的释放。因此，实时监测使得可以观察在所述感兴趣的酶存在下的释放动力学以及在不存在该酶的情况下良好的水溶液稳定性。释放动力学示出在图3中。

-体外细胞评估

将所述前体药物在不同细胞类型芽生孢子或丝状酵母上测试以确定抗真菌活性，在利什曼原虫(Leishmania)前鞭毛体和细胞内无鞭毛体上测试以确定抗原生动物活性，并最后在人类细胞上测试以检测细胞毒性。结果示出在下面的表2中：

表2–抗真菌和抗寄生虫活性相比于对人类细胞的细胞毒性(*在10μM下观察到形态学变)

针对白假丝酵母或大型利什曼原虫，化合物1显示出与两性霉素B相同的活性水平。化合物1也显示出对新型隐球酵母(Cryptococcus neoformans)和格特隐球酵母(Cryptococcus gattii)有活性。值得注意的是，化合物1对Hela细胞毒性较低。此外，化合物1对肺细胞系A549和人类PBMC未显示出毒性(CI₅₀>50μM)。

实施例3：评估AmB前体药物在体内的抗真菌活性

·材料和方法

通过在激惹前一天皮下注射30mg/kg泼尼松龙对小鼠进行免疫抑制。在第0天，将小鼠用白假丝酵母芽分生孢子静脉内感染。在感染后1小时，将小鼠连续三天每天一次用1mg/kg体重的

和AmB前体药物(化合物1，图1A)腹膜内治疗。对照组接受无菌蒸馏水(媒介物)。在接种后监测生存率共14天。通过对数秩检验分析组群差异。

在第14天，将所有小鼠安乐死，切下它们的肾脏并称重。

将组织匀浆并在无菌盐水中连续稀释10至1000倍，然后在Sabouraud右旋糖琼脂上铺板并温育48h，以确定CFU的数量。组织真菌负荷被表示为CFU/克组织的对数平均值。使用单向ANOVA和事后Tukey检验将肾脏中平均CFU的差异与媒介物对照进行比较。<0.05的P值被认为是统计显著的。

·结果

图1显示用媒介物治疗的小鼠在第5天之前死亡。所有治疗(

(两性霉素B)、

(脂质体组合物中的AmB)和本发明的AmB前体药物(在图4A和4B中被称为GOG)在统计上提高生存率(p>0.001)。在所使用的治疗之间没有观察到统计差异。对于肾脏的真菌负荷来说，用AmB前体药物治疗的小鼠与用安慰剂给药的对照组相比显示出负荷的显著降低(p<0.0079)。在所使用的治疗之间没有测量到显著差异(p>0.05)。换句话说，这些数据显示本发明的AmB前体药物与AmB药物至少同样有效。

实施例4：在大蜡螟(Galleria mellonella)模型中评估AmB前体药物

·评估对大蜡螟(Galleria mellonella)模型的毒性

所述幼虫模型代表了用于评估活性物质固有毒性的一种快速且实用的工具。关于所述模型的更多详情，参见Le Pape等，2019,Int J Infect Dis.2019Apr；81:85-90。将所述幼虫与AmB、AmB前体药物(化合物1)和媒介物温育。关于毒性的结果示出在图5A中。在2mg.kg^-1的剂量下，AmB毒性很强，导致治疗组40％的生存率。相比之下，在等同剂量下，它的前体药物毒性低得多，生存率百分数为80％。这个统计显著的差异确认了对人类细胞的体外结果，并显示AmB在其氨基甲酸酯前体药物形式下毒性降低。

·在大蜡螟(Galleria mellonella)模型中评估体内抗隐球酵母活性

这种模型也构成了筛选模型，并且是用于评估抗真菌分子的活性的鼠类模型上的传统研究的良好替代方案。评估了本发明的AmB前体药物(化合物1)针对新型隐球酵母(Cryptococcus neoformans)和格特隐球酵母(Cr.gattii)的抗真菌功效。图5B示出了用新型隐球酵母(Cryptococcus neoformans)感染并用两性霉素B或其氨基甲酸酯N-乙酰基-D-葡萄糖胺前体药物治疗的大蜡螟(G.mellonella)的生存曲线。在没有治疗的情况下，所有幼虫分别在6天和5天后死亡。对于新型隐球酵母(Cryptococcus neoformans)来说，在2mg.kg^-1的剂量下，两性霉素B导致50％的生存率，并且其前体药物也有效，在等同剂量下生存率百分数为30％。

在格特隐球酵母(Cr.gattii)的情况下，两性霉素B和前体药物分别导致30％和20％的生存率。

Claims

1.一种式(A)的抗真菌前体药物：

其中

-AFD是指抗真菌药物，

-SIS是指共价结合到AFD和TM的自分解间隔物，并且

2.根据权利要求1所述的抗真菌前体药物，其中：

3.根据权利要求1所述的抗真菌前体药物，其中TM选自葡萄糖胺、半乳糖胺、甘露糖胺、神经氨酸、N-乙酰基葡萄糖胺、N-乙酰基半乳糖胺、唾液酸、N-乙酰基甘露糖胺和几丁质。

4.根据权利要求1所述的抗真菌前体药物，其中TM是N-乙酰基葡萄糖胺或N-乙酰基半乳糖胺。

5.根据权利要求1至4中的任一项所述的抗真菌前体药物，其中AFD选自两性霉素B、制霉菌素、纳他霉素、卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净、rezafungin、伏立康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、艾瑞芬净、olorofim及其衍生物。

6.根据权利要求1至5中的任一项所述的抗真菌前体药物，其中AFD是卡泊芬净、伏立康唑或两性霉素B，优选为两性霉素B。

7.根据权利要求1-6中的任一项所述的抗真菌前体药物，其中SIS选自经历涉及电子级联或环化的自发降解的自分解间隔物。

8.根据权利要求1-6中的任一项所述的抗真菌前体药物，其中SIS包含式(Ia1)、(Ib1)、(Ic1)或(Id1)的组成部分或由其构成：

其中

-R₁是H、卤素例如F、Br或Cl、-NO₂、C₁-C₃烷基、-CF₃-NHR、

-OR、-C(＝O)OR、-SO₂R，其中R是H或C₁-C₃烷基，优选为CH₃，或靶向组成部分，并且

-R₃是H或靶向组成部分，并且

-R₁和R₃不同时是靶向组成部分。

9.根据权利要求8所述的抗真菌前体药物，其中R₃是H，并且R₁是H、卤素、-NO₂、-CF₃、-OR、-C(＝O)OR、-SO₂R，其中R是H或C₁-C₃烷基，优选为CH₃。

10.根据权利要求1-9中的任一项所述的抗真菌前体药物，其为式(A2)的化合物：

其中：

11.根据权利要求1所述的抗真菌前体药物，所述前体药物是：

或其可药用盐。

12.根据权利要求1-11中的任一项所述的抗真菌前体药物，其用于治疗或预防传染病。

13.根据权利要求12所述的用途的抗真菌前体药物，其中所述传染病由属于假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球酵母属(Cryptococcus)、毛霉菌目(Mucorales)、镰刀菌属(Fusarium)、赛多孢菌属(Scedosporium)、Lomentospora、芽生菌属(Blastomyces)、毛霉菌目(Mucorales)或利什曼原虫属(Leishmania)、锥虫属(Trypanosoma)、疟原虫属(Plasmodium)物种的病原体引起。

14.根据权利要求12或13所述的用途的抗真菌前体药物，其用于在免疫受损的受试者中治疗或预防侵袭性真菌病。

15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-11中的任一项所述的抗真菌前体药物和可药用赋形剂。

16.一种在受试者中治疗或预防传染病的方法，所述方法包括给药有效量的如权利要求1-11中的任一项中所定义的抗真菌前体药物。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述传染病由属于假丝酵母属、曲霉属、隐球酵母属、毛霉菌目、镰刀菌属、赛多孢菌属、Lomentospora、芽生菌属、毛霉菌目或利什曼原虫属、锥虫属、疟原虫属物种的病原体引起，和/或所述受试者是免疫受损的。

18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述抗真菌前体药物通过口服或静脉内途径给药。

19.如权利要求1至11中的任一项中所定义的抗真菌产品在制备用于治疗或预防传染病，优选地用于口服或静脉内给药的药物组合物中的用途。