CN115697466A - 神经刺激中的参数变化 - Google Patents

Abstract

本文公开了一种用于刺激神经的系统、装置和方法，其包括电刺激(多个)外周神经以治疗各种疾病和障碍；本文还公开了一种用于施加刺激波形以改善治疗益处、结果和/或与治疗相关的体验的系统和方法。

Description

神经刺激中的参数变化

对相关申请的引用

本专利申请要求于2020年5月20日提交的第63/027,806号美国临时专利申请的权益，该临时专利申请的内容通过完整引用并入本文。

技术领域

本发明的实施例总体上涉及用于刺激神经的系统、装置和方法，更具体地说涉及一种用于电刺激外周神经以治疗各种疾病和障碍的系统、装置和方法、以及一种用于施加刺激波形以改善与所述治疗相关的治疗益处、结果和/或体验的系统和方法。

背景技术

可以利用神经刺激系统经由皮肤表面上的电极经皮输送电能，以刺激外周神经。特发性震颤是一种常见的运动障碍，由于人口老龄化，其数量越来越多。手和前臂的震颤尤其普遍和成问题，因为它使书写、打字、进食和饮水变得困难。可以通过药物治疗包括特发性震颤在内的障碍，但是药物可能会产生不希望有的副作用。申请人的先前对震颤和其它障碍的治疗在许多情况下是有效的(例如参见第9,452,287号美国专利)。

发明内容

本文公开的神经刺激系统的实施例纳入了病理性震颤特征的变化性，包括用户的震颤病理学的变化。例如，用户经历的震颤的频率不是随着时间恒定的。与输送恒定值相反，神经刺激系统能够输送改变一个或多个参数的刺激波形，以改善刺激的治疗响应。例如，增加突发频率的变化可以解释病理性震颤频率的自然变化。在某些情况下，病理性震颤频率可能会发生变化，例如，在单个受试者中，随着时间的推移，不同任务之间的变化可能超过2赫兹，同一个任务中的变化可能高达32％。将突发频率校准至震颤频率能够提高治疗效果。

在某些实施例中，刺激参数对于任何特定个体是不可知的，并且在刺激过程中可能在通常已知的治疗范围内变化。增加脉冲频率的变化可以解释大脑对外周神经刺激的响应的个体差异。例如，通过正中神经刺激在丘脑腹中间核中产生的诱发响应在一些受试者中在50赫兹的脉冲频率时最大化，而在其它受试者中在100赫兹的脉冲频率时最大化。通过在这些值的范围内改变脉冲频率，在每个个体的治疗期的某个部分期间，大脑响应被最大化，这能够增强治疗效果。

在各种实施例中，治疗下列神经中的一种或更多种：例如上肢中的正中神经、桡神经和/或尺神经，下肢中的胫神经、隐神经和/或腓神经；或者头或耳朵上的耳迷走神经、耳屏神经、三叉神经或颅神经。根据本文说明的多个实施例，这些神经的刺激用于治疗特发性震颤、帕金森氏震颤、直立性震颤和多发性硬化、泌尿系统障碍、胃肠障碍、心脏病和情感障碍(包括但不限于抑郁症、双相性精神障碍、心境恶劣和焦虑症)、疼痛综合征(包括但不限于偏头痛和其它头痛、三叉神经痛、纤维肌痛、复杂区域疼痛综合征)、莱姆病、中风等。在多个实施例中，治疗炎症性肠病(例如克罗恩氏病)、类风湿性关节炎、多发性硬化、银屑病关节炎、银屑病、慢性疲劳综合征和其它炎症性疾病。在一个实施例中，治疗心脏疾病(例如心房纤维性震颤)。在一些实施例中，还治疗炎症性皮肤病和免疫功能障碍。

在一些实施例中，在本文中公开了一种调节臂、手、腕、腿、踝、足、头、脸、颈或耳的一种或更多种外周神经的神经调节系统。在一个实施例中，神经调节包括第一外周神经的神经调节、处理器和用于存储指令的存储器，所述指令在被处理器执行时使所述装置对第一外周神经进行神经调节达到预定的时间量，并以预定的变化率在预定的参数范围内改变一个或更多个参数。参数例如包括突发频率、脉冲频率、脉冲宽度、强度和/或开/关周期。在多个实施例中，提供了通过可穿戴系统中的电极进行的非植入型刺激。可穿戴系统例如包括放置在上臂、大腿、手腕、手指、脚踝、耳朵、面部和颈部的装置。

在一些实施例中，在本文中公开了一种用于刺激臂、手、腕、腿、踝、脚、头、脸、颈或耳的一条或多条外周神经的神经刺激系统，该神经刺激系统包括：被布置成向第一外周神经输送刺激的第一外周神经电极；以及处理器和用于存储指令的存储器，所述指令在被处理器执行时使得所述装置：向第一外周神经输送刺激达到预定的时间量；并且以预定的变化率在预定的参数范围内改变第一刺激的一个或多个参数，其中所述参数可以包括突发频率、脉冲频率、脉冲宽度、强度和/或开/关周期。在一些实施例中，所述被改变的参数被限制于(例如基本上包含或包括)突发频率，所述参数范围被限制于3-12赫兹(例如3-5、5-8、8-12赫兹以及其中的重叠范围)，并且所述变化率被限制于(例如基本上包含或包括)0.001-100赫兹/秒(例如0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-1、1-10、10-100赫兹以及其中的重叠范围)。在一些实施例中，所述被改变的参数被限制于脉冲频率，所述参数范围被限制于(例如基本上包含或包括)50-150赫兹(例如50-100、100-150赫兹以及其中的重叠范围)，并且所述变化率被限制于(例如基本上包含或包括)0.001-10000赫兹/秒(例如0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-1、1-10、10-100、100-1000、1000-10000赫兹/秒)。在一些实施例中，所述被改变的参数被限制于(例如基本上包含或包括)脉冲宽度，所述参数范围被限制于(例如基本上包含或包括)100、150、200、250、300或350微秒之一和基于固定的刺激幅度下的个体的舒适度的最大脉冲宽度之中的最小值，并且所述变化率被限制于(例如基本上包含或包括)0.01-10000微秒/秒(例如0.01-0.1、0.1-1、1-10、10-100、100-10000、1000-10000微秒/秒以及其中的重叠范围)。在一些实施例中，所述固定刺激幅度基于个体的感觉水平，其固定脉冲宽度在100-500微秒的范围内(例如100-200、200-300、300-400、400-500微秒以及其中的重叠范围)。

在一些实施例中，所述被改变的参数被限制于(例如基本上包含或包括)刺激幅度，所述参数范围被限制于(例如基本上包含或包括)设置为处于个体的最小感觉阈值的刺激幅度的最小值和设置为处于个体的最大舒适度的刺激幅度的最大值，并且所述变化率被限制于(例如基本上包含或包括)0.001-10毫安/秒(例如0.001-0.01、0.01-0.01、0.1-1、1-10毫安/秒以及其中的重叠范围)。在一些实施例中，所述被改变的参数被限制于(例如基本上包含或包括)刺激幅度，所述参数范围被限制于(例如基本上包含或包括)设置为处于低于个体的最小感觉阈值(亚感觉)的预定增量的刺激幅度的最小值和设置为处于个体的最大舒适度的刺激幅度的最大值，并且所述变化率被限制于(例如基本上包含或包括)0.001-10毫安/秒。在一些实施例中，所述预定增量是0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9或1毫安之一。

在一些实施例中，所述第一刺激的一个或更多个参数包括第一参数和第二参数，并且其中所述第一参数和所述第二参数是被同时改变的。例如，所述第一参数和所述第二参数是被交替地改变的。在一些实施例中，所述第一参数和所述第二参数是在不同的时间尺度上被改变的。在一些实施例中，所述第一参数和所述第二参数是基于自适应学习而被改变的，并且其中所述自适应学习采用运动学测量值或满意度数据中的至少一个。在其它实施例中，使用时间尺度、运动学数据和满意度数据的组合。

在一些实施例中，在本文中公开了一种用于刺激臂、手、腕、腿、踝、脚、头、脸、颈或耳的一条或多条外周神经的神经刺激系统，该神经刺激系统包括：被布置成向第一外周神经输送刺激的第一外周神经电极；处理器和用于存储指令的存储器，所述指令在被处理器执行时使得所述装置：向第一外周神经输送刺激达到预定的时间量；在预定的参数范围内改变第一刺激的一个或多个参数，其中所述参数可以包括突发频率、脉冲频率、脉冲宽度、强度和/或开/关周期；和/或基于预定的概率分布确定被改变的参数的值。

在一些实施例中，所述被改变的参数被限制于(例如基本上包含或包括)突发频率，所述参数范围被限制于(例如基本上包含或包括)3-12赫兹(例如3-5、5-8、8-12赫兹以及其中的重叠范围)，所述变化率被限制于(例如基本上包含或包括)0.001-100赫兹/秒(例如0.001-0.01、0.01-0.1、0.1-1、1-10、10-100赫兹以及其中的重叠范围)。

在一些实施例中，提供了一种被配置成引入变化性以增强用户的治疗响应的神经刺激系统。所述神经刺激系统包括被布置成向第一外周神经输送刺激的第一外周神经电极以及处理器和用于存储指令的存储器，所述指令在被处理器执行时使得所述系统：产生被配置成使用所述第一外周神经电极输送一段时间的刺激波形；改变刺激波形的一个或多个参数，以避免在这段时间期间所述一个或多个参数保持恒定值；并且在这段时间内将所产生的刺激波形输送至第一外周神经电极，其中与在所述一段时间内使所述一个或多个参数保持恒定相比，所述一个或多个参数的变化增强了刺激的治疗响应。

在一些实施例中，提供了一种被配置成引入变化性以增强用户的治疗响应的神经刺激系统。该神经刺激系统包括被布置成向第一外周神经输送刺激的第一外周神经电极；以及处理器和用于存储指令的存储器，所述指令在被处理器执行时使得所述系统：产生被配置成使用所述第一外周神经电极输送一段时间的刺激波形；并且在这段时间期间改变刺激波形的一个或多个参数，而不用在输送刺激时使用一个或多个传感器探测医疗状况的一个或更多个特征。

在一些实施例中，提供了一种被配置成引入变化性以增强用户的治疗响应的神经刺激系统。该神经刺激系统包括被布置成向第一外周神经输送刺激的第一外周神经电极；处理器和用于存储指令的存储器，所述指令在被处理器执行时使得所述系统：向第一外周神经输送刺激达到预定的时间量；并且以预定的变化率在预定的范围内同时改变所输送的刺激的第一参数和第二参数中的每一个。

在一些实施例中，公开了一种被配置成引入变化性以增强用户的治疗响应的神经刺激系统。该神经刺激系统包括被布置成向第一外周神经输送刺激的第一外周神经电极；处理器和用于存储指令的存储器，所述指令在被处理器执行时使得所述系统：向第一外周神经输送刺激达到预定的时间量；并且以预定的变化率在预定的范围内以交织的方式交替地改变所输送的刺激的第一参数和第二参数中的每一个。

在一些实施例中，提供了一种被配置成引入变化性以增强用户的治疗响应的神经刺激系统。该神经刺激系统包括被布置成向第一外周神经输送刺激的第一外周神经电极；处理器和用于存储指令的存储器，所述指令在被处理器执行时使得所述系统：向第一外周神经输送刺激达到预定的时间量；并且以预定的变化率在预定的范围内在不同的时间尺度上改变所输送的刺激的第一参数和第二参数中的每一个。

在一些实施例中，公开了一种被配置成引入变化性以增强用户的治疗响应的神经刺激系统。该神经刺激系统包括被布置成向第一外周神经输送刺激的第一外周神经电极；处理器和用于存储指令的存储器，所述指令在被处理器执行时使得所述系统：向第一外周神经输送刺激达到预定的时间量；并且以预定的变化率在预定的范围内基于适应性学习改变所输送的刺激的第一参数和第二参数中的每一个，其中所述自适应学习采用运动学测量值或满意度数据中的至少一个。

在一些实施例中，公开了一种刺激第一外周神经以引入变化性从而增强用户的治疗响应的方法。该方法包括定位被布置成向第一外周神经输送刺激的第一外周神经电极；产生被配置成使用所述第一外周神经电极输送一段时间的刺激波形；并且通过改变刺激波形的一个或多个参数来将所产生的刺激波形输送至第一外周神经电极达到所述一段时间，以避免所述一个或多个参数在该段时间期间保持恒定值，其中与在所述一段时间内使所述一个或多个参数保持恒定相比，所述一个或多个参数的变化增强了刺激的治疗响应。

在一些实施例中，所述一个或多个参数与用户的特征不相关。

在一些实施例中，所述一个或多个参数的改变被配置成防止对输送的刺激变得习惯。

在一些实施例中，所述一个或多个参数的改变被配置成激活神经的神经元集群。

在一些实施例中，所述一个或多个参数的改变被配置成避免个体的耐受性效应。

在一些实施例中，所述一个或多个参数的改变被配置成模拟生理神经信号。

在一些实施例中，所述处理器和所述存储器还被配置成在由处理器执行时使得所述系统基于预定的概率分布来确定所述被改变的参数的值。

在一些实施例中，所述概率分布是高斯分布。

在一些实施例中，所述概率分布是均匀分布。

在一些实施例中，所述第一刺激的一个或多个参数包括第一参数和第二参数，并且其中所述第一参数和所述第二参数是被同时或交替地改变的。

在一些实施例中，所述神经调节装置可以包括在本公开中说明的实施例中的任何一个或多个。

在一些实施例中，公开了一种用于对一条或多条神经进行神经调节的方法，该方法包括在本公开中说明的实施例中的任何一个或更多个。

在一些实施例中，一种系统可以包括、不包括、基本上包含或者包含如本文所公开的任何数量的特征。

在一些实施例中，一种方法可以包括、不包括、基本上包含或者包含如本文所公开的任何数量的特征。

本文所述的任何或所有装置可用于治疗抑郁症(包括但不限于产后抑郁症、与神经疾病相关的抑郁症、重度抑郁症、季节性情感障碍、抑郁障碍等)、炎症、莱姆病、中风、神经系统疾病(例如帕金森和老年痴呆症)、以及肠胃问题(包括帕金森病中的问题)。本文所述的任何或所有装置可用于治疗炎症性肠病(例如克罗恩氏病)、类风湿性关节炎、多发性硬化、银屑病关节炎、骨关节炎、银屑病和其它炎症性疾病。本文所述的任何或所有装置可用于治疗炎症性皮肤病。本文所述的任何或所有装置可用于治疗慢性疲劳综合征。本文所述的任何或所有装置可用于治疗慢性炎症症状和突发症状。在多个实施例中，提供了一种减少对本文所列的障碍和症状的刺激的习惯化和/或耐受性的系统和方法，例如，这是通过如本文所述的在刺激参数中引入变化性实现的。

本文所述的任何或所有装置可用于治疗心脏状况(例如心房纤维性震颤)。本文所述的任何或所有装置可用于治疗免疫功能障碍。本文所述的任何或所有装置可用于刺激自主神经系统。本文所述的任何或所有装置可以用于平衡交感/副交感神经系统。

为了概述本公开，在本文中论述了某些方面、优点和新颖特征。应理解，在本公开的任何特定实施例中不一定都体现所有这些方面、优点或特征，并且本领域技术人员能够从本文中的公开内容认识到这些方面、优点或特征的无数组合。

附图说明

在随后的权利要求中具体阐述了本发明一些实施例的非限制性特征。通过参考下文中的阐述利用本发明的原理的示例性实施例的详细说明和附图，能够更好地理解本发明的一些实施例的特征和优点。

图1A示出了一种示例性神经调节(例如神经刺激)装置的框图；

图1B示出了图1A的神经刺激装置与用户界面装置之间通过通信链路的通信；

图2A示出了一种提供外周神经刺激并感测生物或运动学指标和/或接收用于定制或修改电刺激的输送的用户满意度数据的装置和系统的一个实施例的框图；

图2B示出了可以用参照图1A、1B和2A所述的硬件部件来实施的控制器的一实施例的框图；

图2C示意性地示出了一种神经调节装置和基站的一实施例；

图3A-B示出了当刺激在两条神经(例如正中神经和桡神经)之间交替进行时刺激参数(例如突发频率和脉冲频率)如何在两个或更多个预定值之间变化的实例；

图4A-B示出了当刺激在两条神经(例如正中神经和桡神经)之间交替进行时刺激参数(例如幅度和脉冲宽度)如何在两个或更多个预定值之间变化的实例；

图5A-B示出了当刺激在两条神经(例如正中神经和桡神经)之间交替进行时具有预定的开/关周期的刺激模式的多个实例；

图6A示出了突发频率参数的斜坡变化的一实例。突发频率在2秒的时间段内从3赫兹直线爬升到12赫兹，导致4.5赫兹/秒的变化率；

图6B示出了突发频率参数的斜坡变化的一实例。突发频率在5秒的时间段内从3赫兹直线爬升到3.4赫兹，导致0.08赫兹/秒的变化率；

图7示出了在对神经(例如正中神经或桡神经)施加刺激时多个刺激参数(例如参数A和B)如何在两个或更多个预定值之间同时变化的一实例；

图8示出了在对神经(例如正中神经或桡神经)施加刺激时，如何通过在两个或更多个预定值之间交替地改变每个参数来改变多个刺激参数(例如参数A和B)的一实例；

图9示出了在对神经(例如正中神经或桡神经)施加刺激时如何通过对每个参数应用不同的时间尺度来改变多个刺激参数(例如参数A和B)的一实例；

图10示出了用于以预定的变化率在预定的参数范围内改变刺激的一个或更多个参数的过程的一实施例的流程图；

图11示出了在对神经(例如正中神经或桡神经)施加刺激时在两个或更多个预定值之间同时改变多个刺激参数(例如参数A和B)的过程的一实施例的流程图；

图12示出了在对神经(例如正中神经或桡神经)施加刺激时在两个或更多个预定值之间交替地改变多个刺激参数(例如参数A和B)的过程的一实施例的流程图；

图13示出了在对神经(例如正中神经或桡神经)施加刺激时通过对每个参数应用不同的时间尺度而在两个或更多个预定值之间改变多个刺激参数(例如参数A和B)的过程的一实施例的流程图；

图14示出了用于确定基于自适应学习来改变多个刺激参数的方法的架构。

具体实施方式

在本文中公开了一种被配置成提供神经调节(例如神经刺激)的装置。在本文中提供的神经调节(例如神经刺激)装置可以被配置成刺激用户的外周神经。该神经调节(例如神经刺激)装置可以被配置成穿过用户的皮肤经皮输送一个或更多个神经调节(例如神经刺激)信号。在许多实施例中，所述神经调节(例如神经刺激)装置是被配置成由用户佩戴的可穿戴装置。所述用户可以是人、另一种哺乳动物或其它动物用户。所述神经调节(例如神经刺激)系统还可以包括信号处理系统和用于增强与其相关的诊断和治疗方案的方法。在一些实施例中，所述神经调节(例如神经刺激)装置被配置成可以佩戴在用户的上肢(例如用户的手腕、前臂、手臂和/或手指)上。在一些实施例中，所述装置被配置成可以佩戴在用户的下肢(例如脚踝、小腿、膝盖、大腿、脚部和/或脚趾)上。在一些实施例中，所述装置被配置成可以佩戴在头部或颈部(例如前额、耳朵、脖子、鼻子和/或舌头)。在多个实施例中，提供了神经冲动和/或神经递质的抑制或阻断。在一些实施例中，神经冲动和/或神经递质被增强。在一些实施例中，例如，所述装置被配置成可以佩戴在用户的耳朵上或耳朵附近，包括但不限于迷走神经的耳支的耳神经调节(例如神经刺激)。所述装置可以是单向的或双向的，包括单个装置或者通过有线或无线方式连接的多个装置。在一些实施例中，例如在Rosenbluth等人的第9,452,287号美国专利、Rosenbluth等人的第2019/0001129号美国专利公告、Wong等人的第9,802,041号美国专利、以及Wong等人的第2018/0169400号美国专利公告中公开的特征，可以与本文所公开的系统和方法相结合，这些文献中的每一个都通过引用整体并入本文。

在多个实施例中，提供了一种增强或抑制神经冲动和/或神经传递、和/或调节神经、神经元、神经回路的应激性和/或影响神经和/或神经元的活化的其它神经解剖学特性的神经调节系统和方法。例如，神经调节(例如神经刺激)可以包括对神经组织的下列影响中的一种或更多种：对神经元去极化，使得神经元触发动作电位；对神经元超极化，以抑制动作电位；耗尽神经元离子储备，以抑制触发动作电位；随着本体感受输入而改变；影响肌肉收缩；影响神经递质释放或摄取的变化；和/或抑制触发。

在一些实施例中，如本文所公开的可穿戴系统和方法能够有利地用于识别治疗是否有效地显著减少或防止医疗状况，包括但不限于震颤严重程度。可穿戴传感器可以有利地监测、表征和辅助手部震颤以及其它医疗状况(包括在本文的其它位置公开的医疗状况)的临床管理。不受理论的限制，使用惯性测量装置(IMU)，可以将医疗状况的临床评级(例如震颤的严重程度)与腕部运动的同时测量关联起来。例如，从手腕处的IMU提取的震颤特征可以提供关于震颤表型的特征信息，这些信息可以用来改善诊断、预后和/或治疗结果。运动学指标可以与震颤严重程度相关联，并且结合到如本文所公开的神经调节系统和方法中的机器学习算法能够预测震颤严重程度的视觉评级。

在一些实施例中，在本文中公开了一种调节臂、手、腕、腿、踝、足、头、脸、颈或耳的一种或更多种外周神经的神经调节系统。在一个实施例中，神经调节包括第一外周神经的神经调节、处理器和用于存储指令的存储器，所述指令在被处理器执行时使所述装置对第一外周神经进行神经调节达到预定的时间量，并以预定的变化率在预定的参数范围内改变一个或更多个参数。参数例如包括突发频率、脉冲频率、脉冲宽度、强度和/或开/关周期。在多个实施例中，提供了经由电极进行的非植入型刺激。刺激也可以通过可植入系统或可植入元件与非可植入系统的组合来实现。在一些实施例中，还可以完成去神经。

在一些实施例中，所述第一刺激的一个或更多个参数包括第一参数和第二参数，并且其中所述第一参数和所述第二参数是在不同的时间尺度上被改变的。在一些实施例中，所述第一刺激的一个或更多个参数包括第一参数和第二参数，其中所述第一参数和所述第二参数是基于自适应学习而被改变的，并且其中所述自适应学习采用运动学测量值或满意度数据中的至少一个。在一些实施例中，在本文中公开了一种使用神经刺激装置刺激臂、手、腕、腿、踝、脚、头、脸、颈或耳的一条或更多条外周神经的方法，该方法包括：定位第一外周神经电极以向第一外周神经输送刺激；向第一外周神经输送刺激达到预定的时间量；和/或以预定的变化率在预定的参数范围内改变第一刺激的一个或更多个参数，其中所述参数可以包括突发频率、脉冲频率、脉冲宽度、强度和/或开/关周期。在一些实施例中，所述被改变的参数被限制于(例如基本上包含或包括)突发频率，并且所述变化率被限制于(例如基本上包含或包括)0.001-100赫兹/秒，并且所述范围是如下设置的：使用一个或多个生物力学传感器测量患者的肢体的运动，以产生运动数据；从运动数据确定震颤频率；并且将所述范围设置在以所测量的震颤频率为中心的0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或6赫兹或者更大或更小的窗口之内。在一些实施例中，所述被改变的参数被限制于(例如基本上包含或包括)脉冲宽度，所述变化率被限制于(例如基本上包含或包括)0.01-10000微秒/秒，并且所述范围是如下设置的：将脉冲宽度设置为300微秒，将刺激幅度增大并设置其为个体的最小感觉阈值；将脉冲宽度增大到个体的最大舒适度，记录最大舒适度时的脉冲宽度，并且将最小范围值设置为300微秒，将最大范围值设置为个体的最大舒适度时的脉冲宽度。在一些实施例中，所述被改变的参数被限制于(例如基本上包含或包括)刺激幅度和变化率，并且所述变化率被限制于(例如基本上包含或包括)0.001-10毫安/秒，并且所述范围是如下设置的：将刺激幅度增大到个体的最小感觉阈值，将最小范围值设置为该最小感觉阈值，将刺激幅度增大到个体的最大舒适度，并将最大范围值设置为该最大舒适度。在一些实施例中，所述被改变的参数被限制于(例如基本上包含或包括)刺激幅度和变化率，并且所述变化率被限制于(例如基本上包含或包括)0.001-10毫安/秒，并且所述范围是如下设置的：将刺激幅度增大到个体的最小感觉阈值，将最小范围值设置为比该最小感觉阈值低0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9或1毫安的值，将刺激幅度增大到个体的最大舒适度，并将最大范围值设置为该最大舒适度。在一些实施例中，所述第一刺激的一个或多个参数包括第一参数和第二参数，并且其中所述第一参数和所述第二参数是被同时改变的。在一些实施例中，所述第一刺激的一个或多个参数包括第一参数和第二参数，并且其中所述第一参数和所述第二参数是被交替地改变的。在一些实施例中，所述第一刺激的一个或多个参数包括第一参数和第二参数，并且其中所述第一参数和所述第二参数是在不同的时间尺度上被改变的。在一些实施例中，所述第一刺激的一个或多个参数包括第一参数和第二参数，其中所述第一参数和所述第二参数是基于自适应学习而被改变的，并且其中所述自适应学习采用运动学测量值或满意度数据中的至少一个。

图1A示出了一种示例性神经调节(例如神经刺激)装置100的框图。装置100包括能够或被编程以穿过用户的皮肤提供治疗的多个硬件部件。如图1A所示，这些硬件部件中的一些可以是可选的，如虚线框所示。在一些情况下，装置100可以仅包括刺激治疗所需的硬件部件。下面将更详细地说明这些硬件部件。

装置100可以包括用于提供神经刺激信号的一个或多个电极102。在一些情况下，装置100被配置成仅用于经皮使用，并且不包括任何经皮或可植入的部件。在一些实施例中，电极102可以是干电极102。在一些实施例中，可以向干电极102或皮肤施加水或凝胶以提高导电性。在一些实施例中，电极102不包括任何水凝胶物质、粘合剂等。

装置100还可以包括用于产生通过(多个)电极102施加的信号的刺激电路104。在某些实施例中，所述信号例如在频率、相位、时序、幅度、开/关周期或偏移方面可以变化。装置100还可以包括用于向硬件部件供电的供电电子装置106。例如，供电电子装置106可以包括电池。

装置100可以包括一个或更多个硬件处理器108。硬件处理器108可以包括被设计成执行在本文中说明的功能的微控制器、数字信号处理器、专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)或其它可编程逻辑器件、分立门或晶体管逻辑、分立硬件部件、或者它们的任何组合。在一个实施例中，在本文中论述的所有处理都是由(多个)硬件处理器108执行的。存储器110可以存储如下文所述的对于患者和过程特定的数据。

在所示的图中，装置100可以包括一个或更多个传感器(例如惯性测量装置(IMU))112。如图所示，(多个)传感器112可以是可选的。传感器112例如可以包括例如被配置成测量运动的生物力学传感器、和/或生物电传感器(例如EMG、EEG和/或神经传导传感器)。传感器例如可以包括心脏活动传感器(例如ECG、PPG)、皮肤电导传感器(例如皮肤电响应、皮肤电活动)和运动传感器(例如加速度计、陀螺仪)。所述一个或多个传感器112可以包括被配置成测量诸如呼吸、说话或重复运动等生物过程的音频传感器，包括但不限于麦克风、音频换能器或加速度计。在一些实施例中，传感器感测用于优化神经刺激的参数，并且有助于在(多个)刺激参数中引入变化性，以降低对神经刺激的耐受性和/或习惯化。例如，可以按这种方式使用EEG信号、大脑活动和/或神经元活动。在一个实施例中，可以在一个或更多个参数中配置/引入变化，以在一段时间内产生用于治疗运动、炎症、神经和精神障碍的自然或期望的大脑或神经元活动的特征。

在一些实施例中，可以基于来自所述一个或多个传感器112的输入来计算震颤信号。该震颤信号是在大脑和运动神经中产生的引起震颤肌肉活化从而导致手、头、颈、腿、脚和声带的震颤的震颤活动的表示。

在一些实施例中，传感器(例如IMU)112可以包括陀螺仪、加速计和磁力计中的一种或多种。传感器112可以附着于神经调节(例如神经刺激)装置100或者与神经调节(例如神经刺激)装置100集成。在一个实施例中，传感器112是现成的部件。除了其普通含义之外，传感器112还可以包括如下所述的特定部件。例如，传感器112可以包括一个或多个能够收集运动数据的传感器。在一个实施例中，传感器112包括加速度计。在一些实施例中，传感器112可以包括多个加速度计，以确定多个轴上的运动。此外，在另外的实施例中，传感器112还可以包括一个或多个陀螺仪和/或磁力计。由于传感器112可以与神经刺激装置100集成，因此传感器112能够响应于装置100所感觉到的运动、移动或振动而从其传感器产生数据。此外，在具有集成的传感器112的装置100被用户佩戴时，传感器112能够检测用户的有意和/或无意的运动。

装置100可选地可以包括用户界面部件，例如反馈生成器114和显示器116。显示器116可以向用户提供与校准或治疗相关的指令或信息。显示器116还可以提供警报，例如对治疗的响应的指示。也可以使用反馈生成器114来提供警报，反馈生成器114例如可以在刺激开始或终止时向用户提供用于提醒警报的触觉反馈，以向用户警告故障排除状况，进行震颤诱发活动以测量震颤运动，等等。因此，诸如反馈生成器114和显示器116等用户界面部件可以向用户提供声音、视觉和触觉反馈。在某些实施例中，反馈生成器114和/或显示器116被配置成供用户向装置100提供满意度数据。

此外，装置100可以包括用于装置100与外部系统(例如下面论述的用户界面装置150)之间的无线或有线通信的通信硬件118。通信硬件118可以包括天线。通信硬件118还可以包括用于有线通信的以太网或数据总线接口。

虽然所示的附图示出了装置100的多个部件，但是这些部件中的一些是可选的，并且不是在装置100的所有实施例中都是必需的。在一些实施例中，系统可以包括不包含神经调节功能的诊断装置或部件。该诊断装置可以是通过连接的云服务器无线地连接的配套可穿戴装置，并且例如包括传感器，例如本文中的其它位置所述的心脏活动、皮肤电导和/或运动传感器。

在一些实施例中，装置100还可以被配置成输送以下刺激中的一种、两种或更多种：代替电刺激或除了电刺激以外的磁刺激、振动刺激、机械刺激、热刺激、超声波刺激或其它形式的刺激。这种刺激可以通过一个、两个或更多个与患者皮肤表面接触或接近的电极来输送。但是，在一些实施例中，装置100被配置成仅输送电刺激，而不是被配置成输送磁刺激、振动刺激、机械刺激、热刺激、超声波刺激或其它形式的刺激中的一种或多种。

虽然在本文中说明了多个神经刺激装置100，但是在一些实施例中，对神经进行无创地调节以实现神经抑制。神经抑制可以按多种方式发生，包括但不限于对神经元进行超极化以抑制动作电位和/或耗尽神经元离子储备以抑制触发动作电位。在一些实施例中，这例如可以通过阳极或阴极刺激、低频刺激(例如在一些情况下小于大约5赫兹)、或者连续或中间突发刺激(例如θ突发刺激)而发生。在一些实施例中，所述可穿戴装置具有至少一个可植入部分，该可植入部分可以是暂时的或较长期的。在许多实施例中，所述装置是完全可佩戴的，并且是不可植入的。

图1B示出了神经刺激装置100和用户界面装置150之间通过通信链路130的通信。通信链路130可以是有线或无线的。神经调节(例如神经刺激)装置100能够传送和接收来自用户界面装置150的指令。用户界面装置150可以包括计算装置。在一些实施例中，用户界面装置150是移动计算装置，例如移动电话、智能手表、平板电脑或可穿戴计算机。用户界面装置150还可以包括远离神经刺激装置100的服务器计算系统。在某些实施例中，用户界面装置150可以包括(多个)硬件处理器152、存储器154、显示器156和供电电子装置158。在一些实施例中，用户界面装置150还可以包括一个或多个传感器，例如在本文中的其它位置所述的传感器。此外，在一些情况下，用户界面装置150可以响应于装置问题或响应于治疗而产生警报。可以从神经刺激装置100接收该警报。

在另外的实施例中，从所述一个或多个传感器112获取的数据被(多个)硬件处理器108和(多个)硬件处理器152的组合处理。在另一些实施例中，从所述一个或多个传感器112收集的数据被传输至用户界面装置150，而几乎不被硬件处理器108处理。在一些实施例中，用户界面装置150可以包括处理数据并将信号传输回装置100(例如经由云传输)的远程服务器。

图2A示出了提供外周神经刺激的装置和系统216的一个实施例的框图。在某些实施例中，装置和系统216感测生物指标、运动指标和/或用户满意度数据。在某些实施例中，装置和系统216使用生物指标、运动学指标和/或用户满意度数据来定制或修改电刺激的输送。

在一些实施例中，系统216包括脉冲发生器200。在某些实施例中，脉冲发生器200通过一个或多个皮肤接口202向神经输送电刺激。在某些实施例中，所述一个或多个皮肤接口202可以是电极102。在某些实施例中，所述一个或多个皮肤接口202位于一条或多条目标外周神经附近。控制器204接收由一个或多个传感器206产生的一个或多个信号，以控制刺激的时序和参数。在某些实施例中，处理器204使用存储在存储器208中的指令来协调从所述一个或多个传感器206接收信号。在某些实施例中，处理器204使用接收到的信号来控制由脉冲发生器200输送的刺激。系统216中的存储器208可以存储来自传感器206的信号数据。

在某些实施例中，系统216具有通信模块210，以通过标准的有线或无线通信协议向其它装置或远程服务器传输数据。在某些实施例中，系统216是由电池214供电的。在某些实施例中，系统216具有用户界面212。在某些实施例中，用户界面212允许用户从系统212接收反馈。在某些实施例中，用户界面212允许用户向系统提供输入，例如通过一个或多个按钮进行。在某些实施例中，用户通过用户界面212提供满意度数据。例如，用户可以以患者会话改善印象(PSII)分数和/或患者满意度范围的形式向用户界面212提供输入。在某些实施例中，用户界面212允许用户接收指令、反馈，并控制所输送的刺激的多个方面，例如刺激的强度。

在某些实施例中，控制器204可以接收运动学和/或满意度数据，以基于如本文所公开的自适应学习来确定用于改变多个刺激参数的方法。在某些实施例中，控制器204使得装置100至少部分地基于运动学和/或满意度数据来调节第一电刺激的一个或多个参数。

图2B示出了可以用参照图1A、1B和2A所述的硬件部件来实施的控制器204的一实施例的框图。控制器204可以包括用于执行在本文中说明的过程和功能的多个引擎。所述引擎可以包括用于执行如本文所论述的过程的编程指令，用于检测输入条件、处理数据和控制输出条件。所述引擎可以由神经调节(例如神经刺激)装置100的一个或更多个硬件处理器单独地执行，或者与基站150、用户界面装置150和/或云结合地执行。所述编程指令可以存储在存储器208中。所述编程指令可以用C、C++、JAVA或任何其它适当的编程语言来实现。在一些实施例中，包含引擎的控制器204的部分中的一些或所有部分可以在专用电路中实现，例如ASIC和FPGA。控制器204的功能的一些方面可以通过网络在服务器(未示出)上远程地执行。虽然所述引擎被示为分开的引擎，但是如下所述的引擎的功能不一定必须分开。因此，控制器204可以用上文中参照图1A、1B和2A说明的硬件部件来实现。

控制器204可以包括信号收集引擎216。信号收集引擎216能够从嵌入在装置100中的传感器112获取原始/传感器数据218以及用户满意度数据220。传感器数据218可以包括但不限于来自IMU的加速度计或陀螺仪数据。在某些实施例中，传感器数据218可以包括在治疗期间获取的测试运动学数据。在某些实施例中，传感器数据218可以包括被动运动学数据。被动运动学数据是在治疗期间之外的时间收集的数据。

在一些实施例中，所述具有传感器的神经调节(例如神经刺激)装置100或用户界面装置150能够收集运动学或运动数据(测试和/或被动数据)或来自其它传感器的数据，能够在较长的时间段内(例如1、2、3、4、5、10、20、30周、1、2、3、6、9、12月、或者1、2、3、5、10年或更长或更短的时间、或者结合前述值中的任何两个数值的范围)测量数据，以确定与震颤疾病(例如特发性震颤、帕金森病、肌张力障碍、多发性硬化、莱姆病等)的发作相关的特征或生物标记。生物标记可以包括数据的一个或多个特征随着时间的特定变化、或者一个或多个跨越预定阈值的特征。在一些实施例中，震颤诱发任务的特征已经被存储在神经刺激装置100上，并且用于在执行这些震颤诱发任务时自动激活传感器，以在相关时间期间测量数据并将数据存储到存储器中。

在一些实施例中，本文所述的装置、系统和方法用于治疗莱姆病(例如其相关症状)。在一个实施例中，减少与莱姆病相关的炎症(例如包括长期或慢性炎症和/或突发症状)。在一些实施例中，治疗由此产生的神经系统状况，包括但不限于虚弱、麻木、神经损伤和面部肌肉麻痹。根据多个实施例，除了治疗莱姆病之外，还治疗慢性疲劳综合征及其相关症状，例如慢性炎症、突发症状等。治疗例如可以通过迷走神经刺激和/或交感神经/副交感神经平衡来完成。在多个实施例中，提供了一种减少对神经刺激(例如经由耳机进行的迷走神经刺激)的习惯化和/或耐受性的系统和方法，例如，这是通过如本文所述的在(多个)刺激参数中引入变化性实现的。

满意度数据220可以包括但不限于由用户提供的主观数据。该主观数据可以涉及治疗前或治疗后的活动和/或患者的日常生活活动(ADL)。在某些实施例中，用户输入反映满意度的值。可以从预定的范围中选择满意度。在某些实施例中，该范围是从1至4。当然，该范围可以是任何范围，不限于1至4。例如，用户可以以患者会话改善印象(PSII)分数和/或用户满意度分数的形式向用户界面212提供输入。

在一些实施例中，信号收集引擎216还能够对原始数据进行信号预处理。信号预处理可以包括噪声过滤、平滑、平均和其它信号预处理技术，以清理原始数据。在一些实施例中，信号收集引擎216可以丢弃某些信号部分。在一些实施例中，某些信号部分与时间标记或其它时间指示符相关联。

在某些实施例中，控制器204基于来自传感器信号218的被动运动学数据来确定患者治疗益处的水平，而不需要用户输入主观满意度。在某些实施例中，控制器204收集在治疗期间测量的运动学数据形式的传感器信号218以及由用户输入的满意度数据220。通过这种方式，在某些实施例中，控制器204可以基于被动运动学数据和由患者提供的主观满意度来确定患者治疗益处的水平。

控制器204还可以包括学习算法222。在某些实施例中，学习算法222基于自适应学习从用于改变在治疗期间所用的(多个)参数的方法中进行选择，以改善震颤治疗224。

在某些实施例中，学习算法222可以从多个刺激参数(例如突发频率和脉冲频率)中进行选择，以对于一条或多条神经(例如正中神经和/或桡神经)改变一个参数，和/或对于一条或多条神经改变多个刺激参数。

在某些实施例中，由学习算法222访问的所述多个刺激参数可以是所有刺激参数的子集和/或施加刺激参数的模式。例如，在某些实施例中，学习算法222选择由学习算法222预测出肯定结果的(多条)响应曲线。在某些实施例中，学习算法222基于个体用户修改选定的刺激参数中的一个或多个参数，以进一步个性化刺激参数并改善神经刺激治疗结果。

学习算法222可以自动地确定满意度数据220和/或传感器信号218与神经刺激治疗结果之间的相关性。所述结果例如可以包括基于来自传感器信号218的运动学数据的震颤特征(例如近似熵)识别会对治疗做出响应的患者(例如在初始试验拟合或校准过程期间)，预测对于给定患者会导致最佳治疗效果的刺激设置(例如剂量，其中剂量或治疗剂量的参数包括但不限于刺激持续时间、刺激波形的频率和/或振幅，以及一天中施加刺激的时间)，预测给定点处的患者震颤严重程度，预测患者响应随着时间的推移的变化，研究与震颤严重程度相结合的患者药物响应随着时间的推移的变化，基于震颤特征和严重程度预测对经皮或透皮刺激或者可植入深部脑刺激或丘脑切开术的响应随着时间的推移的变化，以及基于震颤特征和严重程度随着时间的推移的变化预测患者接受经皮或透皮刺激或者深部脑刺激或丘脑切开术的理想时间，使用来自所述装置的震颤特征评估运动学测量值预测患者报告的治疗结果或患者报告的满意度；使用从运动学测量值评估的震颤特征和来自所述装置的患者使用日志来预测患者对不合需要的用户体验的反应，其中所述不合需要的用户体验可能包括但不限于装置故障和不良事件，例如皮肤刺激或烧伤；基于震颤严重程度预测患者响应趋势，其中所述趋势可以在全部会话中、在单个患者中或在患者群体中进行评估；基于震颤特征的运动学分析预测或分类震颤的亚型以预测患者响应；预测或分类震颤的亚型，以便为治疗参数的个体化优化提供指导；预测或分类震颤的亚型，以基于亚型优化将来的研究设计(例如为采用解决对该亚型的治疗需求的特定设计的临床研究选择特发性震颤的特定亚型)；以及基于患者响应或来自测量的震颤运动的其它运动学特征来预测患者或客户满意度(例如净推荐值)。

在一些实施例中，在执行震颤诱发任务时，所述神经调节装置(例如具有传感器218的神经刺激装置100或用户界面装置150)能够收集运动学或运动数据，或者来自其它传感器的数据。可以直接指示用户执行该任务，例如通过装置100上的显示器116或音频装置进行。在一些实施例中，震颤诱发任务的特征被存储在装置100上，并用于在相关震颤任务期间自动激活传感器来测量数据并将数据存储到存储器中。用于测量和存储数据的时间段例如可以是1-180秒(例如10、20、30、60、90、120秒)、或1-60分钟(例如1、2、3、5、10、15、20、30分钟)、或1-12小时(例如1、2、3、4、5、6、7、8小时)或更长或更短时间、或者包含前述值中的任何两个的范围。基于来自具有震颤或其它状况的先前佩戴者群体的训练数据集，学习算法222能够检测与对刺激的响应相关联的特征，从而可以向患者或医生呈现一个或多个响应曲线。所述一个或多个响应曲线可以与具有对患者响应的定性的可能性的神经刺激治疗对应。

在另一个实施例中，特征可以与被测的震颤类型相关联，例如特发性震颤、静息性震颤(与帕金森氏病相关联)、姿势性震颤、动作性震颤、意图性震颤、节律性震颤(例如单个主导频率)或混合震颤(例如多个频率)。在一些实施例中，特发性震颤病理例如可能包括伴有博格曼神经胶质增生和浦肯野细胞轴突肿胀的原发性小脑分型、路易体分型、张力障碍分型、多发性硬化分型和帕金森病分型。可以在接受刺激之前将最有可能检测出的震颤类型作为诊断或参考性评估结果呈现给患者或医生，或者用于评估开出神经调节(例如刺激治疗)处方的适当性。在另一个实施例中，可以基于所确定的震颤类型来应用各种响应曲线；不同的曲线可以包括刺激参数的变化，例如频率、脉冲宽度、幅度、突发频率、刺激持续时间或一天中施加刺激的时间。在一个实施例中，用户界面装置150可以包括要求患者自拍照片或自拍视频的应用程序，这使得患者执行具有姿势和意图动作的任务。

在一些实施例中，神经调节装置(例如神经刺激装置100)可以向作为可植入深部脑刺激或丘脑切开术的候选者的患有震颤的患者施加经皮刺激。使用震颤特征和震颤严重程度的其它传感器测量值评估在预定的使用期内的响应，所述使用期可以是1个月或3个月，或者是5、7、14、30、60或90天或更长或更短的时间。例如通过本文所述的学习算法222使用来自所述装置的传感器测量值和/或患者满意度数据评估的对经皮刺激的响应可以有利地提供对患者对可植入深部脑刺激或其它可植入或不可植入的治疗做出响应的可能性的评估。

在一些实施例中，学习算法222开发满意度数据220和/或传感器信号218与对应于神经刺激治疗结果的一个或多个响应曲线的一个或多个参数之间的规则。学习算法222可以采用机器学习建模以及信号处理技术来确定规则，其中机器学习建模和信号处理技术包括但不限于：用于回归和分类的监督和非监督算法。特定类别的算法例如包括人工神经网络(感知器、反向传播、卷积神经网络、递归神经网络、长短期记忆网络、深度信念网络)、贝叶斯(朴素贝叶斯、多项式贝叶斯和贝叶斯网络)、聚类(k-均值、期望最大化和分层聚类)、集成方法(分类和回归树变化形式及增强)、基于实例(k-最近邻、自组织映射和支持向量机)、正则化(弹性网络、岭回归和最小绝对收缩选择算子)和降维(主成分分析变化形式、多维标度、判别分析变化形式和因子分析)。在一些实施例中，控制器204可以使用在特征与一个或多个参数之间开发的规则来自动地确定与神经刺激治疗结果对应的响应曲线。控制器204还可以使用该一个或多个响应曲线来控制或改变所述神经刺激装置的设置，包括但不限于刺激参数(例如刺激幅度、频率、模式(例如突发刺激)、时间间隔、一天中的时间、单独的会话或累积的接通时间等)。

因此，与神经刺激治疗对应的所述一个或多个响应曲线能够改善神经调节(例如神经刺激)装置的操作，并且有利并准确地识别潜在的治疗候选者以及各种疾病状态和治疗参数随着时间的推移的变化。所产生的与神经刺激治疗对应的一个或多个响应曲线可以保存在存储器110和/或存储器208中。例如，可以在神经刺激装置100工作之前产生和存储所述用于改变一个或多个刺激参数的方法。因此，在一些实施例中，控制器204可以基于由传感器112、206收集的新数据来应用保存的一个或多个曲线，以确定结果或控制神经调节(例如神经刺激)装置100。

图2C示意性地示出了神经调节装置100和基站120的一实施例。神经刺激装置100可以包括刺激器103和可拆卸的带101，所述可拆卸的带101包括两个或更多个工作电极102(位于正中神经和桡神经上)和位于手腕的背侧的反电极。电极102例如可以是干电极或水凝胶电极。基站120可以被配置成周期性地(例如每天)流式传输运动传感器和使用数据，并对神经刺激装置100充电。对于每个受试者，可以校准所述装置的刺激突发频率，以执行侧向姿势保持任务“振翅”或向前姿势保持任务达到预定时间，例如5-30秒(例如20秒)。装置参数的其它非限制性实例可以是如本文中的其它位置所公开的实例。

在一些实施例中，刺激可以在各条神经之间交替进行，使得神经不会被同时刺激。在一些实施例中，同时刺激所有神经。在一些实施例中，刺激以许多突发模式中的一种模式被输送至各条神经。刺激参数可以包括开/关、持续时间、强度、脉率、脉冲宽度、波形和脉冲接通和关断的斜率。在一个实施例中，所述刺激可以持续大约10分钟至1小时，例如大约10、20、30、40、50或60分钟、或者包括前述值中任何两个值的范围。

在一些实施例中，多个电刺激的输送时间可以彼此偏移所测量的节律生物信号(例如手部震颤)的周期的一个预定分数，例如所测量的信号的周期的大约1/4、1/2或3/4。例如，在Rosenbluth等人的第9,452,287号美国专利、Wong等人的第9,802,041号美国专利、Wong等人的第WO 2016/201366号PCT公告、Wong等人的第WO 2017/132067号PCT公告、Hamner等人的第WO 2017/023864号PCT公告、Hamner等人的第WO 2017/053847号PCT公告、Wong等人的第WO 2018/009680号PCT公告、Rosenbluth等人的第WO 2018/039458号PCT公告和Hamner等人的第WO 2020/086726号PCT公告中说明了另一些可能的刺激参数，前述文献中的每一个通过引用完整并入本文。

在一些实施例中，神经调节装置可以包括跟踪用户的运动数据以测量患者的一个、两个或更多个震颤频率的能力。患者可能具有单个震颤频率，或者，在某些情况下，在执行不同的任务时表现出多个离散的震颤频率。一旦观察到震颤频率，就可以将它们用作定制的神经调节治疗的许多种子输入参数之一。所述治疗例如可以经由一根、两根、三根或更多根神经(例如正中神经和桡神经、和/或在本文的其它位置公开的其它神经)经皮输送，以减轻或改善患者的状况，包括但不限于他们的震颤负担。在一些实施例中，所述治疗调节传入神经，但不调节传出神经。在一些实施例中，所述治疗优先调节传入神经。在一些实施例中，所述治疗不涉及功能性电刺激。所述震颤频率可用于校准患者的神经调节治疗，在一些实施例中用作校准频率来设置神经调节治疗的一个或多个参数，例如突发包络周期。在一些实施例中，所述校准频率例如可以在大约4赫兹和大约12赫兹之间，在大约3赫兹和大约6赫兹之间，或者是大约3赫兹、4赫兹、5赫兹、6赫兹、7赫兹、8赫兹、9赫兹、10赫兹、11赫兹或12赫兹，或者在包括前述值中的任何两个值的范围内。

在一些实施例中，刺激可以按交替的方式以由震颤频率(又称为突发频率)限定的间隔施加至两条或更多条神经。在一些实施例中，突发频率等于测得的病理性震颤振荡频率，该振荡频率是从测量的运动、肌肉活动或大脑活动计算得出的。

本文论述的装置和/或系统的各种实施例可以刺激用户的外耳中的神经，包括但不限于迷走神经的耳支、耳大神经、耳颞神经和/或枕小神经等。在一个实施例中，系统可以包括布置在手腕或手臂的其它位置的以受试者的神经(例如正中神经)为目标的神经调节装置、以及布置在耳中的以迷走神经为目标的神经调节装置(例如本文所述的任何耳机装置)。在一些实施例中，所述系统中的每个神经调节装置可以通过有线或无线连接相互通信。多个神经调节装置可以向多条神经提供同步刺激。所述刺激例如可以在多条神经之间突发、偏移或交替。根据多个实施例，迷走神经的调节可以用本文所述的装置来实现。在一些实施例中，本文所述的装置用于刺激自主系统。在一些实施例中，本文所述的装置用于平衡交感神经/副交感神经系统。

不受理论的限制，刺激参数的变化性(包括但不限于震颤或类似震颤的变化性)能够增强通过在两条或更多条外周神经之间施加交替的刺激而提供的震颤严重程度的症状性减轻和/或长期减轻。这种方法能够克服在患有手部震颤的个体中在震颤发作期之间观察到的变化性的挑战、或者在人群之间在他们对外周神经刺激的大脑响应中观察到的变化性的挑战。因此，多个实施例包括降低对刺激的习惯化和/或耐受性的系统和方法，例如通过在(多个)刺激参数中引入变化性来降低。

增加突发频率的变化可以解释病理性震颤频率的自然变化。例如，在某些情况下，病理性震颤频率可能会发生变化，例如，在单个受试者中，随着时间的推移，不同任务之间的变化可能超过2赫兹，同一个任务的变化可能高达32％。将突发频率校准至震颤频率能够提高治疗效果。但是，如上文所述，由于自然变化，可能难以锁定特定的震颤频率。在一些情况下，使用在本文中论述的传感器连续跟踪变化的震颤特征可能是不适当的。这可能消耗过多的计算资源，还可能耗尽电池。因此，本发明人认识到，在刺激参数(例如突发频率)中增加变化能够增强病症治疗中的治疗益处，而不是集中于特定值或试图与病理特征精确相一致。病理特征可能根据病理状况而变化。例如，对于震颤的治疗，震颤的特征可以包括震颤频率、功率、相位、幅度等。例如，对于偏头痛的治疗，3赫兹突发频率与150赫兹脉冲频率能够压制个体中的丘脑皮层节律障碍。例如，对于中风的治疗，1赫兹突发频率与10赫兹脉冲频率能够减少运动皮层中的神经元抑制，否则这种神经元抑制会抑制个体的肌动活动。在一些情况下，所述特征可以包括生理参数，例如心率、呼吸率、心率变化性、血压等。这些特征也可以与交感神经和/或副交感神经活动对应。此外，这些特征可以与神经振荡对应。在一些情况下，可以在α、β、δ、θ、γ频带中观察到神经振荡。在一些实施例中，不需要EEG传感器来探测这些振荡并基于刺激提供治疗效果。

在一些情况下，随着时间的推移和在任务之间，变化会提高在治疗期的一部分期间与变化的病理特征相一致的可能性。在一些实施例中，一个或多个刺激参数在刺激过程中是连续变化的。此外，在一些情况下，不需要使用一个或多个传感器测量震颤特征来提供治疗效果。除了震颤之外，还提出了引入变化性来治疗除了震颤之外的病症(例如其它运动障碍、偏头痛、中风、其它神经障碍等)。

在另一些实施例中，刺激参数对于任何特定个体是不可知的，并且在刺激过程中可能在通常已知的治疗范围内变化。增加脉冲频率的变化可以解释大脑对外周神经刺激的响应的个体差异。例如，通过正中神经刺激在丘脑腹中间核中产生的诱发响应在一些受试者中在50赫兹的脉冲频率时最大化，而在其它受试者中在100赫兹的脉冲频率时最大化。通过在这些值的范围内改变脉冲频率，在每个个体的治疗期的某个部分期间，大脑响应被最大化，这能够增强治疗效果。与固定频率的深部脑刺激(DBS)相比，在深部脑刺激(DBS)治疗期间改变脉冲频率能够改善帕金森病患者的运动评分结果、步态速度和步态冻结期。最后，改变脉冲频率能够产生自然刺激诱发的感觉。

预计增加脉冲强度、电流振幅、电压振幅或脉冲宽度的变化会改变目标神经内的神经元募集程度，使强度和幅度更高，或使脉冲宽度更长，从而提高募集的程度。神经募集的这些变化可以改变大脑中的下游神经元亚群的活化程度，而这又能够通过降低神经元对刺激的适应或习惯化的可能性来增强治疗益处。此外，改变脉冲强度或脉冲宽度能够产生比固定的刺激更自然的刺激诱发的感觉。在多个实施例中，提供了减少对刺激的习惯化和/或耐受性的系统和方法，例如，通过在(多个)刺激参数中引入变化性来实现。在多个实施例中治疗了在运动、炎症、神经和精神障碍的治疗中出现的对神经刺激的适应和/或耐受性。

在刺激波形中增加开/关周期可以通过增加所期望的大脑中的下游神经元亚群的去同步效应来增强治疗效果。

此外，不受理论的限制，任何上述参数的变化性都能够增强所期望的神经元去同步化效果，这种效果能增强治疗益处(例如在施加刺激后震颤或症状的严重程度减轻)。

可以向用于刺激神经的以下参数中的一个或多个增加变化性，所述参数包括但不限于突发频率或交变频率、脉冲频率、脉冲宽度、脉冲间隔、强度、电流幅度、电压幅度、刺激持续时间、开/关周期或幅度包络周期。可以向用于刺激神经的多个刺激参数增加变化性，包括但不限于同时变化、交织变化、时间尺度变化和自适应学习。在某些实施例中，自适应学习与所列的变化和其它变化结合使用，以改善神经刺激治疗结果。

图3A-B示出了当刺激在两条神经(例如正中神经和桡神经)之间交替进行时刺激参数(例如突发频率和脉冲频率)如何在两个或更多个预定值之间变化的实例。这些图示出了由装置100输送的电流的模式随着时间的推移的变化。

图3A示出了向正中神经302和桡神经304输送模式化的刺激的装置100的一个实施例，其中突发频率在经过预定的时间段或预定数量的突发之后被改变。如图3A所示，突发频率最初是具有周期1/f₁ 306的突发频率A。该突发频率随后改变成具有不同的周期1/f₂ 308的突发频率B。曲线3A仅是示例性的，并非意图将突发频率的变化限制于所示的不同突发频率的值或数量。此外，虽然图3A示出了跨多条神经(例如正中神经和桡神经)发生的变化，但是本公开不限于此。所公开的变化可以仅应用于单条神经。

在一些实施例中，突发频率的变化性在从震颤诱发任务(例如姿势保持)测量的校准频率周围集中于大约、至少大约或不超过大约0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或6赫兹或更大或更小的窗口(或包括前述值中的任何两个值的范围)、或它们的任何组合。在某些实施例中，若测量的震颤频率处于部分震颤频率范围(例如3-12赫兹窗口)的下边缘，则突发频率变化窗口不会降低到低于3赫兹。在某些实施例中，若测量的震颤频率处于部分震颤频率范围(例如3-12赫兹窗口)的上边缘，则突发频率变化窗口不会升高到高于12赫兹。在一个替代实施例中，突发频率变化性是在整个或部分震颤频率范围内施加的，例如，对于特发性震颤，该范围在3-12赫兹之间。该替代实施例可以具有不需要用户执行用于校准的震颤诱发任务的优点。在另一个实施例中，突发频率变化性的值的范围是基于在多次震颤诱发任务测量中测量的最小震颤频率和最大震颤频率设置的。不受理论的限制，与恒定的脉冲频率相比，脉冲频率变化性能够避免随着时间的推移保持与病理振荡频率精确一致，并且能够增强治疗响应。在一些实施例中，突发频率参数的变化率可以在0.001赫兹/秒(即，突发频率的最慢变化率为每100秒增加0.1赫兹)和100赫兹/秒(即，突发频率的最快变化率为每个震颤周期增加8赫兹突发频率变化，并向上舍入)之间。

图3B示出了向正中神经302和桡神经304输送模式化的刺激的装置100的一个实施例，其中脉冲频率在经过预定的时间段或预定数量的突发之后被改变。如图3B所示，脉冲频率最初是具有周期1/F₁ 310的脉冲频率A。该脉冲频率随后改变成具有不同的周期1/F₂ 312的脉冲频率B。图3B仅是示例性的，并非意图将脉冲频率的变化限制于所示的脉冲频率的值或数量。此外，虽然图3B示出了跨多条神经(例如正中神经和桡神经)发生的变化，但是本公开不限于此。所公开的变化可以仅应用于单条神经。

不受理论的限制，向外周神经或神经元施加的电刺激的脉冲频率可以控制被刺激的神经或神经元产生动作电位的频率。在一些情况下，若刺激脉冲宽度和幅度足够高，则可以用脉冲频率小于大约1000赫兹的每个刺激脉冲激活外周神经纤维以产生动作电位。在一些情况下，用5、50、100、150和200赫兹的脉冲频率刺激正中神经能够诱发VIM丘脑的响应，正如在外科手术期间用植入的微电极测量的那样。此外，产生VIM丘脑的最大幅度的诱发响应的脉冲频率可能因受试者而异。在一些实施例中，脉冲频率在5-200、5-150、5-100、5-50、50-200、50-150、50-100、100-200、100-150或150-200赫兹之间(或在包括前述值中的任何两个值的范围内)变化，与恒定的脉冲频率相比，这能够增强治疗响应。脉冲频率的变化可以通过直接改变脉冲输送的时序来实现，或者通过使每个脉冲保持时序固定并改变每个脉冲的刺激幅度以改变有效脉冲频率来实现。例如，将两个脉冲中的每一个设置为等于神经元或神经募集的亚阈值的低刺激幅度能够使有效脉冲频率降低

在一些实施例中，脉冲频率参数的变化率可以在0.001-10000赫兹/秒之间。不受理论的限制，变化的脉冲频率能够在大脑中产生调节与手部震颤相关的病理性皮质动力学特性的活动。改变脉冲频率的另一个优点是，这种类型的刺激能够引起与日常生活中经历的敲击、压力、触摸和/或振动感觉类似的更自然的感觉异常。

在一个实施例中，所述脉冲频率可以是从大约1赫兹至大约5000赫兹、大约1赫兹至大约500赫兹、大约5赫兹至大约50赫兹、大约50赫兹至大约300赫兹、或者是大约150赫兹，或者在包括前述值中任何两个值的其它范围内。在一些实施例中，所述脉冲频率可以是1千赫至20千赫。

图4A-B示出了当刺激在两条神经(例如正中神经和桡神经)之间交替进行时刺激参数(例如幅度和脉冲宽度)如何在两个或更多个预定值之间变化的实例。

图4A示出了向正中神经302和桡神经304输送模式化的刺激的装置100的一实施例，其中电流幅度在经过预定的时间段或预定数量的突发之后被改变。如图4A所示，电流幅度最初是具有值402的电流幅度A。电流幅度随后变成具有不同值404的电流幅度B。在所示的实施例中，值404比值402大一个数量406。图4A仅是示例性的，并非意图将电流幅度的变化限制于所示的不同幅度的值或数量。此外，虽然图4A示出了跨多条神经(例如正中神经和桡神经)发生的变化，但是本公开不限于此。所公开的变化可以仅应用于单条神经。

电刺激的强度可以从0毫安变化至500毫安，在一些情况下，电流可以是大约1毫安至11毫安。可以根据不同的患者和不同的电刺激方法来调节电刺激。强度调节的增量例如可以是0.1毫安至1.0毫安。

图4B示出了向正中神经302和桡神经304输送模式化的刺激的装置100的一实施例，其中脉冲宽度在经过预定的时间段或预定数量的突发之后被改变。如图4B所示，脉冲宽度最初是具有值408的脉冲宽度A。脉冲宽度随后变成具有不同的值410的脉冲宽度B。如比较412所示，值410大于值408。当然，在其它实施例中，随后的值410可以小于值412。图4B仅是示例性的，并非意图将脉冲宽度的变化限制于所示的不同脉冲的值或数量。此外，虽然图4B示出了跨多条神经(例如正中神经和桡神经)发生的变化，但是本公开不限于此。所公开的变化可以仅应用于单条神经。在一些情况下，脉冲宽度的范围可以从50至500μs(微秒)，例如是大约300微秒。

不受理论的限制，向外周神经或神经元施加的电刺激的脉冲宽度可能是决定用每个刺激脉冲激活的神经或神经元的数量和类型的一个因素。更具体地说，改变向外周神经施加的脉冲宽度能够有利地在激活的大脑区域(包括但不限于丘脑)中产生更显著的去同步化效应，因为这能够改变在外周神经刺激期间募集的神经元亚群的大小。例如，具有固定脉冲宽度的电刺激脉冲序列会利用每个脉冲招募相同的一组神经元、神经或神经纤维，这不是神经元活动的自然特征。相比之下，对神经系统的自然刺激以更具概率性和随机性的方式产生动作电位。不受理论的限制，可以使用随着时间变化的刺激脉冲宽度用每个脉冲激活不同的神经元集群，这可能更接近于生理神经信号。在上肢截肢患者中使用植入的神经束环电极刺激正中神经、桡神经和尺神经时，变化的脉冲宽度能够产生更自然的感觉，并且在使用脊髓刺激治疗神经病性疼痛时能够产生同样或更舒适的感觉。在一些实施例中，脉冲宽度可以在个体的感觉阈值与最大舒适阈值之间变化，而刺激幅度(又称为电流水平或电压水平)保持恒定。经皮施加的电刺激的脉冲宽度影响舒适度和感知，因此可以基于个体用户的反馈来确定范围。

在一个替代实施例中，脉冲宽度可以在为每个个体设定的最小值与最大值之间变化，其中所述最小值例如是大约、至少大约或不超过大约100、150、200、250、300或350微秒之一，所述最大值是基于固定刺激幅度下的个体舒适度设定的，并且所述变化率被限制于(例如基本上包含或包括)0.01-10000微秒/秒。在另一个实施例中，所述固定刺激幅度基于个体的感觉水平，其固定脉冲宽度的范围例如在100-500微秒之间(例如100-250微秒、250-500微秒以及其中的重叠范围)。

在替代实施例中，刺激幅度是变化的，而脉冲宽度保持不变。不受理论的限制，刺激幅度(又称为电流或电压水平、或电流或电压幅度)的变化可以用每个脉冲激活不同的神经元集群。在另一个实施例中，刺激幅度变化的范围被限制于(例如基本上包含或包括)处于个体的最小感觉阈值的刺激幅度的最小值设置和处于个体的最大舒适度的刺激幅度的最大值设置。在另一个实施例中，所述最小值被设置为处于低于个体的最小感觉阈值(亚感觉)的预定增量的刺激幅度，所述最大值被设置为处于个体的最大舒适度的刺激幅度，其中所述预定增量例如是大约、至少大约、或不超过大约0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9或1毫安之一。在一些实施例中，所述刺激幅度参数的变化率可以在0.001-10毫安/秒之间。

图5A-B示出了当刺激在两条神经(例如正中神经和桡神经)之间交替进行时具有预定的开/关周期的刺激模式的多个实例。这些图示出了由装置100输送的电流的模式随着时间的推移的变化。图5A示出了向正中神经和桡神经输送模式化的刺激的装置100的一实施例，其中在三个突发(burst)502(即，开周期)内输送刺激，而在两个突发504(即，关周期)内不输送刺激。在一些实施例中，突发可以由装置100上的运动传感器所测量的用户的实测手部震颤的周期来限定。在某些实施例中，用户的实测手部震颤的周期与由装置100应用的初始突发模式对应。在某些实施例中，装置100随后改变初始突发，例如图5B所示。图5B示出了一个类似的实施例，其中突发频率在开周期内在两个或更多个预定值之间变化。例如，图5B中的装置100向正中神经和桡神经输送模式化的刺激，其中所述刺激是以具有周期1/f₁506(即，开周期)和随后的关周期510的突发频率A输送的。装置100然后以具有周期1/f₂508的突发频率B输送刺激。

图6A示出了突发频率参数602随着时间604的斜坡变化的一实例。突发频率在2秒的时间周期内从3赫兹线性增加600至12赫兹，这导致4.5赫兹/秒的变化率。图6B示出了突发频率参数602随着时间604的斜坡变化的另一实例。突发频率在5秒的时间周期内从3赫兹线性增加606至3.4赫兹，这导致0.08赫兹/秒的变化率。在一些实施例中，在向一个或多个目标神经或神经元施加刺激时，一个或多个刺激参数可以变化，其中所述刺激参数包括突发频率、脉冲频率、脉冲宽度、开/关循环和刺激幅度。在一些实施例中，可以将变化作为在预定的参数范围的扫描(例如数值的线性斜坡(在图6A和6B中示出了这种情况的一实例)或正弦变化的值)来执行。

在某些实施例中，可以在参数值的预定范围内应用参数的随机化或伪随机化变化。在另一实施例中，可以基于预先定义的概率分布来分布参数的变化，包括但不限于均匀分布、正态分布、高斯分布、卡方分布、二项式分布或泊松分布。或者，可以基于从多个震颤诱发任务的测量中观测的震颤频率分布来设置用于选择参数(例如突发频率)的变化值的概率分布函数。在一些实施例中，有预定的参数变化速率，该变化速率的范围在理论上可以从在预定数量的刺激周期内改变参数值(包括但不限于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多或更少的震颤周期、或者包括前述值中的任何两个值的范围(例如由突发或脉冲频率限定，在图3A和图3B中示出了这种情况的一个非限制性实例，其中参数值在每经过3个刺激周期之后改变)直到分钟级。在一些实施例中，该参数变化速率可以由最终用户从预定的选项列表中选择。在其它实施例中，所述参数变化速率是由学习算法222基于一些测得的震颤特性(例如震颤频率随着时间的变化速率)设置的。参数值的变化可以瞬间发生，或者在刺激被暂时关断一段时间之后发生，该时间例如在大约0.1秒和10秒之间，如图5A和5B所示。

图7示出了在对神经(例如正中神经或桡神经)施加刺激时多个刺激参数(例如参数A 702和B 704)如何在两个或更多个预定值之间同时变化的一实例。如图7所示，参数A702具有值1 706，随后是值2 708。参数B 704具有值1 710，随后是值2 712。参数A 702和参数B 704同时改变到它们各自的值2。参数A 702和参数B 704的值进一步同时改变到它们各自的值3。当然，所示的实施例和数值仅是示例性的。在其它实施例中，同时改变三个或更多个刺激模式。

在某些实施例中，图7中的改变多个刺激参数的方法被应用于至少一条神经。在其它实施例中，图7中的用于改变刺激参数的方法被应用于多条神经。例如，可以根据图7所示的方法针对第一神经(例如正中神经)改变参数A 702和B 704，并且可以根据图7所示的方法针对第二神经(例如桡神经)改变参数A 702和B 704。当然，第一神经的参数值不一定必须与第二神经的参数值相同。

在某些实施例中，在至少两条神经上改变相同的参数(例如参数A和B)。在其它实施例中，根据图7所示的方法在第一神经上改变的参数与根据图7所示的方法在第二神经上改变的参数不同。

在某些实施例中，图7的方法可以通过以特定突发频率在多条神经之间交替地进行刺激来实现或者用于刺激单条神经。在刺激多条神经的某些实施例中，对于第一神经的刺激，可以改变刺激参数，但是对于第二神经的刺激，刺激参数可以是固定的。

在某些实施例中，可以随着时间的推移改变在图7中公开的参数值706-712。例如，在某些实施例中，参数值706-712随着治疗期的不同而变化。如下面在某些实施例中进一步解释的，可以基于学习算法222改变参数值706-712以优化治疗。在某些实施例中，基于会话前的措施(例如震颤运动学特征或系统阻抗)改变参数值。

图8示出了在对神经(例如正中神经或桡神经)施加刺激时，如何通过在两个或更多个预定值之间交替地改变每个参数来改变多个刺激参数(例如参数A 802和B 804)的一实例。如图8所示，参数A 802具有值1 806，随后是值2 808。参数B 804具有值1 810，随后是值2 812。参数A 802和参数B 804交替地改变它们各自的值。参数A 802和参数B 804的值交替地改变到它们各自的值3。在某些实施例中，参数A 802和参数B 804的值是异步改变的。当然，所示的实施例和数值仅是示例性的。在其它实施例中，交替地改变三个或更多个刺激模式。

在某些实施例中，图8中的改变多个刺激参数的方法被应用于至少一条神经。在其它实施例中，图8中的用于改变刺激参数的方法被应用于多条神经。例如，可以根据图8所示的方法针对第一神经(例如正中神经)改变参数A 802和B 804，并且可以根据图8所示的方法针对第二神经(例如桡神经)改变参数A 802和B 804。当然，第一神经的参数的值不一定必须与第二神经的参数的值相同。

在某些实施例中，在至少两条神经上改变相同的参数(例如参数A和B)。在其它实施例中，根据图8所示的方法在第一神经上改变的参数与根据图8所示的方法在第二神经上改变的参数不同。

在某些实施例中，图8的方法可以通过以特定突发频率在多条神经之间交替地进行刺激来实现，或者用于刺激单条神经。在刺激多条神经的某些实施例中，对于第一神经的刺激，可以改变刺激参数，但是对于第二神经的刺激，刺激参数可以是固定的。

在某些实施例中，可以随着时间的推移改变在图8中公开的参数值806-812。例如，在某些实施例中，参数值806-812随着治疗期的不同而变化。如下面在某些实施例中进一步解释的，可以基于学习算法222改变参数值806-812以优化治疗。在某些实施例中，基于会话前的措施(例如震颤运动学特征或系统阻抗)改变参数值。

图9示出了在对神经(例如正中神经或桡神经)施加刺激时如何通过对每个参数应用不同的时间尺度来改变多个刺激参数(例如参数A和B)的一实例。如图9所示，参数A 902具有值1 906，随后是值2 908。参数B 904具有值1 910，随后是值2 912。参数A 902和参数B904基于不同的时间尺度改变它们各自的值。参数A 902和参数B 904的值都基于它们各自的时间尺度变化。当然，所示的实施例和数值仅是示例性的。在其它实施例中，交替地改变三个或更多个刺激模式。

在某些实施例中，参数A 902(例如刺激幅度、脉冲宽度)和参数B 904(例如突发频率、脉冲频率)在不同的时间尺度上改变。例如，在某些实施例中，参数A 902可以逐个脉冲地改变(每几十毫秒或几百毫秒)，而参数B 904可以在几秒到几分钟的时间尺度上改变。

在某些实施例中，图9中的改变多个刺激参数的方法被应用于至少一条神经。在其它实施例中，图9中的用于改变刺激参数的方法被应用于多条神经。例如，可以根据图9所示的方法针对第一神经(例如正中神经)改变参数A 902和B 904，并且可以根据图9所示的方法针对第二神经(例如桡神经)改变参数A 902和B 904。当然，第一神经的参数的值不一定必须与第二神经的参数的值相同。

在某些实施例中，在至少两条神经上改变相同的参数(例如参数A和B)。在其它实施例中，根据图9所示的方法在第一神经上改变的参数与根据图9所示的方法在第二神经上改变的参数不同。

在某些实施例中，图9的方法可以以特定突发频率对多条神经以不同的是时间尺度来实现，或者用于刺激单条神经。在刺激多条神经的某些实施例中，对于第一神经的刺激，可以改变刺激参数，但是对于第二神经的刺激，刺激参数可以是固定的。

在某些实施例中，可以随着时间的推移改变在图9中公开的参数值906-912。例如，在某些实施例中，参数值906-912随着治疗期的不同而变化。如下面在某些实施例中进一步解释的，可以基于学习算法222改变参数值906-912以优化治疗。在某些实施例中，基于会话前的措施(例如震颤运动学特征或系统阻抗)改变参数值。

在某些实施例中，可以针对不同的治疗期或在同一个治疗期期间使用改变多个参数的不同方法(例如图7-9中公开的方法)。例如，在某些实施例中，可以针对治疗期的第一时间帧(例如5分钟)使用如图7中公开的参数的同时变化，随后针对治疗期的第二时间帧(例如接下来的5分钟)使用交织变化(图8)。在某些实施例中，在第一时间帧期间改变的值或第一组参数之后是在第二时间帧期间改变的第二组参数。

在某些实施例中，通过学习算法222实现的自适应学习与图7-9所示的任何方法结合使用。在某些实施例中，学习算法222在刺激期间或之后使用主动和/或被动运动学测量值来评估刺激参数变化如何影响实时治疗结果(例如震颤改善)。例如，若特定的参数值比其它值产生更好的治疗效果，则在同一治疗期间修改刺激方法以便仅使用相应的参数值。

在某些实施例中，学习算法222使用刺激期间或之后的满意度数据来评估刺激参数的变化如何影响实时治疗结果(例如震颤改善)。例如，若特定的参数值比其它值产生更好的治疗效果，则在同一治疗期间修改刺激方法以便仅使用相应的参数值。

图10示出了用于以预定的变化率在预定的参数范围内改变刺激的一个或多个参数的过程1000的一实施例的流程图。过程100可以由上文中论述的任何系统来实施。过程100可以单独实施或者与本文中所述的其它过程结合实施。

在多个实施例中，过程1000可以从框1002开始，在该处，定位电极102以刺激外周神经。在一些情况下，电极102是装置100的一个部件。所述方法进行至框1004，在该处，装置100向外周神经输送刺激达到预定时间。所述方法然后进行至框1006，在该处，在参数值的预定范围内改变刺激的一个或多个参数。在某些实施例中，还以预定的变化率改变所述一个或多个参数。

可以向用于刺激神经的参数中的一个或多个施加变化性，所述参数包括但不限于突发频率或交变频率、脉冲频率、脉冲宽度、脉冲间隔、强度、电流幅度、电压幅度、刺激持续时间、开/关周期或幅度包络周期。可以向用于刺激神经的多个刺激参数施加变化性，包括但不限于同时变化、交织变化、时间尺度变化和自适应学习。在某些实施例中，自适应学习与所列的变化和其它变化结合使用，以改善结果。

图11示出了在对神经(例如正中神经或桡神经)施加刺激时在两个或更多个预定值之间同时改变多个刺激参数(例如参数A和B)的过程1100的一实施例的流程图。过程1100可以由上文中论述的任何系统来实施。过程1100可以单独实施或者与下文中所述的其它过程结合实施。

过程1100可以从框1102开始，在该处，选择刺激信号的第一参数以在预定时间内变化。可以向用于刺激神经的以下参数中的一个或多个施加变化性，所述参数包括但不限于突发频率或交变频率、脉冲频率、脉冲宽度、脉冲间隔、强度、电流幅度、电压幅度、刺激持续时间、开/关周期或幅度包络周期。在框1104处，所述方法选择刺激信号的第二参数以在预定时间内变化。

所述过程进行至框1106，在该处，在同时地改变第一参数和第二参数的同时输送刺激信号。过程1100可以应用于一条或多条神经。例如，对于第一神经(例如正中神经)和第二神经(例如桡神经)，可以改变参数A和B。当然，第一神经的参数的值不一定必须与第二神经的参数的值相同。

在某些实施例中，在至少两条神经上改变相同的参数(例如参数A和B)。在其它实施例中，在第一神经上改变的参数与在第二神经上改变的参数不同。在某些实施例中，过程1100可以通过以特定突发频率在多条神经之间交替地进行刺激来实现，或者用于刺激单条神经。在刺激多条神经的某些实施例中，对于第一神经的刺激，可以改变刺激参数，但是对于第二神经的刺激，刺激参数可以是固定的。

图12示出了在对神经(例如正中神经或桡神经)施加刺激时在两个或更多个预定值之间交替地改变多个刺激参数(例如参数A和B)的过程1200的一实施例的流程图。过程1200可以由上文中论述的任何系统来实施。过程1200可以单独实施或者与下文中所述的其它过程结合实施。

过程1200可以从框1202开始，在该处，选择刺激信号的第一参数以在预定时间内变化。可以向用于刺激神经的以下参数中的一个或多个施加变化性，所述参数包括但不限于突发频率或交变频率、脉冲频率、脉冲宽度、脉冲间隔、强度、电流幅度、电压幅度、刺激持续时间、开/关周期或幅度包络周期。在框1204处，所述方法选择刺激信号的第二参数以在预定时间内变化。

所述过程进行至框1206，在该处，在交替地改变第一参数和第二参数中的每一个的同时输送刺激信号。过程1200可以应用于一条或多条神经。例如，对于第一神经(例如正中神经)和第二神经(例如桡神经)，可以改变参数A和B。当然，第一神经的参数的值不一定必须与第二神经的参数的值相同。

在某些实施例中，在至少两条神经上改变相同的参数(例如参数A和B)。在其它实施例中，在第一神经上改变的参数与在第二神经上改变的参数不同。在某些实施例中，过程1200可以通过以特定突发频率在多条神经之间交替地进行刺激来实现，或者用于刺激单条神经。在刺激多条神经的某些实施例中，对于第一神经的刺激，可以改变刺激参数，但是对于第二神经的刺激，刺激参数可以是固定的。

图13示出了在对神经(例如正中神经或桡神经)施加刺激时通过对每个参数应用不同的时间尺度而在两个或更多个预定值之间改变多个刺激参数(例如参数A和B)的过程的一个施例的流程图。过程1300可以由上文中论述的任何系统来实施。过程1300可以单独实施或者与下文中所述的其它过程结合实施。

过程1300可以从框1302开始，在该处，选择刺激信号的第一参数以在预定时间内变化。可以向用于刺激神经的以下参数中的一个或多个增加变化性，所述参数包括但不限于突发频率或交变频率、脉冲频率、脉冲宽度、脉冲间隔、强度、电流幅度、电压幅度、刺激持续时间、开/关周期或幅度包络周期。在框1304处，所述方法选择刺激信号的第二参数以在预定时间内变化。

所述过程进行至框1306，在该处，向外周神经输送刺激信号。当输送刺激信号的同时，在框1308处，在第一时间尺度上改变刺激信号的第一参数，并且，在框1310处，在第二时间尺度上改变刺激信号的第二参数。过程1100可以应用于一条或多条神经。通过这种方式，在某些实施例中，同时执行框1306、1308和1310。

在某些实施例中，对于第一神经(例如正中神经)和第二神经(例如桡神经)，可以改变参数A和B。当然，第一神经的参数的值不一定必须与第二神经的参数的值相同。

在某些实施例中，在至少两条神经上改变相同的参数(例如参数A和B)。在其它实施例中，在第一神经上改变的参数与在第二神经上改变的参数不同。在某些实施例中，过程1300可以通过以特定突发频率在多条神经之间交替地进行刺激来实现，或者用于刺激单条神经。在刺激多条神经的某些实施例中，对于第一神经的刺激，可以改变刺激参数，但是对于第二神经的刺激，刺激参数可以是固定的。

图14示出了用于确定基于自适应学习来改变多个刺激参数的方法的架构1400。图14中所示的架构1400可以与上述过程1100-1300中的一个或多个结合使用。在某些实施例中，过程1100-1300分别与图14中的框1402、1404、1406对应。在某些实施例中，框1408可以与用于在一神经上改变刺激模式的方法对应，该方法不同于与框1402、1404、1406对应的方法。例如，与框1408相关联的方法可以作为与框1402-1406相关联的方法之一开始，但是随后基于框1412和/或1414被调整或修改。

架构1400还包括框1410，在该处，使用自适应学习从过程1402-1408中选择在框1416处的治疗期间使用的过程。在某些实施例中，自适应学习确定1410是由学习算法222执行的。学习算法222可以包括用于执行如本文所论述的过程的编程指令，用于检测输入条件、处理数据和控制输出条件。学习算法222可以由神经调节(例如神经刺激)装置100的一个或多个硬件处理器单独地执行，或者与基站150、用户界面装置150和/或云122结合地执行。

在框1410处，所述自适应学习确定可以利用运动学测量值1412以及满意度数据1414。运动学测量值1412可以包括但不限于来自传感器112(例如IMU)的加速度计或陀螺仪数据。在某些实施例中，运动学测量值1412可以包括在治疗期间获取的测试运动学数据。在某些实施例中，运动学测量值1412可以包括被动运动学数据。被动运动学数据是在治疗期间之外的时间收集的数据。

在一些实施例中，所述具有传感器的神经调节例如神经刺激装置100或用户界面装置150能够收集运动测量值1412(测试和/或被动数据)或来自其它传感器的数据，能够在较长的时间段内(例如1、2、3、4、5、10、20、30周、1、2、3、6、9、12月、或者1、2、3、5、10年或更长或更短的时间、或者结合前述值中的任何两个数值的范围)测量数据，以确定与震颤疾病(例如特发性震颤、帕金森病、肌张力障碍、多发性硬化、莱姆病等)的发作相关的特征或生物标记。生物标记可以包括数据的一个或多个特征随着时间的特定变化、或者一个或多个跨越预定阈值的特征。在一些实施例中，震颤诱发任务的特征已经被存储在神经刺激装置100上，并且用于在执行这些震颤诱发任务时自动激活传感器，以在相关时间期间测量数据并将数据存储到存储器中。

在多个实施例中，使用上文和权利要求中说明的装置、系统和方法来治疗抑郁症(包括但不限于产后抑郁症、与神经疾病有关的抑郁症、重度抑郁症、季节性情感障碍、抑郁障碍等)。在一些实施例中，还治疗炎症，包括但不限于炎症性胃肠疾病和皮肤病。在一个实施例中，治疗莱姆病和慢性疲劳综合征(包括慢性炎症状况和症状)。在多个实施例中，治疗神经系统疾病(例如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病)及其相关症状和表现(例如抑郁症、震颤、运动障碍、中风等)。在一些实施例中，治疗类风湿性关节炎、多发性硬化、银屑病关节炎、骨关节炎和银屑病。如本文的多个实施例中所述，还可以通过神经调节来治疗心脏疾病(例如心房纤维性震颤)。在其它实施例中，治疗头痛疾病，例如偏头痛。在多个实施例中，提供了一种减少对刺激的习惯化和/或耐受性的系统和方法，例如，在本文中描述的，这是通过在(多个)刺激参数中引入变化性实现的。在多个实施例中治疗了在运动、炎症、神经和精神障碍的治疗中出现的对神经刺激的适应和/或耐受性。

满意度数据1414可以包括但不限于由用户提供的主观数据。该主观数据可以涉及治疗前或治疗后的活动和/或患者的日常生活活动(ADL)。在某些实施例中，患者输入反映满意度的值。可以从预定的范围中选择满意度。在某些实施例中，该范围是从1至4。当然，该范围可以是任何范围，不限于1至4。例如，用户可以以患者会话改善印象(PSII)分数和/或患者满意度范围的形式向用户界面212提供输入。

在某些实施例中，在框1410处，学习算法222基于被动运动学测量值1412确定患者治疗益处的水平，而无需患者输入主观满意度。在某些实施例中，学习算法222接收在治疗期间测量的运动学测量值1412以及由用户输入的满意度数据1414。通过这种方式，在某些实施例中，学习算法222能够基于被动运动学数据和由患者提供的主观满意度来确定患者治疗益处的水平。

在框1410处，学习算法222可以基于适应性学习从过程1402-1408中进行选择，以改变治疗期间所用的(多个)参数，从而改善震颤治疗。在某些实施例中，学习算法222可以从多个刺激参数(例如突发频率和脉冲频率)中进行选择，以对于一条或多条神经(例如正中神经和/或桡神经)改变一个参数，和/或对于一条或多条神经改变多个刺激参数。

在某些实施例中，由学习算法222访问的所述多个刺激参数可以是所有刺激参数的子集和/或施加刺激参数的模式。例如，在某些实施例中，学习算法222从过程1402-1408中选择由学习算法222预测出肯定结果的过程。在某些实施例中，学习算法222基于个体患者修改所选择的过程的一个或多个参数，以进一步个性化刺激参数。在某些实施例中，学习算法222能够自动地确定满意度数据1414和/或运动学测量值1412与神经刺激治疗结果之间的相关性，以从过程1402-1408中进行选择。

在多个实施例中，使用神经调节(例如神经刺激)来替代药剂，从而减少不希望有的药物副作用。在其它实施例中，神经调节(例如神经刺激)与药剂结合使用(例如协同使用)，以减少药物治疗的剂量或持续时间等，从而减少不希望有的副作用。不希望有的药物副作用例如包括上瘾、耐受性、依赖性、胃肠道问题、恶心、意识模糊、运动障碍、食欲改变等。

当某个特征或元件在本文中被称为“在另一个特征或元件上”时，它可以直接位于另一个特征或元件上，或者也可以存在中介特征和/或元件。相反，当某个特征或元件被称为“直接在另一个特征或元件上”时，不存在中介特征或元件。还应理解，当某个特征或元件被称为“连接”、“附接”或“耦接”至另一个特征或元件时，它可以直接连接、附接或耦接至另一个特征或元件，或者可以存在中介特征或元件。相反，当某个特征或元件被称为“直接连接”、“直接附接”或“直接耦接”至另一个特征或元件时，不存在中介特征或元件。虽然特征和元件是相对于一个实施例说明或示出的，但是如此说明或示出的特征和元件可以应用于其它实施例。本领域的技术人员还应理解，当提及与另一个特征“相邻”布置的结构或特征时，该结构或特征可以具有与相邻特征重叠或位于相邻特征之下的部分。

在本文中所用的术语仅用于说明特定实施例的目的，并非意图限制本发明。例如，除非上下文另有明示，否则如本文中所用的单数形式“一”和“所述”也包括复数形式。还应理解，术语“包括”和/或其语法变化形式在本说明书中使用时表明存在所声明的特征、步骤、操作、元件和/或部件，但不排除存在或增加一个或多个其它特征、步骤、操作、元件、部件和/或它们的组合。如本文中所用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任何和所有组合，并且可以简写为“/”。

为了便于说明，在本文中可能使用诸如“之下”、“下方”、“低于”、“上方”、“上”等空间上相对的术语来描述附图中所示的一个元件或特征与另外的(多个)元件或(多个)特征的关系。应理解，空间上的相对术语旨在涵盖所述装置在使用或操作中除了附图中描绘的方位之外的不同方位。例如，如果某个装置在附图中是翻转的，那么被描述为在其它元件或特征的“下方”或“之下”的元件会处于其它元件或特征的“上方”。因此，示例性术语“下方”可以涵盖上方和下方的方位。所述装置还可以处于其它方位(旋转90度或其它方位)，并且在本文中使用空间上相对的描述符来相应地描述。类似地，术语“向上”、“向下”、“竖直”、“水平”等在本文中仅用于解释的目的，除非另行具体明示。

虽然术语“第一”和“第二”在本文中可用于描述各种特征/元件(包括步骤)，但是这些特征/元件不应受这些术语的限制，除非上下文另有所示。这些术语可用于将一个特征/元件与另一个特征/元件区分开来。因此，下文中论述的第一特征/元件可以被称为第二特征/元件，类似地，下文中论述的第二特征/元件可以被称为第一特征/元件，而不会脱离本发明的教导。

在整个说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”及其语法变化形式意味着各种部件可以在方法和物品(例如包括装置和方法的组合物和设备)中共同使用。例如，术语“包括”应被理解为暗指包含任何声明的元件或步骤，但不排除任何其它元件或步骤。

除非另有明确说明之外，如本说明书和权利要求中所使用(包括在实施例中所使用)的所有的数字都可以理解为以词语“大约”或“近似”开头，即使该术语没有明确出现。在描述量值和/或位置时，可以使用短语“大约”或“近似”来表明所描述的值和/或位置在值和/或位置的合理预期范围之内。例如，数值可以具有在声明值(或数值范围)的±0.1％之内、声明值(或数值范围)的±1％之内、声明值(或数值范围)的±2％之内、声明值(或数值范围)的±5％之内、声明值(或数值范围)的±10％之内的值，等等。在本文中给出的任何数值还应理解为包括大约或近似该值，除非上下文另有所示。例如，若值“10”被公开，则“大约10”也被公开。在本文中列举的任何数值范围意图包括其中所包含的所有子范围。还应理解，在某个值被公开时，“小于或等于”该值、“大于或等于”该值以及值之间的可能范围也被公开，正如本领域技术人员所适当理解的。例如，若值“X”被公开，则“小于或等于X”以及“大于或等于X”(例如其中X是数值)也被公开。还应理解，在整个申请中，数据是以多种不同的格式提供的，并且该数据代表端点和起始点、以及数据点的任何组合的范围。例如，应理解，若特定的数据点“10”和特定的数据点“15”被公开，则大于、大于或等于、小于、小于或等于、等于10和15以及在10和15之间也被认为已被公开。还应理解，两个特定单位之间的每个单位也被公开。例如，若10和15被公开，则11、12、13和14也被公开。

虽然在上文中说明了各种示例性实施例，但是能够对各种实施例做出多种变化，而不会脱离如权利要求所所述的本发明的范围。例如，在替代实施例中，往往可以改变执行各种说明的方法步骤的顺序，而在其它替代实施例中，可以一起跳过一个或多个方法步骤。各种装置和系统实施例的可选特征可以包含在一些实施例中，而不包含在其它实施例中。因此，前文的说明主要是出于示例性的目的提供的，并且不应被解释为限制如权利要求所阐述的本发明的范围。

本文中包括的实例和图示通过示例性而非限制的方式示出了能够实践本主题的具体实施例。如上文所述，可以利用其它实施例并从中导出其它实施例，从而可以进行结构和逻辑替换及更改，而不会脱离本公开的范围。本发明主题的这些实施例在本文中可以单独地或统称为术语“发明”，这仅仅是为了方便，如果实际上公开了不止一个发明或发明概念，那么这并非意味着自愿地将本申请的范围限制于任何单个发明或发明概念。因此，虽然在本文中示出和说明了具体实施例，但是旨在达到相同目的的任何布置都可以替代所示的具体实施例。本公开意图涵盖各种实施例的任何和所有修改或变化。通过阅读以上说明，上述实施例的组合以及在本文中未具体说明的其它实施例对于本领域技术人员来说将是显而易见的。在本文中公开的方法包括由从业者采取的某些动作；但是，它们也可能包括任何第三方对这些操作的明示或暗示的指示。例如，诸如“经皮刺激输入外周神经”的动作包括“指示刺激输入外周神经”。

Claims (66)

1.一种被配置成引入变化性以增强用户的治疗响应的神经刺激系统，所述神经刺激系统包括：

第一外周神经电极，所述第一外周神经电极被布置成向第一外周神经输送刺激；以及

处理器和用于存储指令的存储器，所述指令在被所述处理器执行时使得所述系统：

产生被配置成使用所述第一外周神经电极输送一段时间的刺激波形；

改变刺激波形的一个或多个参数，以避免在所述一段时间期间所述一个或多个参数保持恒定值；并且

在所述一段时间内将所产生的刺激波形输送至所述第一外周神经电极，其中，与在所述一段时间内使所述一个或多个参数保持恒定相比，所述一个或多个参数的变化增强了刺激的治疗响应。

2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述一个或多个参数包括突发频率，并且其中，所述突发频率的范围是3-12赫兹，变化率是0.001-100赫兹/秒。

3.根据权利要求1所述的系统，其中，所述一个或多个参数包括突发频率，并且其中，所述突发频率的范围与用户的预期频率范围重叠。

4.根据权利要求1所述的系统，其中，所述一个或多个参数包括突发频率，并且其中，所述突发频率的范围模拟用户的预期频率范围。

5.根据权利要求1所述的系统，其中，所述一个或多个参数包括突发频率，并且其中，在所述一段时间期间，所述突发频率的范围是2-3赫兹。

6.根据权利要求1所述的系统，其中，所述一个或多个参数包括突发频率，并且其中，在所述一段时间期间，所述突发频率的范围不是恒定的。

7.根据权利要求1所述的系统，其中，所述一个或多个参数包括脉冲频率，参数的范围是50-150赫兹，变化率是0.001-10000赫兹/秒。

8.根据权利要求1所述的系统，其中，所述一个或多个参数是脉冲频率，并且其中，所述脉冲频率的范围包括50赫兹、100赫兹和150赫兹中的两个或更多个。

9.根据权利要求1所述的系统，其中，所述一个或多个参数是脉冲频率，并且其中，所述脉冲频率的范围被选择为在大脑中产生调节与多个不同用户相关联的病理性皮质动力学特性的活动。

10.根据权利要求1所述的系统，其中，所述一个或多个参数包括脉冲宽度，参数的范围是100、150、200、250、300或350微秒之一和基于用户在固定刺激幅度下的舒适度的最大脉冲宽度之中的最小值，并且其中，变化率是0.01-10000微秒/秒。

11.根据权利要求1所述的系统，其中，所述一个或多个参数包括刺激幅度，参数的范围是设置为处于用户的最小感觉阈值的刺激幅度的最小值和设置为处于用户的最大舒适度的刺激幅度的最大值，并且变化率是0.001-10毫安/秒。

12.根据权利要求1所述的系统，其中，所述一个或多个参数是刺激幅度，并且其中，该刺激幅度基于用户的感觉水平。

13.根据权利要求1所述的系统，其中，所述一个或多个参数是刺激幅度，并且其中，范围是设置为处于低于用户的最小感觉阈值(亚感觉)的预定增量的刺激幅度的最小值和设置为处于用户的最大舒适度的刺激幅度的最大值，并且其中，变化率是0.001-10毫安/秒。

14.根据权利要求13所述的系统，其中，所述预定增量是0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9或1毫安之一。

15.根据权利要求1-14中的任一项所述的系统，其中，所述一个或多个参数与用户的特征不相关。

16.根据权利要求1-14中的任一项所述的系统，其中，所述一个或多个参数的改变被配置成防止对输送的刺激变得习惯。

17.根据权利要求1-14中的任一项所述的系统，其中，所述一个或多个参数的改变被配置成激活神经的神经元集群。

18.根据权利要求1-14中的任一项所述的系统，其中，所述一个或多个参数的改变被配置成避免个体的耐受性效应。

19.根据权利要求1-14中的任一项所述的系统，其中，所述一个或多个参数的改变被配置成模拟生理神经信号。

20.根据权利要求1-14中的任一项所述的系统，其中，所述一个或多个参数的变化被配置成避免在所述一段时间内与病理特征精确一致。

21.根据权利要求1-14中的任一项所述的系统，其中，所述一个或多个参数的变化被配置成产生所述一段时间内的神经元活动的自然特征。

22.根据权利要求1-14中的任一项所述的系统，其中，所述处理器和所述存储器还被配置成在由处理器执行时使得所述系统基于预定的概率分布来确定被改变的参数的值。

23.根据权利要求22所述的系统，其中，所述概率分布是高斯分布。

24.根据权利要求22所述的系统，其中，所述概率分布是均匀分布。

25.一种被配置成引入变化性以增强用户的治疗响应的神经刺激系统，所述神经刺激系统包括：

第一外周神经电极，所述第一外周神经电极被布置成向第一外周神经输送刺激；以及

处理器和用于存储指令的存储器，所述指令在被处理器执行时，使得所述系统：

产生被配置成使用所述第一外周神经电极输送一段时间的刺激波形；并且

在所述一段时间期间改变刺激波形的一个或多个参数，而不在输送刺激时使用一个或多个传感器探测医疗状况的一个或多个特征。

26.一种被配置成引入变化性以增强用户的治疗响应的神经刺激系统，所述神经刺激系统包括：

第一外周神经电极，所述第一外周神经电极被布置成向第一外周神经输送刺激；

处理器和用于存储指令的存储器，所述指令在被处理器执行时使得所述系统：

向第一外周神经输送刺激达到预定的时间量；并且

以预定的变化率在预定的范围内同时改变所输送的刺激的第一参数和第二参数中的每一个。

27.一种被配置成引入变化性以增强用户的治疗响应的神经刺激系统，所述神经刺激系统包括：

第一外周神经电极，所述第一外周神经电极被布置成向第一外周神经输送刺激；

处理器和用于存储指令的存储器，所述指令在被处理器执行时使得所述系统：

向第一外周神经输送刺激达到预定的时间量；并且

以预定的变化率在预定的范围内以交织的方式交替地改变所输送的刺激的第一参数和第二参数中的每一个。

28.一种被配置成引入变化性以增强用户的治疗响应的神经刺激系统，所述神经刺激系统包括：

第一外周神经电极，所述第一外周神经电极被布置成向第一外周神经输送刺激；

处理器和用于存储指令的存储器，所述指令在被处理器执行时使得所述系统：

向第一外周神经输送刺激达到预定的时间量；并且

以预定的变化率在预定的范围内在不同的时间尺度上改变所输送的刺激的第一参数和第二参数中的每一个。

29.一种被配置成引入变化性以增强用户的治疗响应的神经刺激系统，所述神经刺激系统包括：

第一外周神经电极，所述第一外周神经电极被布置成向第一外周神经输送刺激；

处理器和用于存储指令的存储器，所述指令在被处理器执行时使得所述系统：

向第一外周神经输送刺激达到预定的时间量；并且

以预定的变化率在预定的范围内基于适应性学习改变所输送的刺激的第一参数和第二参数中的每一个，其中，所述适应性学习采用运动学测量值或满意度数据中的至少一个。

30.一种刺激第一外周神经以引入变化性从而增强用户的治疗响应的方法，所述方法包括：

定位被布置成向第一外周神经输送刺激的第一外周神经电极；

产生被配置成使用所述第一外周神经电极输送一段时间的刺激波形；并且

通过改变刺激波形的一个或多个参数来将所产生的刺激波形输送至第一外周神经电极达到所述一段时间，以避免所述一个或多个参数在所述一段时间期间保持恒定值，其中，与在所述一段时间内使所述一个或多个参数保持恒定相比，所述一个或多个参数的变化增强了刺激的治疗响应。

31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述一个或多个参数包括突发频率，并且其中，变化率是0.001-100赫兹/秒。

32.根据权利要求31所述的方法，还包括：

使用一个或多个生物力学传感器测量用户的肢体的运动，以产生运动数据；

从所述运动数据确定频率；以及

将范围设置在以测量的频率为中心的0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或6赫兹窗口内。

33.根据权利要求30所述的方法，其中，所述一个或多个参数包括突发频率，并且其中，所述突发频率的范围与用户的预期频率范围重叠。

34.根据权利要求30所述的方法，其中，所述一个或多个参数包括突发频率，并且其中，所述突发频率的范围模拟用户的预期频率范围。

35.根据权利要求30所述的方法，其中，所述一个或多个参数包括突发频率，并且其中，在所述一段时间期间，所述突发频率的范围是2-3赫兹。

36.根据权利要求30所述的方法，其中，所述一个或多个参数包括突发频率，并且其中，在所述一段时间期间，所述突发频率的范围不是恒定的。

37.根据权利要求30所述的方法，其中，所述一个或多个参数包括脉冲频率，参数的范围是50-150赫兹，变化率是0.001-10000赫兹/秒。

38.根据权利要求30所述的方法，其中，所述一个或多个参数是脉冲频率，并且其中，所述脉冲频率的范围包括50赫兹、100赫兹和150赫兹中的两个或更多个。

39.根据权利要求30所述的方法，其中，所述一个或多个参数是脉冲频率，并且其中，选择所述脉冲频率的范围以在大脑中产生调节与多个不同用户相关联的病理性皮质动力学特性的活动。

40.根据权利要求30所述的方法，其中，所述一个或多个参数包括脉冲宽度，并且其中，变化率是0.01-10000微秒/秒。

41.根据权利要求40所述的方法，还包括：

将脉冲宽度设置为300微秒；

增大刺激幅度并将其设置为用户的最小感觉阈值；

将脉冲宽度增大到用户的最大舒适度；

记录最大舒适度时的脉冲宽度，并且

将最小范围值设置为300微秒，将最大范围值设置为最大舒适度时的用户脉冲宽度。

42.根据权利要求30所述的方法，其中，所述一个或多个参数包括刺激幅度，并且其中，变化率是0.001-10毫安/秒。

43.如权利要求42所述的方法，还包括：

将刺激幅度增大至用户的最小感觉阈值；

将最小范围值设置为比最小感觉阈值低0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9或1毫安的值；

将刺激幅度增大到用户的最大舒适度；以及

将最大范围值设置为用户的最大舒适度。

44.如权利要求42所述的方法，还包括：

将刺激幅度增大至用户的最小感觉阈值；

将最小范围值设置为最小感觉阈值；

将所述刺激幅度增大到用户的最大舒适度；以及

将最大范围值设置为用户的最大舒适度。

45.根据权利要求30所述的方法，其中，所述一个或多个参数是刺激幅度，并且其中，该刺激幅度基于用户的感觉水平。

46.根据权利要求30所述的方法，其中，所述一个或多个参数是刺激幅度，并且其中，范围是设置为处于用户的最小感觉阈值的刺激幅度的最小值和设置为处于用户的最大舒适度的刺激幅度的最大值，并且其中，变化率是0.001-10毫安/秒。

47.根据权利要求30所述的方法，其中，所述一个或多个参数是刺激幅度，并且其中，范围是设置为处于低于用户的最小感觉阈值(亚感觉)的预定增量的刺激幅度的最小值和设置为处于用户的最大舒适度的刺激幅度的最大值，并且其中，变化率是0.001-10毫安/秒。

48.根据权利要求47所述的方法，其中，所述预定增量是0.1、0.2、0.25、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.75、0.8、0.9或1毫安之一。

49.根据权利要求30-48中的任一项所述的方法，其中，所述一个或多个参数与用户的特征不相关。

50.根据权利要求30-48中的任一项所述的方法，其中，所述一个或多个参数的改变被配置成防止对输送的刺激变得习惯。

51.根据权利要求30-48中的任一项所述的方法，其中，所述一个或多个参数的改变被配置成激活神经的神经元集群。

52.根据权利要求30-48中的任一项所述的方法，其中，所述一个或多个参数的改变被配置成避免个体的耐受性效应。

53.根据权利要求30-48中的任一项所述的方法，其中，所述一个或多个参数的改变被配置成模拟生理神经信号。

54.根据权利要求30-48中的任一项所述的方法，其中，所述一个或多个参数的变化被配置成避免在所述一段时间内与病理特征精确一致。

55.根据权利要求30-48中的任一项所述的方法，其中，所述一个或多个参数的变化被配置成产生所述一段时间内的神经元活动的自然特征。

56.根据权利要求30-48中的任一项所述的方法，其中，处理器和存储器还被配置成，在由处理器执行时使得系统基于预定的概率分布来确定被改变的参数的值。

57.根据权利要求1-29所述的系统中的任一个用于治疗抑郁症(包括但不限于产后抑郁症、与神经疾病相关的抑郁症、重度抑郁症、季节性情感障碍、抑郁障碍等)、炎症、莱姆病、中风、神经系统疾病(例如帕金森和老年痴呆症)、以及肠胃问题(包括帕金森病中的问题)的用途。

58.根据权利要求1-29所述的系统中的任一个用于治疗炎症性肠病(例如克罗恩氏病)、类风湿性关节炎、多发性硬化、银屑病关节炎、骨关节炎、银屑病和其它炎症性疾病的用途。

59.根据权利要求1-29所述的系统中的任一个用于治疗炎症性皮肤病的用途。

60.根据权利要求1-29所述的系统中的任一个用于治疗慢性疲劳综合征的用途。

61.根据权利要求1-29所述的系统中的任一个用于治疗慢性炎症症状和突发症状的用途。

62.根据权利要求1-29所述的系统中的任一个用于治疗心脏疾病(例如心房纤维性震颤)的用途。

63.根据权利要求1-29所述的系统中的任一个用于治疗免疫功能障碍的用途。

64.根据权利要求1-29所述的系统中的任一个用于刺激自主神经系统的用途。

65.根据权利要求1-29所述的系统中的任一个用于平衡交感/副交感神经系统的用途。

66.根据权利要求1-29所述的系统中的任一个在还包括腕戴装置的系统和/或方法中的用途。

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