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CN115667275B - 含硼化合物及其应用 - Google Patents

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CN115667275B
CN115667275B CN202180027836.9A CN202180027836A CN115667275B CN 115667275 B CN115667275 B CN 115667275B CN 202180027836 A CN202180027836 A CN 202180027836A CN 115667275 B CN115667275 B CN 115667275B
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methyl
phenyl
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amino
reaction solution
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刘磊
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周峰
唐任宏
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Shanghai Xianwei Pharmaceutical Technology Co ltd
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Nanjing Zaiming Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明提供了式(I)所示的含硼化合物或其药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为选择性雌激素受体降解剂(SERD)在预防或治疗相关性疾病中的用途。

Description

含硼化合物及其应用
本申请要求2020年04月21日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202010317185.4，发明名称为“含硼化合物及其应用”的在先申请的优先权。所述申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明涉及一种新型的含硼化合物或其药学可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为选择性雌激素受体降解剂(SERD)在预防或治疗相关性疾病中的用途。
背景技术
雌激素(E2)及雌激素α受体(ERα)是乳腺癌发生发展的重要驱动因子。在乳腺癌患者中有超过2/3的患者表达ER转录因子，并且在大多数ER阳性患者中，即使经过早期的内分泌治疗后进展的肿瘤中，ER仍是一个关键的驱动因子，因此ER是乳腺癌治疗的一个主要靶点(Pharmacology&Therapeutics 186(2018)1-24)。内分泌治疗目的是降低ER活性，主要有三类，包括选择性雌激素受体调节剂(SERMs)，比如他莫昔芬(tamoxifen)，是ER的别构调节剂，同ER结合后抑制其转录活性；芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AIs)，通过抑制雄激素转化为雌激素，减低体内雌激素水平；以及选择性雌激素受体下调剂，比如氟维司群(fulvestrant)，不仅作为ER的拮抗剂抑制其活性，还具有诱导ER蛋白降解的作用。虽然内分泌治疗是雌激素受体阳性乳腺癌患者的首选，但是约有30％的治疗后病人会发生复发，并且几乎所有的转移性乳腺癌患者都会产生耐药而发生进展。内分泌治疗产生耐药的机制主要有两类，一是集中在雌激素受体信号通路本身，包括编码雌激素受体的基因ESR1的激活突变，扩增，与其他基因的融合，雌激素受体共调节因子和下游控制细胞周期因子的失调等；另一类机制包括与雌激素受体信号通路有交叉反应的信号通路的激活，比如生长因子受体通路等(Oncol Ther，2017，5：17-29)。
氟维司群是首个也是唯一经临床批准用于他莫昔芬或芳香化酶抑制剂进展后治疗ER阳性、转移性乳腺癌的绝经后患者的SERD类药物。此外，阿斯利康(参见专利申请WO2018077630A1)及基因泰克公司(参见专利申请WO2019245974A1)也公开了一系列结构新颖的SERD类化合物及相应的医药用途。多项研究数据显示经氟维司群治疗的患者体内并未能完全实现ER的降解，不过也可能是氟维司群的剂量(最高只能达到500mg，主要是其药效动力学特征和肌内给药途径限制了其可给予患者的最高剂量)限制了其药效。因此，具有更高生物利用度、对ER的拮抗活性更高、并能在更大程度上的ER降解、以及可以用于雌激素水平较高的绝经前患者、方便的口服给药的SERD类药物是临床上迫切需要的。
发明内容
本发明提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
选自
R1、R2独立选自OH，或者R1、R2以及它们所连接的硼原子共同形成5-6元杂环基，所述5-6元杂环基任选被C1-C10烷基取代；
X1、X2、X3、X4独立地选自CR7或N；
R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基或3-10元杂环基氧基；
X、Y独立选自O或NH；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基或3-10元杂环基氧基；
R4选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或3-10元杂环基；
或者R3、R4以及它们所连接的原子共同形成4-10元杂环基，所述4-10元杂环基任选被Ra1取代，所述Ra1选自F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；
R5、R6独立选自C1-C6烷基或苯基，所述C1-C6烷基或苯基任选被Ra2取代；
R8选自H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被Ra2取代；
Ra2选自F、Cl、Rr、I、OH、CN或任选被Rb取代的以下基团：C1-C10烷基、C3-C10环烷基或3-10元杂环基；
Rb选自F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；
条件是，式(I)所示化合物不包含
在一些实施方案中，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，
选自
R1、R2独立选自OH，或者R1、R2以及它们所连接的硼原子共同形成5-6元杂环基，所述5-6元杂环基任选被C1-C10烷基取代；
X1、X2、X3、X4独立地选自CR7或N；
R7选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基或3-10元杂环基氧基；
X、Y独立选自O或NH；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基或3-10元杂环基氧基；
R4选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或3-10元杂环基；
或者R3、R4以及它们所连接的原子共同形成4-10元杂环基，所述4-10元杂环基任选被Ra1取代，所述Ra1选自F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；
R5、R6独立选自C1-C6烷基或苯基，所述C1-C6烷基或苯基任选被Ra2取代；
Ra2选自F、C1、Rr、I、OH、CN或任选被Rb取代的以下基团：C1-C10烷基、C3-C10环烷基或3-10元杂环基；
Rb选自F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；
条件是，式(I)所示化合物不包含
在一些实施方案中，选自
在一些实施方案中，R1、R2独立选自OH，或者R1、R2以及它们所连接的硼原子共同形成5-6元杂环基，所述5-6元杂环基任选被甲基取代。
在一些实施方案中，R1、R2独立选自OH，或者R1、R2以及它们所连接的硼原子共同形成5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基被1个、2个、3个或4个甲基取代，除了硼原子外，所述5-6元杂环烷基中的杂原子还包含2-3个氧原子。
在一些实施方案中，R1、R2独立选自OH，或者R1、R2以及它们所连接的硼原子共同形成的5-6元杂环烷基选自
在一些实施方案中，R1、R2独立选自OH。
在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4独立地选自CR7或N，且X1、X2、X3、X4基团中的至少2个选自CR7。
在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4独立地选自CR7或N，且X1、X2、X3、X4基团中的至少3个选自CR7。
在一些实施方案中，所述R7选自H、F、Cl、Br、I、CN、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在一些实施方案中，所述R7选自H、F、Cl、Br、I、CN或C1-C3烷氧基。
在一些实施方案中，所述R7选自H、F或甲氧基。
在一些实施方案中，所述R7选自H或F。
在一些实施方案中，结构单元选自
在一些实施方案中，结构单元选自
在一些实施方案中，R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，R4选自H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R3、R4均选自H。
在一些实施方案中，R3、R4以及它们所连接的原子共同形成4-7元杂环基，所述4-7元杂环基选自4-6元单杂环基或6-7元螺杂环基，所述4-6元单杂环基或6-7元螺杂环基任选被Ra1取代。
在一些实施方案中，R3、R4以及它们所连接的原子共同形成4元杂环基，所述4元杂环基任选被Ra1取代。
在一些实施方案中，所述Ra1选自F、Cl、Br、I、CN、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在一些实施方案中，所述Ra1选自F、Cl、Br、I、CN或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，所述Ra1选自F、Cl、Br、I、CN或甲基。
在一些实施方案中，所述Ra1选自F或甲基。
在一些实施方案中，R3、R4以及所连接的原子共同形成
在一些实施方案中，R3、R4以及所连接的原子共同形成
在一些实施方案中，R5、R6独立选自C1-C6烷基或苯基，所述C1-C6烷基或苯基任选被Ra2取代。
在一些实施方案中，R5、R6独立选自C1-C3烷基或苯基，所述C1-C3烷基任选被Ra2取代。
在一些实施方案中，所述Ra2选自F、Cl、Br、I、OH、CN或任选被Rb取代的C3-C6环烷基。
在一些实施方案中，所述Ra2选自F、Cl、Br、I、OH、CN或任选被Rb取代的环丙基。
在一些实施方案中，所述Ra2选自F、OH、CN或任选被Rb取代的环丙基。
在一些实施方案中，所述Rb选自F、Cl、Br、I、OH、CN或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，所述Rb选自F、Cl、Br、I或CN。
在一些实施方案中，所述Rb选自F。
在一些实施方案中，所述Ra2选自F、Cl、OH或任选被F取代的环丙基。
在一些实施方案中，R5、R6独立选自CH2CF3、CH2CHF2、CH2CF2CH2OH、CH2CF2CH2CN、苯基、CH2C(CH3)2F、对氟苯基、对氯苯基、
在一些实施方案中，R5、R6独立选自CH2CF3、CH2CHF2、CH2CF2CH2OH、CH2CF2CH2CN、或苯基。
在一些实施方案中，R5、R6独立选自CH2CF3、CH2CF2CH2OH、苯基、CH2C(CH3)2F、对氟苯基、对氯苯基、
在一些实施方案中，R6选自CH2CF3。
在一些实施方案中，R8选自H或C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R8选自H或甲基。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐，选自式(II)所示化合物或其药学可接受的盐：
其中选自R1、R2、R3、R4、R5、R6、X1、X2、X3、X4、X、Y如上文定义。
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐，选自式(II)所示化合物或其药学可接受的盐：
其中选自R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、X1、X2、X3、X4、X、Y如上文定义。
在一些实施方案中，结构单元选自
在一些实施方案中，结构单元选自
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐，选自以下化合物或其药学可接受的盐：
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐，选自以下化合物或其药学可接受的盐：
在一些实施方案中，所述式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐，选自以下化合物或其药学可接受的盐：
本发明还提供药物组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学可接受的盐、药学可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供药物组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学可接受的盐和药学上可接受的辅料。
进一步，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备预防或者治疗雌激素受体相关疾病的药物中的用途。
进一步，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在预防或者治疗雌激素受体相关疾病中的用途。
进一步，本发明涉及式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物作为选择性雌激素受体降解剂(SERD)在预防或治疗相关疾病中的用途。
进一步，本发明涉及预防或者治疗雌激素受体相关疾病的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还涉及治疗雌激素受体相关疾病的方法，该方法包括给以患者治疗上有效剂量的包含本发明所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂。
本发明的优选方案，其中所述的雌激素受体相关性疾病包括但不限于肿瘤(如乳腺癌)。
术语定义和说明
除非另有说明，本发明说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本发明说明书记载的范围内。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中表示连接位点。
术语“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无毒酸或碱的盐，包括无机酸和碱、有机酸和碱的盐。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
本发明的化合物可以具有不对称原子如碳原子、硫原子、氮原子、磷原子或不对称双键。外消旋体、对映异构体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚楔键表示一个立体中心的绝对构型，用黑实键和虚键表示一个立体中心的相对构型(如脂环化合物的顺反构型)。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子、不对称硫原子、不对称氮原子或不对称磷原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。本申请的含有不对称原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。立体异构体的非限制性实例包括但不限于：
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，其它组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F)、多取代的(如CHFCH2F、CH2CHF2等)或完全被取代的(CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文中的Cm-Cn，是指具有m-n范围中的整数个碳原子。例如“C1-C10”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-C10烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等；优选地，“C1-C10烷基”可以包含“C1-C6烷基”或“C1-C3烷基”，“C1-C6烷基”应理解为表示具有1、2、3、4、5、6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，“C1-C3烷基”应理解为表示具有1、2、3个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。
术语“烷氧基”指-O-烷基，例如术语“C1-C6烷氧基”可理解为“C1-C6烷基氧基”或“C1-C6烷基-O”，优选地，“C1-C6烷氧基”可以包含“C1-C3烷氧基”。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、并环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。例如，术语“C3-C10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、并环、螺环或桥环，其具有3～10个碳原子。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基，降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、螺[4.5]癸烷等。螺环烷基指以螺环存在的环烷基。术语“C3-C10环烷基”可以包含“C3-C6环烷基”，“C3-C6环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～6个碳原子，具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“环烷基氧基”可理解为“环烷基-O-”。
术语“杂环基”是指完全饱和的或部分饱和的(整体上不是具有芳香性的杂芳族)一价单环、并环、螺环或桥环基团，其环原子中含有1-5个杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，所述“杂原子或杂原子团”包括但不限于氮原子(N)、氧原子(O)、硫原子(S)、磷原子(P)、硼原子(B)，＝O，＝S，-O-N＝，-C(＝O)O-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-S(＝O)2-，-S(＝O)-，以及任选被取代的-NH-，-S(＝O)(＝NH)-，-C(＝O)NH-，-C(＝NH)-，-S(＝O)2NH-，S(＝O)NH-，--NHC(＝O)NH-等。术语“3-10元杂环基”意指指环原子数目为3、4、5、6、7、8、9或10的杂环基，且其环原子中含有1-5个独立选自上文所述的杂原子或杂原子团，优选地，“3-10元杂环基”可以包括“4-10元杂环基”、“4-7元杂环基”、5-6元杂环基”等范围，其中，4元杂环基的非限制性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、4，5-二氢噁唑或2，5-二氢-1H-吡咯基；6元杂环基的实例包括但不限于四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、四氢吡啶基或4H-[1，3，4]噻二嗪基；7元杂环基的实例包括但不限于二氮杂环庚烷基。所述杂环基还可以是双环基，其中，5，5元双环基实例包括但不限于六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，5，6元双环基实例包括但不限于六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基环、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基环或5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪。任选地，所述杂环基可以是上述4-7元杂环基的苯并稠合环基，实例包括但不限于二氢异喹啉基等。根据本发明，尽管有些双环类杂环基部分地含有一个苯环或一个杂芳环，但所述杂环基整体上仍是无芳香性的。
术语“杂环基氧基”可理解为“杂环基-O-”。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本发明化合物的用量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。适用于上述制剂的典型的“药学上可接受的载体”的实例为：糖类，淀粉类，纤维素及其衍生物等在药物制剂中常用到的辅料。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”、“含有(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。止电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式I化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到100mg/kg体重，优选为0.05到50mg/kg体重，更优选0.1到30mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
具体实施方式
下面通过实施例对发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种改变和改进将是显而易见的。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR位移的单位为10-6(ppm)。NMR测定的溶剂为氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代甲醇等，内标为四甲基硅烷(TMS)；“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
实施例1：((1S，3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)吖丁啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成(化合物1)
步骤1：(R)-叔-丁基(1-(3-(苄氧基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酯的合成
将1-(苄氧基)-3-溴苯(6.7g，25.46mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，在-70℃下加入正丁基锂(2.5M，12.22mL)，反应液于-70℃搅拌反应2小时。随后加入溶在四氢呋喃(30mL)中的(R)-叔丁基4-甲基-1，2，3-氧杂噻唑烷-3-甲酸基酯2，2-二氧化物(6.04g，25.46mmol)，反应液于-70℃缓慢升温到25℃，搅拌反应13小时。将反应液倒入水中并搅拌10分钟，乙酸乙酯(50mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到产物(R)-叔-丁基(1-(3-(苄氧基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酯(1.67g)。
MS m/z(ESI)：364.2[M+Na]+；
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.50-7.41(m，5H)，7.35-7.21(m，1H)，6.85-6.82(m，3H)，5.07(s，2H)，4.41(br s，1H)，3.93(br s，1H)，2.88-2.83(m，1H)，2.67-2.62(m，1H)，1.46(s，9H)，1.10-1.09(d，J＝6.5Hz，3H).
步骤2：(R)-1-(3-(苄氧基)苯基)丙烷-2-胺的合成
将(R)-叔-丁基(1-(3-(苄氧基)苯基)丙烷-2-基)氨基甲酯(1.67g，4.89mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入HCl/1，4二氧六环(4M，18.34mL)，反应液于25℃搅拌反应5小时。将反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠中和至pH＝8，乙酸乙酯(50mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到产物(R)-1-(3-(苄氧基)苯基)丙烷-2-胺(1.16g)。
MS m/z(ESI)：242.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.52-7.32(m，5H)，7.24-7.20(t，1H)，6.87-6.81(m，3H)，5.10-5.05(d，J＝5.6Hz，2H)，3.22-3.17(m，1H)，2.74-2.70(m，1H)，2.54-2.49(m，1H)，1.19-1.06(m，3H).
步骤3：(R)-1-(3-(苄氧基)苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙烷-2-胺的合成
将(R)-1-(3-(苄氧基)苯基)丙烷-2-胺(1.16g，4.81mmol)和2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(1.12g，4.81mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.86g，14.42mmol)，反应液80℃搅拌反应13小时。将反应液倒入水中并搅拌10分钟，乙酸乙酯(20mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物(R)-1-(3-(苄氧基)苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙烷-2-胺(1.36g)。
MS m/z(ESI)：324.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.51-7.32(m，5H)，7.24-7.22(m，1H)，6.90-6.77(m，3H)，5.08(s，2H)，3.20-3.13(m，2H)，3.09-2.98(m，1H)，2.77-2.57(m，2H)，1.10-1.08(d，J＝6.2Hz，3H).
步骤4：(R)-3-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)丙基)苯酚的合成
将(R)-1-(3-(苄氧基)苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙烷-2-胺(1.36g，4.21mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入10％钯炭(0.4g)，反应液在50℃和氢气(15Psi)下搅拌反应13小时。反应液过滤，滤液减压浓缩至干得到产物(R)-3-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)丙基)苯酚(1.0g)。
MS m/z(ESI)：234[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.22-7.12(m，1H)，6.86-6.59(m，3H)，3.22-3.15(m，2H)，3.12-2.96(m，1H)，2.75-2.53(m，2H)，1.11-1.10(d，J＝6.3Hz，3H)
步骤5：(1S，3R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚的合成
将(R)-3-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)丙基)苯酚(1.0g，4.07mmol)和5-溴-2-吡啶甲醛(984.94mg，5.30mmol)溶于二氯乙烷(90mL)中，加入三氟乙酸(1.39g，12.22mmol)，反应液25℃搅拌反应16小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(100mL)并搅拌10分钟，二氯甲烷(40mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物(1S，3R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(1.44g)。
MS m/z(ESI)：401.1，403.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ8.62-8.53(m，1H)，7.83-7.69(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，6.77-6.73(m，1H)，6.63-6.51(m，2H)，4.94(s，1H)，3.53-3.37(m，1H)，3.32-3.19(m，1H)，3.12-3.09(dd，J＝4.6，16.4Hz，1H)，2.95(m，1H)，2.60-2.54(dd，J＝5.8，16.3Hz，1H)，1.10-1.08(m，J＝6.4，3H)
步骤6：(1S，3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)吖丁啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚的合成
将(1S，3R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(1.24g，3.09mmol)和1-(3-氟丙基)吖丁啶-3-胺(828.27mg，3.71mmol，2.5当量盐酸盐)溶于1，4-二氧六环(20mL)中，加入甲磺酸(2-二环己基膦基-3，6-二甲氧基-2，4，6-三异丙基-1，1-联苯)(2-氨基-1，1-联苯-2-基)钯(II)(280.16mg，309.06μmol)和叔丁醇钠(2.97g，30.91mmol)，反应液80℃搅拌反应2小时。将反应液冷却至室温并倒入水(40mL)中并搅拌10分钟，乙酸乙酯(40mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物(1S，3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)吖丁啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(0.76g)。
MS m/z(ESI)：453.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.90-7.80(m，1H)，7.28-7.16(m，1H)，6.82-6.79(m，1H)，6.73-6.63(m，1H)，6.57-6.43(m，2H)，4.86(s，1H)，4.57(t，J＝5.9Hz，1H)，4.45(t，J＝5.9Hz，1H)，4.17-4.06(m，2H)，3.79-3.71(m，2H)，3.51-3.42(m，1H)，3.28-3.06(m，2H)，3.03-2.87(m，3H)，2.68-2.59(m，2H)，1.83-1.71(m，2H)，1.29-1.05(m，3H).
步骤7：(1S，3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)吖丁啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯的合成
将(1S，3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)吖丁啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(580mg，1.28mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰)甲磺酰胺(915.85mg，2.56mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(389.11mg，3.85mmol，535.23μL)，反应液25℃搅拌反应13小时。将反应液冷却至室温并倒入水(40mL)中并搅拌10分钟，乙酸乙酯(40mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，然后柱层析纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物(1S，3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)吖丁啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(0.65g)。
MS m/z(ESI)：585.1[M+H]+；
步骤8：((1S，3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)吖丁啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
将(1S，3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)吖丁啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(150mg，256.61μmol)和5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二噁硼己环)(115.93mg，513.22μmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，加入[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(31.43mg，38.49μmol)和乙酸钾(75.55mg，769.82μmol)。反应液在氮气保护下80℃搅拌反应2小时。将反应液冷却至室温并倒入水(10mL)中并搅拌10分钟，乙酸乙酯(10mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。经制备液相色谱纯化(PhenomenexGemmi-NX柱：3um二氧化硅，30mm直径，75mm长度；使用水(含有0.225％乙酸)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)纯化得到化合物((1S，3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)吖丁啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(8.67mg)。
MS m/z(ESI)：481.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.86-7.74(m，1H)，7.68-7.25(m，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.8，8.6Hz，1H)，6.71(d，J＝7.7Hz，1H)，5.05-4.94(m，1H)，4.59(t，J＝5.6Hz，1H)，4.48(t，J＝5.6Hz，1H)，4.38-4.11(m，3H)，3.64-3.45(m，3H)，3.41-3.35(m，1H)，3.27-3.20(m，1H)，3.15-3.02(m，2H)，3.01-2.85(m，1H)，2.68(dd，J＝4.5，16.0Hz，1H)，1.99-1.77(m，2H)，1.08(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例2：((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成(化合物2)
步骤1：(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚的合成
将(R)-3-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)丙基)苯酚(160mg，686.02μmol)溶于甲苯(4mL)，加入2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯甲醛(205.46mg，754.62μmol)和乙酸(411.97mg，6.86mmol)。反应液于90℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完成后，将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩干，经薄层层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/1)得到(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(150.00mg)。
MS m/z(ESI)：488.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ6.55-6.44(m，3H)，6.10-6.00(m，2H)，5.06(s，1H)，4.51(t，J＝5.9Hz，1H)，4.39(t，J＝5.9Hz，1H)，4.07-3.97(m，1H)，3.80-3.74(m，2H)，3.46(br dd，J＝4.1，10.2Hz，1H)，3.27-3.13(m，2H)，3.02-2.84(m，3H)，2.65-2.59(m，2H)，2.54-2.45(m，1H)，1.82-1.68(m，2H)，1.03(d，J＝6.5Hz，3H)
步骤2：(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯的合成
将(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(150mg，307.70μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(164.89mg，461.56μmol)和三乙胺(93.41mg，923.11μmol)。反应液于25℃搅拌反应16小时。LCMS检测反应完成后，将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩干，用二氯甲烷3mL稀释后经薄层层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/1)得到(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(120.00mg)。
MS m/z(ESI)：620.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.14(d，J＝1.5Hz，1H)，7.13-7.10(m，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.15-6.06(m，2H)，5.20(s，1H)，4.53(t，J＝5.8Hz，1H)，4.41(t，J＝5.8Hz，1H)，4.16-4.07(m，1H)，3.98-3.91(m，2H)，3.58-3.48(m，1H)，3.28-3.16(m，4H)，2.96-2.85(m，1H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，2.68(dd，J＝3.9，16.2Hz，1H)，1.87-1.73(m，2H)，1.06(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤5：((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成。
将(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸(60.00mg，96.85μmol)溶于二氧六环(1mL)，加入5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二噁硼己环)(43.75mg，193.69μmol)，乙酸钾(28.51mg，290.54μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(10.63mg，14.53μmol)在氮气环境下加入该体系中。反应液于80℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完成后，将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩后经过制备液相色谱(Phenomenex Synergi C18柱，3um二氧化硅，30mm直径，75mm长度)；(使用水(含有0.225％甲酸)和和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)，纯化得到((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(11.57mg)。
MS m/z(ESI)：516.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.48(br s，1H)，7.39(br d，J＝7.3Hz，1H)，6.75-6.66(m，1H)，6.19-6.10(m，2H)，5.19(s，1H)，4.60(t，J＝5.5Hz，1H)，4.49(t，J＝5.5Hz，1H)，4.32(br s，3H)，3.69(br s，2H)，3.58-3.49(m，1H)，3.32-3.25(m，1H)，3.18(br t，J＝7.3Hz，3H)，2.99-2.77(m，1H)，2.64(dd，J＝3.5，15.6Hz，1H)，2.02-1.87(m，2H)，1.06(d，J＝6.3Hz，3H)
实施例3：((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
步骤1：(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。
氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(50g，239.60mmol)溶于二氧六环(1L)中，加入氟碘丙烷(49.54g，263.55mmol)和碳酸钾(165.57g，1.20mol)。反应液在25℃下搅拌反应16小时。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)监测反应完成后。反应液过滤，收集滤液减压浓缩，经过柱层析纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝100/7)得到产物(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(41.00g)。
MS m/z(ESI)：233.2[M+H]+；
步骤2：1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐的合成。
将(1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(41.55g，178.87mmol，)溶于乙酸乙酯(200mL)，慢慢滴加盐酸乙酸乙酯(447.17mL，4mol/L)。反应液在25℃下搅拌反应16小时。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)监测反应完成后。反应液减压浓缩，得到粗产物1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(40g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，2H)，4.68-4.55(m，1H)，4.53-4.44(m，1H)，4.30(br s，4H)，4.13-3.99(m，1H)，3.47-3.34(m，2H)，2.02-1.86(m，2H)
步骤3：5-溴-2-(二乙氧基甲基)-1，3-二氟苯的合成
将4-溴-2，6-二氟苯甲醛(40g，181.00mmol)和原甲酸三乙酯(134.12g，904.98mmol)溶于甲苯(200mL)中，加入一水合对甲苯磺酸(8.61g，45.25mmol)，反应液于25℃搅拌16小时。将反应液减压浓缩至干，浓缩物经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝100/1)得到产物5-溴-2-(二乙氧基甲基)-1，3-二氟苯(50g)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.33-7.19(m，2H)，3.78-3.75(m，2H)，3.66-3.53(m，2H)，1.26-1.19(m，6H)
步骤4：N-(4-(二乙氧基甲基)-3，5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺的合成
将5-溴-2-(二乙氧基甲基)吡啶(27g，91.49mmol)和1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(24.31g，100.64mmol)溶于四氢呋喃中(500mL)，在氮气环境下加入叔丁醇钠(52.75g，548.93mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3，6-二甲氧基-2，4，6-三异丙基-1，1-联苯)(2-氨基-1，1-联苯-2-基)钯(II)(4.15g，4.57mmol)，反应液在80℃的氮气环境下搅拌4小时。将反应液浓缩至干，用水(300mL)和乙酸乙酯(300mL*3)萃取，将有机相合并，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/1)得到产物N-(4-(二乙氧基甲基)-3，5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(13g)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ6.08(d，J＝11.2Hz，2H)，5.58(s，1H)，4.55-4.50(t，1H)，4.40(t，J＝5.9Hz，1H)，4.04(m，J＝6.6Hz，1H)，3.82-3.74(m，2H)，3.71-3.63(m，2H)，3.56-3.47(m，2H)，3.03-2.91(m，2H)，2.63(t，J＝7.5Hz，2H)，1.84-1.64(m，2H)，1.19(m，J＝7.0Hz，6H).
步骤5：2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯甲醛的合成
将N-(4-(二乙氧基甲基)-3，5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(13g，30.02mmol)溶于四氢呋喃中(100mL)，加入盐酸溶液(2M，120.1mL)，反应液于25℃搅拌2小时。反应完成后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节PH到8～9，并用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到产物N-(4-(二乙氧基甲基)-3，5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(10g)。
MS m/z(ESI)：506.2[M+H]+；
步骤6：(R)-1-氟-N-(1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-基)环丙甲酰胺的合成
将(R)-1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-胺(21g，114.38mmol)和1-氟环丙羧酸(14.29g，137.26mmol)浯于四氢呋喃(300mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(44.35g，343.15mmol)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲六氟膦盐(52.19g，137.26mmol)，反应液于25℃搅拌16小时。反应完成后，将反应液倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。浓缩物经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物(R)-1-氟-N-(1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-基)环丙甲酰胺(25.5g)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，6.83-6.71(m，3H)，4.21(m，J＝6.8Hz，1H)，3.81-3.72(m，3H)，2.87-2.78(m，1H)，2.75-2.66(m，1H)，1.28-1.13(m，7H).
步骤7：(R)-1-氟-N-(1-(3-羟基苯基)丙烷-2-基)环丙甲酰胺的合成
将(R)-1-氟-N-(1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-基)环丙甲酰胺(25.5g，101.47mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，该溶液冷却到0℃后，滴加入三溴化硼(50.84g，202.95mmol)，反应液于25℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应液慢慢滴加入冰水中淬灭，用饱和碳酸钠溶液将溶液pH调节到8。然后用二氯甲烷(200mL)萃取两次，收集到的有机相用无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩后得到粗产物(R)-1-氟-N-(1-(3-羟基苯基)丙烷-2-基)环丙甲酰胺(23g)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ8.06(br d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，6.73-6.58(m，3H)，4.20(m，J＝7.1Hz，1H)，2.80(dd，J＝7.0，13.3Hz，1H)，2.65(dd，J＝7.3，13.3Hz，1H)，1.30-1.13(m，7H).
步骤8：(R)-3-(2-(((1-氟环丙基)甲基)氨基)丙基)苯酚的合成
将(R)-1-氟-N-(1-(3-羟基苯基)丙烷-2-基)环丙甲酰胺(23g，96.94mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，在0℃下缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(1M，484.68mL)，反应液在65℃搅拌6小时。LCMS检测反应完成。将反应液冷却到0℃，加入甲醇淬灭，将溶液减压浓缩至干并溶于甲醇(100mL)中，在65℃搅拌2小时。将反应液减压浓缩至干。浓缩物经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/1)得到产物(R)-3-(2-(((1-氟环丙基)甲基)氨基)丙基)苯酚(15.5g)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.16-7.07(m，1H)，6.73-6.62(m，3H)，3.09-2.99(m，1H)，2.99-2.84(m，2H)，2.75-2.66(m，1H)，2.55(dd，J＝7.0，13.3Hz，1H)，1.06(d，J＝6.0Hz，3H)，1.03-0.94(m，2H)，0.69-0.56(m，2H).
步骤9：(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚的合成
将(R)-3-(2-(((1-氟环丙基)甲基)氨基)丙基)苯酚(7.22g，32.32mmol)和2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯甲醛(10g，29.38mmol)溶于乙醇(150mL)中，加入二苯基磷酸(9.62g，44.07mmol)，反应液在70℃搅拌16小时。反应完成后，将反应液减压浓缩至干，浓缩物溶于乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中，用饱和碳酸钠水溶液调节PH至8～9，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。浓缩物经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/1)得到产物(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(9g)。
MS m/z(ESI)：478.2[M+H]+；
步骤10：(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲基三氟甲磺酸甲酯的合成
将(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(8.9g，10.06mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰)甲磺酰胺(7.19g，20.13mmol)和三乙胺(3.06g，30.19mmol)。反应液于25℃搅拌反应16个小时。反应完成后，将反应溶液减压浓缩干，经薄层层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到产物(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲基三氟甲磺酸甲酯(3.2g)。
MS m/z(ESI)：610.1[M+H]+；
步骤11：((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
将(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-((1-氟环丙基)甲基)-3-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲基三氟甲磺酸甲酯(2.8g，4.59mmol)和5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二噁硼己环)(1.56g，6.89mmol)溶于二氧六环(50mL)，加入乙酸钾(901.57mg，9.19mmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(336.09mg，459.32μmol)在氮气环境下加入该反应体系中。反应液于90℃搅拌反应2个小时。反应完成后，将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩后经薄层层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/1)，并经手性制备纯化(REGIS(s，s)WHELK-O1柱：10um二氧化硅，50mm直径，250mm长度；使用45％乙醇(含有0.1％氨水)作为洗脱液)得到产物((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(((1-氟环丙基)甲基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(341.16mg)。
MS m/z(ESI)：506.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.45(s，1H)，7.36(br d，J＝7.8Hz，1H)，6.69(d，J＝7.8Hz，1H)，6.06(d，J＝11.5Hz，2H)，5.07(s，1H)，4.52(t，J＝5.8Hz，1H)，4.41(t，J＝5.9Hz，1H)，4.05(m，J＝6.7Hz，1H)，3.86-3.78(m，2H)，3.70(m，J＝4.3，10.3Hz，1H)，3.30-3.22(m，1H)，3.17-3.06(m，1H)，3.05-2.96(m，1H)，3.04-2.96(m，1H)，2.73-2.55(m，4H)，1.86-1.70(m，2H)，1.01(d，J＝6.4Hz，3H)，0.92-0.82(m，2H)，0.48-0.39(m，2H).
实施例4：((1S，3R)-2-(2，2-二氟-3-羟基丙基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
步骤1：2，2-二氟丙烷-1，3-二醇的合成
将四氢锂铝(7.74g，203.93mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，在0℃下加入溶在四氢呋喃(10mL)中的二氟丙二酸二乙酯(5g，25.49mmol)溶液，反应液于25℃搅拌反应16小时。向反应液中滴加水(10mL)，15％氢氧化钠水溶液(10mL)和水(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩至干得到产物2，2-二氟丙烷-1，3-二醇(7.1g)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ3.83-3.69(m，4H).
步骤2：3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙烷-1-醇的合成
将2，2-二氟丙烷-1，3-二醇(7.7g，68.70mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，在0℃下加入钠氢(2.75g，68.70mmol)，反应液于25℃搅拌反应1小时。在0℃下加入溶在四氢呋喃(30mL)中的叔丁基二苯基氯硅烷溶液，反应液于25℃搅拌反应15小时，将反应液倒入水中并搅拌10分钟，乙酸乙酯(50mL)萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝10/1)得到产物3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙烷-1-醇(15g)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.70-7.67(m，4H)，7.46-7.37(m，6H)，3.87-3.80(m，4H)，1.05(s，9H).
步骤3：3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基三氟甲磺酸酯的合成
将3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙烷-1-醇(1.9g，5.42mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入2，6-二甲基吡啶(1.74g，16.26mmol)和三氟甲磺酸酐(3.06g，10.84mmol)，反应液-10℃搅拌反应2小时。将反应液倒入水中并搅拌10分钟，乙酸乙酯(20mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到粗产物3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基三氟甲磺酸酯(3.0g)。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.70-7.67(m，4H)，7.50-7.44(m，6H)，4.98(t，J＝12.2Hz，2H)，3.93(t，J＝12.2Hz，2H)，1.08(s，1H).
步骤4：(R)-N-(1-(3-(苄氧基)苯基)丙烷-2-基)-3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙烷-1-胺的合成
将(R)-1-(3-(苄氧基)苯基)丙烷-2-胺(1.25g，5.18mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(2.15g，15.54mmol)和3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基三氟甲磺酸酯(2.94g，5.18mmol)。反应液60℃搅拌反应16小时。将反应液过滤并减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到产物(R)-N-(1-(3-(苄氧基)苯基)丙烷-2-基)-3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙烷-1-胺(1.0g)。
MS m/z(ESI)：574.4[M+H]+；
步骤5：(R)-3-(2-((3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)氨基)丙基)苯酚的合成
将(R)-N-(1-(3-(苄氧基)苯基)丙烷-2-基)-3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙烷-1-胺(0.2g，348.56μmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入10％氢氧化钯/钯炭(28.57mg)，用氢气置换3次，反应液在氢气(15Psi)和25℃下搅拌反应16小时。将反应液过滤，减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到产物(R)-3-(2-((3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)氨基)丙基)苯酚(100mg)。
MS m/z(ESI)：484.2[M+H]+；
步骤6：(1S，3R)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚的合成
将(R)-3-(2-((3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)氨基)丙基)苯酚(100mg，206.76μmol)和2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯甲醛(67.55mg，248.11μmol)溶于乙酸(1mL)和甲苯(5mL)中，该反应液100℃搅拌反应32小时。将反应液减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/3)得到产物(1S，3R)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(45mg)。
MS m/z(ESI)：738.4[M+H]+；
步骤7：(1S，3R)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯的合成
将(1S，3R)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(45mg，42.69μmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(30.50mg，85.38μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(12.96mg，128.06μmol)，反应液25℃搅拌反应13小时。将反应液倒入水中并搅拌10分钟，二氯甲烷(5mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/3)得到产物(1S，3R)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(15mg)。
MS m/z(ESI)：870.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.74-7.58(m，4H)，7.47-7.36(m，6H)，7.00(s，1H)，6.97-6.90(m，1H)，6.88-6.79(m，1H)，5.85(d，J＝11.0Hz，2H)，5.12(s，1H)，4.56(t，J＝5.8Hz，1H)，4.44(t，J＝5.8Hz，1H)，4.34(br d，J＝6.0Hz，1H)，4.04-3.83(m，2H)，3.83-3.67(m，2H)，3.65-3.41(m，2H)，3.29-3.05(m，2H)，2.99(br s，2H)，2.86-2.71(m，1H)，2.69-2.61(m，2H)，2.54(dd，J＝3.5，16.1Hz，1H)，1.86-1.67(m，2H)，1.07-1.00(m，12H).
步骤8：((1S，3R)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
将(1S，3R)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(15mg，17.24μmol)和联硼酸新戊二醇酯(7.79mg，34.48μmol)溶于二甲基亚砜(1mL)中，加入乙酸钾(5.08mg，51.72μmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(2.11mg，2.59μmol)，反应液80℃搅拌反应1小时。将反应液倒入水中并搅拌10分钟，乙酸乙酯(10mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到粗产物((1S，3R)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(20mg)。MSm/z(ESI)：766.4[M+H]+；
步骤9：((1S，3R)-2-(2，2-二氟-3-羟基丙基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
将((1S，3R)-2-(3-((叔-丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(20mg，10.45μmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1M，20.90μmol)，反应液25℃搅拌反应2小时。将反应液倒入水中并搅拌10分钟，乙酸乙酯(5mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。然后薄层层析纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物((1S，3R)-2-(2，2-二氟-3-羟基丙基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(1.52mg)。
MS m/z(ESI)：528.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.67-6.63(m，2H)，6.55-6.47(m，1H)，6.16-6.05(m，2H)，5.42-5.33(m，1H)5.09(br s，1H)，4.56(t，J＝5.8Hz，1H)，4.45(t，J＝5.8Hz，1H)，4.15(m，1H)，3.99(br s，2H)，3.84-3.51(m，4H)，3.27-2.99(m，4H)，2.91-2.81(m，2H)，2.76-2.45(m，2H)，1.91-1.79(m，2H)，1.04(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例5：((1S，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
步骤1：2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯的合成
将2-氟-2-甲基-1-丙醇(1g，10.86mmol)和2，6-二甲基吡啶(1.40g，13.03mmol，1.52mL)溶于二氯甲烷(25mL)中，反应瓶置于-10℃的冰盐浴中，向反应液中滴加三氟甲磺酸酐(3.37g，11.94mmol，1.97mL)，反应液为橙色透明溶液。反应液于25℃搅拌反应2小时。TLC检测原料反应完全后，将反应液依次用水(5mL)，1mol/L的盐酸水溶液(5mL)和饱和碳酸氢钠溶液(5mL)洗涤，收集的有机相用硫酸钠干燥后，过滤，有机相减压浓缩干得到化合物2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯(3.60g)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ4.41(d，J＝18.6Hz，2H)，1.48(s，3H)，1.43(s，3H).
步骤2：(R)-N-(1-(3-(苄氧基)苯基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺的合成
将(R)-1-(3-(苄氧基)苯基)丙烷-2-胺(500mg，1.76mmol，85％纯度)和2-氟-2-甲基丙基三氟甲磺酸酯(723.78mg，1.94mmol，60％纯度)溶于二氧六环(15mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(455.22mg，3.53mmol)。反应液于80℃搅拌反应16个小时。LCMS检测反应完成后，将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩干，经过柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝100/12)得到化合物(R)-N-(1-(3-(苄氧基)苯基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺(410.00mg)。
MS m/z(ESI)：316.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.46-7.30(m，5H)，7.23-7.18(m，1H)，6.85-6.78(m，3H)，5.06(s，2H)，2.94-2.85(m，1H)，2.79-2.62(m，3H)，2.56(dd，J＝6.8，13.3Hz，1H)，1.37(s，3H)，1.32(s，3H)，1.04(d，J＝6.0Hz，3H).
步骤3：(R)-3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)苯酚的合成
将(R)-N-(1-(3-(苄氧基)苯基)丙-2-基)-2-氟-2-甲基丙-1-胺(540mg，1.71mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，在氮气环境下加入钯碳(100mg，10％纯度)，反应液于50℃的氢气(15Psi)环境下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应液过滤浓缩，浓缩物经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝0～20％)得到产物(R)-3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)苯酚(350mg)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.16(t，J＝8.2Hz，1H)，6.79-6.65(m，3H)，2.94(m，J＝6.5Hz，1H)，2.80-2.56(m，4H)，1.37(s，3H)，1.32(s，3H)，1.09(d，J＝6.0Hz，3H).
步骤4：(1S，3R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚的合成
将(R)-3-(2-((2-氟-2-甲基丙基)氨基)丙基)苯酚(50mg，221.92ummol)溶于二氯乙烷(1.5mL)中，加入5-溴-吡啶-2-甲醛(45.41mg，244.12ummol)和三氟乙酸(75.91mg，665.77μmol，49.29uL)。反应液于25℃搅拌反应16个小时。LCMS检测反应未完成，反应液升温至50℃搅拌反应3小时，TLC(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)监测反应完毕。反应液冷却至室温后，向反应液中滴加饱和碳酸钠溶液，将其pH调节至弱碱性。再将反应液用乙酸乙酯(10mL)稀释后，用水溶液(30mL)洗涤三次，收集水相和有机相。水相用乙酸乙酯(20mL)萃取三次后，将所有有机相合并，用硫酸钠干燥后，过滤，有机相减压浓缩干。经薄层层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到化合物(1S，3R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(36.00mg)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ8.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.56-6.52(m，1H)，4.88(s，1H)，3.63-3.46(m，1H)，3.04(dd，J＝4.4，15.9Hz，1H)，2.91-2.74(m，1H)，2.54(dd，J＝6.0，16.1Hz，1H)，2.44-2.28(m，1H)，1.31(s，3H)，1.20(s，3H)，1.01(d，J＝6.5Hz，3H).
步骤5：(1S，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚的合成
将(1S，3R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(36mg，91.54μmol)和1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(14.52mg，6.10μmol，3HCl)溶于二氧六环(2mL)中，在氮气环境下加入叔丁醇钠(43.98mg，457.68μmol)和BrettPhosPd G3(80.30mg，9.15μmol)。反应液于80℃搅拌反应16个小时。LCMS检测反应完成后，将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩干，用二氯甲烷将浓缩液溶解，之后过滤，得到滤液。经薄层层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/2，1％NH3.H2O)得到化合物(1S，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(23.00mg)。
MS m/z(ESI)：443.2[M-H]+
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.78(d，J＝2.8Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，6.76(dd，J＝2.8，8.5Hz，1H)，6.63(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，6.42(dd，J＝2.5，8.3Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.54(t，J＝5.9Hz，1H)，4.42(t，J＝5.9Hz，1H)，4.14-4.00(m，2H)，3.77-3.71(m，2H)，3.58-3.49(m，1H)，3.08-2.92(m，3H)，2.77(dd，J＝14.8，19.6Hz，1H)，2.63(t，J＝7.2Hz，2H)，2.48(dd，J＝5.5，16.3Hz，1H)，1.82-1.72(m，2H)，1.24(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝12.0Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)
步骤6：(1S，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯的合成
将(1S，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(17mg，38.24μmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(20.49mg，57.36μmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)中，加入三乙胺(11.61mg，114.72μmol)。反应液于25℃搅拌反应13个小时。LCMS检测反应完成后，将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩干。经薄层层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/1，1％NH3.H2O)得到化合物(1S，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(22.00mg)。
MS m/z(ESI)：577.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.80(d，J＝2.8Hz，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.23(s，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.79(dd，J＝2.8，8.5Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.53(t，J＝5.9Hz，1H)，4.41(t，J＝5.8Hz，1H)，4.17(s，2H)，3.81(s，2H)，3.66-3.57(m，1H)，3.16-3.02(m，3H)，2.85-2.54(m，4H)，1.84-1.69(m，2H)，1.29-1.26(m，3H)，1.21(d，J＝12.5Hz，3H)，0.99(d，J＝6.5Hz，3H).
步骤7：((1S，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
将(1S，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(20mg，34.68μmol)和联硼酸新戊二醇酯(11.75mg，52.03μmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，加入乙酸钾(6.81mg，69.37μmol)和1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(2.54mg，3.47μmol)，反应液用N2置换三次，升温到80℃并搅拌反应16个小时。LCMS检测反应完成后，将反应溶液冷却至室温后，将反应液用水(5mL)稀释后，用乙酸乙酯(15mL)萃取三次，将所有有机相合并，用硫酸钠干燥后，有机相减压浓缩干。经薄层层析纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到化合物((1S，3R)-2-(2-氟-2-甲基丙基)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3-甲基1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(2.19mg)。
MS m/z(ESI)：473.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ8.01(s，1H)，7.69(s，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.03(d，J＝7.4Hz，1H)，5.63(s，1H)，4.62(t，J＝5.4Hz，1H)，4.50(t，J＝5.4Hz，1H)，4.21-3.90(m，4H)，3.59-3.40(m，3H)，3.23(s，1H)，3.10-2.90(m，4H)，2.07-1.95(m，2H)，1.53(d，J＝5.1Hz，3H)，1.48(d，J＝5.3Hz，3H)，1.34(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例6：(1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢苯并呋喃[2，3-c]吡啶-6-基)硼酸的合成
步骤1：1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮的合成
将5-溴苯并呋喃-3(2H)-酮(1g，4.69mmol)和1-(三苯基正膦亚基)丙烷-2-酮(2.24g，7.04mmol)溶于二甲苯(20mL)中，反应液于140℃搅拌22小时。将反应液减压浓缩至干，浓缩物经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到产物1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮(800mg)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.63(s，1H)，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.37-7.33(m，1H)，3.75(s，2H)，3.70(s，1H)，2.25(s，3H).
步骤2：1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺的合成
将1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-酮(800mg，3.16mmol)溶于甲醇(30mL)中，然后加入乙酸铵(2.44g，31.61mmol)，乙酸钠(259.30mg，3.16mmol)，氰基硼氢化钠(297.96mg，4.74mmol)和醋酸(94.91mg，1.58mmol)，反应液于25℃搅拌16小时。将反应液浓缩至干，经柱层析纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝10/1，1％氨水)得到产物1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺(740mg)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.69(d，J＝1.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.42-7.31(m，2H)，3.64-3.53(m，1H)，3.06(dd，J＝6.4，14.4Hz，1H)，2.89(dd，J＝7.5，14.6Hz，1H)，1.36(d，J＝6.4Hz，3H).
步骤3：1-(5-溴苯并呋喃-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙烷-2-胺的合成
将1-(5-溴苯并呋喃-3-基)丙烷-2-胺(400mg，1.57mmol)和三氟甲磺酸三氟乙酯(400.84mg，1.73mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(608.73mg，4.71mmol)，反应液于80℃搅拌16小时。将反应液减压浓缩至干，经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到产物1-(5-溴苯并呋喃-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙烷-2-胺(150mg)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.67(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.43-7.31(m，2H)，3.29-3.09(m，3H)，2.71(m，J＝6.5，14.5Hz，2H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H).
步骤4：1-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯并呋喃-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙烷-2-胺的合成
将1-(5-溴苯并呋喃-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙烷-2-胺(320mg，951.96μmol)和双联嚬哪醇硼酸酯(362.61mg，1.43mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入醋酸钾(186.86mg，1.9mmol)，在氮气保护下加入1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(69.66mg，95.20μmol)，反应液于80℃搅拌16小时。将反应液浓缩至干，得到粗品产物1-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯并呋喃-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙烷-2-胺(364.80mg)。
步骤5：3-(2-(((2，2，2-三氟乙基)氨基)丙基)苯并呋喃-5-醇的合成
将1-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊环-2-基)苯并呋喃-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙烷-2-胺(364mg，949.87μmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，加入双氧水(73.85mg，759.89μmol，35％含量)和氢氧化钠溶液(4M，118.73μL)，反应液于40℃搅拌16小时。将反应液冷却到室温，加入饱和硫代硫酸钠溶液(5mL)搅拌0.5小时，反应液用乙酸乙酯(15mL)萃取三次，将有机相减压浓缩至干，经薄层色谱纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到产物3-(2-(((2，2，2-三氟乙基)氨基)丙基)苯并呋喃-5-醇(150mg)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.46(s，1H)，7.32(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝2.5Hz，1H)，6.81(dd，J＝2.5，8.8Hz，1H)，3.27-3.10(m，3H)，2.78-2.62(m，2H)，1.13(d，J＝6.0Hz，3H).
步骤6：1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢苯并呋喃[2，3-c]吡啶-6-醇的合成
将3-(2-(((2，2，2-三氟乙基)氨基)丙基)苯并呋喃-5-醇(150mg，548.95μmol)和4-溴-2，6-二氟苯甲醛(133.45mg，603.84μmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入三氟醋酸(187.78mg，1.65mmol)，反应液于90℃搅拌16小时。将反应液减压浓缩至干，经薄层色谱纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝3/1)得到产物1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢苯并呋喃[2，3-c]吡啶-6-醇(180mg)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88(d，J＝2.5Hz，1H)，6.74(dd，J＝2.6，8.7Hz，1H)，5.23(s，1H)，4.70(br s，1H)，3.56-3.46(m，1H)，3.30-3.16(m，1H)，3.00-2.86(m，2H)，2.51(dd，J＝1.5，5.5，15.8Hz，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H).
步骤7：1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢苯并呋喃[2，3-c]吡啶-6-醇的合成
将1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢苯并呋喃[2，3-c]吡啶-6-醇(160mg，335.97μmol)和1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(89.27mg，369.57μmol)溶于二氧六环(4mL)中，加入叔丁醇钠(193.73mg，2.02mmol)，在氮气保护下加入甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3，6-二甲氧基-2，4，6-三异丙基-1，1-联苯)(2-氨基-1，1-联苯-2-基)钯(II)(30.46mg，33.60μmol)，反应液于80℃搅拌16小时。将反应液冷却到室温，减压浓缩至干，经薄层色谱纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/2)得到产物1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢苯并呋喃[2，3-c]吡啶-6-醇(68mg)。
MS m/z(ESI)：528.1[M+H]+；
步骤8：1-(2，6-二氟-4-(((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢苯并呋喃[2，3-c]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯的合成
将1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢苯并呋喃[2，3-c]吡啶-6-醇(65mg，123.22μmol)和)N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(88.04mg，246.45μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三乙胺(37.41mg，369.67μmol)，反应液于25℃搅拌13小时。将反应液减压浓缩至干，经薄层色谱纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/2)得到化合物1-(2，6-二氟-4-(((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢苯并呋喃[2，3-c]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯(50mg)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.53-7.46(m，2H)，7.23-7.19(m，1H)，6.12(d，J＝11.5Hz，2H)，5.19(s，1H)，4.54(t，J＝5.8Hz，1H)，4.42(t，J＝5.9Hz，1H)，4.12(t，J＝6.8Hz，1H)，3.91(m，2H)，3.62-3.53(m，1H)，3.44-3.33(m，2H)，3.15(m，2H)，3.02-2.91(m，1H)，2.77(t，J＝7.4Hz，2H)，2.67-2.58(m，1H)，1.88-1.74(m，2H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H).
步骤9：(1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢苯并呋喃[2，3-c]吡啶-6-基)硼酸的合成
将1-(2，6-二氟-4-(((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢苯并呋喃[2，3-c]吡啶-6-基三氟甲磺酸酯(45mg，68.23μmol)和联硼酸新戊二醇酯(30.82mg，136.45μmol)溶于二氧六环(1mL)中，加入醋酸钾(13.39mg，136.45μmol)，在氮气保护下加入1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(69.66mg，95.20μmol)，反应液于90℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应液冷却到室温，减压浓缩至干，浓缩物经制备液相色谱纯化(Phenomenex Gemini-NX C18柱：3um二氧化硅，30mm直径，75mm长度；使用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)得到产物(1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢苯并呋喃[2，3-c]吡啶-6-基)硼酸(15mg)。
MS m/z(ESI)：556.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.99-7.73(m，1H)，7.69-7.45(m，1H)，7.32(br s，1H)，6.17-6.07(m，2H)，5.16(s，1H)，4.56(t，J＝5.7Hz，1H)，4.44(t，J＝5.7Hz，1H)，4.27-4.17(m，1H)，4.13-4.01(m，2H)，3.62-3.51(m，1H)，3.45-3.33(m，3H)，3.07-2.88(m，4H)，2.61(dd，J＝4.0，15.7Hz，1H)，1.94-1.76(m，2H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例7：((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2(三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-基)硼酸的合成
步骤1：叔丁基N-[(1R)-2-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]氨基甲酯的合成
将5-苄氧基吲哚(2.12g，9.48mmol)和氯化亚铜(813.61mg，8.22mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，降温到0℃，然后甲基溴化镁(3M，2.74mL)加入到上述体系中，在0℃搅拌30分钟，然后再将(R)-4-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.5g，6.32mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液滴加到反应液中，滴加完后反应液升到室温搅拌过夜。LCMS监测反应完毕。向反应液中加水(2mL)，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取两次，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩到干。然后经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/3)得化合物叔丁基N-[(1R)-2-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]氨基甲酯(1.1g)。
MS m/z(ESI)：325.1[M+H-56]+
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.99(brs，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，2H)，7.44-7.38(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，7.28(s，1H)，7.20(brs，1H)，7.03(s，1H)，6.96(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.56-4.39(m，1H)，4.03(brs，1H)，2.97-2.89(m，1H)，2.87-2.77(m，1H)，1.45(s，9H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H).
步骤2：(2R)-1-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-胺的合成
将叔丁基N-[(1R)-2-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-1-甲基-乙基]氨基甲酯(1.1g，2.89mmol)溶解在二氧六环(5mL)中，然后加入4M盐酸二氧六环(7.3mL)，反应液室温搅拌1小时。LCMS监测反应完毕。反应液浓缩后加入水(10mL)，然后用碳酸钾调节pH到8-9。用二氯甲烷(50mL)萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物(2R)-1-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-胺(600mg)。
MS m/z(ESI)：281.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.48(d，J＝7.2Hz，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.34-7.29(m，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.86(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.22-3.14(m，1H)，2.84-2.76(m，1H)，2.73-2.65(m，1H)，1.14(d，J＝6-4Hz，3H)
步骤3：(2R)-1-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙烷-2-胺的合成
将(2R)-1-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-胺(600mg，2.14mmol)和二异丙基乙胺(331.91mg，2.57mmol)溶解在二氧六环(3mL)中，然后将三氟甲磺酸三氟乙酯(596.06mg，2.57mmol)加入到反应液中，将反应升温到80℃搅拌过夜。LCMS监测反应完毕。反应液浓缩到干，然后经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/3)得化合物(2R)-1-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙烷-2-胺(410mg)。
MS m/z(ESI)：363.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.47(d，J＝7.2Hz，2H)，7.41-7.35(m，2H)，7.33-7.28(m，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.86(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.27-3.15(m，2H)，3.09-2.98(m，1H)，2.89-2.81(m，1H)，2.75-2.68(m，1H)，1.08(d，J＝6.4Hz，3H)
步骤4：3-[(2R)-2-(2，2，2-三氟乙胺基)丙基]-1H-吲哚-5-酚的合成
将(2R)-1-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙烷-2-胺(410mg，1.13mmol)溶解在甲醇(15mL)中，然后加入Pd/C(100mg，10％)，反应液在15psi氢气压力下室温搅拌5小时。LCMS监测反应完毕。反应液过滤，滤液浓缩到干得化合物3-[(2R)-2-(2，2，2-三氟乙胺基)丙基]-1H-吲哚-5-酚(295mg)。
MS m/z(ESI)：273.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，3.25(q，J＝9.8Hz，2H)，3.12-3.01(m，1H)，2.87-2.79(m，1H)，2.74-2.65(m，1H)，1.11(d，J＝6.4Hz，3H).
步骤5：(1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-酚的合成
将3-[(2R)-2-(2，2，2-三氟乙胺基)丙基]-1H-吲哚-5-酚(60mg，220.37μmol)溶解在甲苯(10mL)和乙酸(2mL)中，然后加入2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯甲醛(66.00mg，242.41μmol)，反应液升温到80℃搅拌过夜。LCMS监测反应完毕。反应液浓缩到干，然后经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/5)得化合物(1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-酚(70mg)。
MS m/z(ESI)：527.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝2.4Hz，1H)，6.66-6.52(m，1H)，6.13(d，J＝11.6Hz，2H)，5.20(s，1H)，4.59-4.54(m，1H)，4.48-4.42(m，1H)，4.22-4.14(m，1H)，4.01(brt，J＝8.0Hz，2H)，3.58-3.51(m，1H)，3.29(brd，J＝5.6Hz，2H)，3.26(brs，1H)，3.18-3.08(m，1H)，3.03-2.83(m，5H)，2.55(dd，J＝14.6，4.8Hz，1H)，1.92-1.85(m，1H)，1.84-1.79(m，1H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)
步骤6：(1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-基三氟甲磺酸酯的合成
在冰浴冷却下，将(1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-酚(70mg，132.95μmol)和1，1，1-三氟-N-苯基N-(三氟甲磺酰)甲磺酰胺(94.99mg，265.90μmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，然后将三乙胺(40.36mg，398.85μmol)加到反应液中，反应液升到室温后搅拌过夜。LCMS监测反应完毕。反应液浓缩到干，然后经柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/3)得化合物(1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-基三氟甲磺酸酯(55mg)。
MS m/z(ESI)：659.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.11-7.06(m，1H)，6.99(dd，J＝2.4Hz 8.8Hz，1H)，6.15(d，J＝11.6Hz，2H)，5.25(s，1H)，4.56(t，J＝5.6Hz，1H)，4.45(t，J＝5.6Hz，1H)，4.20-4.12(m，1H)，4.00(br t，J＝7.6Hz，2H)，3.61-3.55(m，1H)，3.26(br t，J＝7.6Hz，2H)，3.06-2.94(m，2H)，2.90-2.83(m，3H)，2.64(dd，J＝15.2，4.8Hz，1H)，1.90-1.86(m，1H)，1.85-1.78(m，1H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H).
步骤7：((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2(三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-基)硼酸的合成
将(1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-基三氟甲磺酸酯(52mg，78.96μmol)，2-(5，5-二甲基-1，3，2-二噁硼己环-2-基)-5，5-二甲基-1，3，2-二噁硼己环(53.51mg，236.87μmol)和乙酸钾(23.25mg，236.87μmol)溶解在二氧六环(3mL)中，然后将[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(6.45mg，7.90μmol)加到上述溶液中，反应液氮气置换三次，加热到80℃搅拌过夜。反应液浓缩到干然后经制备液相色谱纯化(Phenomenex Synergi C18柱：4um二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)得到化合物((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2(三氟乙基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-6-基)硼酸(5.2mg)。
MS m/z(ESI)：555.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.97-7.74(m，1H)，7.53-7.31(m，1H)，7.26-7.14(m，1H)，6.16(brd，J＝11.6Hz，2H)，5.24(s，1H)，4.60(brs，2H)，4.48(brs，1H)，4.29(brs，2H)，3.57(br d，J＝6.2Hz，3H)，3.38(br s，1H)，3.15(br s，2H)，3.07-2.94(m，2H)，2.66(br d，J＝14.2Hz，1H)，2.01-1.86(m，2H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例8：((1S，3R)-1-(5-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
步骤1：叔丁基(3-氟丙基)(2-((6-((1S，3R)-6-羟基-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)吡啶-3-基)氧代)乙基)氨基甲酯的合成
将(1S，3R)-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(200mg，498.48μmol)和叔丁基(3-氟丙基)(2-羟基乙基)氨基甲酯(132.36mg，598.18μmol)溶于甲苯(4mL)中，在25℃下加入碳酸铯(487.24mg，1.50mmol)和甲磺酸-2-(二叔丁基膦基)-3，6-二甲氧基-2，4，6-三异丙基-1，1-联苯(2-氨基-1，1-联苯-2-基)钯(II)(42.59mg，49.85μmol)，反应液于90℃搅拌反应13小时。反应液减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到产物叔丁基(3-氟丙基)(2-((6-((1S，3R)-6-羟基-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)吡啶-3-基)氧代)乙基)氨基甲酯(160mg)。
MS m/z(ESI)：542.2[M+H]+；
步骤2：(1S，3R)-1-(5-(2-((叔-丁氧羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯的合成
将叔丁基(3-氟丙基)(2-((6-((1S，3R)-6-羟基-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基)吡啶-3-基)氧代)乙基)氨基甲酯(160mg，165.44μmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(118.21mg，330.89μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(50.22mg，496.33μmol)，反应液于25℃搅拌反应13小时。将反应液倒入水中并搅拌10分钟，二氯甲烷(10mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到产物(1S，3R)-1-(5-(2-((叔-丁氧羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(50mg)。
MS m/z(ESI)：674.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ8.19(d，J＝2.8Hz，1H)，7.31(br s，1H)，7.21(brs，1H)，7.07(s，1H)，6.98(s，2H)，5.02(s，1H)，4.56(br s，1H)，4.45(br s，1H)，4.14(br d，J＝19.6Hz，2H)，3.63(br s，2H)，3.55(br d，J＝6.3Hz，1H)，3.46(br t，J＝6.8Hz，2H)，3.24(br dd，J＝6.4，15.7Hz，2H)，3.04-2.92(m，1H)，2.66(dd，J＝5.5，16.6Hz，1H)，2.01(br s，2H)，1.48(s，9H)，1.11(d，J＝6.5Hz，3H).
步骤3：((1S，3R)-1-(5-(2-((叔-丁氧羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
将(1S，3R)-1-(5-(2-((叔-丁氧羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(50mg，74.22μmol)和联硼酸新戊二醇酯(33.53mg，148.45μmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，加入乙酸钾(21.85mg，222.67μmol)和[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(9.09mg，11.13μmol)，反应液80℃搅拌反应2小时。将反应液倒入水中并搅拌10分钟，乙酸乙酯(10mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干得到粗产物((1S，3R)-1-(5-(2-((叔-丁氧羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(60mg)。
MS m/z(ESI)：570.1[M+H]+；
步骤4：((1S，3R)-1-(5-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
将((1S，3R)-1-(5-(2-((叔-丁氧羰基)(3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(60mg，52.69μmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)中，加入盐酸1，4-二氧六环溶液(4M，131.72μL)。反应液25℃搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩至干。经制备液相色谱纯化(Phenomenex Gemini-NX柱：3um二氧化硅，30mm直径，150mm长度；使用水(含有10mM碳酸氢铵)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)纯化得到化合物((1S，3R)-1-(5-(2-((3-氟丙基)氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(7.92mg)。
MS m/z(ESI)：470.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ8.18(d，J＝2.8Hz，1H)，7.60-7.48(m，1H)，7.44-7.34(m，2H)，7.33-7.27(m，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，5.00-4.95(m，1H)，4.60(t，J＝5.8Hz，1H)，4.48(t，J＝5.8Hz，1H)，4.20(t，J＝5.1Hz，2H)，3.61-3.48(m，1H)，3.45-3.34(m，1H)，3.28-3.16(m，1H)，3.09(t，J＝5.1Hz，2H)，3.01-2.79(m，3H)，2.69(dd，J＝4.6，15.9Hz，1H)，2.08-1.82(m，2H)，1.09(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例9：((1S，3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3，5-二甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
步骤1：(R)-叔-丁基(1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酯的合成
将1-溴-3-甲氧基-2-甲苯(4g，19.89mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，在-70℃下加入正丁基锂(2.5M，9.55mL)，反应液于-70℃搅拌反应1小时。随后加入溶在四氢呋喃(20mL)中的(R)-4-甲基-2，2-二氧-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-甲酸叔丁酯(5.19g，21.88mmol)，反应液于-70℃下搅拌2小时，然后缓慢升温到25℃，搅拌反应13小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)检测反应完成。向该反应液中滴加氯化铵溶液(10mL)和水(20mL)并搅拌10分钟，乙酸乙酯(50mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到产物(R)-叔-丁基(1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酯(1.2g)。
MS m/z(ESI)：224.0[M+H-56]+；
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，6.77(t，J＝7.3Hz，2H)，4.44(s，1H)，3.84(s，3H)，2.95(s，1H)，2.67-2.60(m，1H)，2.25(s，3H)，1.44(s，9H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H)
步骤2：(R)-1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)丙烷-2-胺的合成
将(R)-叔-丁基(1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)丙烷-2-基)氨基甲酯(1.2g，3.01mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入盐酸/1，4-二氧六环(4M，11.28mL)，反应液于25℃搅拌反应13小时。LCMS检测反应完成。将反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠中和至pH＝8，乙酸乙酯(20mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到产物(R)-1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)丙烷-2-胺(0.5g)。
MS m/z(ESI)：180.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84-6.74(m，2H)，3.83(s，3H)，3.15-3.07(m，J＝6.4Hz，1H)，2.71(d，J＝6.8Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.11(d，J＝6.3Hz，3H)
步骤3：(R)-1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙烷-2-胺的合成
将(R)-1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)丙烷-2-胺(0.5g，2.79mmol)和三氟甲磺酸三氟乙酯(712.13mg，3.07mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.08g，8.37mmol)，反应液80℃搅拌反应13小时。LCMS检测反应完成。将反应液减压浓缩，得到的粗品倒入水中并搅拌10分钟，乙酸乙酯(20mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到产物(R)-1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙烷-2-胺(0.5g)。
MS m/z(ESI)：262.1[M+H]+；
步骤4：(R)-2-甲基-3-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)丙基)苯酚的合成
将(R)-1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙烷-2-胺(450mg，1.72mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，在0℃下加入三溴化硼(1.29g，5.17mmol)，反应液在25℃下搅拌反应4小时。LCMS检测反应完成。将反应液倒入冰水(10mL)中并用饱和碳酸氢钠中和至pH＝8，二氯甲烷(20mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到产物(R)-2-甲基-3-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)丙基)苯酚(0.39g)。
MS m/z(ESI)：248.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.03(t，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝7.5Hz，1H)，6.69(d，J＝7.9Hz，1H)，4.72(br d，J＝8.8Hz，1H)，3.18(q，J＝9.4Hz，2H)，3.04-3.02(m，1H)，2.86-2.73(m，1H)，2.72-2.59(m，1H)，2.23(s，3H)，1.11(d，J＝6.2Hz，3H)
步骤5：(1S，3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3，5-二甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚的合成
将(R)-2-甲基-3-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)丙基)苯酚(410mg，1.66mmol)和5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)甲基吡啶醛(460mg，1.94mmol)溶于1，2-二氯乙烷(40mL)中，加入三氟乙酸(567.20mg，4.97mmol)，反应液25℃搅拌反应13小时。LCMS检测反应完成。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(50mL)并搅拌10分钟，二氯甲烷(40mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(1S，3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3，5-二甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(410mg)。
MS m/z(ESI)：467.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.75(d，J＝2.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96-6.91(m，1H)，6.53(d，J＝8.3Hz，1H)，6.42(d，J＝8.5Hz，1H)，4.92(s，1H)，4.60-4.49(m，1H)，4.47-4.39(m，1H)，4.19-4.06(m，1H)，3.84(br t，J＝7.2Hz，2H)，3.56-3.42(m，1H)，3.32-3.22(m，1H)，3.10-3.00(m，2H)，3.00-2.79(m，2H)，2.74-2.66(m，2H)，2.58(dd，J＝5.8，16.6Hz，1H)，2.20-2.05(m，3H)，1.87-1.71(m，2H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)
步骤6：(1S，3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3，5-二甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯的合成
将(1S，3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3，5-二甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(410.00mg，790.97μmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰)甲磺酰胺(565.15mg，1.58mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(240.12mg，2.37mmol)，反应液25℃搅拌反应13小时。LCMS检测反应完成。将反应液倒入水(10mL)中并搅拌10分钟，二氯甲烷(20mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，然后柱层析纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(1S，3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3，5-二甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(0.9g)。
MS m/z(ESI)：599.1[M+H]+；
步骤7：((1S，3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3，5-二甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
将(1S，3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3，5-二甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(0.2g，167.06μmol)和5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二噁硼己环)(113.21mg，501.19μmol)溶于二甲基亚砜(4mL)中，加入[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(20.46mg，25.06μmol)和乙酸钾(49.19mg，501.19μmol)。反应液80℃搅拌反应13小时。LCMS检测反应完成。将反应液冷却至室温并倒入水(12mL)中并搅拌10分钟，乙酸乙酯(10mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。经制备液相色谱纯化(Phenomenex Gemini-NX C18柱：3um二氧化硅，30mm直径，75mm长度；使用水(含有0.225％乙酸)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)纯化得到化合物((1S，3R)-1-(5-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-2-基)-3，5-二甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(30mg)。
MS m/z(ESI)：495.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ8.52(s，1H)，7.87-7.73(m，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05-6.88(m，2H)，6.63(br d，J＝7.5Hz，1H)，5.07(s，1H)，4.99-4.94(m，1H)，4.59(t，J＝5.7Hz，1H)，4.47(t，J＝5.6Hz，1H)，4.37-4.26(m，1H)，4.22(br t，J＝8.2Hz，2H)，3.62-3.48(m，3H)，3.46-3.34(m，1H)，3.08(t，J＝7.4Hz，2H)，3.03-2.82(m，2H)，2.62(dd，J＝5.7，16.6Hz，1H)，2.40-2.19(m，4H)，1.99-1.82(m，3H)，1.35(d，J＝6.2Hz，1H)，1.10(d，J＝6.5Hz，3H))
实施例10和11：((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸和((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
步骤1：(R)-N-(1-(3-(苄氧基)苯基)丙烷-2-基)苯胺的合成
将(R)-1-(3-(苄氧基)苯基)丙烷-2-胺(500mg，2.07mmol，1eq)溶于甲苯(20mL)，加入溴苯(390.36mg，2.49mmol，1.2eq)和叔丁醇钠(398.23mg，4.14mmol，2eq)，在氮气氛围下将三(二亚苄基丙酮)二钯(189.73mg，207.19μmol，0.1eq)和2-二叔丁基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(87.98mg，207.19μmol，0.1eq)加入该体系。反应液在80℃下反应16小时。LCMS监测反应完成。反应液冷却至室温减压浓缩后经过柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝100/25)得到产物(R)-N-(1-(3-(苄氧基)苯基)丙烷-2-基)苯胺(380.00mg)。
MS m/z(ESI)：318.1[M+H]+
步骤2：(R)-3-(2-(苯基氨基)丙基)苯酚的合成
将(R)-N-(1-(3-(苄氧基)苯基)丙烷-2-基)苯胺(350mg，1.10mol，leq)溶于乙酸乙酯(30mL)中，在氢气环境下加入氢氧化钯碳(100mg，10％纯度)，反应液于25℃的氢气(15Psi)环境下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应液过滤浓缩后经过薄层层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到产物(R)-3-(2-(苯基氨基)丙基)苯酚(190.00mg)。
MS m/z(ESI)：228.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.18-7.05(m，3H)，6.72-6.66(m，4H)，6.66-6.60(m，2H)，3.73-3.63(m，1H)，2.92(dd，J＝4.7，13.2Hz，1H)，2.51(dd，J＝8.1，13.1Hz，1H)，1.12(d，J＝6.5Hz，3H).
步骤3：(1S，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-3-甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚的合成
将(R)-3-(2-(苯基氨基)丙基)苯酚(190mg，835.90μmol)溶于乙腈(32mL)，加入4-溴-2，6-二氟苯(甲)醛(203.21mg，919.49μmol)和乙酸(8mL)。反应液于100℃搅拌反应16小时。LCMS和TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)监测反应完成后，将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩干，用二氯甲烷(3mL稀释)后经过薄层层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到(1S，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-3-甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(227.00mg)。
MS m/z(ESI)：431.8[M+H]+
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.23-7.19(m，2H)，7.00(d，J＝8.0Hz，2H)，6.95-6.90(m，2H)，6.82(t，J＝7.3Hz，1H)，6.66-6.61(m，2H)，6.55(d，J＝1.3Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.76(br s，1H)，3.60-3.51(m，1H)，2.65(dd，J＝2.3，15.6Hz，1H)，0.97(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤4：(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚的合成
将(1S，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-3-甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(227.00mg，527.56μmol)溶于叔戊醇(10mL)，加入1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(152.93mg，633.07μmol)，在氮气环境下将碳酸铯(1.03g，3.17mmol)和Brettphos Pd G3(47.82mg，52.76μmol)加入该反应体系。反应液在120℃下搅拌反应13小时。LCMS监测反应完成，反应液减压浓缩干后，用乙酸乙酯稀释(5mL)，然后用食盐水(10mL)洗涤三次，收集到的水相用乙酸乙酯(15mL)萃取三次，有机相用硫酸钠干燥后减压浓缩干，然后经薄层层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/1，1％氨水)得(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(100.00mg)。
MS m/z(ESI)：482.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.15-7.10(m，2H)，6.98(d，J＝8.0Hz，2H)，6.72(t，J＝7.3Hz，1H)，6.55(d，J＝2.5Hz，2H)，6.49-6.43(m，1H)，5.92(d，J＝11.8Hz，2H)，5.48(s，1H)，4.52-4.48(m，1H)，4.40-4.36(m，1H)，3.93(td，J＝3.2，6.7Hz，1H)，3.74-3.70(m，4H)，3.55-3.49(m，1H)，2.88-2.84(m，2H)，2.59-2.56(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，0.92(d，J＝6.5Hz，3H)
步骤5：(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯的合成。
将(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(100mg，207.66μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(111.28mg，311.49μmol)和三乙胺(63.04mg，622.99μmol)。反应液于25℃搅拌反应16个小时。LCMS检测反应完成后，将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩干，用二氯甲烷(2mL)稀释后经薄层层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/1)得到(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(95.00mg)。
MS m/z(ESI)：614.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.19-7.14(m，4H)，7.07-7.03(m，3H)，6.86-6.80(m，1H)，5.96(d，J＝7.8Hz，2H)，5.91(s，1H)，4.52-4.47(m，1H)，4.40-4.35(m，1H)，4.05-3.97(m，1H)，3.90-3.81(m，3H)，3.63-3.56(m，1H)，3.14-3.05(m，3H)，2.79-2.75(m，2H)，1.85-1.74(m，2H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)
步骤6：((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸和((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
将(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(95.00mg，154.82μmol)溶于二氧六环(1.5mL)，加入5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二噁硼己环)(69.94mg，309.64μmol)，乙酸钾(45.58mg，464.46μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(16.99mg，23.22μmol)在氮气环境下加入该反应体系中。反应液于80℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完成后，将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩后经制备液相色谱(Phenomenex Gemini-NX C18柱，3um二氧化硅，30mm直径，75mm长度)；(使用水(含有0.225％甲酸)和和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)，纯化得到((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(第一个峰，实施例10，4.29mg)和((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(第二个峰，实施例11，5.19mg)。
MS m/z(ESI)：510.0[M+H]+
实施例10：
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.49(br s，1H)，7.36(br s，1H)，7.18-7.11(m，2H)，7.10-6.97(m，3H)，6.65(d，J＝7.8Hz，1H)，5.96-5.85(m，2H)，5.57(s，1H)，4.54(t，J＝5.8Hz，1H)，4.42(t，J＝5.6Hz，1H)，4.12-4.02(m，1H)，4.00-3.91(m，2H)，3.52(br s，1H)，3.23(br s，2H)，3.08-2.91(m，2H)，2.85(br t，J＝7.4Hz，2H)，1.89-1.73(m，2H)，0.91(d，J＝6.0Hz，3H)
实施例11(峰2)：
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.55-7.39(m，2H)，7.19-7.09(m，2H)，7.04(d，J＝7.8Hz，2H)，6.97(br d，J＝7.8Hz，1H)，6.80-6.73(m，1H)，6.01-5.90(m，3H)，4.52(t，J＝5.6Hz，1H)，4.40(t，J＝5.8Hz，1H)，4.34(br dd，J＝3.3，8.3Hz，1H)，4.12-4.03(m，1H)，3.97(br t，J＝7.8Hz，2H)，3.60(br dd，J＝4.8，15.3Hz，1H)，3.27-3.18(m，2H)，2.86(brt，J＝7.4Hz，2H)，2.77-2.68(m，1H)，1.90-1.72(m，2H)，0.92(d，J＝6.5Hz，3H)
实施例12：((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧代)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
步骤1：叔-丁基3-(3，5-二氟-4-甲酰基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸基酯的合成
将2，6-二氟-4-羟基苯甲醛(0.8g，5.06mmol)和叔丁基-3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸基酯(3.58g，12.65mmol)和碳酸铯(4.12g，12.65mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(27mL)中，在150℃下微波反应1.5小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)检测反应完成。将反应液倒入水中并搅拌10分钟，乙酸乙酯(30mL)萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到产物叔-丁基3-(3，5-二氟-4-甲酰基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸基酯(0.3g)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ10.13(s，1H)，6.29(s，1H)，6.27(s，1H)，4.83(tt，J＝4.0，6.4Hz，1H)，4.28(dd，J＝0.9，6.4Hz，1H)，4.26(dd，J＝0.9，6.4Hz，1H)，3.97-3.95(m，1H)，3.94-3.90(m，1H)，1.38(s，9H).
步骤2：4-(氮杂环丁烷-3-氧基)-2，6-二氟苯甲醛盐酸盐的合成
将叔-丁基3-(3，5-二氟-4-甲酰基苯氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸基酯(300mg，957.56μmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，在0℃下加入盐酸/1，4-二氧六环溶液(4M，3mL)，反应液于25℃搅拌反应2小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)检测反应完成。将反应液减压浓缩至干，得到产物4-(氮杂环丁烷-3-氧基)-2，6-二氟苯甲醛盐酸盐(0.23g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，7.00-6.83(m，2H)，5.33-5.13(m，1H)，4.59-4.36(m，2H)，4.10-3.91(m，2H)
步骤3：2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧代)苯甲醛的合成
将4-(氮杂环丁烷-3-氧基)-2，6-二氟苯甲醛盐酸盐(200mg，801.15μmol)和1-氟-3-碘-丙烷(301.20mg，1.60mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(332.18mg，2.40mmol)，反应液50℃搅拌反应13小时。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)检测反应完成。将反应液过滤减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到产物2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧代)苯甲醛(60mg)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ10.24-10.12(m，1H)，6.73-6.44(m，2H)，5.04-4.93(m，1H)，4.54(t，J＝5.9Hz，1H)，4.43(t，J＝5.9Hz，1H)，3.89-3.77(m，2H)，3.31-3.19(m，2H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，1.88-1.68(m，2H)
步骤4：(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧代)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚的合成
将2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧代)苯甲醛(60mg，219.58μmol)和(R)-3-(2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)丙基)苯酚(51.21mg，219.58μmol)溶于甲苯(3mL)中，加入乙酸(630.00mg，10.49mmol)，反应液于90℃下搅拌反应13小时。LCMS检测反应完成。将反应液减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到产物(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧代)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(50mg)。
MS m/z(ESI)：489.2[M+H]+；
步骤5：(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧代)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯的合成
将(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧代)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(50mg，102.36μmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰)甲磺酰胺(109.71mg，307.08μmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(31.07mg，307.08μmol)，反应液25℃搅拌反应13小时。LCMS检测反应完成。将反应液倒入水中并搅拌10分钟，二氯甲烷(20mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到产物(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧代)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(50mg)。
MS m/z(ESI)：621.0[M+H]+；
步骤6：((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧代)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
将(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧代)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(50mg，80.58μmol)和5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二噁硼己环)(54.60mg，241.73μmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，加入[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(9.87mg，12.09μmol)和乙酸钾(23.72mg，241.73μmol)。反应液90℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完成。将反应液冷却至室温并倒入水(20mL)中并搅拌10分钟，乙酸乙酯(20mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。经制备液相色谱纯化(Phenomenex Gemini-NX C18柱：3um二氧化硅，30mm直径，75mm长度；使用水(含有0.225％乙酸)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)纯化得到化合物((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氧代)苯基)-3-甲基-2-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(14.46mg)。
MS m/z(ESI)：517.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.58-7.29(m，2H)，6.71(d，J＝7.5Hz，1H)，6.52-6.39(m，2H)，5.26(s，1H)，4.87-4.81(m，1H)，4.54(t，J＝5.8Hz，1H)，4.42(t，J＝5.8Hz，1H)，3.85(br s，2H)，3.55(br d，J＝6.3Hz，1H)，3.42-3.34(m，1H)，3.30(br s，3H)，2.99-2.83(m，1H)，2.78-2.61(m，3H)，1.89-1.68(m，2H)，1.07(d，J＝6.5Hz，3H)
实施例13和14：((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸和((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
步骤1：(R)-4-氟-N-(1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-基)苯胺的合成
将(R)-1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-胺(500mg，2.42mmol)和1-溴-4-氟苯(508.37mg，2.91mmol)溶于甲苯(15mL)，在氮气环境下将叔丁醇钠(465.30mg，4.84mmol)和2-二叔丁基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(102.80mg，242.08μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(221.68mg，242.08μmol)加入该体系。反应液在80℃下搅拌反应16小时。TLC监测反应完成后。反应液用乙酸乙酯(10mL)和水(20mL)稀释，有机层用食盐水(20mL)洗涤三次，收集到的水相用乙酸乙酯(20mL)萃取两次，收集到的有机相用硫酸钠干燥后减压浓缩干，然后经过柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝100/10)得到(R)-4-氟-N-(1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-基)苯胺(350.00mg)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.19-7.13(m，1H)，6.89-6.81(m，2H)，6.78-6.70(m，3H)，6.66-6.58(m，2H)，3.76-3.70(m，3H)，3.63(m，J＝6.4，12.8Hz，1H)，2.88(dd，J＝5.0，13.3Hz，1H)，2.56(dd，J＝7.8，13.3Hz，1H)，1.08(d，J＝6.3Hz，3H)
步骤2：(R)-3-(2-((4-氟苯基)氨基)丙基)苯酚的合成
将(R)-4-氟-N-(1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-基)苯胺(420mg，1.62mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，该溶液冷却到0℃后，滴加入三溴化硼(811.51mg，3.24mmol，2eq)，反应液于25℃下搅拌0.5小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)显示反应完成。反应液慢慢滴加入冰水中淬灭后，向溶液中加入碳酸钠溶液，将溶液pH调节到弱碱性。有机相用食盐水(10mL)洗涤三次，收集到的水相用二氯甲烷(20mL)萃取两次，收集到的有机相用无水硫酸镁干燥过滤，减压浓缩后将反应液过滤浓缩得到粗产物(R)-3-(2-((4-氟苯基)氨基)丙基)苯酚(200.00mg)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.09(t，J＝7.7Hz，1H)，6.92(t，J＝8.8Hz，2H)，6.74(br dd，J＝4.3，8.8Hz，2H)，6.70-6.60(m，3H)，3.67-3.60(m，1H)，2.90(dd，J＝4.8，13.3Hz，1H)，2.51(dd，J＝8.3，13.3Hz，1H)，1.11(d，J＝6.5Hz，3H)
步骤3：(1S，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚的合成
将(R)-3-(2-((4-氟苯基)氨基)丙基)苯酚(150mg，611.52μmol)溶于乙腈(15mL)，加入4-溴-2，6-二氟苯(甲)醛(148.66mg，672.67μmol)和乙酸(367.23mg，6.12mmol)。反应液于100℃搅拌反应16个小时。LCMS监测反应完成后，将反应溶液冷却至室温，减压浓缩干后经过薄层层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到(1S，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(120.00mg)。
MS m/z(ESI)：449.8[M+H]+
步骤4：(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚的合成
将(1S，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(150.00mg，334.62μmol)溶于叔戊醇(5mL)，加入1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(97.00mg，401.54μmol)，碳酸铯(654.15mg，2.01mmol)，Brettphos Pd G3(30.33mg，33.46μmol)在氮气环境下加入该反应体系。反应液在120℃下搅拌反应16小时。LCMS监测反应完成，反应液减压浓缩干后，用乙酸乙酯稀释(5mL)，然后用食盐水(15mL)洗涤三次，收集到的水相用乙酸乙酯(20mL)萃取两次，有机相用硫酸钠干燥后减压浓缩干，然后经薄层层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/1，1％氨水)得(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(78.00mg)。
MS m/z(ESI)：500.2[M+H]+
步骤5：(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯的合成
(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(78mg，156.41μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰)甲磺酰胺(83.67mg，234.21μmol)和三乙胺(47.40mg，468.43μmol)。反应液于25℃搅拌反应16个小时。LCMS和TLC(石油醚∶四氢呋喃＝1∶1)监测反应完成后，将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩干，用二氯甲烷(1.5mL)稀释后经薄层层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/1，0.5％氨水)得到(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(68.00mg)。
MS m/z(ESI)：632.1[M+H]+
步骤6：((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸和((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
将(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(68.00mg，107.66μmol)溶于二氧六环(3mL)，加入5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二噁硼己环)(48.64mg，215.32μmol)，乙酸钾(31.70mg，322.99μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(7.88mg，10.77μmol)在氮气环境下加入该反应体系中。反应液于90℃搅拌反应4个小时。LCMS检测反应完成后，将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩后经制备液相色谱(Phenomenex Gemini-NX C18柱，3um二氧化硅，30mm直径，75mm长度)；(使用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)，纯化得到第一个峰和第二个峰。
第一个峰经手性分离(DAICEL CHIRALPAK AD柱，5um二氧化硅，30mm直径，250mm长度)；(使用乙醇(含有0.1％氨水)和水的极性递减的混合物作为洗脱液)得到((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(实施例13，4.41mg)。
MS m/z(ESI)：528.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.41(s，1H)，7.30(d，J＝6.6Hz，1H)，7.14-7.07(m，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，6.74-6.62(m，1H)，5.94(d，J＝11.1Hz，2H)，5.52(s，1H)，4.55(t，J＝5.7Hz，1H)，4.44(t，J＝5.7Hz，1H)，4.07(t，J＝6.2Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.51-3.41(m，1H)，3.26-3.12(m，2H)，3.03-2.89(m，2H)，2.84(s，2H)，1.89-1.76(m，2H)，0.91(d，J＝6.1Hz，3H)
第二个峰经过手性分离(DAICEL CHIRALCEL OD-H柱，5um二氧化硅，30mm直径，250mm长度)；(使用乙醇(含有0.1％氨水)和水的极性递减的混合物作为洗脱液)和制备液相色谱纯化(Phenomenex Synergi C18柱，4um二氧化硅，30mm直径，150mm长度)；(使用水(含有0.05％盐酸)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)纯化得到((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(实施例14，1.54mg)。
MS m/z(ESI)：528.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.70-7.49(m，2H)，7.27(s，2H)，7.16-7.02(m，2H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，6.19-6.05(m，3H)，4.62(d，J＝5.5Hz，1H)，4.51(t，J＝5.4Hz，1H)，4.47-4.33(m，3H)，4.18(s，1H)，3.98-3.89(m，1H)，3.61(dd，J＝5.0，16.8Hz，1H)，3.49-3.39(m，3H)，3.07(s，1H)，2.08-1.95(m，2H)，1.15(d，J＝6.3Hz，3H)
实施例15和16：((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸和((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
步骤1：(R)-2，4-二氟-N-(1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-基)苯胺的合成
将(R)-1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-胺(0.5g，2.42mmol)和1-溴-2，4-二氟苯(560.63mg，2.91mmol)溶于甲苯(10mL)中，在25℃下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(221.68mg，242.08μmol)，叔丁醇钠(465.30mg，4.84mmol)和2-二叔丁基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(102.80mg，242.08μmol).反应液在氮气保护下于80℃搅拌反应13小时。LCMS检测反应完成。将反应液倒入水中并搅拌10分钟，乙酸乙酯(20mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到产物(R)-2，4-二氟-N-(1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-基)苯胺(530mg)。
MS m/z(ESI)：278.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，6.85-6.74(m，4H)，6.73(d，J＝1.8Hz，1H)，6.72-6.63(m，1H)，3.82(s，3H)，3.73(td，J＝6.7，13.6Hz，1H)，3.67-3.56(m，1H)，2.92(dd，J＝5.0，13.4Hz，1H)，2.71(dd，J＝7.1，13.4Hz，1H)，1.22-1.18(m，3H)
步骤2：(R)-3-(2-((2，4-二氟苯基)氨基)丙基)苯酚的合成
将(R)-2，4-二氟-N-(1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-基)苯胺(530mg，1.91mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃下加入三溴化硼(1.44g，5.73mmol)，反应液于25℃搅拌反应1小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)检测反应完成。将反应液倒入水中并搅拌10分钟，用饱和碳酸氢钠中和至pH＝8，二氯甲烷(40mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到产物(R)-3-(2-((2，4-二氟苯基)氨基)丙基)苯酚(0.6g)。
MS m/z(ESI)：263.9[M+H]+；
步骤3：(1S，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚的合成
将(R)-3-(2-((2，4-二氟苯基)氨基)丙基)苯酚(350mg，1.06mmol)和4-溴-2，6-二氟苯甲醛(258.54mg，1.17mmol)溶于乙腈(6mL)中，加入乙酸(1.28g，21.27mmol)，反应液100℃搅拌反应13小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)检测反应完成。将反应液减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到产物(1S，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(330mg)。
MS m/z(ESI)：466.0，468.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.19-7.07(m，1H)，7.06-6.96(m，2H)，6.89-6.72(m，2H)，6.67-6.42(m，3H)，5.77(s，1H)，3.58(br s，1H)，3.02-2.87(m，1H)，2.86-2.72(m，1H)，0.93(d，J＝6.1Hz，3H)
步骤4：(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚的合成
将(1S，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(330mg，707.75μmol)和1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐溶于叔戊醇(6mL)中，加入碳酸铯(1.38g，4.25mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3，6-二甲氧基-2，4，6-三异丙基-1，1-联苯)(2-氨基-1，1-联苯-2-基)钯(II)(64.16mg，70.78μmol)，反应液在氮气保护下于120℃下搅拌反应2小时。LCMS检测反应完成。将反应液减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃(1％氨水)＝1/1)得到产物(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(275mg)。
MS m/z(ESI)：518.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.06(br d，J＝7.0Hz，1H)，6.85-6.66(m，2H)，6.64(d，J＝8.5Hz，1H)，6.60-6.40(m，2H)，5.96-5.86(m，2H)，5.83(s，1H)，5.61(s，1H)，4.57-4.48(m，1H)，4.43-4.33(m，1H)，4.03-3.89(m，1H)，3.80-3.67(m，2H)，3.63-3.50(m，1H)，3.44-3.37(m，1H)，2.98-2.86(m，2H)，2.68-2.56(m，2H)，1.83-1.67(m，2H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)
步骤5：(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯的合成
将(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(150mg，289.84μmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰)甲磺酰胺(207.09mg，579.67μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(87.99mg，869.51μmol)，反应液25℃搅拌反应13小时。LCMS检测反应完成。将反应液倒入水中并搅拌10分钟，二氯甲烷(40mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。然后柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃(1％氨水)＝1/1)得到产物(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(280mg)。
MS m/z(ESI)：650.1[M+H]+；
步骤6：((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸和((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
将(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(175.26mg，775.87μmol)和5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二噁硼己环)(175.26mg，775.87μmol)溶于二甲基亚砜(3mL)中，加入[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(31.68mg，38.79μmol)和乙酸钾(76.14mg，775.87μmol)。反应液90℃搅拌反应2小时。LCMS检测反应完成。将反应液冷却至室温并倒入水(20mL)中并搅拌10分钟，乙酸乙酯(40mL)萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。经制备液相色谱纯化(Phenomenex Gemini-NX C18柱：3um二氧化硅，30mm直径，75mm长度；使用水(含有0.225％乙酸)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)和制备手性分离(DAICEL CHIRALPAK IG柱：10um二氧化硅，30mm直径，250mm长度；使用乙醇(含有0.1％氨水)的极性一致作为洗脱液)纯化得到化合物((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(第一个峰，实施例15，30mg)和((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(第二个峰，实施例16，15mg)。
实施例15：((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸。
MS m/z(ESI)：546.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.57-7.19(m，2H)，7.08(m，1H)，6.82(m，1H)，6.75-6.63(m，2H)，5.94(d，J＝11.3Hz，2H)，5.71(s，1H)，4.56(t，J＝5.7Hz，1H)，4.44(t，J＝5.7Hz，1H)，4.15-4.05(m，1H)，4.05-3.93(m，2H)，3.60(s，1H)，3.30-3.20(m，2H)，3.03-2.81(m，4H)，1.92-1.77(m，2H)，0.95(d，J＝6.1Hz，3H)
实施例16：((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸
MS m/z(ESI)：546.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.47-7.15(m，2H)，7.14-7.03(m，1H)，6.76-6.60(m，3H)，5.87-5.76(m，3H)，4.42(t，J＝5.7Hz，1H)，4.31(t，J＝5.8Hz，1H)，3.96-3.92(m，1H)，3.86-3.71(m，3H)，3.43-3.33(m，1H)，3.13-3.00(m，2H)，2.72(br t，J＝7.3Hz，2H)，2.60(dd，J＝3.8，15.4Hz，1H)，1.75-1.65(m，2H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)
实施例17和18：((1S，3R)-2-(4-环丙基苯基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸和((1R，3R)-2-(4-环丙基苯基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
步骤1：(R)-4-环丙基-N-(1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-基)苯胺的合成
将(R)-1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-胺(500mg，2.42mmol，80％纯度)和1-溴-4-环丙基苯(572.50mg，2.91mmol)溶于甲苯(15mL)，加入叔丁醇钠(465.30mg，4.84mmol)和2-二叔丁基膦-2，4，6-三异丙基联苯(102.80mg，242.08μmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(221.68mg，242.08μmol)在氮气环境下加入该体系。反应液在80℃下搅拌反应16小时。TLC监测反应完成后。反应液用乙酸乙酯(30mL，三次)和水(30mL)萃取，收集到的有机相用硫酸钠干燥后减压浓缩干，然后经过柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝16/1)得到(R)-4-环丙基-N-(1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-基)苯胺(350.00mg)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.22-7.13(m，1H)，6.92-6.86(m，2H)，6.83-6.69(m，3H)，6.60(d，J＝8.5Hz，2H)，3.79-3.72(m，3H)，3.69-3.60(m，1H)，2.90(dd，J＝4.8，13.3Hz，1H)，2.55(dd，J＝7.9，13.2Hz，1H)，1.83-1.73(m，1H)，1.08(d，J＝6.4Hz，3H)，0.86-0.78(m，2H)，0.58-0.50(m，2H).
步骤2：(R)-3-(2-((4-环丙基苯基)氨基)丙基)苯酚的合成
将(R)-4-环丙基-N-(1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-基)苯胺(340mg，1.21mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，该溶液冷却到0℃后，滴加入三溴化硼(605.41mg，2.42mmol)，反应液于25℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。反应液慢慢滴加入冰水中淬灭后，向溶液中加入碳酸钠溶液，将溶液pH调节到8。有机相用食盐水(10mL)洗涤三次，收集到的水相用二氯甲烷(20mL)萃取两次，收集到的有机相用无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩后得到粗产物(R)-3-(2-((4-环丙基苯基)氨基)丙基)苯酚(320.00mg，70％纯度)。
MS m/z(ESI)：268.1[M+H]+；
步骤3：(1S，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚的合成
将(R)-3-(2-((4-环丙基苯基)氨基)丙基)苯酚(320mg，789.93μmol)和4-溴-2，6-二氟苯甲醛(192.03mg，868.93μmol)溶于乙腈(5mL)，加入乙酸(474.37mg，7.90mmol)。反应液于100℃搅拌反应16个小时。LCMS监测反应完成后，将反应溶液冷却至室温，减压浓缩干后经过薄层层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到(1S，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(204mg)。
MS m/z(ESI)：470.2/472.2[M+H]+；
步骤4：(1S，3R)-2-(4-环丙基苯基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚的合成
将(1S，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(4-环丙基苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(200mg，425.22μmol)和1-(3-氟丙基)氮杂环丁胺-3-胺(123.26mg，510.26μmol)溶于叔戊醇(8mL)，加入碳酸铯(692.72mg，2.13mmol)，甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3，6-二甲氧基-2，4，6-三异丙基-1，1-联苯)(2-氨基-1，1-联苯-2-基)钯(II)(38.55mg，42.52μmol)在氮气环境下加入该反应体系。反应液在120℃下搅拌反应2小时。LCMS监测反应完成，反应液减压浓缩干后，用乙酸乙酯(10mL*3)和水(10mL)萃取，有机相用硫酸钠干燥后减压浓缩干，然后经薄层层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/1，1％氨水)得(1S，3R)-2-(4-环丙基苯基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(200mg)。
MS m/z(ESI)：522.3[M+H]+；
步骤5：(1S，3R)-2-(4-环丙基苯基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯的合成
将(1S，3R)-2-(4-环丙基苯基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(150mg，287.57μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰)甲磺酰胺(205.47mg，575.14μmol)和三乙胺(87.30mg，862.71μmol)。反应液于25℃搅拌反应16个小时。LCMS监测反应完成后，将反应溶液用水(4ml*2)洗涤后，减压浓缩干，经薄层层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/1，0.5％氨水)得到(1S，3R)-2-(4-环丙基苯基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(200mg)。
MS m/z(ESI)：654.1[M+H]+；
步骤6：((1S，3R)-2-(4-环丙基苯基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸和((1R，3R)-2-(4-环丙基苯基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
将(1S，3R)-2-(4-环丙基苯基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(180mg，275.37μmol)和5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二噁硼己环)(124.40mg，550.73μmol)溶于二氧六环(4mL)，加入乙酸钾(81.07mg，826.10μmol)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(20.15mg，27.54μmol)在氮气环境下加入该反应体系中。反应液于90℃搅拌反应2个小时。LCMS检测反应完成后，将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩后经过制备液相色谱(Phenomenex Gemini-NX C18柱，3um二氧化硅，30mm直径，75mm长度)；(使用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)，纯化得到((1S，3R)-2-(4-环丙基苯基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(第一个峰，实施例17，13.93mg)和((1R，3R)-2-(4-环丙基苯基)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(第二个峰，实施例18，16.23mg)。
实施例17：
MS m/z(ESI)：550.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.54-7.24(m，2H)，6.99-6.92(m，2H)，6.89-6.81(m，2H)，6.64(br d，J＝7.5Hz，1H)，5.92(d，J＝11.0Hz，2H)，5.53(s，1H)，4.55(t，J＝5.6Hz，1H)，4.43(t，J＝5.6Hz，1H)，4.18-4.00(m，3H)，3.53-3.35(m，3H)，3.00-2.85(m，4H)，1.94-1.75(m，3H)，0.93-0.85(m，5H)，0.64-0.52(m，2H).
实施例18：
MS m/z(ESI)：550.3[M+H]+；
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.52-7.30(m，2H)，7.00-6.82(m，5H)，5.96(d，J＝11.5Hz，2H)，5.89(s，1H)，4.53(t，J＝5.6Hz，1H)，4.41(t，J＝5.6Hz，1H)，4.22(br s，1H)，4.13-3.97(m，3H)，3.56(br dd，J＝4.6，15.2Hz，1H)，3.39-3.32(m，2H)，2.92(t，J＝7.5Hz，2H)，2.71(dd，J＝2.8，15.3Hz，1H)，1.93-1.71(m，3H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，0.88-0.80(m，2H)，0.60-0.50(m，2H).
实施例19和20：((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸和((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
步骤1：(R)-4-氯-N-(1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-基)苯胺的合成
将(R)-1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-胺(500mg，2.42mmol，80％纯度，1eq)，1-溴-4-氯苯(556.17mg，2.91mmol，1.2eq)，叔丁醇钠(465.29mg，4.84mmol)，2-二叔丁基膦-2’，4’，6’-三异丙基联苯(102.80mg，242.08μmol，0.1eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(221.68mg，242.08μmol，0.1eq)溶于甲苯(15mL)，用氮气排三次空气。反应液在80℃下搅拌反应16小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)监测反应完成后。反应液用乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)稀释，过滤后滤液用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，收集到的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤减压浓缩干，然后经过柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝100/35)得到(R)-4-氯-N-(1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-基)苯胺(400.00mg)。
步骤2：(R)-3-(2-((4-氯苯基)氨基)丙基)苯酚的合成
将(R)-4-氯-N-(1-(3-甲氧苯基)丙烷-2-基)苯胺(480mg，1.74mmol，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，该溶液冷却到0℃后，滴加入三溴化硼(1.31g，5.22mmol，3eq)，反应液于25℃下搅拌2小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)显示反应完成。反应液慢慢滴加入冰水(20mL)中淬灭后，向溶液中滴加饱和碳酸钠溶液，将溶液pH调节到弱碱性。混合溶液用二氯甲烷(50mL)萃取三次，收集到的有机相用无水硫酸钠干燥过滤，减压浓缩后得到粗产物(R)-3-(2-((4-氯苯基)氨基)丙基)苯酚(420.00mg)。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.42(br d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(br d，J＝8.3Hz，2H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.72-6.62(m，3H)，3.85-3.76(m，1H)，3.01(dd，J＝4.8，13.3Hz，1H)，2.64(dd，J＝9.3，13.3Hz，1H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H).
步骤3：(1S，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚的合成
将(R)-3-(2-((4-氯苯基)氨基)丙基)苯酚(370mg，1.41mmol，1eq)溶于乙腈(12mL)，加入4-溴-2，6-二氟苯甲醛(328.02mg，1.48mol，1.05eq)和乙酸(3mL)。反应液于100℃搅拌反应16小时。LCMS监测反应完成后，将反应溶液冷却至室温，减压浓缩干后经过柱层析纯化(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝100/25)得到(1S，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(275.00mg)。
MS m/z(ESI)：466.0[M+H]+
步骤4：(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚的合成
将(1S，3R)-1-(4-溴-2，6-二氟苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(275mg，591.74μmol，1eq)溶于叔戊醇(15mL)，加入1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-胺(171.53mg，710.09μmol，1.2eq)，碳酸铯(1.16g，3.55mmol，6eq)，Brettphos Pd G3(53.64mg，59.17μmol，0.1eq)在氮气环境下加入该反应体系。反应液在120℃下搅拌反应3小时。LCMS监测反应完成，反应液用水(10mL)稀释后，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，收集到的有机相用无水硫酸钠干燥后过滤减压浓缩干，然后经薄层层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/1，1％氨甲醇(7mol/L))得(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(135.00mg)。
MS m/z(ESI)：516.1[M+H]+
步骤5：(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯的合成
将(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-酚(135mg，261.63μmol，1eq)溶于二氯甲烷(10mL)，加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰)甲磺酰胺(186.93mg，523.26μmol，2eq)和三乙胺(79.42mg，784.89μmol，3eq)。反应液于25℃搅拌反应16个小时。LCMS和TLC(石油醚∶四氢呋喃＝1∶1)监测反应完成后，将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩干经薄层层析纯化(二氧化硅，石油醚/四氢呋喃＝1/1)得到(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(135.00mg)。
MS m/z(ESI)：648.1[M+H]+
步骤6：((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸和((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸的合成
将(1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯(105.00mg，162.02μmol，1eq)溶于二氧六环(4mL)，加入5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-联(1，3，2-二噁硼己环)(73.20mg，324.04μmol，2eq)，乙酸钾(47.70mg，486.07μmol，3eq)，1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(11.86mg，16.20μmol，0.1eq)在氮气环境下加入该反应体系中。反应液于90℃搅拌反应3个小时。LCMS检测反应完成后，将反应溶液冷却至室温后，减压浓缩后经制备液相色谱(Phenomenex Synergi C18柱，4um二氧化硅，30mm直径，150mm长度)；(使用水(含有0.225％甲酸)和乙腈的极性递减的混合物作为洗脱液)产物(35mg)。然后经手性分离(DAICELCHIRALPAK AD柱，10um二氧化硅，30mm直径，250mm长度)；(使用乙醇(含有0.1％氨水)和甲醇的极性递减的混合物作为洗脱液)得到((1S，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(第一个峰，实施例19，6.66mg)和((1R，3R)-1-(2，6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)苯基)-2-(4-氯苯基)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)硼酸(第二个峰，实施例20，9.99mg)。
实施例19：
MS m/z(ESI)：544.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.58-7.25(m，2H)，7.21-7.11(m，2H)，7.09-6.96(m，2H)，6.69(br d，J＝7.0Hz，1H)，5.96(d，J＝11.3Hz，2H)，5.57(s，1H)，4.55(t，J＝5.6Hz，1H)，4.43(t，J＝5.8Hz，1H)，4.12-4.01(m，1H)，3.93(br s，2H)，3.55(br d，J＝6.8Hz，1H)，3.19(br s，2H)，3.04-2.91(m，2H)，2.83(br s，2H)，1.92-1.75(m，2H)，0.98-0.92(m，3H)
实施例20：
MS m/z(ESI)：544.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ7.67-7.28(m，3H)，7.15-7.09(m，2H)，7.01(br d，J＝9.0Hz，3H)，6.04(d，J＝11.8Hz，2H)，5.93(s，1H)，4.58(t，J＝5.5Hz，1H)，4.46(t，J＝5.5Hz，1H)，4.37(br s，1H)，4.24(br s，3H)，3.68-3.57(m，3H)，3.16(br s，2H)，2.76(brd，J＝17.6Hz，1H)，2.01-1.86(m，2H)，0.96(d，J＝6.5Hz，3H)
生物学活性及相关性质测试例
测试例1：本发明化合物对MCF7细胞内雌激素受体降解效果检测
1.实验目的：
本实验的目的是测定本发明化合物对MCF7细胞内内源表达的雌激素受体的降解活性，根据IC50及最大降解效率评价化合物的活性。
2.实验方法：
MCF7细胞(ATCC，HTB-22)用含10％胎牛血清的DMEM(Gibco，11995-065)完全培养基进行培养。实验第一天，使用完全培养基将MCF7细胞以3000个/孔的密度种于384孔板，37℃，5％CO2细胞培养箱培养。待测化合物溶解于DMSO，储存浓度为10mM，用Echo 550(Labcyte Inc.)稀释并加入细胞培养板内，各化合物处理的起始浓度为100nM，3倍梯度稀释，9个浓度点，设置含0.5％DMSO的空白对照，各浓度点设双复孔对照。37℃，5％CO2细胞培养箱培养24小时。各细胞培养孔内加入多聚甲醛至细胞培养液内，终浓度约3.7％固定细胞，作用30分钟后，弃上清，加入50μL PBS每孔洗涤一次；加入PBS含0.5％v/v Tween-20处理细胞30分钟，PBS洗涤一次；加入封闭液(PBS内含5％BSA，0.05％Tween-20)室温孵育1小时；去封闭液加入一抗混合液(抗-ER单抗，Estrogen Receptorα(D8H8)Rabbit mAb，GST，#8644S，1∶1000稀释；抗-GAPDH单抗，GAPDH(D4C6R)Mouse mAb，GST，#97166S，1∶2000稀释)室温孵育3小时；用PBST(PBS内含0.05％Tween-20)洗涤3次；加入检测二抗(800CW-羊抗兔IgG，LI-COR，P/N：926-32211，1∶1000稀释；680RD-羊抗鼠IgG，LI-COR，#925-68070，1∶1000稀释)，室温，避光孵育45分钟；PBST洗涤3次，使用Odyssey CLx读取各孔荧光信号。数据处理用XLfit，根据化合物的浓度和荧光信号值计算各化合物的抑制活性IC50及最大抑制率Imax，结果见下表1。
表1本发明化合物对MCF7细胞内雌激素受体的抑制活性及最大抑制率
化合物编号 ER level IC50(nM) 最大抑制率
实施例1 0.25 98％
实施例2 0.13 97％
实施例3 0.08 98％
实施例4 0.19 100％
实施例5 0.45 96％
实施例6 1.85 96％
实施例7 0.68 98％
实施例8 1.04 85％
实施例9 0.64 98％
实施例10 0.51 92％
实施例11 0.29 97％
实施例12 0.14 97％
实施例13 0.39 92％
实施例14 0.24 99％
实施例15 1.28 95％
实施例16 0.56 99％
实施例17 1.57 98％
实施例18 0.5 96％
实施例19 1.86 96％
实施例20 1.64 94％
测试例2：本发明化合物对MCF7细胞增殖的抑制效果检测
1.实验目的：
本实验的目的是测定本发明化合物对MCF7细胞体外增殖的抑制影响，根据IC50及最大抑制效率评价化合物的活性。
2.实验方法：
MCF7细胞(ATCC，HTB-22)用含10％胎牛血清的DMEM(Gibco，11995-065)完全培养基进行培养。实验第一天，使用完全培养基将MCF7细胞以500个/孔的密度种于384孔板，37℃，5％CO2细胞培养箱过夜培养。第二天，加入待测化合物进行药物处理，采用Echo550(Labcyte Inc.)将储存浓度为10mM的化合物溶液进行稀释及转移至各细胞培养孔内，各化合物在细胞内的处理起始浓度为100nM，3倍梯度稀释，9个浓度点，设置含0.3％DMSO的空白对照，各浓度点设双复孔对照。37℃，5％CO2细胞培养箱培养7天，第八天，取出细胞培养板。加入Luminescent Cell Viability Assay(Promega，G7573)，室温放置10分钟后，使用多标记酶标仪EnVision(PerkinElmer)读取发光信号值，用XLfit根据化合物的浓度和发光信号值计算各化合物的抑制活性IC50及最大抑制率Imax，结果见下表2。
表2本发明化合物对MCF7细胞增殖的抑制活性及最大抑制率
化合物编号 MCF-7细胞增殖抑制IC50(nM) 最大抑制率
实施例1 0.38 98％
实施例2 0.61 98％
实施例3 0.29 103％
实施例4 0.51 99％
实施例5 2.02 95％
实施例7 2.14 95％
实施例9 1.5 98％
实施例11 0.53 96％
测试实施例3、本发明化合物在肝微粒体中的代谢稳定性测定
一、试验材料及仪器
1.肝微粒体来源：人肝微粒体(Corning 452117)，CD-1小鼠肝微粒体(XENOTECHM1000)
2.NADPH(Solarbio 1216C022)
3.阳性对照化合物维拉帕米(Sigma MKBV4993V)
4.AB Sciex Triple Quad 4000液质联用仪
二、试验步骤
1. 100mM磷酸缓冲液(PBS)的配制：称取7.098g Na2HPO4，加入500mL纯水超声溶解，作为溶液A。称取3.400g KH2PO4，加入250mL纯水超声溶解，作为溶液B。将A溶液放置在搅拌器上缓慢加入B溶液直到pH值达到7.4配制成100mM的PBS缓冲液。
2.反应体系的配制
按下表配制反应体系
3.将反应体系置于37℃水浴中预孵育10分钟。向反应体系中加入40μL 10mMNADPH溶液(NADPH由100mM的磷酸缓冲液溶解)，NADPH的最终浓度为1mM。用40μL磷酸缓冲液代替NADPH溶液作为阴性对照。阴性对照的作用是排除化合物自身化学稳定性的影响。
4.在反应体系中加入4μL 100μM的本发明化合物和阳性对照化合物维拉帕米启动反应，化合物的最终浓度为1μM。
5.在0.5、15、30、45和60分钟，涡旋振荡器充分混匀后，分别取出50μL孵育样品，用4倍的含有内标的冰乙腈终止反应。样品在3,220g转速下离心45分钟。离心结束后转移90μL上清液到进样板，加入90μL超纯水混匀，用于LC-MS/MS分析。
所有的数据均通过Microsoft Excel软件进行计算。通过提取离子图谱检测峰面积。通过对母药消除百分比的自然对数与时间进行线性拟合，检测母药的体外半衰期(t1/2)。
体外半衰期(t1/2)通过斜率计算：
in vitro t1/2＝0.693/k
经上述公式计算得到的t1/2值见表3。
表3本发明化合物肝微粒体中的半衰期值
测试实施例4、本发明化合物的血浆蛋白结合率测定
一、试验材料及仪器
1.CD-1小鼠血浆(BioIVT)
2. 96孔平衡透析板(HTDialysis LLC，Gales Ferry，CT，HTD96B)，平衡透析膜(MWCO 12-14K，#1101)
3.阳性对照化合物华法林
4.ABI QTrap 5500液质联用仪
二、试验步骤
1.浓度为100mM磷酸钠盐和150mM NaCl的缓冲液的配制：用超纯水配制浓度为14.2g/L Na2HPO4和8.77g/L NaCl的碱性溶液，用超纯水配制浓度为12.0g/L NaH2PO4和8.77g/L NaCl的酸性溶液。用酸性溶液滴定碱性溶液至pH值为7.4配制成浓度为100mM磷酸钠盐和150mM NaCl的缓冲液。
2.透析膜的准备：将透析膜浸泡在超纯水中60分钟以便将膜分离成两片，然后用20％乙醇浸泡20分钟，最后用透析所用缓冲液浸泡20分钟。
3.血浆的准备：将冷冻的血浆迅速在室温下解冻，然后将血浆在4℃、3,220g下离心10分钟去除凝块，并将上清收集到新的离心管中。测定和记录血浆的pH值，使用pH值为7-8的血浆。
3.含化合物的血浆样品的配制：用DMSO稀释10mM的本发明化合物或阳性对照化合物的储备液得到200μM的工作液。597μl小鼠血浆中加入3μl 200μM的化合物工作液得到终浓度为1μM的血浆样品。
4.平衡透析步骤：按照操作说明将透析装置组装起来。在透析膜的一侧加入120μL含1μM化合物的血浆样品，另一侧加入等体积的透析液(磷酸盐缓冲液)。试验设双样本。封上透析板，放入孵育装置，在37℃、5％CO2及约100rpm转速下孵育6小时。孵育结束后，去除封膜，从每个孔的缓冲液和血浆侧吸取50μl到新板的不同孔中。在磷酸盐缓冲液样品中加入50μl空白血浆，在血浆样品中加入等体积的空白磷酸盐缓冲液，然后加入300μl含内标的乙睛沉淀蛋白。涡旋5分钟，在4℃、3,220g下离心30分钟。取100μl上清液至进样板，加入100μL超纯水混匀，用于LC-MS/MS分析。
测定化合物在缓冲液侧和血浆侧的峰面积。计算化合物的血浆蛋白结合率公式如下：
％游离率＝(化合物峰面积与内标峰面积比值缓冲液侧/化合物峰面积与内标峰面积比值血浆侧)*100％
％结合率＝1-％游离率
所有的数据均通过Microsoft Excel软件进行计算。计算得到的本发明化合物的血浆蛋白结合率值见表4。
表4本发明化合物在CD-1小鼠血浆中的蛋白结合率值
实施例编号 ％结合率
实施例1 99.8％
实施例2 99.9％
实施例3 98％
实施例4 97％
测试例5、本发明化合物的膜渗透性及转运特性测定
本发明化合物的膜渗透性及转运特性采用如下试验方法测定。
一、试验材料及仪器
1.Caco-2细胞(ATCC)
2.HEPES(Solarbio 804D049)、青霉素/链霉素(Solarbio 20200109)和Trypsin/EDTA(Solarbio)、PBS(Solarbio 20200620)
3.胎牛血清(FBS)(SigmaWXBD0055V)、荧光黄(Sigma MKCJ3738)、NaHCO3(SigmaSLBZ4647)
4.Hank’s平衡盐溶液(Gibco 2085528)和非必需氨基酸(NEAA)(Gibco 2211548)、Trypsin/EDTA(Gibco 2120732)
5.高糖DMEM(Corning 20319014)
6.HTS Transwell-96Well Permeable(Corning，3391)
7.电阻检测仪(Millipore，ERS-2)
8.Vision(Nexcelom Bioscience)
9.Infinite 200 PRO酶标仪(Tecan，Infinite M200PRO)
10.阳性对照化合物Metoprolol(Sinopharm 100084-201403)、Erythromycin(MCE84550)和Cimetidine(Sinopharm 100158-201406)
11.ABI QTrap 5500液质联用仪
二、试验步骤
1.Caco-2细胞培养
1)转运缓冲液(含25mM HEPES的HBSS，pH 7.4)的配制：精确称量5.958g HEPES和0.35g NaHCO3，加900mL纯水让其溶解，然后加100mL 10×HBSS搅拌均匀，调pH至7.4，过滤。
2)Caco-2细胞培养基的配制：高糖DMEM(含有L-谷氨酰胺)培养基中加入FBS、青霉素、链霉素、卡那霉素和NEAA配制成含10％FBS、0.1mg/mL链霉素、100单位青霉素、0.6μg/mL卡那霉素和1×NEAA的细胞培养基。
3)在37℃、5％CO2的培养箱中用T-75培养瓶培养细胞，细胞生长达到80-90％密度时弃去培养基。用5mL PBS冲洗细胞，加入1.5mL Trypsin/EDTA，然后在37℃培养箱中孵育5-10分钟直至细胞呈流沙状脱落，最后用含FBS的培养基中和Trypsin/EDTA。
4)细胞混悬液在120 x g下离心10分钟，弃去上清液。
5)加细胞培养基重悬细胞，调至密度为6.86×105cells/mL的细胞悬浮液。
2.Caco-2细胞接种
1)Transwell小室每孔加入50μL培养基，下层加入25mL培养基，置于37℃，5％CO2培养箱中预热1小时。
2)预热的Transwell小室每孔加入50μL细胞悬浮液，最终接种密度为2.4×105cells/cm2。
3)培养14-18天，隔一天换一次培养基，在最初种板以后的48小时之内更换培养基。实验前一天培养基必须更换。
3.评估单层细胞膜完整性
1)细胞培养14天后融合并且分化，准备进行转运实验。
2)用电阻仪测量单层膜电阻，记录每孔电阻。
3)测量完毕后，将Transwell培养板重新孵育
4)计算TEER值：
TEER值＝TEER(Ω)测量值×膜面积(cm2)
单层细胞膜的电阻＜230Ω·cm2，指示单层细胞膜致密性差，不能用于试验。
4.转运实验
1)用DMSO稀释10mM的本发明化合物或阳性对照化合物的储备液得到2mM的储备液，然后用转运缓冲液稀释2mM的储备液得到10μM的本发明化合物或阳性对照化合物的工作液。
2)从培养箱中取出Caco-2细胞板，然后用预热的转运缓冲液清洗Transwell培养板两次，再置于37℃培养箱孵育30分钟。
3)为测定化合物从顶端到基底端(A→B)的转运速率，加108μL化合物的工作液到Transwell小室(顶端)，同时立即从顶端取出8μL样品至72μL转运缓冲液中，加入240μL含内标的终止液终止转运以作为初始顶端样品。同时，接收端(基底端)加入300μL转运缓冲液。试验设双样本。
4)为测定化合物从基底端到顶端(B→A)的转运速率，加308μL化合物的工作液到接收端(基底端)，同时立即从基底端取出8μL样品至72μL转运缓冲液中，加入240μL含内标的终止液终止转运以作为初始基底端样品。同时，Transwell小室(顶端)加入300μL转运缓冲液。试验设双样本。
5)将细胞培养板置于37℃ CO2培养箱中孵育2小时。
6)转运实验结束后，从给药端(即A→B方向的顶端和B→A方向的基底端)取8μL样品至72μL转运缓冲液中，然后加入240μL含内标的终止液终止转运。从接收端(即A→B方向的基底端和B→A方向的顶端)取80μL样品至240μL含内标的终止液中，1000rpm下涡旋10分钟，3,220g下离心30分钟。取100μl上清液至进样板，加入100μL超纯水混匀，用于LC-MS/MS分析。
7)转运实验结束后测量荧光值，用水配制10mM荧光黄储备液，然后用转运缓冲溶液稀释至100μM。往Transwell小室(顶端)中加入100μL荧光黄溶液，基底端加入300μL转运缓冲溶液，置于37℃的CO2培养箱中孵育30分钟。从基底端取80μL溶液至96孔板中，在激发波长为485nm及发射波长为530nm下用酶标仪测量细胞荧光值(检测膜完整性)。
用以下公式计算Caco-2细胞单层膜的荧光值：
LY Leakage＝{Iacceptor×0.3/(Iacceptor×0.3+Idonor×0.1)}×100％
Iacceptor指接收侧(0.3mL)的荧光密度，Idonor指给药侧(0.1mL)的荧光密度。LY＞1.0％表示单层细胞膜致密性差，相应的结果将从评估中排除。
测定化合物在给药侧和接收侧的峰面积。计算化合物的表观渗透系数(Papp，单位：cm/s)和外排比(Efflux ratio，ER)：
Papp＝{VA×[drug]acceptor/(Area×incub ation time×[drug]initial dono}
VA为接收端溶液的体积(A→B是0.3mL，B→A是0.1mL)，Area为Transwell-96孔板膜面积(0.143cm2)；incubation time为孵育时间(单位：s)。
Papp(B-A)为由基底端到顶端的表观渗透系数；Papp(A-B)为由顶端到基底端的表观渗透系数。
计算得到的本发明化合物的表观渗透系数和外排比值见表5。
表5本发明化合物的表观渗透系数和外排比值
测试例6、本发明化合物对CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4酶活性的抑制作用
本发明化合物对CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4酶活性的抑制采用如下试验方法测定。
一、试验材料及仪器
1.人肝微粒体(Corning 452117)
2.Na2HPO4(Sigma SLBZ6180)
3.KH2PO4(Sigma SLBT6559)
4.NADPH(Solarbio 705Y021)
5.NADPH(Solarbio 705Y021)
6.阳性底物双氯芬酸(Sigma SLBV3438)、右美沙芬(TRC 3-EDO-175-1)和咪达唑仑(Cerilliant FE01161704)
7.阳性抑制剂磺胺苯吡唑(D.Ehrenstorfer GmbH 109012)、奎尼丁(TCIWEODL-RE)和酮康唑(Sigma 100M1091V)
7.AB Sciex Triple Quad 5500液质联用仪
二、试验步骤
1. 100mM磷酸缓冲液(PBS)的配制：称取7.098g Na2HPO4，加入500mL纯水超声溶解，作为溶液A。称取3.400g KH2PO4，加入250mL纯水超声溶解，作为溶液B。将A溶液放置在搅拌器上缓慢加入B溶液直到pH值达到7.4配制成100mM的PBS缓冲液。
2.用100mM的PBS缓冲液配制10mM的NADPH溶液。用DMSO稀释10mM的本发明化合物储备液得到200×浓度的化合物工作液(6000、2000、600、200、60、20、0μM)。用DMSO稀释阳性抑制剂储备液得到200×浓度的阳性抑制剂工作液(磺胺苯吡唑，1000、300、100、30、10、3、0μM；奎尼丁/酮康唑，100、30、10、3、1、0.3、0μM)。用水、乙腈或乙腈/甲醇配制200×浓度的底物工作液(120μM双氯芬酸、400μM右美沙芬和200μM咪达唑仑)。
3.取2μl 20mg/ml的肝微粒体溶液、1μl底物工作液、1μl化合物工作液和176μlPBS缓冲液，混合均匀，置于37℃水浴中预孵育15分钟。阳性对照组加入1μl双氯芬酸、右美沙芬或咪达唑仑工作液代替化合物工作液。同时将10mM的NADPH溶液一起在37℃水浴中预孵育15分钟。15分钟后，取20μl NADPH加入到各个孔中，启动反应，37℃下孵育5分钟(CYP2C9)、20分钟(CYP2D6)或5分钟(CYP3A4)。所有孵育样品设双样本。孵育相应时间后向所有样本中加入400ul含内标的冰甲醇终止反应。涡旋混匀，3220g、4℃离心40分钟。离心结束后转移100μL上清液到进样板，加入100μL超纯水混匀，用于LC-MS/MS分析。
数值经Excel XLfit 5.3.1.3计算得到本发明化合物对CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的IC50值见表6。
表6本发明化合物对CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4的IC50值
实施例编号 CYP2C9(μM) CYP2D6(μM) CYP3A4(μM)
实施例1 ＞30 10 3.8
实施例2 10.4 9.5 7.6
实施例3 8.9 25 24
实施例4 2.6 2.3 6.1
测试实施例7：药代动力学评价
Mouse药代动力学实验
实验材料：
CD-1小鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
DMSO(二甲基亚砜)、HP-β-CD(羟丙基-β-环糊精)、Tetraethylene Glycol(三缩四乙二醇)，Captisol(SBE-β-CD，磺丁基-β-环糊精)购自Sigma。
乙腈购自Merck(USA)。
实验方法：
雌性CD-1小鼠6只(20-30g，4-6周)，随机分成2组，每组3只。第1组尾静脉注射给予测试化合物，剂量为1mg/kg，溶媒5％DMSO in 10％HP-β-CD in water，第2组口服给予测试化合物，剂量10mg/kg，溶媒40％Tetraethylene Glycol(v/v)，7.5％Captisol(w/v)inwater。动物实验前正常喂食喂水。每组小鼠于给药前及给药后0.083(仅静脉注射组)、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h进行静脉采血。收集的全血样品置于K2EDTA抗凝管中，离心5min后(12000rpm，4℃)取血浆待测。
取小鼠血浆样品10μL，加入150μL乙腈溶剂(其中含内标化合物)沉淀蛋白，涡旋5min后，离心(14000rpm)5min，上清液用含0.1％(v/v)FA的水稀释2倍，于LC-MS/MS系统(ABSciex Triple Quad 6500+)进行定量检测。在测定样品浓度时随行CD-1小鼠血浆标准曲线和质控样品。对10x稀释样品，取2μL样品加入18μL的空白血浆，涡旋0.5min后，加入300μL乙腈溶剂(其中含内标化合物)沉淀蛋白，其余处理步骤同不稀释样品。
PK测试结果如下所示：
表7：本发明化合物小鼠PK
测试实施例8：化合物对MCF-7异种移植瘤的生长抑制实验
实验试剂：
人乳腺癌MCF-7细胞：ECACC-86012803
17β-雌二醇片：Innovative Research of America，Cat No.：SE-121，60-dayrelease，0.18mg/pellet
EMEM培养液：ATCC，Cat No.：30-2003
胎牛血清：Hyclone；Cat No.：SV30087.03
Antibiotic-Antimycotic：Gibco，Cat No.：15240-062
0.25％胰酶-EDTA：Gibco，CatNo.：25200-072
DPBS：Corning，Cat No.：21-031-CVR
基质胶：Corning，Cat No.：354234
实验方法：
动物信息：Balb/c裸小鼠，雌性，6-8周，体重约18-22克，动物购自上海灵畅生物科技有限公司，将小鼠饲养在SPF级的环境中，每个笼位单独送排风，所有动物都可以自由获取标准认证的商业实验室饮食和自由饮水。
细胞培养：人乳腺癌MCF-7细胞株体外培养，培养条件为EMEM(细胞培养液)中加入10％胎牛血清，1％Antibiotic-Antimycotic，37℃、5％CO2孵箱。一周两次用0.25％胰酶-EDTA消化液进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量达到要求时，收取细胞，计数。
细胞接种：将0.2ml/(含1×107)MCF-7细胞悬液(DPBS加基质胶，体积比为1∶1)皮下接种于每只小鼠的右后背，并于细胞接种前两天皮下接种17β-雌二醇片。在接种细胞后第6天，依据肿瘤体积随机分组给药，分组当天为Day 0。
给药：阳性药Fulvestrant(氟维司群，阿斯利康)的给药剂量为250mg/kg，皮下注射给药(SC)，每周一次给药(QW)x3周；化合物SCR-6139的给药剂量为10mg/kg，口服给药(PO)，每天一次给药(QD)x3周或30mg/kg，PO，QDx3周。每组6只小鼠。
肿瘤测量和实验指标：
每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a x b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。每周两次测量小鼠体重。
化合物的抑瘤疗效用肿瘤生长抑制率TGI(％)来评价。TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积-该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积-溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]x100％。
实验结果：
见表8，在小鼠皮下移植瘤MCF-7模型中，本发明化合物实施例1和实施例3在30mg/kg一天一次口服给药对肿瘤生长具有显著抑制作用(P＜0.01)，具有缩小肿瘤的效果。实施例1和实施例3在所尝试剂量下未显著影响小鼠体重，也未引起任何小鼠死亡，小鼠可以耐受。
表8 MCF-7皮下瘤模型肿瘤体积

Claims (15)

1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
选自R1、R2独立选自OH；
X1、X2、X3、X4独立地选自CR7或N，且X1、X2、X3、X4基团中的至少3个选自CR7；
R7选自H、F、Cl、Br、I、CN、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
X、Y独立选自O或NH；
R3选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、3-10元杂环基、C1-C10烷氧基、C3-C10环烷基氧基或3-10元杂环基氧基；
R4选自H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基或3-10元杂环基；
或者R3、R4以及它们所连接的原子共同形成4-6元单杂环基，所述4-6元单杂环基任选被Ra1取代，所述Ra1选自F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基；
R5、R6独立选自C1-C6烷基或苯基，所述C1-C6烷基或苯基任选被Ra2取代；
R8选自H或C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选被Ra2取代；
Ra2选自F、Cl、Br、I、OH、CN或任选被Rb取代的以下基团：C1-C10烷基、C3-C10环烷基或3-10元杂环基；
Rb选自F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Ra1选自F、Cl、Br、I、CN、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
3.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5、R6独立选自C1-C6烷基或苯基，所述C1-C6烷基或苯基任选被Ra2取代。
4.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Ra2选自F、Cl、Br、I、OH、CN或任选被Rb取代的C3-C6环烷基。
5.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Rb选自F、Cl、Br、I、OH、CN或C1-C6烷基。
6.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3、R4以及所连接的原子共同形成
7.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5、R6独立选自CH2CF3、CH2CF2CH2OH、苯基、CH2C(CH3)2F、对氟苯基、对氯苯基、
8.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自式(II)所示化合物或其药学可接受的盐：
其中选自R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、X1、X2、X3、X4、X、Y如权利要求1所定义。
9.根据权利要求1至8任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R8选自H或C1-C3烷基。
10.根据权利要求1至8任一项所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R8选自H。
11.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学可接受的盐：
12.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学可接受的盐：
13.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物或其药学可接受的盐：
14.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1至13任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
15.权利要求1至13任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或者治疗雌激素受体相关疾病的药物中的用途。
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