CN115785094A - 苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐、其药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了苄基取代α‑咔啉化合物或其药用盐、其药物组合物，不仅具备抗神经炎活性，而且细胞毒性低，可用于预防和/或治疗神经退行性疾病(诸如阿尔兹海默病)、神经炎性疾病等，能够弥补目前胆碱能类药物只可缓解阿尔兹海默病症状的不足。

Description

苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐、其药物组合物及其制备 方法和用途

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐、其药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

阿尔兹海默病(AD)目前已成为威胁人类健康的五大疾病之一，AD患者需要长期全面的照料，给家庭和社会带来了沉重的负担。该病病因复杂，目前的药物大多为胆碱能类药物如多奈哌齐、加兰他敏等，仅能缓解症状，却难以阻止疾病的发生和发展。越来越多的证据表明，脑部神经炎症不仅是AD的病理特征，很有可能是重要病因。因此发现具有抗神经炎症的化合物，已成为治疗AD的新靶点。

天然产物及其类似物是发现抗神经炎化合物的重要来源，如槲皮素、胡椒碱、槐果碱等。据报道，α-咔啉类生物碱有抗肿瘤、抗微生物和抗动脉粥样硬化等活性，但尚未有抗神经炎活性方面的报道。研发一种可以抗神经炎症的α-咔啉类似物，将对阿尔兹海默病等神经退行性疾病的预防、改善或治疗具有重要意义。

发明内容

基于上述现有技术的需要，本发明提供一种苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐、其药物组合物及其制备方法和用途。

本发明的第一方面提供一种苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐，所述化合物的结构如通式(I)所示：

其中，R₁选自氢原子、烷基、卤代烷基和卤素；所述R₁的取代位置是2'，3'，4'，5'和6'的任何位置。

优选地，所述烷基为C_1-12烷基。

优选地，所述卤代烷基为C_1-12烷基。

优选地，所述卤素选自氟原子、氯原子和溴原子。

优选地，所述R₁选自氢原子、C_1-6烷基、氟代C_1-6烷基、氯代C_1-6烷基、溴代C_1-6烷基和氟原子、氯原子和溴原子。

优选地，所述R₁选自氢原子、甲基、三氟甲基和氟原子、氯原子和溴原子。

优选地，所述的苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐的化合物选自：

本发明的第二方面提供一种药物组合物，其包含有效量的上述化合物或其药用盐，和任选的药用赋形剂或药用载体。

本发明的第三方面提供上述苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐，或上述药物组合物在制备治疗阿尔兹海默病药物中的用途。

本发明的第四方面提供所述苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐在制备抗神经炎药物中的用途

本发明的有益效果至少包括：

本发明公开了苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐、其药物组合物，不仅具备抗神经炎活性，而且细胞毒性低，可用于预防和/或治疗神经退行性疾病(诸如阿尔兹海默病)、神经炎性疾病等，能够弥补目前胆碱能类药物只可缓解阿尔兹海默病症状的不足。

本发明的特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。

具体实施方式

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。在本申请的描述中，除非另有说明，“一个/一种”、“多个/多种”等类似用词的含义是两个/种或两个/种以上。

【术语说明】

除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本领域普通技术人员通常理解的含义。

如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动为±5％的范围以内。

如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。

如本文所用，可在本领域的参考文献中找到对标准化学术语(如基团)的定义。

除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。

当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。

本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。

除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。

术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基。在一些优选实施例中，含有1至12个碳原子(C_1-12烷基)的单价或多价(例如，单价或二价)。在一些更优选的实施例中，烷基基团含有1至6个碳原子(C_1-6烷基)，例如1、2、3、4、5或6个碳原子。在其他实施例中，烷基基团含有1个至3个碳原子，例如1个、2个或3个碳原子。烷基的一些非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。烷基的特别优选但非限制性实例是甲基。

术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。优选地，“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)。

术语“卤代烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被卤素原子取代的烷基基团。优选地，“卤代烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子取代、优选被氟、氯、溴取代的烷基基团。卤代烷基的特别优选但非限制性的实例为三氟甲基(CF₃)。

如本文所用，术语“本发明的化合物”或“本发明的活性成分”可互换使用，指通式化合物的立体异构体、对映异构体，或其药用盐。该术语还包括外消旋体、光学异构体、同位素化合物(如氘代化合物)或先导物。

“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。

当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-两种几何异构体。

“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。

发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。

制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。

本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、氟和氯同位素。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药用盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。例如氚，即³H和碳14，即¹⁴C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即²H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用披露在示例中的方案可以制备。在本申请中，术语“药用盐”包括药用酸加成盐。

“药用酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；优选的无机酸包括盐酸盐、硫酸盐。有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐等。优选的有机酸包括甲酸盐和乙酸盐。这些盐可通过本专业已知的方法制备。

如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。

本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。

药物组合物和施用方法

本发明所述的药物组合物用于预防和/或治疗神经退行性疾病(诸如阿尔兹海默病)、神经炎性疾病等。在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。本文所用术语“药用”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。

在本申请中，“药用赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

本文所用术语“预防”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。

本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：

(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；

(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；

(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者

(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。

本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。

本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术。在优选的实施方案中，本发明的化合物和组合物通过口服施用，适合用于口服施用的本文披露的化合物的配制品可以离散单元呈现，如各自含有预定量的活性成分的片剂、胶囊剂或扁囊剂。在其他优选的实施方案中，本发明的化合物和组合物是注射剂和粉剂。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。

除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。

活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的对象(包括哺乳动物，诸如人)。当然，具体剂量还应考虑给药途径、需要治疗的对象的健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，包括步骤：将药用载体与本发明所述通式(I)化合物或其晶型、药用盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。

本发明还提供了一种治疗方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明中所述的苄基取代α-咔啉化合物，或其药用盐，或施用本发明所述的药物组合物，用于抗神经炎症，以达到预防和/或治疗阿尔兹海默病的效果。

通式(I)化合物的制备方法

(i)在适当溶剂(如甲苯)中，以苯并三氮唑和2-溴吡啶为原料，加热回流得到化合物3；

(ii)在适当溶剂(如多聚磷酸)中，化合物3在酸催化下环合生成α-咔啉，既化合物4；

(iii)在适当溶剂(如乙腈)中，加入碳酸钾作为碱，化合物4与化合物5(卤化苄)在加热条件下发生取代反应，得到化合物6a-6l。

在一些实施方案中，本发明的α-咔啉类化合物的制备方法包括：

(i)将1.19g苯并三氮唑溶解在30mL甲苯中，然后加入2-溴吡啶2.843g，在120℃条件下搅拌，反应完毕，浓缩、干燥、柱层析得到目标化合物3，白色固体，产率97％。

所述搅拌可以是匀速搅拌，转速500～700转/分钟。

所述反应完毕可以由TLC跟踪检测，检测原料1消失。

所述柱层析可以是硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯(4:1)。

(ii)将1.96g化合物3溶解在10mL多聚磷酸中，然后在170℃条件下搅拌，反应完毕，加入冰水200mL，然后用30％氢氧化钾溶解调节pH至碱性，过滤得到沉淀，溶解、柱层析得到目标化合物4，白色固体，产率46％。

所述搅拌可以是匀速搅拌，转速500～700转/分钟。

所述反应完毕可以由TLC跟踪检测，检测原料3消失。

所述调节pH至碱性，pH范围9～10。

所述柱层析可以是硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯(2:1)。

(iii)将84mg化合物4溶解在15mL乙腈中，然后加入0.6mmol溴化苄或氯化苄(含取代基)，加入138mg碳酸钾，80℃下加热搅拌，反应完毕，萃取、浓缩、柱层析得到化合物6a—6l。

所述搅拌可以是匀速搅拌，转速500～700转/分钟。

所述反应完毕可以由TLC跟踪检测，检测原料4消失。

所述柱层析可以是硅胶柱层析，石油醚：乙酸乙酯(4:1)。

实施例

需要注意的是，除非特别指明，下面实施例中所用的各种材料和试剂都是本领域中常用的材料和试剂，可以通过常规的商业途径获得。

实施例1 9-苄基-α-咔啉(化合物6a)

将84mg化合物4溶解在15mL乙腈中，然后加入0.6mmol溴苄和138mg碳酸钾，80℃下加热搅拌，反应完毕，萃取、浓缩、柱层析，得到目标产物9-苄基-α-咔啉，为黄色固体，熔点为107-108℃，产率88％；¹H NMR(CDCl₃)δ:8.59(dd,J＝5.0Hz,2.5Hz,1H),8.41(dd,J＝5.0Hz,2.5Hz,1H),8.16(d,J＝10.0Hz,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.43(d,J＝5.0Hz,1H),7.35–7.25(m,7H),5.78(s,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ:151.78,146.22,139.63,137.37,128.68,128.22,127.38,127.01,126.81,121.05,120.69,120.06,115.94,115.37,109.93,45.01.HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₈H₁₅N₂[M+H]⁺259.1229,found 259.1228.

实施例2 9-(4-甲基苄基)-α-咔啉(化合物6b)

将84mg化合物4溶解在15mL乙腈中，然后加入0.6mmol 4-甲基溴苄和138mg碳酸钾，80℃下加热搅拌，反应完毕，萃取、浓缩、柱层析，得到目标产物9-(4-甲基苄基)-α-咔啉，为黄色固体，熔点为87-88℃，产率85％；¹H NMR(CDCl₃)δ:8.58(dd,J＝5.0Hz,2.5Hz,1H),8.36(dd,J＝5.0Hz,2.5Hz,1H),8.12(d,J＝10.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.42(d,J＝10.0Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.23–7.21(m,1H),7.20(d,J＝5.0Hz,2H),7.10(d,J＝5.0Hz,2H),5.71(s,2H),2.31(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ:151.80,146.22,139.67,137.02,134.41,129.38,128.19,127.07,126.80,121.05,120.70,120.02,115.95,115.32,109.99,44.82,21.14.HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₉H₁₇N₂[M+H]⁺273.1386,found273.1386.

实施例3 9-(3-甲基苄基)-α-咔啉(化合物6c)

将84mg化合物4溶解在15mL乙腈中，然后加入0.6mmol 3-甲基溴苄和138mg碳酸钾，80℃下加热搅拌，反应完毕，萃取、浓缩、柱层析，得到目标产物9-(3-甲基苄基)-α-咔啉，为黄色油状，产率86％；¹H NMR(CDCl₃)δ:8.56(d,J＝5.0Hz,1H),8.37(d,J＝10.0Hz,1H),8.12(d,J＝10.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.41(d,J＝10.0Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.23–7.20(m,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),7.11(s,1H),7.06(d,J＝5.0Hz,2H),5.70(s,2H),2.28(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ:151.82,146.23,139.73,138.37,137.35,128.59,128.22,127.72,126.82,124.11,121.04,120.69,120.04,115.95,115.34,110.00,45.05,21.47.HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₉H₁₇N₂[M+H]⁺273.1386,found 273.1385.

实施例4 9-(2-甲基苄基)-α-咔啉(化合物6d)

将84mg化合物4溶解在15mL乙腈中，然后加入0.6mmol 2-甲基溴苄和138mg碳酸钾，80℃下加热搅拌，反应完毕，萃取、浓缩、柱层析，得到目标产物9-(2-甲基苄基)-α-咔啉，为黄色固体，熔点为109-111℃，产率88％；¹H NMR(CDCl₃)δ:8.54(dd,J＝5.0Hz,2.5Hz,1H),8.40(dd,J＝10.0Hz,2.5Hz,1H),8.15(d,J＝10.0Hz,1H),7.44(td,J＝7.5Hz,2.5Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝10.0Hz,1H),7.24–7.21(m,2H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),6.98(t,J＝7.5Hz,1H),6.62(d,J＝10.0Hz,1H),5.70(s,2H),2.49(s,3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ:151.83,146.23,139.82,135.34,134.89,130.44,128.29,127.18,126.88.126.23,125.80,121.08,120.70,120.14,115.95,115.41,110.08,43.16,19.39.HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₉H₁₇N₂[M+H]⁺273.1386,found 273.1386.

实施例5 9-(4-三氟甲基苄基)-α-咔啉(化合物6e)

将84mg化合物4溶解在15mL乙腈中，然后加入0.6mmol 4-(三氟甲基)溴苄和138mg碳酸钾，80℃下加热搅拌，反应完毕，萃取、浓缩、柱层析，得到目标产物9-(4-三氟甲基苄基)-α-咔啉，为黄色固体，熔点为90-91℃，产率75％；¹H NMR(CDCl₃)δ:8.54(dd,J＝5.0Hz,2.5Hz,1H),8.38(dd,J＝10.0Hz,2.5Hz,1H),8.12(d,J＝10.0Hz,1H),7.54(d,J＝10.0Hz,2H),7.47(td,J＝7.5Hz,2.5Hz,1H),7.35–7.30(m,4H),7.24–7.22(m,1H),5.76(s,2H)；¹³CNMR(CDCl₃)δ:151.63,146.31,141.45,139.36,130.13(¹J_C-CF3＝32.5Hz),128.40,127.23,127.00,125.76(²J_C-CF3＝3.8Hz),125.22(CF₃,J＝271.3Hz),121.25,120.80,120.40,116.00,115.70,109.59,44.56.HRMS(ESI)m/zcalcd for C₁₉H₁₄F₃N₂[M+H]⁺327.1103,found327.1104.

实施例6 9-(3-三氟甲基苄基)-α-咔啉(化合物6f)

将84mg化合物4溶解在15mL乙腈中，然后加入0.6mmol 3-(三氟甲基)溴苄和138mg碳酸钾，80℃下加热搅拌，反应完毕，萃取、浓缩、柱层析，得到目标产物9-(3-三氟甲基苄基)-α-咔啉，为白色固体，熔点为93-94℃，产率72％；¹H NMR(CDCl₃)δ:8.60(d,J＝5.0Hz,1H),8.41(d,J＝10.0Hz,1H),8.17(d,J＝10.0Hz,1H),7.7(s,1H),7.56–7.51(m,2H),7.40–7.35(m,4H),7.29–7.26(m,1H),5.79(s,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ:151.66,146.30,139.39,138.50,131.46(¹J_C-CF3＝32.5Hz),130.32,129.27,128.37,127.00,125.17(CF₃,J＝270.0Hz),124.44(²J_C-CF3＝3.8Hz),123.96(²J_C-CF3＝3.8Hz),121.24,120.83,120.39,116.02,115.70,109.57,44.64.HRMS(ESI)m/z calcd for C₁₉H₁₄F₃N₂[M+H]⁺327.1103,found 327.1103.

实施例7 9-(2-氟苄基)-α-咔啉(化合物6g)

将84mg化合物4溶解在15mL乙腈中，然后加入0.6mmol 2-氟溴苄和138mg碳酸钾，80℃下加热搅拌，反应完毕，萃取、浓缩、柱层析，得到目标产物9-(2-氟苄基)-α-咔啉，为黄色固体，熔点为52-54℃，产率87％；¹H NMR(CDCl₃)δ:8.58(dd,J＝5.0Hz,2.5Hz,1H),8.35(dd,J＝5.0Hz,2.5Hz,1H),8.11(dd,J＝10.0Hz,2.5Hz,1H),7.51(td,J＝7.5Hz,2.5Hz,1H),7.45(d,J＝5.0Hz,1H),7.32(td,J＝7.5Hz,2.5Hz,1H),7.23–7.18(m,2H),7.12(td,J＝7.5Hz,2.5Hz,1H),7.01(td,J＝7.5Hz,2.5Hz,1H),6.92(td,J＝7.5Hz,2.5Hz,1H),5.80(s,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ:161.52(¹J_C-F ＝243.8Hz),151.79,146.25,139.48,129.14,129.07,129.04,128.27,126.99,124.47(³J_C-F ＝6.3Hz),121.09,120.70,120.27,116.04,115.53(³J_C-F ＝7.5Hz),115.31,109.74,38.47.HRMS(ESI)m/z calcd forC₁₈H₁₄FN₂[M+H]⁺277.1135,found277.1136.

实施例8 9-(4-氯苄基)-α-咔啉(化合物6h)

将84mg化合物4溶解在15mL乙腈中，然后加入0.6mmol 4-氯氯苄和138mg碳酸钾，80℃下加热搅拌，反应完毕，萃取、浓缩、柱层析，得到目标产物9-(4-氯苄基)-α-咔啉，为白色固体，熔点为135-136℃，产率77％；¹H NMR(CDCl₃)δ:8.56(dd,J＝5.0Hz,2.5Hz,1H),8.35(dd,J＝10.0Hz,2.5Hz,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.47(td,J＝7.5Hz,2.5Hz,1H),7.34–7.29(m,2H),7.25–7.18(m,5H),5.66(s,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ:151.64,146.27,139.41,135.93,133.23,128.89,128.47,128.33,126.94,121.20,120.76,120.28,115.97,115.58,109.73,44.38.HRMS(ESI)m/z calcd forC₁₈H₁₄ClN₂[M+H]⁺293.0840,found 293.0840.

实施例9 9-(2-氯苄基)-α-咔啉(化合物6i)

将84mg化合物4溶解在15mL乙腈中，然后加入0.6mmol 2-氯氯苄和138mg碳酸钾，80℃下加热搅拌，反应完毕，萃取、浓缩、柱层析，得到目标产物9-(2-氯苄基)-α-咔啉，为黄色固体，熔点为121-122℃，产率77％；¹H NMR(CDCl₃)δ:8.54(dd,J＝5.0Hz,2.5Hz,1H),8.38(dd,J＝10.0Hz,2.5Hz,1H),8.13(d,J＝10.0Hz,1H),7.46(t,J＝10.0Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H),7.24(q,J＝5.0Hz,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),6.98(t,J＝7.5Hz,1H),6.62(d,J＝10.0Hz,1H),5.82(s,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ:151.79,146.33,139.52,134.61,132.61,129.56,128.51,128.34,127.48,127.11,127.03,121.14,120.73,120.38,116.02,115.63,109.86,42.64.HRMS(ESI)m/z calcd forC₁₈H₁₄ClN₂[M+H]⁺293.0840,found 293.0841.

实施例10 9-(4-溴苄基)-α-咔啉(化合物6j)

将84mg化合物4溶解在15mL乙腈中，然后加入0.6mmol 4-溴溴苄和138mg碳酸钾，80℃下加热搅拌，反应完毕，萃取、浓缩、柱层析，得到目标产物9-(4-溴苄基)-α-咔啉，为白色固体，熔点为158-159℃，产率88％；¹H NMR(CDCl₃)δ:8.52(d,J＝5.0Hz,1H),8.37(d,J＝10.0Hz,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝10.0Hz,2H),7.33–7.27(m,2H),7.23–7.21(m,1H),7.12(d,J＝10.0Hz,2H),5.66(s,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ:151.61,146.24,139.36,136.37,131.80,128.74,128.35,126.90,121.29,121.16,120.72,120.25,115.95,115.56,109.70,44.43.HRMS(ESI)m/z calcd forC₁₈H₁₄BrN₂[M+H]⁺337.0334,found 337.0335.

实施例11 9-(3-溴苄基)-α-咔啉(化合物6k)

将84mg化合物4溶解在15mL乙腈中，然后加入0.6mmol 3-溴溴苄和138mg碳酸钾，80℃下加热搅拌，反应完毕，萃取、浓缩、柱层析，得到目标产物9-(3-溴苄基)-α-咔啉，为白色固体，熔点为87-88℃，产率84％；¹H NMR(CDCl₃)δ:8.55(dd,J＝5.0Hz,2.5Hz,1H),8.35(dd,J＝5.0Hz,2.5Hz,1H),8.11(d,J＝10.0Hz,1H),7.49–7.45(m,2H),7.37–7.29(m,3H),7.23–7.20(m,1H),7.16(d,J＝10.0Hz,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),5.66(s,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ:151.62,146.25,139.77,139.42,130.65,130.31,130.07,128.36,126.98,125.66,122.86,121.20,120.78,120.33,116.00,115.63,109.70,44.47.HRMS(ESI)m/zcalcd forC₁₈H₁₄BrN₂[M+H]⁺337.0334,found 337.0334.

实施例12 9-(2-溴苄基)-α-咔啉(化合物6l)

将84mg化合物4溶解在15mL乙腈中，然后加入0.6mmol 2-溴溴苄和138mg碳酸钾，80℃下加热搅拌，反应完毕，萃取、浓缩、柱层析，得到目标产物9-(2-溴苄基)-α-咔啉，为白色固体，熔点为128-129℃，产率85％；¹H NMR(CDCl₃)δ:8.52(d,J＝5.0Hz,1H),8.39(d,J＝10.0Hz,1H),8.13(d,J＝5.0Hz,1H),7.64(d,J＝10.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.33–7.28(m,2H),7.24–7.22(m,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),6.54(d,J＝10.0Hz,1H),5.77(s,2H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ:151.73,146.34,139.47,136.03,132.82,128.80,128.39,127.72,127.40,127.04,122.41,121.14,120.70,120.39,116.01,115.66,109.91,45.24.HRMS(ESI)m/z calcd forC₁₈H₁₄BrN₂[M+H]⁺337.0334,found 337.0336.

实施例13抗神经炎活性测试

利用小鼠小胶质细胞(BV-2)作为神经细胞模型，以脂多糖(LPS)作为内毒素诱导细胞产生炎症反应，分泌出过量的NO，实验中使用一氧化氮试剂盒，检测培养液中NO的释放量来确定化合物的抗神经炎活性。将细胞按照2×10⁵个/mL的密度接种到96孔板中(100μL/孔)，在37℃ 5％ CO₂的恒温培养箱中培养24小时。实验分为：对照组(DMSO)、LPS处理组(DMSO+1μg/mL LPS)、阳性对照(1μg/mL LPS+10μM槲皮素)和化合物处理组(1μg/mL LPS+10μM化合物)，处理后再孵育24小时，移取50μL上清液于新的96孔板内，然后依次加入Griess试剂I和II各50μL，在振荡器上混匀5分钟后，在酶标仪上扫描540nm处的吸光度(OD值)。抑制率结果如表1所示。

实施例14细胞活力测试

将细胞按照1×10⁵个/mL(100μL/孔)的密度接种到96孔板中，37℃ 5％ CO₂的恒温培养箱中将细胞培养24小时，然后加入20μM化合物，再次培养24小时。最后分别加入10μL的CCK-8到每孔内，锡箔纸避光，在37℃ 5％ CO₂的恒温培养箱中再培养4小时，用酶标仪于450nm处测量吸光度值(OD值)。细胞存活率结果如表1所示。

表1.苄基取代α-咔啉类似物的抗神经炎活性和相应的细胞存活率^a

化合物编号	抑制率(10μM,％)	细胞存活率(20μM,％)
			2a	64.47±0.89	87.17±1.26
2b	75.00±1.61	89.35±0.59
			2c	82.89±0.77	92.12±0.84
2d	98.96±1.26	91.18±1.02
			2e	78.95±0.55	86.88±0.66
2f	64.47±0.89	92.93±0.82
			2g	65.79±1.48	91.26±0.83
2h	63.16±1.64	85.47±1.33
			2i	65.79±1.12	53.26±1.45
2j	84.84±0.14	74.67±1.04
			2k	81.58±2.82	77.59±0.73
2l	92.67±1.37	94.85±0.45

注：a.所有数值均表示为至少来自三个独立实验的平均值±SD.

抗神经炎测试结果表明，本发明所涉及的苄基取代α-咔啉类似物都具有抗神经炎活性，12个化合物10μM抑制率均强于阳性对照槲皮素抑制率(56.63％)，且11个化合物在20μM浓度下细胞存活率依然高于70％，具有很低的细胞毒性。基于目前抗阿尔兹海默病的病理机制的“神经炎假说”，所提供化合物具有用于预防和/或治疗阿尔兹海默病等相关神经性疾病药物的潜在用途，可作为制备阿尔兹海默病药物的有效成分。

最后说明的是，以上的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不构成对本发明内容的限制。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐，其特征在于，所述化合物的结构如通式(I)所示：

其中，R₁选自氢原子、烷基、卤代烷基和卤素；所述R₁的取代位置是2'，3'，4'，5'和6'的任何位置。

2.根据权利要求1所述的苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐，其特征在于，所述烷基为C_1-12烷基。

3.根据权利要求1所述的苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐，其特征在于，所述卤代烷基为C_1-12烷基。

4.根据权利要求2所述的苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐，其特征在于，所述卤素选自氟原子、氯原子和溴原子。

5.根据权利要求2所述的苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐，其特征在于，所述R₁选自氢原子、C_1-6烷基、氟代C_1-6烷基、氯代C_1-6烷基、溴代C_1-6烷基和氟原子、氯原子和溴原子。

6.根据权利要求3所述的苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐，其特征在于，所述R₁选自氢原子、甲基、三氟甲基和氟原子、氯原子和溴原子。

7.根据权利要求1所述的苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐，其特征在于，所述化合物选自：

8.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1至7中任一项所述苄基取代的α-咔啉化合物或其药用盐，和任选的药用赋形剂或药用载体。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐在制备用于预防和/或治疗阿尔兹海默病药物中的用途。

10.根据权利要求1至7中任一项所述的苄基取代α-咔啉化合物或其药用盐在制备抗神经炎药物中的用途。