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CN115697346A - 适应障碍的治疗 - Google Patents

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CN115697346A
CN115697346A CN202180036436.4A CN202180036436A CN115697346A CN 115697346 A CN115697346 A CN 115697346A CN 202180036436 A CN202180036436 A CN 202180036436A CN 115697346 A CN115697346 A CN 115697346A
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androsta
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disorder
nasal
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CN202180036436.4A
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S·K·辛格
M·A·史密斯
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Vistagen Therapeutics Inc
Original Assignee
Vistagen Therapeutics Inc
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Publication date
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Abstract

本发明涉及治疗个体的适应障碍，特别是适应障碍伴随焦虑(AjDA)的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的雄甾‑4,16‑二烯‑3‑醇类固醇。在所述方法的一些实施方案中，将治疗有效量的雄甾‑4,16‑二烯‑3‑醇类固醇施用给患者，并且在所述组合物的一些实施方案中，治疗有效量的雄甾‑4,16‑二烯‑3‑醇被包含在用于治疗AjDA的药物组合物中。

Description

适应障碍的治疗
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年5月18日提交的美国申请63/026,441的优先权，该美国申请通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗适应障碍，特别是适应障碍伴随焦虑(AjDA)的方法和组合物。
背景技术
与COVID-19大流行相关联的令人不安和前所未有的不确定性在全球范围内造成了巨大的压力和焦虑，尤其是与健康、医疗保健、安全以及经济和个人财务问题有关的压力和焦虑。不仅有最近围绕冠状病毒本身的实际影响或潜在身体疾病威胁而出现的异常恐惧、不确定性和焦虑，而且有大规模检疫和社会隔离的影响，大规模检疫和社会隔离可能会导致混乱、易怒、失眠、紧张、担忧、紧张等。此外，COVID-19大流行带来的新的不祥和不确定的未来经济后果以及有关的个人财务压力往往令许多人不堪重负。
众所周知，当突发事件给一个人的生活带来新的压力时—诸如失业、亲人的去世、关系的意外变化等，就会发生适应障碍。关于适应障碍及其症状的讨论请参阅https:// www.healthline.com/health/adjustm ent-disorder(2020年5月18日存取)。由于难以应对生活中COVID-19大流行的突然压力，全世界的人们现在都在经历适应障碍。当压力事件发生时，包括儿童和成人在内的所有年龄段的人都可能患有适应障碍。精神和身体上的症状通常在事件发生后或期间立即发生，并且通常持续约六个月，但如果压力持续下去，可能会持续更长时间。一种特定的适应障碍是适应障碍伴随焦虑(AjDA)。患有AjDA的人可能会感到不知所措、焦虑和担心，也可能有注意力和记忆力问题。
由于COVID-19大流行，近几个月来，美国抗焦虑和抗抑郁药物的处方大幅增加(30％)。尽管在接受初级保健的人群中，患病率在11％至18％之间，但在许多方面，由于令人不安的副作用和安全担忧和/或起效缓慢甚至有限，目前的AjDA治疗替代方案无法满足患者的需求。需要具有快速起效活性但没有令人不安的副作用和安全问题的新一代治疗选项。
因此，需要针对适应障碍伴随焦虑(AjDA)的有效治疗，包括当AjDA患者已经经历或继续经历压力性生活事件时可以被有效施用的治疗。
发明内容
本发明涉及治疗个体的适应障碍，诸如适应障碍伴随焦虑(AjDA)的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的雄甾-4,16-二烯-3-醇神经活性类固醇的步骤。本发明还涉及治疗有效量的雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇在治疗有需要的个体的适应障碍中的用途。雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇是雄甾-4,16-二烯-3-醇，例如，[3β]-雄甾-4,16-二烯-3-醇和[3α]-雄甾-4,16-二烯-3-醇。雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇是通过鼻施用，诸如犁鼻施用和向鼻化学感觉粘膜施用来施用。雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇以药物组合物的形式施用，该药物组合物包含雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇和药学上可接受的载体。在本发明的方法中，药物组合物是雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇的水溶液。
具体实施方式
当对人受试者经鼻施用时，雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇，特别是[3β]-雄甾-4,16-二烯-3-醇可有效治疗人个体的适应障碍(AjD)，尤其是AjDA。人们认为这些化合物与某些鼻神经上皮细胞的化学感觉受体特异性地结合，并且认为，这种结合会产生一系列有助于缓解症状和治疗人社交焦虑障碍的神经生理学反应。可以将雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇的一种或两种对映异构体施用给人受试者以治疗社交焦虑障碍。β对映异构体，[3β]-雄甾-4,16-二烯-3-醇(也称为“雄甾-4,16-二烯-3β-醇”)，似乎更强效且无味。α映异构体([3α]-雄甾-4,16-二烯-3-醇(也称为“雄甾-4,16-二烯-3α-醇”))具有令人愉悦的气味，并且可以被施用给患者并且包含在具有β对映异构体的组合物中以赋予令人愉悦的气味以及其药理作用。
雄甾-4,16-二烯-3-醇的两种对映异构体的化学结构如下所示，其中[3β]-雄甾-4,16-二烯-3-醇如式(I)所示：
Figure BDA0003950570660000031
[3α]-雄甾-4,16-二烯-3-醇如式II所示：
Figure BDA0003950570660000032
雄甾-4,16-二烯-3-醇化合物(诸如[3β]-雄甾-4,16-二烯-3-醇)的药物组合物和制备它的方法在美国专利8,309,539B2中有所描述，该专利通过引用并入本文。该药物组合物可以是软膏剂、粉剂、液体或气雾剂。所述方法还包括制备含有[3α]-雄甾-4,16-二烯-3-醇的药物组合物，或者可包括制备含有[3β]-雄甾-4,16-二烯-3-醇和[3α]-雄甾-4,16-二烯-3-醇两者的药物组合物，其中该一种或多种雄甾-4,16-二烯-3-醇化合物可以被溶解在药学上可接受的载体中，为软膏剂、粉剂、液体或气雾剂。
本发明涉及治疗个体的适应障碍，特别是适应障碍伴随焦虑(AjDA)的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇。在所述方法的一些实施方案中，治疗有效量的雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇被施用给患者，并且在所述组合物的一些实施方案中，治疗有效量的雄甾-4,16-二烯-3-醇被包含在用于治疗AjDA的药物组合物中。雄甾-4,16-二烯-3β-醇的“有效量”是当被施用给患有AjDA的人的犁鼻器时足以实现AjDA的治疗的量。有效量是这样的量，如果被全身施用，该量将不能有效地实现AjDA的治疗，但当被施用至犁鼻器(VNO)和鼻化学感觉粘膜时有效。
治疗有效量可为例如约100皮克与约100微克之间，或约1纳克与约10微克之间，或约10纳克与约1微克之间的雄甾-4,16-二烯-3-醇。优选将雄甾-4,16-二烯-3-醇化合物施用至个体的鼻道和犁鼻器。个体优选是人受试者。在实施方案中，雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇是[3β]-雄甾-4,16-二烯-3-醇。在所述方法的实施例中，个体是女性。在进一步的实施方案中，雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇是[3α]-雄甾-4,16-二烯-3-醇。在所述方法的一些实施方案中，[3β]-雄甾-4,16-二烯-3-醇和[3α]-雄甾-4,16-二烯-3-醇二者都被施用给患者，并且在所述组合物的一些实施方案中，[3β]-雄甾-4,16-二烯-3-醇和[3α]-雄甾-4,16-二烯-3-醇二者都被包含在用于治疗AjDA的药物组合物中。
在一个方面，本发明提供了一种治疗AjDA的方法，所述方法包括将有效量的雄甾-4,16-二烯-3-醇，诸如雄甾-4,16-二烯-3β-醇施用给需要此种治疗的人的犁鼻器。在所述方法的实施方案中，所述化合物优选为[3β]-雄甾-4,16-二烯-3-醇。在进一步的实施方案中，所述方法可以包括向个体的鼻道和犁鼻器(VNO)施用[3β]-雄甾-4,16-二烯-3-醇和[3α]-雄甾-4,16-二烯-3-醇两者的步骤。在实施方案中，施用步骤可以包括向个体的鼻道和犁鼻器施用单位剂量的雄甾-4,16-二烯-3-醇。雄甾-4,16-二烯-3-醇的单位剂量，诸如[3β]-雄甾-4,16-二烯-3-醇的单位剂量可以高达约100微克的一种或多种所述化合物。在本发明的实施例中，被施用给患者的雄甾-4,16-二烯-3-醇(诸如[3β]-雄甾-4,16-二烯-3-醇)的量在约100皮克与约100微克之间。在其他实施方案中，被施用的一种或多种雄甾-4,16-二烯-3-醇化合物(诸如[3β]-雄甾-4,16-二烯-3-醇)的量在约1纳克与约10微克之间，或者在约10纳克与约1微克之间。
在本发明的方法中施用的药物组合物可以具有约100微克的在药学上可接受的载体中的雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇，或者可以具有约100皮克至约100微克。在实施方案中，药物组合物包含约1纳克与约10微克之间的雄甾-4,16-二烯-3-醇，或约10纳克与约1微克之间的雄甾-4,16-二烯-3-醇。可将药学上可接受的载体与雄甾-4,16-二烯-3-醇组合以提供软膏剂、粉剂、液体或气雾剂。因此，药物组合物可以包含[3β]-雄甾-4,16-二烯-3-醇、[3α]-雄甾-4,16-二烯-3-醇或两者。
本文使用的药物制剂含有一种或多种适合于特定类型的制剂(即蒸气剂(vapor)、液体、凝胶、软膏剂等)的药学上可接受的载体(也称为赋形剂或媒介物)。媒介物由不会对雄甾-4,16-二烯-3β-醇或制剂的其他组分产生不利影响的天然存在的或合成的化合物或材料组成。适用于本文的载体包括水、硅酮、蜡、凡士林、丙二醇、脂质体和多种其他材料。施用的药物制剂通常包含在提供特定的、预定的剂释放谱的本领域已知的药物递送系统(即：单剂量或多剂量计量递送装置)中。此类系统可以包括例如计量喷雾致动器、雾化器和鼻吸入器。
在本发明的方法中，可以将雄甾-4,16-二烯-3-醇神经活性类固醇以包含雄甾-4,16-二烯-3-醇神经活性类固醇和药学上可接受的载体的药物组合物的形式施用。此类药物组合物描述于例如美国专利5,883,087、6,057,439、8,309,539和8,722,562中，这些专利通过引用并入本文。该药物组合物可以是软膏剂、粉剂、液体或气雾剂。药物组合物可以是雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇的水溶液，特别是当使用鼻施用时更是如此。
在此种药物组合物中，雄甾-4,16-二烯-3-醇神经活性类固醇，例如雄甾-4,16-二烯-3β-醇(式(I)，也称为PH84B)可被配制在水中并且以喷雾形式鼻内递送以治疗适应障碍，诸如适应障碍伴随焦虑(AjDA)。由于类固醇的疏水性特性，在助溶剂丙二醇(0.5％至5％w/v)、乙醇(0.1％至5％w/v)和吐温80-R(0.01％至2％w/v)和水(足量至100％)的帮助下执行在水中的溶解。苯扎氯铵(0.01％w/v)被用作防腐剂。市售的计量剂量喷雾泵可被用于鼻内递送一定剂量的雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇，例如雄甾-4,16-二烯-3β-醇。在给喷雾泵灌注后，每次启动可递送25-250μL、75-200μL、50-150μL、75-125μL、80-120μL或100μL的细微滴喷雾并且可鼻内递送约0.5-5μg、约0.75-2.55μg、约1-2μg、约1.25-1.75μg、约1.5μg或约1.6μg的雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇，例如，雄甾-4,16-二烯-3β-醇。例如，每次的喷雾可递送每100μL喷雾约1.6μg的雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇。递送到内侧和背侧鼻中隔区域的鼻粘膜的有效量通常是通过使用指向VNO开口并位于距前鼻中隔和下鼻中隔约1厘米处的喷雾嘴进行鼻内喷雾来实现的。
适应障碍(AjD)是指在压力源出现的三(3)个月内发生的如以下一(1)项或两项所证明的对可识别压力源的适应不良的情绪和/或行为反应：
(1)考虑到社会或文化预期的反应，与压力源的严重程度或强度不成比例的明显痛苦；和/或
(2)严重损害或干扰一个人的社会、职业或其他重要的日常运作领域。
与对于什么构成创伤事件具有明确标准的创伤后应激障碍(PTSD)或急性应激障碍不同，AjD标准对什么可被视为引起AjD的应激源没有具体规定任何要求。然而，研究已经鉴定，可识别的压力源事件可包括创伤性事件，诸如面临所爱的人、自己或他人的实际或受到威胁的死亡或疾病(例如与COVID-19大流行有关的卫生保健工作者和第一响应者所经历的压力)，以及非创伤性压力性事件，诸如人际冲突、失业和经济困难(例如失业或担心失去就业或医疗福利，或由于与COVID-19有关的政府强制关闭企业、就地隔离和/或保持社交距离命令而失去业务)。重要的是，AjD中的压力反应可能非常强烈，以至于患者试图自杀。事实上，与对照组相比，被诊断为患有AjD的患者的自杀率增加了12倍。
COVID-19大流行在全世界造成了前所未有的巨大不确定性、压力和焦虑，尤其是与健康和医疗保健、安全以及经济和个人财务问题有关的不确定性、紧张和焦虑。不仅有最近围绕冠状病毒本身的实际影响或潜在疾病威胁而出现的不安和异常恐惧和焦虑，而且有大规模隔离和社会隔离的结果，大规模检疫和社会隔离可能会导致混乱、易怒、失眠、紧张、担忧、神经过敏等。此外，COVID-19大流行引起的失业、经济损失和有关的财务压力是巨大的。因此，近几个月来，美国的抗焦虑和抗抑郁药物处方大幅增加(>30％)。
根据DSM-5，有六(6)种以以下症状为特征的AjD亚型：(i)情绪低落；(ii)焦虑；(iii)焦虑和抑郁情绪的混杂；(iv)行为的扰乱；(v)情绪和行为的扰乱的混杂；(vi)未指明。AjD是一种与广泛性焦虑障碍、社交焦虑障碍和特定恐惧症截然不同的疾患。
由于PH94B已在迄今为止的所有临床研究中被证明是安全的，并且在治疗社交焦虑障碍(SAD)症状方面已展现出显着疗效，而且由于其抗抑郁特性尚不清楚，因此目前的2A期研究将集中在适应障碍伴随焦虑(AjDA)上。
目前AjD的治疗包括心理社会学和药理学措施。心理社会学治疗包括暴露疗法和认知行为疗法(CBT)。药理学措施差异很大，并且包括抗抑郁药(诸如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)和血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI))、抗焦虑药(诸如苯二氮卓类)、丁螺环酮和天然产物(诸如大麻二酚)。目前的治疗并非对所有受试者都有效，并且会引起已知的可能导致治疗中断的不良反应。
实施例1：水性制剂
在本发明的方法中用作神经活性鼻喷雾的示例性水性药物制剂描述于表1中。在这个实施例中，雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇是[3β]-雄甾-4,16-二烯-3-醇(式(I)，也称为PH94B)。
表1：鼻喷雾药物组合物
Figure BDA0003950570660000081
API＝活性药物成分；q.s.＝足量
实施例2：用于评估与同COVID-19大流行有关的可识别压力源相关联的AjDA症状 的临床试验方案。
设计并进行了一项临床试验，以评估PH94B神经活性鼻喷雾(实施例1)的每日施用作为对成人的与同COVID-19大流行有关的可识别压力源相关联的适应障碍伴随焦虑(AjDA)症状的治疗的功效、安全性和耐受性。根据如Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders，第5版(DSM-5)中所定义的这种疾患的当前诊断对受试者进行确认。
利用位于鼻前庭中并指向中线(内侧部或鼻中隔)的施加器的喷嘴通过鼻内递送PH94B研究药物。为了施用研究药物，应该压下致动器(推动器)。
在使用新的研究药物瓶之前，受试者被要求摇动瓶子五次并通过按压致动器五次来灌注该瓶。装置启动后，它在每次喷雾时将递送1.6μg的药物。受试者被要求在每次给药前摇动瓶子3次，但不应进行进一步的灌注。
受试者被要求向每个鼻孔(左右鼻道)中施用一(1)次1.6μg的研究药物喷雾，每剂总共两(2)次喷雾(总共3.2μg)。受试者被要求在使用喷雾时将喷雾嘴指向鼻中隔(鼻部(nasal division))。
在临床试验期间，PH94B由受试者每天四(4)次自行施用。因此，例如，如果受试者对与当前COVID-19大流行直接或间接有关的事情感到焦虑、恐惧、担心或过度紧张，诸如害怕害怕在公共场合或工作中接触疾病或不知不觉地传播疾病、潜在的失业、当前的财务问题、人际冲突或由于社会隔离而引起的担忧等，则患者将可每天四(4)次自行施用PH94B。
男性和女性将用相同的PH94B剂量：3.2μg来治疗。每次鼻喷雾递送100μL，其中含有1.6μg PH94B。任何性别的成年人的鼻保留容积都为200-250μL。因此，向每个鼻孔施用的喷雾体积(100μL)将低于鼻保留容积，并将保留在鼻道中。一(1)剂研究药物被定义为向每个鼻孔施用一(1)次喷雾(100μL)，每剂总共两(2)次喷雾，总剂量为3.2μg PH94B。患者被要求在再次自我施用PH94B之前要等待最少1-2小时。
药物施用的总持续时间为四(4)周+/-两(2)天。
这项2A期研究的主要终点是从基线到用PH94B治疗四(4)周结束时汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale)(HAM-A)总得分与安慰剂相比的变化。
次要终点选自以下。
1.在用PH94B治疗的第4周结束时如根据希恩残疾量表(Sheehan DisabilityScale)(SDS)评估的个体受试者与安慰剂相比的改善。
2.如根据临床总体印象-改善评级(CGI-I)所评估的个体受试者的改善。用于比较的值将是每组中“响应者”的比例，该响应者被定义为与安慰剂相比在用PH94B治疗的四周期间得分为1(有非常大的改善)或2(有大的改善)的受试者。
3.在用PH94B治疗的第4周结束时根据受试者的改善自我评估(PGI-C)评估的个体受试者与安慰剂相比的改善。
4.在用PH94B治疗的第4周结束时个体受试者在适应障碍新模块(AdjustmentDisorder New Module)(ADNM)量表上的与安慰剂相比的改善。
临床试验完成后，已证明，一名或多名参与实验的AjDA成年受试者经历了如根据汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)测量的焦虑水平的显著降低。还证明了，一名或多名受试者的次要终点在统计学上有显著改善。

Claims (17)

1.一种治疗个体的适应障碍的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇的步骤。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述适应障碍是适应障碍伴随焦虑(AjDA)。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇是雄甾-4,16-二烯-3-醇。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇是[3β]-雄甾-4,16-二烯-3-醇。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇是[3α]-雄甾-4,16-二烯-3-醇。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇是通过鼻施用或向鼻化学感觉粘膜施用来施用。
7.如权利要求6中任一项所述的方法，其中所述鼻施用是犁鼻施用或向鼻化学感觉粘膜的施用。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含所述雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇和药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述药物组合物是软膏剂、粉剂、液体或气雾剂。
10.权利要求8或9所述的方法，其中所述药物组合物是所述雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇的水溶液。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇是[3β]-雄甾-4,16-二烯-3-醇。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇是[3α]-雄甾-4,16-二烯-3-醇。
13.治疗有效量的雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇在治疗有需要的个体的适应障碍中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述适应障碍是适应障碍伴随焦虑(AjDA)。
15.如权利要求13或14所述的用途，其中所述雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇是雄甾-4,16-二烯-3-醇。
16.如权利要求13-15中任一项所述的用途，其中所述雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇是[3β]-雄甾-4,16-二烯-3-醇。
17.如权利要求13-15中任一项所述的用途，其中所述雄甾-4,16-二烯-3-醇类固醇是[3α]-雄甾-4,16-二烯-3-醇。
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US63/026,441 2020-05-18
PCT/US2021/032920 WO2021236606A1 (en) 2020-05-18 2021-05-18 Treatment of adjustment disorders

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