CN115768406A - 生物可利用的糖基双氯芬酸配制物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了双氯芬酸钾的即用型液体配制物，这些即用型液体配制物特别适合包装在棒状包装中。
Description
技术领域
本发明涉及具有意想不到的生物利用度、化学稳定性和适口性的即用型、液体、口服双氯芬酸钾糖基配制物。
背景技术
双氯芬酸钾([2-(2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钾盐)是有效的NSAID(非甾体抗炎药)，用于治疗炎性病症和疼痛控制。双氯芬酸钾(pKa＝3.9)的溶解度取决于pH。其在酸性pH下微溶，并且溶解在缓冲溶液中的活性物质的量随着溶解水性介质pH的增加而增加。双氯芬酸及其盐在固体状态下的稳定性是众所周知的：事实上，双氯芬酸及其盐的特征在于它们在固体状态下服用时具有化学稳定性。相比之下，当分子溶解在水中时，根据图1中的自氧化途径，可预期分子会发生快速且不可逆的氧化降解。
双氯芬酸以各种剂型出售，包括片剂
粉末口服液
软胶囊
贴剂
和凝胶
其他剂型尤其描述于WO 2006/133954(Reiner等人)、WO 1997/044023(Reiner等人)和WO 2003/043600(Reiner等人)中。鉴于其广谱的作用和治疗有益效果，需要另外的剂型以方便患者和另外的治疗用途。这些剂型应该是生物可利用的、化学稳定的并且对使用者而言是适口的。
发明内容
因此，在一个实施方案中，本发明提供一种双氯芬酸或其药学上可接受的盐的即用型液体配制物，该即用型液体配制物包含：(a)200重量份的木糖醇；(b)150重量份至1000重量份的水；和(c)0.5重量份至10重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供一种双氯芬酸或其药学上可接受的盐的即用型液体配制物，该即用型液体配制物包含：(a)200重量份的木糖醇；(b)50重量份至500重量份的水；(c)50重量份至900重量份的多元醇(优选山梨糖醇)；和(d)0.5重量份至10重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗对其有需要的患者的选自疼痛和偏头痛的病症的方法，该方法包括向所述患者施用本发明的治疗有效量的配制物。
本发明的另外的优点在以下描述中部分地阐述，并且部分地将从描述中显而易见，或者可通过本发明的实践来得知。本发明的优点将借助所附权利要求书中具体指出的要素和组合来实现并达成。应当理解，以上概述和以下详述都仅是示例性和解释性的，并且不限制要求保护的本发明。
附图说明
并入本说明书且构成本说明书的一部分的附图说明了本发明的若干实施方案，并且连同描述一起用于解释本发明的原理。
图1描述了双氯芬酸钾的各种自氧化途径。
具体实施方式
术语的定义和使用
如本说明书和所沿循的权利要求书中所用，单数形式的″一个″、″一种″和″该″包括复数指代物，除非上下文另有明确说明。
如本说明书和所附权利要求书中所用，字词″包括″(comprise)和该字词的变型诸如″包括″(comprising)和″包括″(comprises)意指″包括但不限于″，并非旨在排除例如其他添加剂、组分、整数或步骤。当要素被描述为包含多个组分、步骤或条件时，应当理解该要素也可被描述为包含此类多个组分、步骤或条件的任何组合，或″由该多个组分、步骤或条件或者组分、步骤或条件的组合组成″或″基本上由该多个组分、步骤或条件或者组分、步骤或条件的组合组成″。
″治疗有效量″意指当向人类施用以支持或影响代谢过程或者治疗或预防疾病时足以引起对疾病的这种治疗或预防或者支持或影响代谢过程的量。
当通过与范围的上端分开地指定范围的下端或指定特定数值来给出范围时，应当理解，可通过选择性地组合下端变量、上端变量和数学上可能的特定数值中的任一者来定义范围。以类似的方式，当范围被定义为从一个端点跨越到另一个端点时，该范围也将被理解为涵盖两个端点之间并且不包括两个端点的跨度。
当在本文中使用时，术语″约″将补偿在制药工业中允许的并且在本行业的产品中固有的波动，诸如由于制造变化和时间诱导的产物降解引起的产品强度差异。该术语允许任何变化，其在良好制造规范的实践中将允许产物被评估为在人类中被认为对于受权利要求书保护的产品的所述强度是治疗等效或生物等效的。
在本发明的上下文中，在本发明涉及本文所述的任何病症的情况下，术语″治疗″意味着减少症状或病症的发生，或者减轻或缓解与此类病症相关的至少一种症状，或者减慢或逆转这种病症的进展，或者管理或影响这种病症下的代谢过程。在本发明的含义内，该术语还表示阻止、延迟发作(即，在疾病出现临床表现之前的周期)并且/或者降低疾病发展或恶化的风险。
如与本发明的组合物结合使用的短语″可接受的″是指在生理上耐受并且当施用于受试者(例如，哺乳动物如人类)时通常不产生不良反应的分子实体和此类组合物的其他成分。
讨论
在一个实施方案中，本发明提供一种双氯芬酸或其药学上可接受的盐的即用型液体配制物，该即用型液体配制物包含：(a)200重量份的木糖醇；(b)150重量份至1000重量份的水；和(c)0.5重量份至10重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。为了便于阅读，该实施方案所涵盖的配制物在本文中称为″木糖醇配制物″。如本文随后所讨论的，该术语并不意味着配制物限于木糖醇作为唯一的多元醇，但是应当理解，木糖醇配制物中的任一者可含有木糖醇作为唯一的多元醇，并且在优选的实施方案中，木糖醇配制物将使木糖醇作为唯一的多元醇存在。
在另一个实施方案中，本发明提供一种双氯芬酸或其药学上可接受的盐的即用型液体配制物，该即用型液体配制物包含：(a)200重量份的木糖醇；(b)50重量份至500重量份的水；(c)50重量份至900重量份的多元醇(优选山梨糖醇)；和(d)0.5重量份至10重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。特别优选的多元醇是山梨糖醇，并且甚至更优选的山梨糖醇是非晶态山梨糖醇，如2019年12月1日生效的美国药典中所述。为了便于讨论，该实施方案所涵盖的配制物在本文中称为″混合多元醇配制物″。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗对其有需要的患者的选自疼痛和偏头痛的病症的方法，该方法包括向所述患者施用本发明的治疗有效量的配制物。
木糖醇配制物中重量份的另选比例
在多个子实施方案中，木糖醇配制物中的木糖醇、水和双氯芬酸以不同的重量份比例存在，包括：
(a)200重量份的木糖醇；(b)175重量份至900重量份的水；和(c)0.75重量份至7.5重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐；
(a)200重量份的木糖醇；(b)100重量份至300重量份的水；和(c)0.2重量份至2重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐；
(a)200重量份的木糖醇；(b)150重量份至250重量份的水；和(c)0.5重量份至1.5重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐；
(a)200重量份的木糖醇；(b)190重量份至210重量份的水；和(c)0.9重量份至1.1重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐；
(a)200重量份的木糖醇；(b)100重量份至300重量份的水；和(c)1重量份至2.5重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐；
(a)200重量份的木糖醇；(b)150重量份至250重量份的水；和(c)1.2重量份至2重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐；
(a)200重量份的木糖醇；(b)190重量份至210重量份的水；和(c)1.6重量份至1.8重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐；
(a)200重量份的木糖醇；(b)450重量份至750重量份的水；和(c)2重量份至5.5重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐；
(a)200重量份的木糖醇；(b)525重量份至675重量份的水；和(c)2.8重量份至4.5重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐；
(a)200重量份的木糖醇；(b)580重量份至620重量份的水；和(c)3.4重量份至3.8重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐；
(a)200重量份的木糖醇；(b)225重量份至475重量份的水；和(c)4重量份至6.5重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐；
(a)200重量份的木糖醇；(b)300重量份至400重量份的水；和(c)4.5重量份至5.7重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐；
(a)200重量份的木糖醇；(b)335重量份至375重量份的水；和(c)4.8重量份至5.2重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐；
(a)200重量份的木糖醇；(b)650重量份至1100重量份的水；和(c)4重量份至6.5重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐；
(a)200重量份的木糖醇；(b)750重量份至1000重量份的水；和(c)4.5重量份至5.7重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
(a)200重量份的木糖醇；(b)820重量份至900重量份的水；和(c)4.8重量份至5.2重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
以类似的方式，在各种其他子实施方案中，混合多元醇配制物中的木糖醇、水、多元醇和双氯芬酸以不同的重量份比例存在，包括：
(a)200重量份的木糖醇；(b)260重量份至360重量份的水；(c)240重量份至320重量份的多元醇(优选山梨糖醇)；和(d)1重量份至3重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐；
(a)200重量份的木糖醇；(b)290重量份至330重量份的水；(c)270重量份至300重量份的多元醇(优选山梨糖醇)；和(d)1.5重量份至2.5重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐；
(a)200重量份的木糖醇；(b)50重量份至150重量份的水；(c)600重量份至900重量份的多元醇(优选山梨糖醇)；和(d)1.5重量份至3.5重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐；或
(a)200重量份的木糖醇；(b)60重量份至100重量份的水；(c)650重量份至800重量份的多元醇(优选山梨糖醇)；和(d)2重量份至3重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
单位剂型
木糖醇配制物和混合多元醇配制物优选以包含治疗有效量的双氯芬酸或其药学上可接受的盐的单位剂型存在。在各种实施方案中，治疗有效量包含约50mg的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，在约5g或8g至约25g或50g(或mL)的所述配制物中，治疗有效量包含约50mg的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，在约5g或8g至约15g或者约15至约50g或者约15g至约22g的所述配制物中，治疗有效量包含约50mg的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，在约20g的所述配制物中，治疗有效量包含约50mg的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。在所有实施方案中优选的双氯芬酸盐是双氯芬酸钾。
单位剂型优选以液体棒状包装形式提供，这些液体棒状包装或者按原样消耗、在施用前在水中重构、或者按原样消耗随后以液体酒后清凉饮料消耗。棒状包装优选由一个或两个层压片材制成，这些层压片材被构造成限定围绕其周边密封的内部空隙。用于构造层压片材的材料可以是本领域常用的任何材料，诸如聚酯、聚丙烯、聚乙烯和聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，前提条件是棒状包装在正确操作之前具有足够的抗撕裂性。在优选的实施方案中，层压件包括铝箔层。例如在US 2015/0144518A1和US20030168375A1中描述了棒状包装的合适设计的示例。合适的棒状包装也可从公司诸如Unette Corporation(RandolphNew Jersey)、Amcor 360 Packaging Solutions(Melbourne Australia)购买。
在另一个实施方案中，配制物存在于由G.Bianchini以LamiflexTM 4市售的棒状包装中，其包含聚酯、铝和聚乙烯的三层压件。在一个实施方案中，配制物以包含聚酯、铝和聚乙烯的三层压件的棒状包装存在，其中所述三层压件：(a)分别具有12/8.5/65μm的层厚；(a)分别具有16.8/22.9/59.9g/mq的重量；(c)铝层中的微孔小于300/mq。
在另一个实施方案中，配制物存在于由Amcor 360 Packaging Solutions以PerfecPharmTM P311市售的棒状包装中，其特征在于以下物理性质中的一种或组合：
·MVTR阻隔件(水分)：＜0.02gms H2O/m2/24小时；＜0.001gms H2O/100in2/24小时(测试条件：100F，90％RH(37.8C，90％RH))(ASTM F-1249)
·OTR阻隔件(氧气)：＜0.02cc/m2/24小时；＜0.001cc/100in2/24小时(测试条件：73F，0％RH(23C 0％))(ASTM D-3985)
·基重：93.9g/m2(TM#3001.00/ASTM D-4321)
·规格：83.8微米(TM#3306.00/ASTM D-2103)。
在另一个实施方案中，配制物存在于琥珀玻璃小瓶中。
配制物的另外方面
除了木糖醇之外，本发明的木糖醇配制物还可包含多元醇，优选选自乙二醇和/或丙二醇；甘油；赤藓糖醇；苏糖醇；阿拉伯糖醇；核糖醇；甘露糖醇；山梨糖醇；半乳糖醇；岩藻糖醇；艾杜糖醇；肌醇；庚七醇；益寿糖；麦芽糖醇；乳糖醇；麦芽三糖醇；麦芽四糖醇；和聚葡糖醇。特别优选的山梨糖醇是非晶态山梨糖醇溶液，如2019年12月1日生效的美国药典中所述。
可用于混合多元醇配制物的多元醇包括例如乙二醇和/或丙二醇；甘油；山梨糖醇赤藓糖醇；苏糖醇；阿拉伯糖醇；核糖醇；甘露糖醇；半乳糖醇；岩藻糖醇；艾杜糖醇；肌醇；庚七醇；益寿糖；麦芽糖醇；乳糖醇；麦芽三糖醇；麦芽四糖醇；和聚葡糖醇。除了木糖醇和第一多元醇之外，本发明的混合多元醇配制物还可包含第二多元醇。混合多元醇配制物中优选的第二多元醇优选地选自乙二醇和/或丙二醇；山梨糖醇；甘油；赤藓糖醇；苏糖醇；阿拉伯糖醇；核糖醇；甘露糖醇；半乳糖醇；岩藻糖醇；艾杜糖醇；肌醇；庚七醇；益寿糖；麦芽糖醇；乳糖醇；麦芽三糖醇；麦芽四糖醇；和聚葡糖醇。
木糖醇配制物和混合多元醇配制物的优选实施方案不合甘油。木糖醇配制物和混合多元醇配制物的优选实施方案也不含乙醇。
木糖醇配制物和混合多元醇配制物还优选地包含碱化剂。尽管碳酸氢盐是优选的碱化剂，但应当理解，配制物可含有能够产生期望pH(优选约7.0至约9.5、约7.5至约9.0或约8.0至约9.0)的任何碱化剂。此类化合物包括，例如但不限于，氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、三羟乙基胺和三乙醇胺以及本领域的普通技术人员已知的其他化合物。双氯芬酸优选以双氯芬酸钾的形式存在于本发明的配制物中，并且碱化剂以碳酸氢钾的形式存在，优选重量比为约50∶22(碳酸氢钾∶碳酸氢钾)。
木糖醇配制物和混合多元醇配制物还可包含选自由以下项组成的组的另外成分：增稠剂和甜味剂以及口感调节剂。在另一个实施方案中，配制物包含选自由以下项组成的组的另外成分：三氯蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮和羟乙基纤维素。合适的掩味剂包括纤维素羟丙基醚(HPC)；低取代的羟丙基醚(L-HPC)；纤维素羟丙基甲基醚(HPMC)；甲基纤维素聚合物；乙基纤维素(EC)及其混合物；聚乙烯醇(PVA)；羟乙基纤维素；羧甲基纤维素和羧甲基纤维素的盐(CMC)；聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物；甘油单酯、甘油三酯、聚乙二醇、改性食物淀粉、丙烯酸聚合物以及丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物；乙酸邻苯二甲酸纤维素；sepifilms诸如HPMC和硬脂酸的混合物、环糊精以及它们的混合物。
合适的调味剂包括金合欢糖浆、安赛蜜K、阿力甜、茴芹、苹果、阿司帕坦、香蕉树、巴伐利亚奶油、浆果、黑醋栗、奶油糖果、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑橘、柑桔、柑桔奶油、棉花糖、可可、可乐果、冷樱桃、冷柑橘、甜蜜素、cylamate、葡萄糖、桉树、丁子香酚、果糖、水果宾治、生姜、甘草次酸、甘草(甘草糖)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、异麦芽酮糖醇、柠檬、酸橙、柠檬奶油、甘草酸铵、麦芽酚、甘露糖醇、枫树、棉花糖、薄荷脑、薄荷乳、混合浆果、新橙皮苷、纽甜、橙、梨、桃子、薄荷油、薄荷油奶油、覆盆子、沙士、朗姆酒、糖精、黄樟脑、甘露糖醇、绿薄荷、绿薄荷奶油、草莓、草莓奶油、甜叶菊、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、糖精、阿司帕坦、纽甜、安赛蜜钾、甘露糖醇、踝蛋白、木糖醇、三氯蔗糖、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖、橘子、奇异果甜蛋白、百果糖、香草、胡桃、西瓜、野生樱桃、冬青、木糖醇以及它们的混合物。
木糖醇配制物和混合多元醇配制物还可包含各种缓冲剂、稳定剂或抗氧化剂，特别包括作为抗氧化剂或螯合剂的EDTA。
木糖醇配制物和混合多元醇配制物的特征还可在于约1.02g/mL至约1.5g/mL、约1.05g/mL至约1.35g/mL或约1.1g/mL至约1.25g/mL的密度。木糖醇配制物和混合多元醇配制物的特征还可在于约7.0至约9.5的pH或约8.0至约9.0的pH。木糖醇配制物和混合多元醇配制物的特征还在于在40℃±2℃和75％RH±5％RH下储存三个月或六个月后小于约1％总杂质或小于约1％总杂质。已知的杂质报告于图1中。如果已知和未知杂质的值低于0.1％，则在实施例的稳定性表中没有报告它们。
实施例
在以下实施例中，已尽力确保数值(例如，量、温度等)的准确性，但应考虑一些误差和偏差。提出以下实施例以便为本领域的普通技术人员提供对如何制备和评估本文要求保护的方法的完整公开和描述，并且意图仅对本发明进行例示，而非旨在限制被本发明人视为他们的发明的范围。
对于所有原型，使用由Roquette(Lestrem，France)制造的XylisorbTM 300。根据ICH Q3B R2，对于所有稳定性结果，杂质的报告阈值为0.1％。
实施例1含有双氯芬酸和木糖醇、含有和不合氮气的液体口服溶液(原型PFS DK
46-bkT038/122和原型PFS DK 43-bkT038/118)
制备以下配制物以获得在20g的配制物中含有50mg的双氯芬酸钾的即用型液体溶液；基于在制造期间氮气的使用，配制物不同。
定性/定量配制物
制造方法：PFS DK 46-bkT038/122
在玻璃容器中转移全部量的水，并在搅拌下加入木糖醇；用氮气流处理溶液约30分钟，并等待完全溶解。加入碳酸氢钾并等待完全溶解(约5分钟)；在搅拌和氮气流下保持该系统。加入双氯芬酸钾并等待至少2小时，始终保持该系统在搅拌和在氮气流下。过滤并将溶液储存在选定的容器中。在封闭容器(琥珀玻璃小瓶)之前，用氮气流处理容器的顶部空间。
制造方法：PFS DK 43-bkT038/118
在玻璃容器中转移全部量的水，并在搅拌下加入木糖醇并等待完全溶解。加入碳酸氢钾并等待完全溶解(约5分钟)；在搅拌下保持该系统。加入双氯芬酸钾并等待至少2小时，保持该系统在搅拌下。过滤并将溶液储存在选定的容器(琥珀玻璃小瓶)中。
时间零数据
稳定性数据PFS DK 46-bkT038/122
稳定性数据PFS DK 43-bkT038/118
| PFS DK 43-bkT038/118 | 暂行规范 | 时间零 | 时间3个月40℃，75％RH |
| 溶液的外观 | 无色澄清溶液 | 符合 | 微黄色透明溶液 |
| pH(样品上，原样) | 待定义 | 8.59 | 8.30 |
| 双氯芬酸K测定(％) | 95.0-105.0 | 96.2 | 101.0 |
| 杂质C(4)(％) | NMT 0.2 | - | 0.127 |
| 总(已知和未知)杂质(％) | NMT 1.0 | - | 0.127 |
实施例2含有双氯芬酸、山梨糖醇和木糖醇、含有和不含氮气的液体口服溶液(原
型PFS DK 49-bkT038/126和原型PFS DK
44-bk1038/119)
制备以下配制物以获得在20g的配制物中含有50mg的双氯芬酸钾的即用型液体溶液；将山梨糖醇和木糖醇混合用于两种原型，这两种原型具有相同的定性/定量配制物，但基于在制造期间氮气的使用而不同。
定性/定量配制物
制造方法-PFS DK 49-bkT038/126
在玻璃容器中转移全部量的非晶态山梨糖醇溶液USP 70％，并在搅拌下加入木糖醇和水；用氮气流处理该溶液约30分钟。加入碳酸氢钾并等待完全溶解(约5分钟)；在搅拌和氮气流下保持该系统。加入双氯芬酸钾并等待至少2小时，始终保持该系统在搅拌和在氮气流下。过滤并将溶液储存在选定的容器中。在封闭容器(琥珀玻璃小瓶)之前，用氮气流处理容器的顶部空间。
制造方法-PFS DK 44-bkT038/119
在玻璃容器中转移全部量的非晶态山梨糖醇溶液70％，并在搅拌下加入木糖醇和水。加入碳酸氢钾并等待完全溶解(约5分钟)；在搅拌下保持该系统。加入双氯芬酸钾并等待至少2小时，保持该系统在搅拌下。过滤并将溶液储存在选定的容器(琥珀玻璃小瓶)中。
时间零数据
稳定性数据PFS DK 49-bkT038/119
稳定性数据PFS DK 44-bkT038/126
实施例3含有双氯芬酸、山梨糖醇和木糖醇、含有和不含氮气的液体口服溶液(原
型PFS DK 48-bkT038/125和原型PFS
DK 45-bkT038/121)
制备以下配制物以获得在20g的配制物中含有50mg的双氯芬酸钾的即用型液体溶液；将山梨糖醇和木糖醇混合用于两种原型，这两种原型具有相同的定性/定量配制物，但基于在制造期间氮气的使用而不同。
PFS DK 48-bkT038/125和PFS DK 45-bkT038/120(在琥珀玻璃瓶中)的制造方法
参考实施例2。
时间零数据
稳定性数据PFS DK 48-bkT038/125
稳定性数据PFS DK 45-bkT038/121
实施例4含有双氯芬酸和50％木糖醇、含有和不含薄荷的液体口服溶液(原型PFS
DK 161-bkT038/294和原型PFS DK 161-7-bkT038/295)
制备以下配制物以获得在11.8g的配制物中含有50mg的双氯芬酸钾的即用型液体溶液；由于PFS DK 161-7中薄荷调味剂的存在，配制物不同。
定性/定量配制物
制造方法-PFS DK 161-bkT038/294参考实施例1(棒状包装Laminex4)
制造方法-PFS DK 161-7-bkT038/295
在玻璃容器中转移全部量的水，并在搅拌下加入木糖醇并等待完全溶解。加入碳酸氢钾并等待完全溶解(约5分钟)；在搅拌下保持该系统。加入双氯芬酸钾并等待至少2小时，保持该系统在搅拌下。加入薄荷调味剂并在搅拌下保持该系统30分钟。将溶液储存在选定的容器(棒状包装Laminex 4)中。
时间零数据
稳定性数据-原型PFS DK 161 bkT038/294
稳定性数据-原型PFS DK 161-7 bkT038/295
实施例5含有双氯芬酸和50％木糖醇、含有和不含薄荷的液体口服溶液(原型PFS
DK 171-bkT038/310和原型PFS DK 171-7-bkT038/311)
制备以下配制物以获得在20g的配制物中含有50mg的双氯芬酸钾的即用型液体溶液；由于PFS DK 171-7中薄荷调味剂的存在，配制物不同。
定性/定量配制物
制造方法-PFS DK 171-bkT038/310
将水和木糖醇转移到设备中并加热溶液不超过40℃；结合螺旋桨/反向螺旋桨(26rpm/84rpm)在真空下混合约20分钟；目视检查完全溶解并将溶液冷却至25℃至30℃。加入碳酸氢钾并结合螺旋桨/反向螺旋桨(26rpm/34rpm)在真空下混合约5分钟至10分钟。目视检查完全溶解。加入双氯芬酸钾并结合螺旋桨/反向螺旋桨(26rpm/34rpm)在真空下混合约30分钟至60分钟。目视检查完全溶解。转移到选定的容器(棒状包装Lamiflex 4)。
制造方法-PFS DK 171-7-bkT038/311
将水和木糖醇转移到设备中并加热溶液不超过40℃；结合螺旋桨/反向螺旋桨(26rpm/84rpm)在真空下混合约20分钟；目视检查完全溶解并将溶液冷却至25℃至30℃。加入碳酸氢钾并结合螺旋桨/反向螺旋桨(26rpm/34rpm)在真空下混合约5分钟至10分钟。目视检查完全溶解。加入双氯芬酸钾并结合螺旋桨/反向螺旋桨(26rpm/34rpm)在真空下混合约30分钟至60分钟。目视检查完全溶解。加入薄荷调味剂并搅拌30分钟。转移到选定的容器(棒状包装Lamiflex 4)。
时间零数据
稳定性数据-原型PFS DK 171bkT038/310
稳定性数据-原型PFS DK 171-7bkT038/311
实施例6含有双氯芬酸和50％木糖醇、含有和不合薄荷的液体口服溶液(原型PFS
DK 172-bkT038/314和原型PFS DK 172-7-bkT038/315)
制备以下配制物以获得在11.8的配制物中含有50mg的双氯芬酸钾的即用型液体溶液；由于PFS DK 172-7中薄荷调味剂的存在，配制物不同。本配制物表示大实验室批次的PFS DK 161和PFS DK 161-7。
定性/定量配制物
PFS DK 172-bkT038/314和PFS DK 172-7-bkT038/315的制造方法参考实施例5
(棒状包装Lamiflex 4)
时间零数据
稳定性数据-原型PFS DK 172 bkT038/314
稳定性数据原型-PFS DK 172-7bkT038/315
实施例7含有双氯芬酸和木糖醇、含有三氯蔗糖，含有和不含薄荷的液体口服溶液
(原型PFS DK 174-bkT038/329和原型PFS
DK 174-7-bkT038/330)
制备以下配制物以获得在11.8g的配制物中含有50mg的双氯芬酸钾的即用型液体溶液；由于PFS DK 174-7中薄荷调味剂的存在，配制物不同。
定性/定量配制物
制造方法-PFS DK 174-bkT038/329
将水和木糖醇转移到设备中并加热溶液不超过40℃；结合螺旋桨/反向螺旋桨(26rpm/84rpm)在真空下混合约20分钟；目视检查完全溶解并将溶液冷却至25℃至30℃。加入碳酸氢钾、三氯蔗糖，并结合螺旋桨/反向螺旋桨(26rpm/34rpm)在真空下混合约5分钟至10分钟。目视检查完全溶解。加入双氯芬酸钾并结合螺旋桨/反向螺旋桨(26rpm/34rpm)在真空下混合约30分钟至60分钟。目视检查完全溶解。转移到选定的容器(棒状包装Lamiflex4)。
制造方法-PFS DK 174-7-bkT038/330
将水和木糖醇转移到设备中并加热溶液不超过40℃；结合螺旋桨/反向螺旋桨(26rpm/84rpm)在真空下混合约20分钟；目视检查完全溶解并将溶液冷却至25℃至30℃。加入碳酸氢钾、三氯蔗糖，并结合螺旋桨/反向螺旋桨(26rpm/34rpm)在真空下混合约5分钟至10分钟。目视检查完全溶解。加入双氯芬酸钾并结合螺旋桨/反向螺旋桨(26rpm/34rpm)在真空下混合约30分钟至60分钟。目视检查完全溶解。加入薄荷调味剂并搅拌30分钟(棒状包装Lamiflex 4)。
时间零数据
稳定性数据-原型PFS DK 174bkT038/329
稳定性数据-原型DK 174-7bkT038/331
实施例8含有双氯芬酸和25％木糖醇、含有和不含薄荷的液体口服溶液(原型PFS
DK 165-bkT038/307和原型PFS DK 165-7-bkT038/317)
制备以下配制物以获得在11.1g的配制物中含有50mg的双氯芬酸钾的即用型液体溶液；由于PFS DK 165-7中薄荷调味剂的存在，配制物不同。
定性/定量配制物
PFS DK 165-bkT038/307的制造方法和PFS DK 165-7-bkT038/317的制造方法参
考实施例5(棒状包装Lamiflex 4)
时间零数据
稳定性数据原型PFS DK 165 bkT038/307
稳定性数据原型PFS DK 165-7 bkT038/317
实施例9含有双氯芬酸和35％木糖醇、含有和不含薄荷的液体口服溶液(原型PFS
DK 166-bkT038/308和原型PFS DK 166-7-bkT038/318)
制备以下配制物以获得在5.6g的配制物中含有50mg的双氯芬酸钾的即用型液体溶液；由于PFS DK 166-7中薄荷调味剂的存在，配制物不同。
定性/定量配制物
PFSDK 166-bkT038/308的制造方法和PFSDK 166-7-bkT038/318的制造方法参考
实施例5(棒状包装Lamiflex 4)
时间零数据
稳定性数据-原型PFS DK 166 bkT038/308
稳定性数据-原型PFS DK 166-7 bkT038/318
实施例10含有双氯芬酸和19％的木糖醇、含有和不合薄荷的液体口服溶液(原型
PFS DK 167-bkT038/309和原型PFS DK 167-7-bkT038/319)
制备以下配制物以获得在10.7g的配制物中含有50mg的双氯芬酸钾的即用型液体溶液；由于PFS DK 167-7中薄荷调味剂的存在，配制物不同。
定性/定量配制物
PFS DK 167-bkT038/309的制造方法和PFS DK 167-7-bkT038/319的制造方法参
考实施例5(棒状包装Lamiflex 4)
时间零数据
稳定性数据原型PFS DK 167 bkT038/309
稳定性数据原型PFS DK 167-7 bkT038/319
实施例11含有双氯芬酸和19％的木糖醇、含有和不合薄荷的液体口服溶液(原型
PFS DK 175-bkT038/335和原型PFS DK 175-7-bkT038/336)
制备以下配制物以获得在10.7g的配制物中含有50mg的双氯芬酸钾的即用型液体溶液；由于PFS DK 175-7中薄荷调味剂的存在，配制物不同。
定性/定量配制物
制造方法-PFS DK 175-bkT038/331
在玻璃容器中转移全部量的水，并在搅拌下加入木糖醇并等待完全溶解。加入碳酸氢钾、三氯蔗糖并等待完全溶解(约5分钟)；在搅拌下保持该系统。加入双氯芬酸钾并等待至少2小时，保持该系统在搅拌下；将溶液储存在选定的容器中。
制造方法-PFS DK 175-7-bkT038/332
在玻璃容器中转移全部量的水，并在搅拌下加入木糖醇并等待完全溶解。加入碳酸氢钾、三氯蔗糖并等待完全溶解(约5分钟)；在搅拌下保持该系统。加入双氯芬酸钾并等待至少2小时，保持该系统在搅拌下。加入薄荷调味剂并搅拌30分钟。转移到选定的容器
时间零数据
研究主要包装材料对稳定性的影响
对于两个原型，在两种不同的主要包装材料中评价稳定性以研究它们的性能。
为此，研究了两种多层压件材料：
·PerfecPharmTM，由Perfecseal制造的多层压件
·Lamiflex 4，由Bianchini制造的多层压件
报告了调味原型(作为两种原型的代表)的稳定性数据。
稳定性数据原型PFS DK 175-7 bkT038/336
所收集的稳定性数据突出了两种包装材料的不同性能；储存在PerfecPharm棒状包装中的配制物的特征在于在所有储存条件下杂质含量稍高。
Lamiflex 4材料似乎最适合于双氯芬酸液体配制物的包装。
实施例12含有双氯芬酸和50％木糖醇、不含三氯蔗糖、含有和不含薄荷的液体口
服溶液(原型PFS DK 176-bkT038/333和原型PFS DK 176-7-bkT038/334)
制备以下配制物以获得在11.8g的配制物中含有50mg的双氯芬酸钾的即用型液体溶液；由于PFS DK 176-7中薄荷调味剂的存在，配制物不同。
定性/定量配制物
制造方法-PFS DK 176-bkT038/333
在玻璃容器中转移全部量的水，并在搅拌下加入木糖醇并等待完全溶解。加入碳酸氢钾并等待完全溶解(约5分钟)；在搅拌下保持该系统。加入双氯芬酸钾并等待至少2小时，保持该系统在搅拌下；将溶液储存在选定的容器中。
制造方法-PFS DK 176-7-bkT038/334
在玻璃容器中转移全部量的水，并在搅拌下加入木糖醇并等待完全溶解。加入碳酸氢钾并等待完全溶解(约5分钟)；在搅拌下保持该系统。加入双氯芬酸钾并等待至少2小时，保持该系统在搅拌下。加入薄荷调味剂并搅拌30分钟。转移到选定的容器。
时间零数据
研究主要包装材料对稳定性的影响
同样对于这些原型，按照实施例11中所述的配制物在两种不同的主要包装材料中评价稳定性。
报告了调味原型(作为两种原型的代表)的稳定性数据。
稳定性数据原型PFS DK 176-7 bkT038/336
所收集的稳定性数据证实了实施例11中报告的关于主要包装材料的结论。
Lamiflex 4材料似乎最适合于双氯芬酸液体配制物的包装。
实施例13含有双氯芬酸和不同百分比的木糖醇、含有和不合三氯蔗糖、含有和不
合薄荷的液体口服溶液(原型PFS DK 182-bkT038/346和原型PFS DK 182-7-bkT038/347；
原型PFS
DK 184-bkT038/340和原型PFS DK 184-7-bkT038/341；原型PFS DK 180-bkT038/
342和原型PFS DK 180-7-bkT038/343；原型PFS DK 183-bkT038/348和原型PFS DK
183-7-
bkT038/349；原型PFS DK 179-bkT038/340和原型PFS DK 179-7-bkT038/341；原型PFS DK
181-bkT038/344和原型PFS DK 181-7-bkT038/345)
制备以下配制物以证实在Lamifiex 4棒状包装中已经在先前实施例6-7-8-11-10中描述的最终原型的稳定性。
定性/定量配制物(未调味)
定性/定量配制物(调味)
稳定性数据未调味的原型
sycs：微黄色透明溶液
c：符合
稳定性数据调味的原型
sycs：微黄色透明溶液
c：符合
所有测试配制物在40℃75％HR下在3个月和6个月后似乎是稳定的。
溶液的形态稍有变化，成为微黄色透明溶液。
pH保持相当稳定。
双氯芬酸的测定保留在暂行规范中(95％至105％)。
所有已知的杂质保留在暂行规范中(低于0.2％)。存在一些未知杂质(UNK 4和UNK10)：原型PFS DK 180和180-7的UNK 4杂质显示出高于0.3％的含量。
总杂质低于1％。
考虑到关于木糖醇含量的法规限制，配制物PFS DK 179和PFS DK 179-7可被认为是最佳选择，因为除了稳定性特征之外，它们符合FDA指南。
实施例14人工胃液试验
在根据USP 42制备的人工胃液(SGF)存在下评价木糖醇基液体双氯芬酸原型。SGF如下制备：将2.0g的氯化钠和3.2g的纯化胃蛋白酶(来源于猪胃粘膜，活性为800单位/mg至2500单位/mg蛋白质)溶解在7.0mL盐酸和足够的水中以制备1000mL。该试验溶液的pH为约1.2。进行三个不同的测试：
试验1-模拟在没有水的情况下服用的配制物的摄入
用45mL的SGF(37℃)稀释单剂量的双氯芬酸配制物。在SGF的酸性pH值下，双氯芬酸沉淀。过滤沉淀，用0.1N HCl洗涤并干燥。
试验2-模拟先前溶解在一杯水中的配制物的摄入
用240mL饮用水稀释单剂量的每种双氯芬酸配制物。加入45mL的SGF(37℃)。在由饮用水和SGF组成的测试溶液的酸性pH值下，双氯芬酸沉淀。在加入SGF后过滤沉淀5分钟，用0.1N HCl洗涤并干燥。离心过滤的溶液以回收最终通过过滤器的沉淀，用0.1N HCl洗涤并干燥。
试验3-模拟在一杯水之前单独服用的配制物的摄入(之后再喝水)
用45mL的SGF(37℃)稀释单剂量的每种双氯芬酸配制物。在1分钟后，加入240mL饮用水。在由饮用水和SGF组成的测试溶液的酸性pH值下，双氯芬酸沉淀。在加入SGF后过滤沉淀5分钟，用0.1N HCl洗涤并干燥。离心过滤的溶液以回收最终通过过滤器的沉淀，用0.1NHCl洗涤并干燥。
所测试的产品配制物是：
·木糖醇基原型-含有50mg/剂的双氯芬酸钾的即用型液体配制物，PFS DK 172(bkT038/314)(#1)、PFS DK 171(bkT038/310)(#2)、PFS DK 174(bkT038/329)(#3)、PFS DK165(bkT038/307)(#4)、PFS DK 166(bkT038/308)(#5)、PFS DK 167(bkT038/309)(#6)和PFS DK 175(bkT038/331)(#7)
·两个参考市售产品，口服溶液用双氯芬酸钾50mg粉末(#8)和口服溶液用双氯芬酸钾50mg/mL溶液(#9)
对于所有报告的结果，n.a.意指离心试管中没有(或不足)沉淀物进行测量，并且n.p.意指未执行。回收的总双氯芬酸意指从过滤的沉淀物和离心的沉淀物(在干燥后)回收的总双氯芬酸，并且基于100mg或200mg理论回收率。
木糖醇基原型测试1双氯芬酸结果
注
当加入SGF时，所有配制物均观察到瞬间沉淀。在过滤后5分钟，所有配制物均是澄清的。
结论
木糖醇基配制物在试验1条件下表现出与参考市售产品类似的行为。
木糖醇基原型测试2双氯芬酸结果
注
当加入SGF时，所有配制物均观察到瞬间沉淀。在过滤后5分钟，所有配制物均是乳白色。
结论
木糖醇基配制物在试验2条件下表现出与参考市售产品类似的行为。
木糖醇基原型测试3双氯芬酸结果
注
当加入SGF时，所有配制物均观察到瞬间沉淀。在过滤后5分钟，配制物1至8是澄清的，并且配制物9是乳白色。
结论
木糖醇基配制物在试验3条件下表现出与参考市售产品相同的行为。
最终结论
根据收集的数据，木糖醇基双氯芬酸液体原型在模拟服用药物产品的三种可能方式的三种不同方法中显示出与两种参考市售产品类似的行为。在配制物中19％至50％木糖醇(基于剂量重量)在木糖醇原型中的存在不影响双氯芬酸钾的行为，其显示出在测试的体外条件下对于市售产品观察到的类似沉淀百分比和动力学。木糖醇基配制物和参考市售产品的类似行为可预测与市售产品类似的体内行为。
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在本申请中，引用了各种出版物。这些出版物的公开内容全文据此以引用方式并入本申请，以便更充分地描述本发明所属领域的状况。对于本领域的技术人员将显而易见的是，可在不脱离本发明范围或实质的情况下对本发明进行各种修改和变型。考虑到本文所公开的本发明的说明书和实践，本发明的其他实施方案对于本领域的技术人员来说将是显而易见的。本说明书和实施例应被认为仅为示例性的，本发明的真实范围和实质由所附权利要求指示。
Claims (40)
1.一种双氯芬酸或其药学上可接受的盐的即用型液体配制物，所述即用型液体配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)150重量份至1000重量份的水；和
c)0.5重量份至10重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的液体配制物，所述液体配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)175重量份至900重量份的水；和
c)0.75重量份至7.5重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的液体配制物，所述液体配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)100重量份至300重量份的水；和
c)0.2重量份至2重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的液体配制物，所述液体配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)150重量份至250重量份的水；和
c)0.5重量份至1.5重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的液体配制物，所述液体配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)190重量份至210重量份的水；和
c)0.9重量份至1.1重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的液体配制物，所述液体配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)100重量份至300重量份的水；和
c)1重量份至2.5重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1所述的液体配制物，所述液体配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)150重量份至250重量份的水；和
c)1.2重量份至2重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1所述的液体配制物，所述液体配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)190重量份至210重量份的水；和
c)1.6重量份至1.8重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1所述的液体配制物，所述液体配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)450重量份至750重量份的水；和
c)2重量份至5.5重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1所述的液体配制物，所述液体配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)525重量份至675重量份的水；和
c)2.8重量份至4.5重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的液体配制物，所述液体配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)580重量份至620重量份的水；和
c)3.4重量份至3.8重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的液体配制物，所述液体配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)225重量份至475重量份的水；和
c)4重量份至6.5重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的液体配制物，所述液体配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)300重量份至400重量份的水；和
c)4.5重量份至5.7重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1所述的液体配制物，所述液体配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)335重量份至375重量份的水；和
c)4.8重量份至5.2重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1所述的液体配制物，所述液体配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)650重量份至1100重量份的水；和
c)4重量份至6.5重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1所述的液体配制物，所述液体配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)750重量份至1000重量份的水；和
c)4.5重量份至5.7重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1所述的液体配制物，所述液体配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)820重量份至900重量份的水；和
c)4.8重量份至5.2重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1所述的液体配制物，所述液体配制物包含选自薄荷和三氯蔗糖的调味剂。
19.一种双氯芬酸或其药学上可接受的盐的即用型液体配制物，所述即用型液体配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)65重量份至770重量份的水；
c)35重量份至630重量份的多元醇，优选山梨糖醇；和
d)0.5重量份至10重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求19所述的配制物，所述配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)330重量份至455重量份的水；
c)170重量份至225重量份的多元醇，优选山梨糖醇；和
d)1重量份至3重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求19所述的配制物，所述配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)370重量份至420重量份的水；
c)190重量份至210重量份的多元醇，优选山梨糖醇；和
d)1.5重量份至2.5重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求19所述的配制物，所述配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)230重量份至420重量份的水；
c)420重量份至630重量份的多元醇，优选山梨糖醇；和
d)1.5重量份至3.5重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求19所述的配制物，所述配制物包含：
a)200重量份的木糖醇；
b)255重量份至340重量份的水；
c)455重量份至560重量份的多元醇，优选山梨糖醇；和
d)2重量份至3重量份的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求19所述的液体配制物，所述液体配制物包含选自薄荷和三氯蔗糖的调味剂。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的液体配制物，所述液体配制物具有7至9.5的pH。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的液体配制物，所述液体配制物具有7.5至9的pH。
27.根据权利要求1至24中任一项所述的液体配制物，所述液体配制物包含碱金属碳酸氢盐并且pH为7至9.5。
28.根据权利要求1至24中任一项所述的液体配制物，所述液体配制物包含碱金属碳酸氢盐并且pH为7.5至9。
29.根据权利要求1至24中任一项所述的液体配制物，所述液体配制物不包含乙醇和甘油。
30.根据权利要求1至24中任一项所述的液体配制物，所述液体配制物不包含任何其他糖醇。
31.根据权利要求1至24中任一项所述的液体配制物，在密封的单位剂量容器中，包含5mL至25mL的所述液体配制物。
32.根据权利要求1至24中任一项所述的液体配制物，在密封的单位剂量适宜容器中，包含约50mg的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求1至24中任一项所述的液体配制物，在密封的单位剂量适宜容器中，包含5mL至25mL的所述液体配制物和约50mg的双氯芬酸或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求1至24中任一项所述的配制物，所述配制物进一步包含选自由以下项组成的组的多元醇：丙二醇和/或乙二醇；甘油；赤藓糖醇；苏糖醇；阿拉伯糖醇；木糖醇；核糖醇；甘露糖醇；半乳糖醇；岩藻糖醇；艾杜糖醇；肌醇；庚七醇；益寿糖；麦芽糖醇；乳糖醇；麦芽三糖醇；麦芽四糖醇；聚葡糖醇；以及它们的组合。
35.根据权利要求1至24中任一项所述的配制物，所述配制物进一步包含选自由以下项组成的组的另外成分：增稠剂和甜味剂以及口感调节剂。
36.根据权利要求1至24中任一项所述的配制物，所述配制物进一步包含选自由以下项组成的组的另外成分：三氯蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮和羟乙基纤维素。
37.根据权利要求1至24中任一项所述的配制物，所述配制物具有约1.02g/mL至约1.5g/mL的密度。
38.根据权利要求1至24中任一项所述的配制物，所述配制物具有约1.05g/mL至约1.35g/mL的密度。
39.根据权利要求1至24中任一项所述的配制物，所述配制物具有约1.1g/mL至约1.25g/mL的密度。
40.一种治疗对其有需要的患者的选自疼痛和偏头痛的病症的方法，所述方法包括向所述患者施用根据前述权利要求中任一项所述的治疗有效量的所述配制物。
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