CN115624621B - 一种基于卟啉MOF和MnO2的MnP@Gel的制备方法及在光动力治疗中的应用 - Google Patents
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Abstract
一种基于卟啉MOF和MnO2的MnP@Gel的制备方法及在光动力治疗中的应用，属于新型光敏凝胶合成领域。本发明通过合成PCN‑224后在其表面包封MnO2，最后利用壳聚糖为支架，戊二醛为交联剂形成凝胶网络，具有较好的生物相容性，并具有催化分解过氧化氢产生氧气、缓释光敏剂、光激发生成活性氧等功能，能够加强光动力治疗的效果。
Description
技术领域
本发明属于新型光敏凝胶合成领域，尤其涉及一种以卟啉MOF和二氧化锰复合体为核心的凝胶网络合成方案，可以在肿瘤部位实现产氧和光敏剂缓释等功能，增强肿瘤光动力治疗。
背景技术
几十年来化疗、手术、放疗仍然是肿瘤治疗的主要手段，但这些手段还存在着诸多缺陷。肿瘤光治疗近年来得到了快速的发展，具有低毒、低创伤、高选择性等显著优势，其中光动力疗法(Photodynamic Therapy，PDT)是典型的代表。PDT需要光敏剂(Photosensitizer，PS)、光激发、局部分子氧(O2)三个因素作为治疗的基础，其治疗机制是：PS在肿瘤部位大量富集，受光照射激发后，附近组织内的氧分子吸收PS释放的能量成为活性氧(ReactiveOxygen Species，ROS)，利用ROS对核酸、蛋白质和细胞膜的氧化能力来精确消融局部癌细胞[1]。PS本身无毒且在特定波长光照下才会显示出杀伤效果，因此与传统治疗手段相比，既可以降低患者的恶心呕吐等副作用，也可以避免对全身的细胞造成损伤。但是，光动力治疗对氧的依赖性很强[2]，因此肿瘤环境的乏氧状态是不利的[3]，同时由于光动力对于氧气的消耗，进一步加重了肿瘤乏氧，这种负反馈机制大大降低了光动力的疗效。因此，目前很多工作是将有过氧化氢酶催化活性的纳米颗粒与光敏剂同时注射在肿瘤部位，利用肿瘤部位高浓度过氧化氢产生氧气[4]。
金属-有机骨架(Metal-Organic Frameworks，MOF)，其骨架由金属离子或者含金属的簇作为中心、有机配体作为连接体构成，是无机-有机杂化聚合物家族中的一员[5]。在生物领域，MOF有诸多应用案例，包括利用其孔洞实现药物装载和有效释放[6]、利用MOF中配体的性质实现光动力治疗[7]等等。其中，基于卟啉及其衍生物的PCN系列，能够在660nm的光激发下利用氧气高效产生具有细胞毒性的单线态氧，ROS产能高，是非常理想的光敏剂，显示了其通过光动力治疗肿瘤的巨大优势[8]。
针对光动力的一种高效设计方案为：将具有过氧化氢酶催化活性的物质与光敏剂高效结合，形成新型复合型纳米光敏剂，可以实现氧气在肿瘤部位的原位生成，同时利用光敏剂的功能，发挥光动力疗效。
参考文献：
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发明内容
在本发明中，我们将具有过氧化氢酶催化活性的二氧化锰在卟啉MOF表面原位合成，形成卟啉MOF与二氧化锰复合颗粒(MnP)，并将其掺入以壳聚糖为载体、戊二醛为交联剂形成的凝胶网络中，合成了具有产氧和光动力功能的光敏凝胶，能够加强光敏剂在肿瘤部位的的长时间滞留与缓慢释放，加强治疗效果。
1)PCN-224的合成
针对PCN-224的合成主要利用溶剂热法，具体步骤为：在圆底烧瓶中加入DMF，之后将四(4-羧基苯基)卟啉(TCPP)、ZrOCl2·8H2O和苯甲酸(BA)加入其中，混合均匀并充分溶解，高温搅拌持续反应5小时，离心收获产物PCN-224，用新鲜DMF洗涤2-3次，重复离心操作，最终得产物PCN-224保存在DMF中；
TCPP:ZrOCl2·8H2O:BA的质量比为1:3:28为宜，按照每1mg TCPP对应加入0.5-1.5mL DMF。
溶解过程可采用超声辅助，确保溶解充分。
反应过程高温维持80-94℃，优选90℃；
离心过程设置转速为8000-12000rpm，时间为30min以上，维持反应温度的高温。
2)MnP(卟啉、MnO2复合颗粒)的合成
PCN-224从DMF中离心取出，重悬在去离子水中，采用原位还原法在PCN-224表面合成MnO2壳层，具体步骤为：取PCN-224溶液加入高锰酸钾溶液，维持剧烈搅拌30min，离心获得产物MnP；
PCN-224重悬后溶液浓度1-3mg/mL为宜。
高锰酸钾与PCN-224的质量比为1:0.5-5，优选1:2。
离心过程设置转速为8000-12000rpm，时间为30min以上。
3)MnP凝胶网络的合成
基于MnP的凝胶网络通过戊二醛交联壳聚糖合成，具体步骤为：将壳聚糖溶解在含有冰乙酸的水溶液中，加入MnP后混合均匀，超声5min去除气泡，加入戊二醛交联剂，室温静置成胶。
壳聚糖的终浓度为20-40mg/mL优选30mg/mL为宜，冰乙酸的质量百分浓度为1-2％，MnP的掺入量浓度为1-5mg/mL。
交联剂戊二醛的加入质量百分含量为2-10％。
静置成胶时间为1-60min。
本发明具有如下优势：
1.以壳聚糖为载体的凝胶网络具有较好的生物安全性。
2.凝胶网络减缓了光敏剂释放速度，从而实现了其在肿瘤部位的长效滞留，能够增强对于肿瘤的治疗效果。
3.该凝胶网络基于二氧化锰的功能，能够催化肿瘤环境中的H2O2分解，实现氧气原位生成，同时，基于光敏剂的功能，将产生的氧气转化为具有细胞毒性的单线态氧，从而发挥光动力治疗功能，可以独立地作为光动力治疗剂。
附图说明
图1：合成步骤示意图。
图2：MnP功能示意图。
图3：PCN-224的透射电镜图。
图4：MnP的透射电镜图。
图5：MnP的元素成像图谱。
图6：MnP的X射线光电子能谱测试结果。
图7：电子自旋光谱测试结果。
图8：MnP的产氧和产ROS能力评价。
图9：凝胶形貌表征。
图10：MnP@Gel凝胶元素图谱分析。
图11：MnP@Gel凝胶催化产氧性能。
图12：凝胶的生物安全性。
图13：细胞毒性评价。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
(1)将50mg TCPP，150mg ZrOCl2·8H2O和1.4g的苯甲酸加入到50ml的DMF溶液中，超声使其溶解，溶解后在90℃搅拌反应5h，趁热离心8000rpm/30min后，取沉淀再用新鲜的DMF洗涤2，3次，最后将获得的PCN-224在DMF溶液中保存。
(2)通过离心，将PCN-224重悬在去离子水后，取2mg/mL的PCN-224的水溶液剧烈搅拌，同时滴加等体积1mg/mL的高锰酸钾溶液，保持剧烈搅拌30min后，离心获得棕色固体，并在水溶液中重悬，即可获得PMn的水溶液颗粒。
(3)将30mg的壳聚糖搅拌溶解970μL在含1％的冰乙酸的水溶液中，加入20mg/mLMnP悬浊液100μL，超声除去气泡后，加入40μL的的戊二醛交联剂，室温静置获得MnP@Gel。用类似的方法合成了PCN-224@Gel和空白Gel作为对照。
以上合成流程(1)-(3)总结如图1所示。
其中MnP的功能总结如图2所示。首先壳层中的MnO2可以发挥类过氧化氢酶活性，催化肿瘤微环境中的H2O2分解产生氧气，之后，基态双原子氧(3O2)吸收光敏剂PCN-224被激发后释放的能量，成为单线态氧(1O2)，产生细胞毒性。
流程(1)中合成的PCN-224采用透射电镜表征。结果如图3所示，颗粒大小均匀，表面光滑，平均粒径为90nm左右。
流程(2)中合成的MnP采用透射电镜表征。结果如图4所示，颗粒大小均匀，相对PCN-224粒径没有显著变化，但表面结构粗糙，出现新的表面结构。针对MnP单颗粒的能谱电镜扫描结果如图5所示，Mn元素均匀分布在锆为节点的MOF的表面，显示了MnO2对PCN-224的有效包封。
MnP的X射线光电子能谱结果表明(图6)，642.23和654.03eV两个吸收峰，能量间隔为11.8eV，可以归结为Mn 2p3/2轨道和Mn 2p1/2轨道，与报道的MnO2的光谱一致，证明表面形成了MnO2。
PCN-224和MnP的紫外-可见光吸收光谱测试结果表明(图7)，MnP保留了卟啉在420nm左右的共轭特征吸收峰，同时在300-400nm出现新的吸收宽峰。卟啉特征峰的保留是其作为光可激发光敏剂的基础。
以TMPO为捕获剂，在PCN-224和MnP溶液中(990μL)中添加10μL H2O2(10mM)，通过电子自旋光谱检测结果如图8A所示，其中+L组表示使用激光照射组(660nm激光器，50mW/cm2，3min)。在光照下，MnP与PCN-224均可以有效产生活性氧，具体表现为ESR测试结果中峰强度增加，可以证明MnP保留了卟啉的光敏剂特性。观察加入H2O2后的现象我们发现(图8B)，MnP中产生了明显的气泡，且产生的气体能够使得带火星的木条复燃，为氧气。证实了MnP中MnO2的类过氧化氢酶活性，可以催化产生氧气。
流程(3)中合成的凝胶冻干后表征结果如图9所示。掺入MnP后仍能够形成孔径均匀的凝胶网络，宏观结构性质不受影响，而对比空白凝胶的光滑表面，MnP@Gel中观察到明显的颗粒凸起，源于其中掺入的MnP。
针对MnP@Gel的能谱表征如图10所示。Mn、Zr的电子吸收带在其中保留，证明了MnP在凝胶中的有效掺入。
MnP@Gel的催化产氧和产ROS功能验证如图11所示。通过观察现象，我们发现在下层MnP@Gel和上层H2O2溶液(1mM)的界面处产生了气泡，与前述图8中结果一致。MnO2的类过氧化氢酶活性可以促使H2O2分解。通过测试220nm处吸光度可以测试上层溶液中H2O2浓度，结果显示，MnP凝胶化后(MnP@Gel)也能保持类过氧化氢酶活性，上层H2O2的浓度随时间降低，而PCN-224@Gel和空白Gel组中上层H2O2浓度不变。
随后，我们使用小鼠乳腺癌细胞(4T1)验证了凝胶的生物安全性和光响应杀伤能力。将不同体积(0，20，40，60，80，100μL)的空白壳聚糖(3％)水凝胶加入到无菌的48孔板上，每组5个对照，待成胶后，每孔加入5×104个4T1细胞，并孵育24h后，移去培养基，用MTT法检测细胞活性。实验结果如图12所示，结果显示在最多的空白凝胶添加下，仍能维持较高的活细胞比例，显示了基于壳聚糖凝胶的良好生物安全性。
针对光响应杀伤能力的测试，每孔添加100μL水凝胶作为基底，其中含有不同浓度的PCN-224和MnP，待成胶后，每孔加入5×104个4T1细胞，共孵育12h后，对其中的光照组使用660nm激光器，以50mW/cm2的功率密度照射5min，结束后继续孵育12h，洗去培养基，用MTT法检测细胞活性。结果发现，在不光照的情况下，单独的PCN-224@Gel和MnP@Gel对细胞均无明显的杀伤，光照后PCN-224@Gel组的细胞毒性上升，而光照后的MnP@Gel组显示了最强的细胞毒性。
综上所述，我们基于PCN-224和MnO2的复合材料合成了一种具有产氧功能的光敏凝胶MnP@Gel，能够在肿瘤部位缓解乏氧，同时增加光敏剂在肿瘤部位的滞留时间，改善光动力治疗效果。以上说明对本发明进行了详细介绍。
本文应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想，在不脱离本发明原理的情况下，还可对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明的保护范围内。
Claims (12)
1.一种基于卟啉MOF和MnO2的MnP@Gel的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）PCN-224的合成
针对PCN-224的合成主要利用溶剂热法，具体步骤为：在圆底烧瓶中加入DMF，之后将四（4-羧基苯基）卟啉（TCPP）、ZrOCl2·8H2O和苯甲酸（BA）加入其中，混合均匀并充分溶解，高温80-94℃搅拌持续反应5小时，离心收获产物PCN-224，用新鲜DMF洗涤2-3次，重复离心操作，最终得产物PCN-224保存在DMF中；
2）MnP即卟啉、MnO2复合颗粒的合成
PCN-224从DMF中离心取出，重悬在去离子水中，采用原位还原法在PCN-224表面合成MnO2壳层，具体步骤为：取PCN-224溶液加入高锰酸钾溶液，维持剧烈搅拌30 min，离心获得产物MnP；
3）MnP凝胶网络的合成
基于MnP的凝胶网络通过戊二醛交联壳聚糖合成，具体步骤为：将壳聚糖溶解在含有冰乙酸的水溶液中，加入MnP后混合均匀，超声5 min去除气泡，加入戊二醛交联剂，室温静置成胶。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1）中TCPP: ZrOCl2·8H2O:BA的质量比为1:3:28，按照每1 mg TCPP对应加入0.5-1.5 mL DMF。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1）中溶解过程采用超声辅助，确保溶解充分。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1）中反应过程高温维持90℃。
5.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1）中离心过程设置转速为8000-12000rpm，时间为30 min以上，维持反应温度的高温。
6.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2）中PCN-224重悬后溶液浓度为1-3mg/mL；高锰酸钾与PCN-224的质量比为1:0.5-5；离心过程设置转速为8000-12000 rpm，时间为30 min以上。
7.按照权利要求6所述的方法，其特征在于，高锰酸钾与PCN-224的质量比为1:2。
8.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3）壳聚糖的终浓度为20-40mg/mL，冰乙酸的质量百分浓度为1-2%，MnP的掺入量浓度为1-5 mg/mL，交联剂戊二醛的加入质量百分含量为2-10%，静置成胶时间为1min-60 min。
9.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3）壳聚糖的终浓度为30 mg/mL。
10.按照权利要求1-9任一项所述的方法制备得到的基于卟啉MOF和MnO2的可产氧光敏凝胶MnP@Gel。
11.按照权利要求1-9任一项所述的方法制备得到的基于卟啉MOF和MnO2的MnP@Gel的应用，独立地制备光动力治疗剂的应用。
12.按照权利要求11所述的应用，采用光照条件为：波长为600-660 nm红光激光光照。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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