CN115636798A - 一种取代三氨基三嗪类化合物的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种取代三氨基三嗪类化合物的制备方法及其应用。所述的取代三氨基三嗪类化合物如式I和式Ⅱ所示。本发明还提供了所述化合物盐、溶剂化物或前药在制备抗真菌的药物组合物、制备方法和用途。本发明克服了现有技术中抗真菌药物的耐药性强，以及抗真菌联合用药效果差或无效的问题，合成的新型的取代三氨基三嗪类化合物对氟康唑产生的耐药白色念珠菌901和904具有明显的协同作用。本发明为深入研究和开发新的抗真菌药物开辟了新的研究途径。
Description
技术领域
本发明涉及医药化合物技术领域，具体地说，涉及一种取代三氨基三嗪类化合物的制备方法及其应用。
背景技术
近年来，侵袭性真菌感染(Invasive Fungal Infections，IFIs)，日益严重，常以白念珠菌、新生隐球菌和烟曲霉菌感染为主，已成为免疫缺陷、器官移植和癌症患者致死的主要原因之一，死亡率超过50％。我国侵袭性真菌感染也呈上升趋势，患者死亡率在10％-60％。目前，临床上常用的抗真菌药物包括烯丙胺类(特比萘芬)、多烯类抗生素(两性霉素B)、嘧啶类(5-氟胞嘧啶)等。氮唑类药物是临床适用的一线药物，以氟康唑、伏立康唑为主。但每年因IFIs导致的死亡率仍居高不下，主要原因除了受抗真菌药物自身毒性、广谱性、药物间相互作用影响外，真菌自身固有或获得性交叉耐药常使现有药物失去治疗作用。其中以氟康唑的耐药最为严重。
针对真菌耐药问题，除了研发新药、增加药物剂量、改变给药途径或从耐药机制方面入手外，药物间的相互组合成为了近些年研究的热点，即通过开发一类能协同氟康唑抗耐药真菌的小分子化合物，自身没有或具有一定的抗真菌活性，再与氟康唑联用后，能够恢复耐药真菌对药物的敏感性，从而起到抑菌或杀菌作用。这类小分子称为协同剂(Synergist)或增效剂(Sensitizer)。
为了发现新型具有协同作用的小分子化合物，通过对自建的小分子化合物进行活性筛选和结构改造，得到2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-取代乙酰胺(Ⅰ)和N-(取代)苯基-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-(取代)甲酰胺(Ⅱ)，其具有协同氟康唑抗耐药真菌活性，目前尚未见有该类化合物的合成及其体外协同抗真菌活性的报道。
发明内容
本发明的第一个目的是，克服现有技术中抗真菌药物的耐药性强，以及抗真菌联合用药效果差或无效的问题，提供了一种取代三氨基三嗪类化合物。
本发明的第二个目的是，提供所述的取代三氨基三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备抗真菌的药物组合。
本发明的第三个目的是，提供所述的取代三氨基三嗪类化合物在药学上可接受的盐类。
本发明的第四个目的是，提供所述的取代三氨基三嗪类化合物的制备方法。
本发明的第五个目的是，提供所述的取代三氨基三嗪类化合物在药学上可接受的盐类的应用。
为实现上述第一个和第二个目的，本发明采取的技术方案是：
一种如式Ⅰ所示的取代三氨基三嗪类化合物：
其中，n为0、1或2；
R代表苯环或取代的苯或芳香杂环、
C2～C8的氨基、酰胺基、肟酸；
述
中的A为C3～C6的环烷基，并与苯环形成并环结构；
所述
中的R1与R2连接成
R3为C1～C3的烷基；
本发明中，所述的R可选自如下任一结构：
所述的式Ⅰ所示的种取代三氨基三嗪类化合物可选自以下任一化合物：
化合物1，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(2-氟苯基)乙酰胺，结构式：
化合物2，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺，结构式：
化合物3，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺，结构式：
化合物4，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺，结构式：
化合物5，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺，结构式：
化合物6，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺，结构式：
化合物7，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺，结构式：
化合物8，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-异丙基乙酰胺，结构式：
化合物9，化学名称：(R)-2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-茚满乙酰胺，结构式：
化合物10，化学名称：(S)-2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-茚满乙酰胺，结构式：
化合物11，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(5-(2-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，结构式：
化合物12，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(2-氟苄基)乙酰胺，结构式：
化合物13，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-氟苄基)乙酰胺，结构式：
化合物14，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(4-氟苄基)乙酰胺，结构式：
化合物15，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(2-甲基苄基)乙酰胺，结构式：
化合物16，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-甲基苄基)乙酰胺，结构式：
化合物17，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(4-甲基苄基)乙酰胺，结构式：
化合物18，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(呋喃-2-甲基)乙酰胺，结构式：
化合物19，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-((5-苯基呋喃-2-基)甲基)乙酰胺，结构式：
化合物20，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺，结构式：
化合物21，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-乙酰胺，结构式：
化合物22，化学名称：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(2-((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)-乙酰胺，结构式：
化合物23，化学名称：6-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰氨基)-N-羟基己酰胺，结构式：
所述应用中，所述药物组合物包含如式I所示的取代三氨基三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和氟康唑。
为实现上述第一个和第二个目的，本发明还提供了一种如式Ⅱ所示的取代三氨基三嗪类化合物：
其中：R1为S或O原子，R2代表苯环或取代苯环，所述取代苯环其取代基可位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，所述取代基选自a)、b)、c)或d)：
a)卤素，所述卤素为F、Cl、Br、I，
b)吸电子基团，所述吸电子基团为氰基、硝基、三氟甲基，
c)1-4个碳原子的低级烷基、芳基或卤素取代的低级烷基，
d)1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基。
优选地，所述的1-4个碳原子的低级烷基、芳基或卤素取代的低级烷基选自甲基、乙基、叔丁基、苄基或三氟甲基；所述的1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基选自甲氧基或三氟甲氧基。
本发明中，所述R2选自如下任一结构：
所述的式Ⅱ所示的种取代三氨基三嗪类化合物可选自以下任一化合物：
化合物24，化学名称：N-(2-氯苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺，结构式：
化合物25，化学名称：N-(3-氯苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺，结构式：
化合物26，化学名称：N-(4-氯苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺，结构式：
化合物27，化学名称：N-(2-氟苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺，结构式：
化合物28，N-(3-氟苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺，结构式：
化合物29，N-(4-氟苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺，结构式：
化合物30，化学名称：N-(2-甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺，结构式：
化合物31，化学名称：N-(3-甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺，结构式：
化合物32，化学名称：N-(4-甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺，结构式：
化合物33，化学名称：N-(4-三氟甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺，结构式：
化合物34，化学名称：N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺，结构式：
化合物35，化学名称：N-(4-氰基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺，结构式：
化合物36，化学名称：N-(4-硝基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺，结构式：
化合物37，化学名称：N-苯基-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺，结构式：
化合物38，化学名称：N-苄基-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺，结构式：
化合物39，化学名称：N-(2-氯苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺，结构式：
化合物40，化学名称：N-(3-氯苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺，结构式：
化合物41，化学名称：N-(4-氯苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺，结构式：
化合物42，化学名称：N-(2-氟苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺，结构式：
化合物43，化学名称：N-(3-氟苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺，结构式：
化合物44，化学名称：N-(4-氟苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺，结构式：
化合物45，化学名称：N-(2-甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺，结构式：
化合物46，化学名称：N-(3-甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺，结构式：
化合物47，化学名称：N-(4-甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺，结构式：
化合物48，化学名称：N-(4-三氟甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺，结构式：
化合物49，化学名称：N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺，结构式：
化合物50，化学名称：N-(4-氰基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺，结构式：
化合物51，化学名称：N-(4-硝基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺，结构式：
化合物52，化学名称：N-苄基-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺，结构式：
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述取代三氨基三嗪类化合物的药理学上允许的盐，所述药理学上允许的盐为无机酸盐或有机酸盐。
作为本发明的一个优选例，所述无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸或硝酸：所述有机酸为乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或草酸。
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的取代三氨基三嗪类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备2-(4-((4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(B)
三聚氯氰(A)和2-(4氨基苯基)乙酸甲酯与四氢呋喃中，冰浴搅拌反应2小时，得到2-(4-((4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(B)；
(2)制备2-(4-((4-氯-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(C)
2-(4-((4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(B)、4-氟苯甲胺及20％的NaHCO3溶液，室温搅拌反应5小时，得到2-(4-((4-氯-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(C)；
(3)制备2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(D)
2-(4-((4-氯-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(C)和环己甲胺溶于1,4-二氧六环中，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，100℃回流搅拌12小时，得到2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(D)；
(4)制备2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸(E)
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(D)和LiOH·H2O于混合溶剂(THF:MeOH:H2O＝3:2:1)中，室温搅拌反应1小时，得到2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸(E)；
(5)制备2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-取代乙酰胺(Ⅰ)
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸(E)和取代的胺类化合物溶于DMF中，加入缩合剂PyBOP和碱DIEA，室温反应3小时，得到2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-取代乙酰胺(Ⅰ)；
(6)制备2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰肼(F)
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(D)和水合肼于无水甲醇中，70℃回流搅拌12小时，得到2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰肼(F)；
(7)制备N-(取代)苯基-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-(取代)甲酰胺(Ⅱ)
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰肼(F)和不同取代的氰酸酯或异氰酸酯于无水乙醇中，80℃回流搅拌3小时，得到N-(取代)苯基-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-(取代)甲酰胺(Ⅱ)。
为实现上述第五个目的，本发明采取的技术方案是：
如上任一所述的取代三氨基三嗪类化合物，或任一所述的药理学上允许的盐在制备抗真菌药物中的应用。
作为本发明的一个优选例，所述真菌为对氟康唑耐药的白色念珠菌901和904。
本发明优点在于：
本发明合成了一种新型的取代三氨基三嗪类化合物，该类化合物对氟康唑产生的耐药白色念珠菌901和904具有明显的协同作用。
具体实施方式
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。本发明所用试剂和原料均市售可得或可按文献方法制备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用试剂均为市售分析纯。
本发明化合物的合成路线如下：
各优选化合物的结构式和核磁数据见表1。
表1优选化合物的化学结构和核磁数据
本发明所述化合物是一类全新结构类型的协同小分子化合物，具有较好的体外协同氟康唑抗耐药真菌的活性，为深入研究和开发新结构类型的协同抗真菌药物开辟了新的途径，可进一步用于制备治疗抗真菌药物，尤其是缓解真菌产生的唑类药物耐药问题。
下面结合实施例对本发明进行详细描述。但下列实施例不应看作对本发明范围的限制。
实施例1：2-(4-((4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(B)的制备
将三聚氯氰(4.61g,25mmol,1equiv)溶解于20mL四氢呋喃中，冰浴下搅拌至0℃。缓慢加入含有2-(4-氨基苯基)乙酸甲酯(4.13g,25mmol,1equiv)的四氢呋喃溶液20mL，继续搅拌反应至恢复室温2小时。TLC点板监测，待反应完全后，倒入适量水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，加入甲醇和水(体积比2：1)重结晶，得到白色固体中间体6.63g，收率85％。
实施例2：2-(4-((4-氯-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(C)的制备
将2-(4-((4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(6.24g,20mmol,1equiv)溶解于20mL四氢呋喃中，加入4-氟苯甲胺(2.50g,20mmol,1equiv)及20％的NaHCO3溶液20mL，室温搅拌5小时。TLC点板监测，待反应完全后，倒入适量水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，加入甲醇和水(体积比2：1)重结晶，得到白色固体中间体5.61g，收率70％。
实施例3：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(D)的制备
将2-(4-((4-氯-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(4.01g,10mmol,1equiv)溶解于20mL 1,4-二氧六环中，加入环己甲胺(1.25g,11mmol,1.1equiv)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU,2.76mL,20mmol,2.0equiv)，100℃回流搅拌12小时。TLC点板监测，待反应完全后，倒入适量水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂，柱层析纯化，乙酸乙酯和石油醚体系洗脱，得白色泡沫状中间体2.87g，收率60％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.05–8.73(m,1H)，7.68(d,J＝8.5Hz,2H)，7.46–7.02(m,7H)，6.84(t,J＝32.8Hz,1H)，4.44(d,J＝5.7Hz,2H)，3.60(s,3H)，3.57(s,2H)，3.10–3.02(m,2H)，1.73–1.40(m,6H)，1.23–0.99(m,3H)，0.99–0.68(m,2H)。13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.35，166.43，166.30，166.18，164.58，163.08，159.88，139.98，137.61，137.33，129.50，129.42，129.31，127.25，120.09，119.97，119.82，115.38，115.10，99.99，52.02，46.98，46.66，43.27，43.15，42.98，38.08，37.92，31.07，26.65，25.93。ESI-MS(m/z)：479.1[M+1]。
实施例4：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸(E)的制备
将2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(1.5g,3.1mmol,1equiv)溶解于10mL混合溶剂(THF:MeOH:H2O＝3:2:1)中，室温搅拌反应1小时。减压旋干溶剂，加入水20mL，1M稀盐酸调节pH至2.0-3.0，逐渐有白色沉淀析出。室温搅拌30分钟后，过滤沉淀，冷水洗涤2-3次，真空下拉干溶剂，得到白色固体1.04g，收率72％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),9.03–8.63(m,1H)，7.75–7.53(m,2H)，7.46–7.01(m,7H)，6.83(t,J＝30.7Hz,1H)，4.43(d,J＝5.0Hz,2H)，3.45(s,2H)，3.10–3.02(m,2H)，1.74–1.36(m,6H)，1.23–0.97(m,3H)，0.95–0.61(m,2H)。13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.48，166.39，166.33，166.28，166.21，166.17，164.57，163.09，159.86，139.74，137.35，129.52，128.02，120.11，119.75，115.39，115.11，46.99，46.66，43.23，43.12，43.04，42.96，37.95，31.08，26.65，25.94.ESI-MS(m/z)：465.1[M+1]。
实施例5：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(2-氟苯基)乙酰胺的制备(表中化合物1)
将2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸(0.46g,1.0mmol,1equiv)和2-氟苯胺(0.12g,1.1mmol,1.1equiv)溶于DMF中，加入缩合剂PyBOP(0.57g,1.1mmol,1.1equiv)和DIEA(0.44ml,3.0mmol,3equiv)，室温搅拌反应3小时。TLC点板监测，待反应完全后，倒入适量水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂。甲醇和水(体积比1:1～1:2)重结晶，得到白色固体1(0.32g，收率：58％，ESI-MS(m/z)：558.1[M+1])。
实施例6：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺的制备(表中化合物2)
化合物2的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体2(0.36g，收率：64％，ESI-MS(m/z)：558.1[M+1])。
实施例7：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺的制备(表中化合物3)
化合物3的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体3(0.31g，收率：55％，ESI-MS(m/z)：558.1[M+1])。
实施例8：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺的制备(表中化合物4)
化合物4的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体4(0.35g，收率：63％，ESI-MS(m/z)：570.1[M+1])。
实施例9：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(表中化合物5)
化合物5的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体5(0.41g，收率：72％，ESI-MS(m/z)：570.1[M+1])。
实施例10：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺的制备(表中化合物6)
化合物6的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体6(0.43g，收率：75％，ESI-MS(m/z)：570.1[M+1])。
实施例11：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺的制备(表中化合物7)
化合物7的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体7(0.41g，收率：66％，ESI-MS(m/z)：614.1[M+1])。
实施例12：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-异丙基乙酰胺的制备(表中化合物8)
化合物8的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体8(0.24g，收率：48％，ESI-MS(m/z)：505.1[M+1])。
实施例13：(R)-2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-茚满乙酰胺的制备(表中化合物9)
化合物9的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体9(0.26g，收率：45％，ESI-MS(m/z)：580.1[M+1])，该产物涉及的手性中心是反应原料带入的，由于反应过程不涉及手性变化，因而可以不用再次测试手性纯度。
实施例14：(S)-2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-茚满乙酰胺的制备(表中化合物10)
化合物10的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体10(0.31g，收率：53％，ESI-MS(m/z)：580.1[M+1])。该产物涉及的手性中心是反应原料带入的，由于反应过程不涉及手性变化，因而可以不用再次测试手性纯度。
实施例15：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(5-(2-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的制备(表中化合物11)
化合物11的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体11(0.40g，收率：70％，ESI-MS(m/z)：572.1[M+1])。
实施例16：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(2-氟苄基)乙酰胺的制备(表中化合物12)
化合物12的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体12(0.40g，收率：70％，ESI-MS(m/z)：572.1[M+1])。
实施例17：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-氟苄基)乙酰胺的制备(表中化合物13)
化合物13的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体13(0.35g，收率：62％，ESI-MS(m/z)：572.1[M+1])。
实施例18：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(4-氟苄基)乙酰胺的制备(表中化合物14)
化合物14的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体14(0.39g，收率：68％，ESI-MS(m/z)：572.1[M+1])。
实施例19：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(2-甲基苄基)乙酰胺的制备(表中化合物15)
化合物15的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体15(0.29g，收率：51％，ESI-MS(m/z)：568.1[M+1])。
实施例20：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-甲基苄基)乙酰胺的制备(表中化合物16)
化合物16的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体16(0.23g，收率：40％，ESI-MS(m/z)：568.1[M+1])。
实施例21：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(4-甲基苄基)乙酰胺的制备(表中化合物17)
化合物17的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体17(0.27g，收率：47％，ESI-MS(m/z)：568.1[M+1])。
实施例22：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(呋喃-2-甲基)乙酰胺的制备(表中化合物18)
化合物18的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体18(0.39g，收率：71％，ESI-MS(m/z)：558.1[M+1])。
实施例23：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-((5-苯基呋喃-2-基)甲基)乙酰胺的制备(表中化合物19)
化合物19的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体19(0.39g，收率：64％，ESI-MS(m/z)：620.1[M+1])。
实施例24：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺的制备(表中化合物19)
化合物20的制备过程与化合物1的制备过程相似，最终得到白色固体20(0.26g，收率：43％，ESI-MS(m/z)：612.1[M+1])。
实施例25：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-乙酰胺的制备(表中化合物21)
将2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸(0.46g,1.0mmol,1equiv)和2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(0.26mL,1.1mmol,1.1equiv)溶于DMF中，加入缩合剂PyBOP(0.57g,1.1mmol,1.1equiv)和DIEA(0.44mL,3.0mmol,3equiv)，室温搅拌反应3小时。TLC点板监测，待反应完全后，倒入适量水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂。随后加入1.0M乙酸乙酯和盐酸的混合溶剂10mL，室温搅拌至白色固体析出。将沉淀过滤后，溶于乙酸乙酯，加入饱和NaHCO3溶液调pH至8.0～9.0，分液，收集并减压旋干有机层，得到游离状态的白色固体21(0.27g，收率：38％，ESI-MS(m/z)：595.1[M+1])。
实施例26：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(2-((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)-乙酰胺的制备(表中化合物22)
化合物22的制备过程与化合物21的制备过程相似，最终得到白色固体22(0.19g，收率：32％，ESI-MS(m/z)：599.1[M+1])。
实施例27：6-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰氨基)-N-羟基己酰胺的制备(表中化合物23)
将2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸(0.46g,1.0mmol,1equiv)和6-氨基己酸甲酯(0.16mL,1.1mmol,1.1equiv)溶于DMF中，加入缩合剂PyBOP(0.57g,1.1mmol,1.1equiv)和DIEA(0.44mL,3.0mmol,3equiv)，室温搅拌反应3小时。TLC点板监测，待反应完全后，倒入适量水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂。残留固体用甲醇溶解，再加入新配置的羟胺甲醇溶液10ml，室温搅拌1小时。随后，逐滴加入冰醋酸，调pH至7.0左右，析出沉淀，过滤，冷水洗涤2-3次，真空拉干，得到白色固体23(0.21g，收率：36％，ESI-MS(m/z)：593.1[M+1])。
实施例28：2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰肼(F)的制备
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(1.5g,3.1mmol,1equiv)溶解于无水甲醇中，加入水合肼(0.75ml,15.5mmol,5equiv)70℃回流搅拌18小时。待恢复室温后，加水至固体析出，过滤，冷水洗涤2-3次，真空拉干，得到白色固体0.74g，收率：50％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.95–8.63(m,1H),7.74–7.52(m,2H)，7.42–7.07(m,7H)，6.84(t,J＝34.0Hz,1H)，4.44(d,J＝5.4Hz,2H)，4.23(s,2H)，3.25(s,2H)，3.15–2.95(m,2H)，1.73–1.46(m,6H)，1.19–1.03(m,3H)，0.99–0.68(m,2H)。13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ170.37，166.42，166.29，166.19，164.56，163.06，159.93，159.86，139.52，137.39，137.34，129.41，129.27，129.12，120.12，119.69，115.39，115.11，56.52，46.93，46.61，43.26，37.95，31.08，26.65，25.93，19.01。ESI-MS(m/z)：479.1[M+1]。
实施例29：N-(2-氯苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺的制备(表中化合物24)
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰肼(0.47g,1.0mmol,1equiv)和2-氯苯基异硫氰酸酯(0.18g,1.1mmol,1.1equiv)溶于无水乙醇中，80℃回流搅拌3小时。待恢复至室温后，加水至固体析出，过滤，冷水洗涤2-3次，真空拉干，得到白色固体24(0.43g，收率：66％，ESI-MS(m/z)：648.1[M+1])。
实施例30：N-(3-氯苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺(表中化合物25)
化合物25的制备过程与化合物24的制备过程相似，最终得到白色固体25(0.35g，收率：54％，ESI-MS(m/z)：648.1[M+1])。
实施例31：N-(4-氯苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺(表中化合物26)
化合物26的制备过程与化合物24的制备过程相似，最终得到白色固体26(0.29g，收率：46％，ESI-MS(m/z)：648.1[M+1])。
实施例32：N-(2-氟苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺(表中化合物27)
化合物27的制备过程与化合物24的制备过程相似，最终得到白色固体27(0.24g，收率：38％，ESI-MS(m/z)：632.1[M+1])。
实施例33：N-(3-氟苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺(表中化合物28)
化合物28的制备过程与化合物24的制备过程相似，最终得到白色固体28(0.28g，收率：44％，ESI-MS(m/z)：632.1[M+1])。
实施例34：N-(4-氟苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺(表中化合物29)
化合物29的制备过程与化合物24的制备过程相似，最终得到白色固体29(0.27g，收率：42％，ESI-MS(m/z)：632.1[M+1])。
实施例35：N-(2-甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺(表中化合物30)
化合物30的制备过程与化合物24的制备过程相似，最终得到白色固体30(0.35g，收率：56％，ESI-MS(m/z)：628.1[M+1])。
实施例36：N-(3-甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺(表中化合物31)
化合物31的制备过程与化合物24的制备过程相似，最终得到白色固体31(0.39g，收率：62％，ESI-MS(m/z)：628.1[M+1])。
实施例37：N-(4-甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺(表中化合物32)
化合物32的制备过程与化合物24的制备过程相似，最终得到白色固体32(0.44g，收率：70％，ESI-MS(m/z)：628.1[M+1])。
实施例38：N-(4-三氟甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺(表中化合物33)
化合物33的制备过程与化合物24的制备过程相似，最终得到白色固体33(0.33g，收率：49％，ESI-MS(m/z)：682.1[M+1])。
实施例39：N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺(表中化合物34)
化合物34的制备过程与化合物24的制备过程相似，最终得到白色固体39(0.31g，收率：45％，ESI-MS(m/z)：698.1[M+1])。
实施例40：N-(4-氰基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺(表中化合物35)
化合物35的制备过程与化合物24的制备过程相似，最终得到白色固体35(0.22g，收率：35％，ESI-MS(m/z)：639.1[M+1])。
实施例41：N-(4-硝基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺(表中化合物36)
化合物36的制备过程与化合物24的制备过程相似，最终得到白色固体36(0.27g，收率：41％，ESI-MS(m/z)：659.1[M+1])。
实施例42：N-苯基-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺(表中化合物37)
化合物37的制备过程与化合物24的制备过程相似，最终得到白色固体37(0.44g，收率：67％，ESI-MS(m/z)：614.1[M+1])。
实施例43：N-苄基-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺(表中化合物38)
化合物38的制备过程与化合物24的制备过程相似，最终得到白色固体38(0.35g，收率：55％，ESI-MS(m/z)：628.1[M+1])。
实施例44：N-(2-氯苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺(表中化合物39)
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰肼(0.47g,1.0mmol,1equiv)和2-氯苯基氰酸酯(0.17g,1.1mmol,1.1equiv)溶于无水四氢呋喃中，室温搅拌3小时。减压旋干溶剂，加乙醇和水(体积比1：1～1：2)重结晶，过滤沉淀，冷水洗涤2-3次，真空拉干，得到白色固体39(0.39g，收率：62％，ESI-MS(m/z)：632.1[M+1])。
实施例45：N-(3-氯苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺(表中化合物40)
化合物40的制备过程与化合物39的制备过程相似，最终得到白色固体40(0.25g，收率：39％，ESI-MS(m/z)：632.1[M+1])。
实施例46：N-(4-氯苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺(表中化合物41)
化合物41的制备过程与化合物39的制备过程相似，最终得到白色固体41(0.28g，收率：44％，ESI-MS(m/z)：632.1[M+1])。
实施例47：N-(2-氟苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺(表中化合物42)
化合物42的制备过程与化合物39的制备过程相似，最终得到白色固体42(0.33g，收率：53％，ESI-MS(m/z)：616.1[M+1])。
实施例48：N-(3-氟苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺(表中化合物43)
化合物43的制备过程与化合物39的制备过程相似，最终得到白色固体43(0.36g，收率：58％，ESI-MS(m/z)：616.1[M+1])。
实施例49：N-(4-氟苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺(表中化合物44)
化合物44的制备过程与化合物39的制备过程相似，最终得到白色固体44(0.37g，收率：60％，ESI-MS(m/z)：616.1[M+1])。
实施例50：N-(2-甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺(表中化合物45)
化合物45的制备过程与化合物39的制备过程相似，最终得到白色固体45(0.29g，收率：48％，ESI-MS(m/z)：612.1[M+1])。
实施例51：N-(3-甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺(表中化合物46)
化合物46的制备过程与化合物39的制备过程相似，最终得到白色固体46(0.21g，收率：34％，ESI-MS(m/z)：612.1[M+1])。
实施例52：N-(4-甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺(表中化合物47)
化合物47的制备过程与化合物39的制备过程相似，最终得到白色固体47(0.25g，收率：40％，ESI-MS(m/z)：612.1[M+1])。
实施例53：N-(4-三氟甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺(表中化合物48)
化合物48的制备过程与化合物39的制备过程相似，最终得到白色固体48(0.29g，收率：43％，ESI-MS(m/z)：666.1[M+1])。
实施例54：N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺(表中化合物49)
化合物49的制备过程与化合物39的制备过程相似，最终得到白色固体49(0.35g，收率：52％，ESI-MS(m/z)：682.1[M+1])。
实施例55：N-(4-氰基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺(表中化合物50)
化合物50的制备过程与化合物39的制备过程相似，最终得到白色固体50(0.40g，收率：65％，ESI-MS(m/z)：623.1[M+1])。
实施例56：N-(4-硝基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺(表中化合物51)
化合物51的制备过程与化合物39的制备过程相似，最终得到白色固体51(0.39g，收率：61％，ESI-MS(m/z)：643.1[M+1])。
实施例57：N-苄基-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺(表中化合物52)
化合物52的制备过程与化合物39的制备过程相似，最终得到白色固体52(0.43g，收率：70％，ESI-MS(m/z)：612.1[M+1])。
实施例58：效果实施例
一、实验材料
1、菌株：
临床分离耐药白念珠菌901和904由长海医院菌种保存中心赠送。
培养条件：所有实验用菌株均于沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)划板活化，于30℃培养2周后，分别挑取单克隆再次划板活化，取第二次所得单克隆置SDA斜面，用上述方法培养后于4℃保存备用。
2、培养液：
沙堡葡萄糖琼脂固体培养基(SDA)：蛋白胨10g，葡萄糖40g，琼脂18g，加三蒸水900mL溶解，调整pH至7.0，以三蒸水定容至1000mL，高压灭菌(121℃，15min)后于4℃保存备用。
RPMI 1640液体培养液：RPMI1640(Gibco BRL)10g，NaHCO32.0 g，吗啡啉丙磺酸(MOPS)(Sigma)34.5g(0.165M)，加三蒸水900mL溶解，1N NaOH调pH至7.0(25℃)，三蒸水定容至1000mL，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装后于4℃保存备用。
YEPD培养液：酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900ml溶解，三蒸水定容至1000mL，高压灭菌(121℃，15min)后于4℃保存备用。
3、试剂：
氟康唑(Fluconazole，FCZ)注射液由大连辉瑞药业有限公司提供。二甲基亚砜(Dimethyl Sulphoxide，DMSO)购自安徽泽升安耐吉化学试剂公司。
4、仪器设备：
Multiskan MK3型酶标检测仪(芬兰Labsystems产品)；隔水式电热恒温培养箱(上海跃进医疗器械厂)；MJX型智能霉菌培养箱(宁波江南仪器厂)；THZ-82A台式恒温振荡器(上海跃进医疗器械厂)；SW-CT-IF型超净化工作台(苏州安泰空气技术有限公司)；微量加样器(芬兰Finnpette产品)；96孔细胞培养板(丹麦Nunclon公司产品)。
二、实验方法
1、真菌悬液的配制：
实验前，用接种圈从4℃保存的SDA培养基上挑取白念珠菌少量，接种至1mLYEPD培养液，于30℃，200rpm振荡培养，活化16h，使真菌处于指数生长期后期。取该菌液至1mLYEPD培养液中，用上述方法再次活化，16h后，用血细胞计数板计数，以RPMI 1640培养液调整菌液浓度至1×103～5×103CFU/mL。
2、药敏反应板的制备：
取无菌96孔板，于每排1号孔加RPMI 1640液体培养基100μL作空白对照；3～12号孔各加新鲜配制的菌液100μL；2号孔分别加菌液160μL和受试化合物溶液40μL；12号孔不含药物，只加菌液100μL作阳性生长对照。2～11号孔进行倍比稀释，使各孔的最终药物浓度分别为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.125μg/mL，各孔中DMSO含量均低于1％。每次配制药敏板的同时均制备一质控菌药敏板，各药敏板于30℃恒温箱培养。
3、最低抑菌浓度(MIC值)的判定：
参照2009年美国国家临床试验标准化委员会(CLSI)提出的标准(M27-A3方案)：在30℃恒温箱中，念珠菌培养24h后，用酶标分析仪于620nm测各孔OD值。阳性对照孔的OD值控制在0.2左右，与阳性对照孔比，以OD值下降80％以上的最低浓度孔中的药物浓度为MIC80(真菌生长80％被抑制时的药物浓度)。当药物的MIC80值超过测定浓度范围时，按以下方法进行统计：MIC80值高于最高浓度64μg/mL时，计为“>64.0μg/mL”；MIC80值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均计为“≤0.125μg/mL”。上述实验均平行操作2到3次。
4、联合用药的效果评价：
部分抑菌浓度指数(Fractional inhibitory concentration index，FICI)是评价联合用药的两药相互作用方式的主要参数。抑菌浓度分数(FIC)，分别为每一种药物联合抑菌时所需最低抑菌浓度(MIC)与单用时MIC的比值。而FIC指数(FICI)则等于两种药物FIC之和。当MIC值高于检测最高限时以最高限浓度的两倍值用以计算FICI。很多文献报道当FICI≤0.5时两药的相互作用确定为协同作用，且FIC指数越小，协同作用越强；0.5<FICI≤1时两药的相互作用确定为相加作用；1<FICI≤4时为无关作用；当FICI>4时两药产生拮抗作用。
三、实验结果
表2.部分化合物协同氟康唑抗耐药白色念珠菌901和904的FICI与MIC80测定结果
应用棋盘式稀释法体外药敏实验测试上述化合物的协同氟康唑抗耐药白色念珠菌901和904菌作用，发现大部分化合物对氟康唑产生耐药的白色念珠菌901和904菌均有明显的协同作用，可作为抗真菌药物抗耐药真菌增效剂的药物用途。
本发明所述的取代三氨基三嗪类化合物是一类新结构类型的协同氟康唑抗耐药真菌的活性化合物，本发明为深入研究和开发新的抗真菌药物开辟了新的研究途径。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (13)
1.一种如式I所示的一种取代三氨基三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中，n为0、1或2；
R代表苯环或取代的苯或芳香杂环、
C2～C8的氨基、酰胺基、肟酸；
所述
中的A为C3～C6的环烷基，并与苯环形成并环结构；
所述
中的R1与R2连接成
R3为C1～C3的烷基。
2.如式I所示的一种取代三氨基三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于：
(1)苯环和芳香杂环各种取代基位置可以除去连接位置的其他任何位置，可以是单取代，也可以是多取代，取代基指：氢、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素。其中，卤素包括F、Cl、Br、I；
(2)取代芳香杂环独立地表示：噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基；
(3)所述的
为
(4)所述的
为
3.如权利要求1所述的一种取代三氨基三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于：
当n＝0、1或2时，所述R为苯环或取代的苯或芳香杂环、
C2～C8的氨基、酰胺基、肟酸；所述取代的苯或芳香杂环的取代基的数目为一个或多个，优选一个或两个；所述取代基氢、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素。其中，卤素包括F、Cl、Br、I；取代芳香杂环独立地表示：噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基；所述的
为
所述的
为
4.如权利要求1所述的一种取代三氨基三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，所述R选自如下任一结构：
5.如权利要求1所述的式I所示的一种取代三氨基三嗪类化合物选自以下任一化合物：
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(2-氟苯基)乙酰胺、
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺、
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺、
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺、
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺、
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺、
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺、
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-异丙基乙酰胺、
(R)-2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-茚满乙酰胺、
(S)-2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-茚满乙酰胺、
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(5-(2-甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺、
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(2-氟苄基)乙酰胺、
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-氟苄基)乙酰胺、
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(4-氟苄基)乙酰胺、
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(2-甲基苄基)乙酰胺、
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(3-甲基苄基)乙酰胺、
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(4-甲基苄基)乙酰胺、
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(呋喃-2-甲基)乙酰胺、
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-((5-苯基呋喃-2-基)甲基)乙酰胺、
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酰胺、
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-乙酰胺、
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-(2-((2-氨基乙基)二硫烷基)乙基)-乙酰胺、
6-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰氨基)-N-羟基己酰胺。
6.一种如式II所示的一种取代三氨基三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：R1为S或O原子，R2代表苯环或取代苯环，所述取代苯环其取代基可位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，所述取代基选自a)、b)、c)或d)：
a)卤素，所述卤素为F、Cl、Br、I，
b)吸电子基团，所述吸电子基团为氰基、硝基、三氟甲基，
c)1-4个碳原子的低级烷基、芳基或卤素取代的低级烷基，
d)1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基。
所述的1-4个碳原子的低级烷基、芳基或卤素取代的低级烷基选自甲基、乙基、叔丁基、苄基或三氟甲基；所述的1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基选自甲氧基或三氟甲氧基。
7.如权利要求6所述的式II所示一种取代三氨基三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其特征在于，所述R2选自如下任一结构：
8.如权利要求6所述的式II所示的一种取代三氨基三嗪类化合物选自以下任一化合物：
N-(2-氯苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺、
N-(3-氯苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺、
N-(2-氟苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺、
N-(3-氟苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺、
N-(4-氟苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺、
N-(2-甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺
N-(3-甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺、
N-(4-甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺、
N-(4-三氟甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺、
N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺、
N-(4-氰基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺、
N-(4-硝基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺、
N-苯基-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺、
N-苄基-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-硫代甲酰胺、
N-(2-氯苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺、
N-(3-氯苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺、
N-(4-氯苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺、
N-(2-氟苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺、
N-(3-氟苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺、
N-(4-氟苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺、
N-(2-甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺、
N-(3-甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺、
N-(4-甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺、
N-(4-三氟甲基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺、
N-(4-三氟甲氧基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺、
N-(4-氰基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺、
N-(4-硝基苯基)-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺、
N-苄基-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-甲酰胺。
9.一种如式I所示的取代三氨基三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备抗真菌的药物组合物中的应用；
其中，n为0、1或2；
R代表苯环或取代的苯或芳香杂环、
C2～C8的氨基、酰胺基、肟酸；
所述
中的A为C3～C6的环烷基，并与苯环形成并环结构；
所述
中的R1与R2连接成
R3为C1～C3的烷基。
10.本发明还提供了一种如式II所示的取代三氨基三嗪类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备抗真菌的药物组合物中的应用：
其中：R1为S或O原子，R2代表苯环或取代苯环，所述取代苯环其取代基可位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，所述取代基选自a)、b)、c)或d)：
a)卤素，所述卤素为F、Cl、Br、I，
b)吸电子基团，所述吸电子基团为氰基、硝基、三氟甲基，
c)1-4个碳原子的低级烷基、芳基或卤素取代的低级烷基，
d)1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基。
优选地，所述的1-4个碳原子的低级烷基、芳基或卤素取代的低级烷基选自甲基、乙基、叔丁基、苄基或三氟甲基；所述的1-4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基选自甲氧基或三氟甲氧基。
11.权利要求1所述的取代三氨基三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备2-(4-((4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(B)
三聚氯氰(A)和2-(4氨基苯基)乙酸甲酯与四氢呋喃中，冰浴搅拌反应2小时，得到2-(4-((4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(B)；
(2)制备2-(4-((4-氯-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(C)
2-(4-((4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(B)、4-氟苯甲胺及20％的NaHCO3溶液，室温搅拌反应5小时，得到2-(4-((4-氯-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(C)；
(3)制备2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(D)
2-(4-((4-氯-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(C)和环己甲胺溶于1,4-二氧六环中，加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，100℃回流搅拌12小时，得到2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(D)；
(4)制备2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸(E)
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(D)和LiOH·H2O于混合溶剂(THF:MeOH:H2O＝3:2:1)中，室温搅拌反应1小时，得到2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸(E)；
(5)制备2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-取代乙酰胺(Ⅰ)
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸(E)和取代的胺类化合物溶于DMF中，加入缩合剂PyBOP和碱DIEA，室温反应3小时，得到2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)-N-取代乙酰胺(Ⅰ)。
12.权利要求6所述的取代三氨基三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰肼(F)
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酸甲酯(D)和水合肼于无水甲醇中，70℃回流搅拌12小时，得到2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰肼(F)；
(2)制备N-(取代)苯基-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-(取代)甲酰胺(Ⅱ)
2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰肼(F)和不同取代的氰酸酯或异氰酸酯于无水乙醇中，80℃回流搅拌3小时，得到N-(取代)苯基-2-(2-(4-((4-((环己基甲基)氨基)-6-((4-氟苄基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)乙酰基)肼-1-(取代)甲酰胺(Ⅱ)。
13.权利要求1或6任一所述的取代三氨基三嗪类化合物，或权利要求4或8所述的药理学上允许的盐在制备抗真菌的药物中的应用。
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