CN115710318B - 一种注射剂用高黏度羧甲纤维素钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射剂用高黏度羧甲纤维素钠的制备方法，通过对高黏度的羧甲纤维素钠进行纯化再加工的方式，确保产品具有较高黏度水平的同时，显著改善产品溶解性，按照此方法制备得到的注射级羧甲纤维素钠，相较于低黏度注射用羧甲纤维素钠，较低的用量便可达到优良的增溶和助悬效果，与此同时制备所得的产品副产物少、微生物含量达标、整体残留较少。

Description

一种注射剂用高黏度羧甲纤维素钠的制备方法

技术领域

本发明属于药物辅料制备技术领域，具体涉及一种注射剂用高黏度羧甲纤维素钠的制备方法。

背景技术

羧甲纤维素钠是由木材浆及棉花纤维浸泡在氢氧化钠的溶液中制得碱纤维素，然后碱纤维素与一氯醋酸钠反应制得的纤维素羧甲基醚钠盐。羧甲纤维素钠广泛应用于口服和局部用药物制剂。它的黏稠水溶液在局部、口服制剂中做助悬剂。也常用于片剂的黏合剂和崩解剂，并用于稳定乳剂。因其增黏的特性，羧甲纤维素钠的水溶液也可应用于注射用制剂中做助悬剂，可以作为关节内、真皮内、皮损内、肌肉以及皮下部位的注射针剂。若将羧甲纤维素钠应用于注射针剂中，应控制物料的黏度，从而确保物料在注射剂中分散状态，以达到适合的助悬效果。

中国专利CN112194731A中公开了一种注射级的低黏度羧甲基纤维素钠及其制备方法，其通过将分散剂、解聚剂以及羧甲基纤维素钠原料反应后再加工的方式，制得整体使用效果好的注射级低黏度羧甲基纤维素钠提到，该专利中提到低黏度羧甲基纤维素钠，可以作为关节内、黏液囊内、真皮内、皮损内、肌肉、滑膜腔内以及皮下部位的注射针剂，因此若其黏度过高，就会影响注射后的流动分布效果，比较适宜的黏度范围是2％重量占比水溶液下黏度为0-50mpa·s。

现有技术中均认为，对于注射用羧甲纤维素钠，需要的是低黏度产品，但是黏度较低的辅料在注射剂中虽然能提供更为优良的分布效果，但是为了达到既定的混悬效果，相应的羧甲纤维素钠的用量会增加。

发明内容

本发明的目的在于提供一种注射剂用高黏度羧甲纤维素钠的制备方法，可实现对于高黏度羧甲纤维素钠原料的精制处理，精制得到的注射剂用高黏度羧甲纤维素钠在2％的质量浓度下，其黏度范围为200mpa.s～350mpa.s，保证产品具有较高黏度水平的同时，显著改善产品的溶化性，相较于低黏度注射用羧甲纤维素钠，其在较低的用量便可达到优良的增溶和助悬效果，本发明制备方法高效简单，所得产品副产物少、微生物含量达标、整体残留较少。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一种注射剂用高黏度羧甲纤维素钠的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

S1、将羧甲纤维素钠溶解于乙醇溶液中，向其中补加水并保温搅拌，然后过滤；

S2、将步骤S1得到的滤液在80～90℃浓缩至质量浓度为2.5％～3％，得到浓缩液；

S3、向浓缩液中缓慢加入乙醇溶液，加入完成后静置0.5～1.0h，待料液分层后，除去上清液，得到醇析液；

S4、重复步骤S3直至所得到的醇析液中的乙醇体积浓度在92％以上；

S5、对醇析液进行离心、干燥，即可得到注射剂用高黏度羧甲纤维素钠。

所述注射剂用高黏度羧甲纤维素钠在2％的质量浓度下，其黏度范围为200mpa.s～350mpa.s

步骤S1中，乙醇溶液的体积浓度为50％～70％；补加水至羧甲纤维素钠的质量浓度为2％，乙醇质量占比小于5％，在该浓度下，较易形成羧甲纤维素钠的水溶液。若浓度过高会导致溶化时间过久或溶化不彻底，若浓度过低则会导致水和乙醇用量增大。

步骤S1中，羧甲纤维素钠在2％的质量浓度下的黏度为800-1200mPa.s；保温搅拌的条件为在70～80℃温度下100-120r/min搅拌反应2.5～3h。

步骤S1中，过滤采用袋式过滤器以及微孔钛棒过滤器。

步骤S3中，乙醇溶液的加入速度为40～60L/h。

步骤S3中，乙醇溶液的体积浓度为94～96％。

步骤S4中，在鼓风干燥箱内进行干燥，干燥温度70-80℃，干燥时间4.5～5.5h；干燥后过100-150目筛。

本发明提供的注射剂用高黏度羧甲纤维素钠的制备方法，通过对羧甲纤维素钠水溶液进行纯化再加工的方式，显著改善了产品溶解性的同时，所得产品具有较高的黏度，2％水溶液黏度可达到200mpa.s～350mpa.s。本发明首先将羧甲纤维素钠直接分散于适宜浓度的乙醇水溶液中，可大大缩短羧甲纤维素钠溶液的配制时间，在醇析后同时通过袋式过滤器与微孔钛棒过滤器对羧甲纤维素钠溶液进行过滤，可有效去除不溶物。所得产品相较于低黏度注射用羧甲纤维素钠，较低的用量便可达到优良的增溶和助悬效果。

与现有技术相比，本发明制备方法高效简单，适用于对高黏度的羧甲纤维素钠进行精制处理，所得羧甲纤维素钠产品的黏度高、整体残留较少。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细说明。

各实施例及对比例中使用的袋式过滤器的通水效率为500L-1000L/小时，过滤元件为4#PP过滤袋(1μm/5μm)；微孔钛棒过滤器的过滤元件为10寸钛棒滤芯(0.2μm/0.5μm)。

本发明中所涉及的黏度如无特殊说明均是在2％质量浓度下的黏度。

实施例1

一种注射剂用高黏度羧甲纤维素钠的制备方法，包括以下步骤：

S1、将1kg黏度为824mPa.s的羧甲纤维素钠分散于2L体积浓度为50％的乙醇水溶液中，加入48L饮用水，开启搅拌，设置搅拌转速为100r/min，同步升高溶解罐的温度至70℃。保温反应3小时，得到2％质量浓度的羧甲纤维素钠水溶液A；

S2、将羧甲纤维素钠水溶液A通过袋式过滤器以及微孔钛棒过滤器，通水效率500L/小时，得到过滤液B；

S3、将过滤液B置于浓缩罐中，升高浓缩罐的温度至80℃，80℃下浓缩3小时，待溶液体积浓度浓缩至3％，停止浓缩，得到浓缩液C；

S4、将浓缩液C置于醇析沉淀罐中，加入95％的乙醇溶液150L，加入乙醇溶液时需控制进料速度，150L乙醇溶液的进料时间为3h，乙醇溶液进料完成后让料液静置半小时，待料液分层后，通过溢流管滤去上清液，得到醇析液D，随后控制进料速度，再次往醇析沉淀罐中加入150L 95％体积浓度的乙醇溶液，静置后滤去上清液，此时检测醇析液中的乙醇浓度，若乙醇体积浓度低于92％，则继续重复上述步骤直至醇析液中的乙醇体积浓度大于92％。得到醇析液E。

S5、将醇析液E置于离心机中进行脱水，脱水完成的物料置于鼓风干燥箱中，设置干燥温度75℃，干燥5h，干燥后的物料过100目筛网，即得成品，得到注射剂用高黏度羧甲纤维素钠821g。

实施例2

一种注射剂用高黏度羧甲纤维素钠的制备方法，包括以下步骤：

S1、将1kg黏度为807mPa.s的羧甲纤维素钠分散于2.5L体积浓度为50％的乙醇水溶液中，加入48L饮用水，开启搅拌，设置搅拌转速为110r/min，同步升高溶解罐的温度至85℃，保温反应3小时，得到2％质量浓度的羧甲纤维素钠水溶液A；

S2、将羧甲纤维素钠水溶液A通过袋式过滤器以及微孔钛棒过滤器，通水效率500L/小时，得到过滤液B；

S3、将过滤液B置于浓缩罐中，升高浓缩罐的温度至80℃，80℃下浓缩3小时，待溶液体积浓度浓缩至2.5％，停止浓缩，得到浓缩液C；

S4、将浓缩液C置于醇析沉淀罐中，加入95％的乙醇溶液170L，加入乙醇溶液时需控制进料速度，170L乙醇溶液的进料时间为3.5h，乙醇溶液进料完成后让料液静置半小时，待料液分层后，通过溢流管滤去上清液，得到醇析液D，随后控制进料速度，再次往醇析沉淀罐中加入170L 95％体积浓度的乙醇溶液，静置后滤去上清液，此时检测醇析液中的乙醇浓度，若乙醇浓度低于92％，则继续重复上述步骤直至醇析液中的乙醇体积浓度大于92％，得到醇析液E；

S5、将醇析液E置于离心机中进行脱水，脱水完成的物料置于鼓风干燥箱中，设置干燥温度80℃，干燥5h，干燥后的物料过100目筛网，即得成品，制得注射剂用高黏度羧甲纤维素钠783g。

实施例3

一种注射剂用高黏度羧甲纤维素钠的制备方法，包括以下步骤：

S1、将1kg黏度为1010mPa.s的羧甲纤维素钠分散于2.5L体积浓度为50％的乙醇水溶液中，加入48L饮用水，开启搅拌，设置搅拌转速为110r/min，同步升高溶解罐的温度至80℃，保温反应3小时，得到2％质量浓度的羧甲纤维素钠水溶液A；

S2、将羧甲纤维素钠水溶液A通过袋式过滤器以及微孔钛棒过滤器，通水效率500L/小时，得到过滤液B；

S3、将过滤液B置于浓缩罐中，升高浓缩罐的温度至80℃，80℃下浓缩3小时，待溶液体积浓度浓缩至2.8％，停止浓缩，得到浓缩液C；

S4、将浓缩液C置于醇析沉淀罐中，加入95％的乙醇溶液180L，加入乙醇溶液时需控制进料速度，180L乙醇溶液的进料时间为3.8h，乙醇溶液进料完成后让料液静置半小时，待料液分层后，通过溢流管滤去上清液，得到醇析液D，随后控制进料速度，再次往醇析沉淀罐中加入180L 95％体积浓度的乙醇溶液，静置后滤去上清液，此时检测醇析液中的乙醇体积浓度，若乙醇体积浓度低于92％，则继续重复上述步骤直至醇析液中的乙醇体积浓度大于92％，得到醇析液E；

S5、将醇析液E置于离心机中进行脱水，脱水完成的物料置于鼓风干燥箱中，设置干燥温度78℃，干燥5h，干燥后的物料过100目筛网，即得成品，制得注射剂用高黏度羧甲纤维素钠826g。

对比例1

将2kg黏度为824mPa.s的羧甲纤维素钠分散在4.00kg乙醇中，搅拌分散使羧甲纤维素钠被充分润湿，随后将羧甲纤维素钠乙醇分散液加入到40.00kg水中进行搅拌，由于原料中羧甲纤维素钠的黏度较高，羧甲纤维素钠乙醇分散液无法完全溶解在水中，进而无法继续进行后续的精制步骤。

对比例2

其他同实施例3，只是改变了步骤S3中的浓缩罐的温度为60℃。制得注射剂用高黏度羧甲纤维素钠859g。

该对比例降低浓缩时的温度至60℃，导致所得成品黏度较高，不满足本发明要求的成品黏度。

上述各实施例及对比例中制备的羧甲纤维素钠的部分指标，按2020版药典进行检测，结果如下：

表1

表2

注：需氧菌、霉菌和酵母菌以及大肠埃希菌的检测参照2020版《中国药典》四部通则1105、通则1106进行。表中的微生物检测结果中的数字代表10倍稀释液中的菌落数，＜10代表稀释液中的菌落数小于1。

上述参照实施例对一种高黏度羧甲纤维素钠的制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种注射剂用高黏度羧甲纤维素钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

S1、将羧甲纤维素钠溶解于乙醇溶液中，向其中补加水并保温搅拌，然后过滤；

S2、将步骤S1得到的滤液在80～90℃浓缩至体积浓度为2.5％～3％，得到浓缩液；

S3、向浓缩液中缓慢加入乙醇溶液，加入完成后静置0.5～1.0h，待料液分层后，除去上清液，得到醇析液；

S4、重复步骤S3直至所得到的醇析液中的乙醇体积浓度在92％以上；

S5、对醇析液进行离心、干燥，即可得到注射剂用高黏度羧甲纤维素钠；

步骤S1中，羧甲纤维素钠在2％的质量浓度下的黏度为800-1200mPa.s；

步骤S1中，补加水至羧甲纤维素钠的质量浓度为2％，乙醇质量占比小于5％；

所述注射剂用高黏度羧甲纤维素钠在2％的质量浓度下，其黏度范围为200mpa.s～350mpa.s。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，乙醇溶液的体积浓度为50％～70％；补加水至羧甲纤维素钠的质量浓度为2％，乙醇质量占比小于5％。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，保温搅拌的条件为在70～80℃温度下100-120r/min搅拌反应2.5～3h。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，过滤采用袋式过滤器以及微孔钛棒过滤器。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，乙醇溶液的加入速度为40～60L/h。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，乙醇溶液的浓度为94～96％。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S4中，在鼓风干燥箱内进行干燥，干燥温度70-80℃，干燥时间4.5～5.5h；干燥后过100-150目筛。