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CN115612902B - 一种协同tace抗肝癌作用的镁基合金微米粒子及制备方法 - Google Patents

一种协同tace抗肝癌作用的镁基合金微米粒子及制备方法 Download PDF

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CN115612902B CN202210853935.9A CN202210853935A CN115612902B CN 115612902 B CN115612902 B CN 115612902B CN 202210853935 A CN202210853935 A CN 202210853935A CN 115612902 B CN115612902 B CN 115612902B
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Abstract

本发明涉及一种协同TACE抗肝癌作用的镁基合金微米粒子及制备和应用方法，以金属镁为载体，熔炼其他具有抗癌作用的锌、硒和钼金属粒子，采用高温喷雾方法制备出降解可控、作用温和的微米级合金粒子，可长期保存于蒸馏水中待用。在TACE治疗前局部植入肿瘤组织，初期通过降解产物碱化微环境、抗氧化等多种方式逆转TACE的负面作用，末期降解至纳米级粒子可细胞内吞后在胞内直接发挥抗癌作用。本发明将为临床提供一种具备逆转TACE的负面作用、增强TACE抗肝癌疗效的抗肿瘤新型生物可降解材料，使临床恶性肿瘤患者生存获益。

Description

一种协同TACE抗肝癌作用的镁基合金微米粒子及制备方法
技术领域
本发明属于医用功能合金材料及制备，涉及一种协同TACE抗肝癌作用的镁基合金微米粒子及制备和应用方法。以金属镁为载体，熔炼其它具有抗癌作用的锌、硒和钼等有益金属粒子，通过优化镁与其它金属熔炼比和镁基合金粒径大小，最终实现镁基合金在肿瘤组织中的降解速率可控。利用镁降解过程的化学特性和降解产物发挥碱化肿瘤微环境、抗氧化等直接/间接抗癌作用抑制肝癌的增殖、侵袭和转移，降低肝癌“干性”、进而发挥协同TACE抗肝癌并逆转TACE治疗负面效应的作用，对肝癌治疗具有较强的针对性。
背景技术
根据巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期系统，TACE是治疗中期肝癌的首选方法，包括不可切除且无肝外扩散的多结节性肝癌。BCLC系统还建议，当其他推荐治疗在肝癌早期不可行或不成功时，应使用 TACE。在亚洲国家，TACE往往更广泛地被推荐用于各种临床情况。根据不同的分期系统，TACE显示的临床情况略有不同，但TACE依然是一种成熟的治疗中晚期HCC 的方法，见文献：Young Chang,Soung Won Jeong,Jae Young Jang,et al.RecentUpdates of Transarterial Chemoembolilzation in HepatocellularCarcinoma.Int.J.Mol.Sci.2020,21,8165。TACE主要通过阻断肝癌血供、同时联合局部注射化疗药物(如：奥沙利铂) 发挥抗肝癌作用，虽然近10年TACE治疗相关的影像设备和超选技术不断提高，但肝癌患者的生存获益仍非常有限。多项研究表明，TACE在抗肝癌的同时会加速癌的侵袭转移，最终导致治疗失败，见文献：Raoul JL,Gilabert M,Adhoute X:ToTACE or not to TACE？Lessons from a negative trial.Lancet GastroenterolHepatol 2017,2(8):541-543。 TACE失败的主要原因是：①肿瘤供血动脉栓塞造成的缺氧环境会加剧癌细胞的无氧酵解和微环境酸化，进而促进癌细胞侵袭、转移；②反复化疗会加剧肝癌细胞耐药；③TACE致癌组织坏死的同时会引起炎症间质细胞向癌组织浸润，该过程同样在肝癌转移、复发、耐药中扮演重要角色。
为增强临床疗效，人们提出TACE联合治疗方案，并通过大量临床研究验证其疗效及安全性。但研究表明TACE联合射频消融术、放射治疗、全身治疗等方案未给患者带来显著获益，见文献：Strobel O,Buchler MW:Treatment effect of liver resection vs. RFAor TACE in hepatocellular carcinoma.Chirurg 2019。肝癌的增殖、复发和转移仍然是临床棘手问题。目前临床尚无一种同时具备逆转TACE的负面作用和增强TACE抗肝癌疗效功能的生物可降解材料。通过检索国内外期刊、文献资料、及专利等，也均未发现有相关报道及相关专利授权。因此，寻求能够有效改善肝癌微环境酸化和逆转化疗耐药新策略，用于协同TACE的抗肝癌治疗，这将是提高肝癌患者生存获益的关键。
发明内容
要解决的技术问题
为了改进现有技术的不足之处，本发明提出一种协同TACE抗肝癌作用的镁基合金微米粒子及制备和应用方法，以金属镁为载体，熔炼其他具有抗癌作用的锌、硒和钼金属粒子，通过熔炼一定比例的其它有抗癌作用的金属，改善微米镁金属粒子降解速度快的不足，同时利用其在肿瘤组织中缓慢降解的产物发挥改善肿瘤酸性微环境、降低肿瘤“干性”、逆转TACE治疗的负面效应，最终协同TACE发挥抗肝癌作用。这将为临床提供一种具备逆转TACE的负面作用、增强TACE抗肝癌疗效的抗肝癌新型生物可降解材料，使临床肝癌患者生存获益。
技术方案
一种协同TACE抗肝癌作用的镁基合金微米粒子，其特征在于以金属镁为载体，与其他具有抗癌作用的金属粒子熔炼制备成新型镁基合金微米粒子；所述金属镁与其他具有抗癌作用的金属粒子的质量比例为85～99﹕1～15。
所述具有抗癌作用的金属粒子包括但不限于锌、硒或钼金属粒子。
一种制备所述协同TACE抗肝癌作用的镁基合金微米粒子的方法，其特征在于步骤如下：
步骤1：将镁锭和其他具有抗癌作用的金属锭分别放入两个预熔化炉中抽真空后，设温300℃，采用高温惰性气体氩气吹扫，除去表面吸附的氧化性气氛气体；
步骤2：对炉体进行加热，含镁锭的炉体加热到680℃，其他具有抗癌作用的金属锭的炉体加热到该金属的熔化温度，并采用氩气进行保护，使金属完全熔化得到液态镁和其他具有抗癌作用的液态金属；
步骤3：将液态镁和其他具有抗癌作用的液态金属通入雾化炉中的碟式雾化器上，将两种液态金属在碟式雾化器上混合均匀，混合后被喷散成镁基合金小液滴；
步骤4：将镁基合金小液滴快速冷凝，形成低氧化固态球形镁基合金粉体；
步骤5：对镁基合金粉体过筛进行粒度分级，筛下10-200μm的球形镁基合金微米粒子，于蒸馏水中/或无水酒精中进行长期保存。
采用振动筛对合金粉体进行粒度分级，其中，筛分后过600-800目筛。
所述步骤2利用中频加热圈对炉体进行加热。
通过控制步骤3中，通入雾化炉中的碟式雾化器上两种金属液态各自的流速实现镁基合金微米粒子的质量配比。
所述步骤3中控制雾化器频率和控制离心机转速控制金属液滴的尺寸。
所述雾化器频率为55Hz。
一种所述协同TACE抗肝癌作用的镁基合金微米粒子的使用方法，其特征在于：经股动脉、随导丝导管注射入肝动脉、或超选进入肝段供血动脉、或肝癌病灶的供血动脉，植入肿瘤组织局部，并根据镁基合金的粒径，停留在癌组织的毛细血管中，协同TACE治疗发挥抗肝癌作用。
使用时镁基合金微米粒子溶于生理盐水后，在TACE治疗10min前，借助TACE 治疗过程中的道观在肿瘤位置局部植入镁基合金微米粒子。
有益效果
本发明提出的一种协同TACE抗肝癌作用的镁基合金微米粒子及制备和应用方法，该医用功能合金材料发挥镁金属具备天然腐蚀降解特性及其降解产物具有抗癌潜质的优势，结合锌、钼、硒等离子的抗癌特质，优化出金属元素的最佳熔炼配比，采用高温喷雾方法制备出降解速率符合TACE治疗周期、降解速率可控、作用温和的微米级合金粒子，可长期保存于蒸馏水或无水酒精中待用。在TACE治疗时将镁基合金微米粒子植入肿瘤组织，通过其降解产物碱化微环境、抗氧化等多种方式发挥协同抗癌作用并逆转TACE的负面效应，随着镁基微米合金粒子末期在癌组织中降解至纳米级粒子，还可经胞吞后作用在胞内进一步发挥直接抗肝癌作用。
与现有技术相比，本发明具有以下效果：
1、局部植入金属镁实现在肝癌局部的缓释可控降解和协同抗肝癌
镁作为医用可植入碱性金属，不但资源丰富、价格低廉、还具有良好的生物相容性和可降解性，是一类极具临床应用前景的新型医用功能材料。镁金属降解产物氢氧化镁、氢气和镁离子，均可通过碱化微环境、抗氧化等方式直接/间接抑制肝癌的恶性进展，但自身降解速度较快且不均匀，尤其是制备成微米粒子后降解速度极快的缺点限制了其临床应用。本发明制备了肝癌组织可局部植入、降解温和且可控的微米级镁基合金粒子，并且其局部植入的协同抗肝癌作用是难以通过吸入、口服或静脉注射金属镁粒子及其降解产物来实现的。本发明中金属镁的抗肿瘤作用包括：第一，将镁金属植入肝癌组织中降解并释放碱性物质氢氧化镁可精准提高癌组织局部的PH值、逆转酸性微环境所造成的肿瘤细胞去分化、“干性”增强、和诱导上皮间充质转变(EMT) 等促癌效应，发挥有效的抗癌作用。第二，当氧化反应增强和/或抗氧化能力受损时，氧化还原反应遭到破坏而产生氧化应激，导致脂质、蛋白、DNA的氧化损伤，由此引起/促进肿瘤的发生和发展。而镁金属直接植入肝癌组织中降解并缓慢释放的氢气能够精准提高肝癌局部氢气浓度，通过抗氧化作用抑制肿瘤的进展。传统的氢气治疗策略到达肿瘤组织的氢气含量极少，很难发挥有效的抗肿瘤作用。第三，局部释放镁离子能够精准提高癌组织局部的镁离子浓度，抑制肿瘤细胞的转移和侵袭。放疗、化疗、或分子靶向治疗患者多伴随血清镁降低，通过适当补充镁离子能够增强DNA损伤性疗法的抗癌效果，充当抗癌治疗增敏剂。
2、精准提高肝癌组织局部的锌离子安全浓度，通过直接作用肝癌本身和/或改善肝癌微环境的双重方式发挥抗肝癌作用
锌参与多种蛋白的构成，能够以自由离子的形式在细胞内作为信号分子参与调控细胞代谢、蛋白激酶和磷酸酶激活等，并在肿瘤细胞增殖、凋亡、分化及免疫调节中发挥重要作用。锌离子对肿瘤患者发挥双刃剑的作用，锌离子过载可能导致恶液质的发生、甚至加速患者死亡，而浓度不足则无法发挥有效抗肿瘤作用，故全身用药提高锌离子浓度对肿瘤患者安全窗较小。因此，只有精准提高肝癌组织局部的锌离子浓度，才可能有效发挥抗肿瘤作用。本发明局部植入可使金属锌最大程度发挥对肝癌组织的杀伤作用，增强体内锌离子的利用率。本发明中金属锌的抗肝癌作用包括，第一，抑制大量肿瘤相关炎症因子释放，增加A20和PPAR-a两种具备抗炎作用的锌指蛋白的表达；第二，通过抑制细胞内Ras-MAPK信号通路，直接或协同抑制肿瘤的恶性进展，包括抑制增殖、诱导凋亡，或增强放疗和化疗的抗癌疗效；第三，增强抗氧化蛋白和酶的活性，如谷胱甘肽和过氧化氢酶。
3、硒、钼金属粒子集诊断与治疗于一体，将物理治疗与化学治疗相结合
本研究将硒、钼粒子与镁载体相结合，集诊断与治疗于一体。一方面，含钼化合物可用于靶向肿瘤的荧光成像和光热治疗。通过高通透性和滞留效应在肿瘤部位聚集并达到最大量，降低对周围组织的损伤，同时其光热杀伤作用可损伤肿瘤组织血管内皮细胞。另一方面，既可以作为药物载体，又是化疗药物，放疗增敏制剂并且可以通过靶向设计增强药效。本发明在分别发挥硒、钼金属的抗肿瘤作用的同时，改善其成分金属的毒性及稳定性，提高其靶向性、生物相容性及光热杀伤作用，降低机体对粒子的免疫排斥效应。
因此，本发明着重生物医用先进功能材料的研发，合成用于肝脏肿瘤组织局部植入的镁基合金微米粒子，解决了镁金属较活泼和降解不可控的临床应用难题，最大程度的发挥了镁和其他金属降解产物的抗肝癌作用。同时本发明将为临床提供一种具备逆转TACE的负面作用、增强TACE抗肝癌疗效的先进功能材料，使临床肝癌患者生存获益。
附图说明
图1：M-6Z，M-6S，M-6M梯度时间和梯度浓度对肝癌细胞株、肝星状细胞株、正常肝脏细胞株的细胞毒作用
A：M-6Z；B：M-6S；C：M-6M
图2：镁基合金微米粒子对肝癌细胞株增殖和侵袭能力的影响
A:M-6Z，M-6S和M-6M抑制肝癌细胞株的恶性增殖；
B：M-6Z抑制肝癌细胞株的侵袭能力
图3：小鼠肝癌肿瘤生长情况
图4：小鼠肝癌治疗后肿瘤生长情况
具体实施方式
现结合实施例、附图对本发明作进一步描述：
镁基合金微米粒子及制备实施例：
实施例一：镁锌合金微米粒子(6％锌)，高温喷雾法制备
(1)将镁锭和锌锭分别放入两个预熔化炉中抽真空后，设温300℃，采用高温惰性气体(氩气)吹扫，除去表面吸附的含氧化性气氛的气体；
(2)利用中频加热圈对炉体进行加热，含镁锭的炉体加热到680℃，含锌锭的炉体，加热到650℃，并采用氩气进行保护，使金属完全融化；
(3)将液态镁和液态锌通入雾化炉中的碟式雾化器上，通过控制各自的流速来实现镁基合金微米粒子的质量配比(镁：锌＝94：6)。将镁液和锌液在碟式雾化器上混合均匀，混合后被喷散成小液滴，控制雾化器频率为55Hz，通过控制离心机转速等参量来控制金属液滴的尺寸；
(4)将合金小液滴快速冷凝，形成低氧化固态球形镁基合金粉体；
(5)采用振动筛对合金粉体进行粒度分级，其中，筛分后过600-800目筛，筛下 20μm的球形镁锌合金微米粒子，于蒸馏水中进行保存。
实施例二：镁锌合金微米粒子(3％锌)，高温喷雾法制备
(1)将镁锭和锌锭分别放入两个预熔化炉中抽真空后，设温300℃，采用高温惰性气体(氩气)吹扫，除去表面吸附的含氧化性气氛的气体；
(2)利用中频加热圈对炉体进行加热，含镁锭的炉体加热到680℃，含锌锭的炉体，加热到650℃，并采用氩气进行保护，使金属完全融化；
(3)将液态镁和液态锌通入雾化炉中的碟式雾化器上，通过控制各自的流速来实现镁基合金微米粒子的质量配比(镁：锌＝97：3)。将镁液和锌液在碟式雾化器上混合均匀，混合后被喷散成小液滴，控制雾化器频率为55Hz，通过控制离心机转速等参量来控制金属液滴的尺寸；
(4)将合金小液滴快速冷凝，形成低氧化固态球形镁基合金粉体；
(5)采用振动筛对合金粉体进行粒度分级，其中，筛分后过600-800目筛，筛下 20μm的球形镁锌合金微米粒子，于蒸馏水中进行保存。
实施例三：镁锌合金微米粒子(12％锌)，高温喷雾法制备
(1)将镁锭和锌锭分别放入两个预熔化炉中抽真空后，设温300℃，采用高温惰性气体(氩气)吹扫，除去表面吸附的含氧化性气氛的气体；
(2)利用中频加热圈对炉体进行加热，含镁锭的炉体加热到680℃，含锌锭的炉体，加热到650℃，并采用氩气进行保护，使金属完全融化；
(3)将液态镁和液态锌通入雾化炉中的碟式雾化器上，通过控制各自的流速来实现镁基合金微米粒子的质量配比(镁：锌＝88：12)。将镁液和锌液在碟式雾化器上混合均匀，混合后被喷散成小液滴，控制雾化器频率为55Hz，通过控制离心机转速等参量来控制金属液滴的尺寸；
(4)将合金小液滴快速冷凝，形成低氧化固态球形镁基合金粉体；
(5)采用振动筛对合金粉体进行粒度分级，其中，筛分后过600-800目筛，筛下 20μm的球形镁锌合金微米粒子，于蒸馏水中进行保存。
实施例四：镁锌合金微米粒子(15％锌)，高温喷雾法制备
(1)将镁锭和锌锭分别放入两个预熔化炉中抽真空后，设温300℃，采用高温惰性气体(氩气)吹扫，除去表面吸附的含氧化性气氛的气体；
(2)利用中频加热圈对炉体进行加热，含镁锭的炉体加热到680℃，含锌锭的炉体，加热到650℃，并采用氩气进行保护，使金属完全融化；
(3)将液态镁和液态锌通入雾化炉中的碟式雾化器上，通过控制各自的流速来实现镁基合金微米粒子的质量配比(镁：锌＝85：15)。将镁液和锌液在碟式雾化器上混合均匀，混合后被喷散成小液滴，控制雾化器频率为55Hz，通过控制离心机转速等参量来控制金属液滴的尺寸；
(4)将合金小液滴快速冷凝，形成低氧化固态球形镁基合金粉体；
(5)采用振动筛对合金粉体进行粒度分级，其中，筛分后过600-800目筛，筛下 20μm的球形镁锌合金微米粒子，于蒸馏水中进行保存。
实施例五：镁硒合金微米粒子(3％硒)，高温喷雾法制备
(1)将镁锭和硒锭分别放入两个预熔化炉中抽真空后，设温300℃，采用高温惰性气体(氩气)吹扫，除去表面吸附的含氧化性气氛的气体；
(2)利用中频加热圈对炉体进行加热，含镁锭的炉体加热到680℃，含硒锭的炉体，加热到650℃，并采用氩气进行保护，使金属完全融化；
(3)将液态镁和液态硒通入雾化炉中的碟式雾化器上，通过控制各自的流速来实现镁基合金微米粒子的质量配比(镁：硒＝97：3)。将镁液和硒液在碟式雾化器上混合均匀，混合后被喷散成小液滴，控制雾化器频率为55Hz，通过控制离心机转速等参量来控制金属液滴的尺寸；
(4)将合金小液滴快速冷凝，形成低氧化固态球形镁基合金粉体；
(5)采用振动筛对合金粉体进行粒度分级，其中，筛分后过600-800目筛，筛下 20μm的球形镁硒合金微米粒子，于蒸馏水中进行保存。
实施例六：镁硒合金微米粒子(6％硒)，高温喷雾法制备
(1)将镁锭和硒锭分别放入两个预熔化炉中抽真空后，设温300℃，采用高温惰性气体(氩气)吹扫，除去表面吸附的含氧化性气氛的气体；
(2)利用中频加热圈对炉体进行加热，含镁锭的炉体加热到680℃，含硒锭的炉体，加热到650℃，并采用氩气进行保护，使金属完全融化；
(3)将液态镁和液态硒通入雾化炉中的碟式雾化器上，通过控制各自的流速来实现镁基合金微米粒子的质量配比(镁：硒＝94：6)。将镁液和硒液在碟式雾化器上混合均匀，混合后被喷散成小液滴，控制雾化器频率为55Hz，通过控制离心机转速等参量来控制金属液滴的尺寸；
(4)将合金小液滴快速冷凝，形成低氧化固态球形镁基合金粉体；
(5)采用振动筛对合金粉体进行粒度分级，其中，筛分后过600-800目筛，筛下 20μm的球形镁硒合金微米粒子，于蒸馏水中进行保存。
实施例七：镁硒合金微米粒子(12％硒)，高温喷雾法制备
(1)将镁锭和硒锭分别放入两个预熔化炉中抽真空后，设温300℃，采用高温惰性气体(氩气)吹扫，除去表面吸附的含氧化性气氛的气体；
(2)利用中频加热圈对炉体进行加热，含镁锭的炉体加热到680℃，含硒锭的炉体，加热到650℃，并采用氩气进行保护，使金属完全融化；
(3)将液态镁和液态硒通入雾化炉中的碟式雾化器上，通过控制各自的流速来实现镁基合金微米粒子的质量配比(镁：硒＝88：12)。将镁液和硒液在碟式雾化器上混合均匀，混合后被喷散成小液滴，控制雾化器频率为55Hz，通过控制离心机转速等参量来控制金属液滴的尺寸；
(4)将合金小液滴快速冷凝，形成低氧化固态球形镁基合金粉体；
(5)采用振动筛对合金粉体进行粒度分级，其中，筛分后过600-800目筛，筛下 20μm的球形镁硒合金微米粒子，于蒸馏水中进行保存。
实施例八：镁硒合金微米粒子(15％硒)，高温喷雾法制备
(1)将镁锭和硒锭分别放入两个预熔化炉中抽真空后，设温300℃，采用高温惰性气体(氩气)吹扫，除去表面吸附的含氧化性气氛的气体；
(2)利用中频加热圈对炉体进行加热，含镁锭的炉体加热到680℃，含硒锭的炉体，加热到650℃，并采用氩气进行保护，使金属完全融化；
(3)将液态镁和液态硒通入雾化炉中的碟式雾化器上，通过控制各自的流速来实现镁基合金微米粒子的质量配比(镁：硒＝85：15)。将镁液和硒液在碟式雾化器上混合均匀，混合后被喷散成小液滴，控制雾化器频率为55Hz，通过控制离心机转速等参量来控制金属液滴的尺寸；
(4)将合金小液滴快速冷凝，形成低氧化固态球形镁基合金粉体；
(5)采用振动筛对合金粉体进行粒度分级，其中，筛分后过600-800目筛，筛下 20μm的球形镁硒合金微米粒子，于蒸馏水中进行保存。
实施例九：镁钼合金微米粒子(3％钼)，高温喷雾法制备
(1)将镁锭和钼锭分别放入两个预熔化炉中抽真空后，设温300℃，采用高温惰性气体(氩气)吹扫，除去表面吸附的含氧化性气氛的气体；
(2)利用中频加热圈对炉体进行加热，含镁锭的炉体加热到680℃，含钼锭的炉体，加热到2700℃，并采用氩气进行保护，使金属完全融化；
(3)将液态镁和液态钼通入雾化炉中的碟式雾化器上，通过控制各自的流速来实现镁基合金微米粒子的质量配比(镁：钼＝97：3)。将镁液和钼液在碟式雾化器上混合均匀，混合后被喷散成小液滴，控制雾化器频率为55Hz，通过控制离心机转速等参量来控制金属液滴的尺寸；
(4)将合金小液滴快速冷凝，形成低氧化固态球形镁基合金粉体；
(5)采用振动筛对合金粉体进行粒度分级，其中，筛分后过600-800目筛，筛下 20μm的球形镁钼合金微米粒子，于蒸馏水中进行保存。
实施例十：镁钼合金微米粒子(6％钼)，高温喷雾法制备
(1)将镁锭和钼锭分别放入两个预熔化炉中抽真空后，设温300℃，采用高温惰性气体(氩气)吹扫，除去表面吸附的含氧化性气氛的气体；
(2)利用中频加热圈对炉体进行加热，含镁锭的炉体加热到680℃，含钼锭的炉体，加热到2700℃，并采用氩气进行保护，使金属完全融化；
(3)将液态镁和液态钼通入雾化炉中的碟式雾化器上，通过控制各自的流速来实现镁基合金微米粒子的质量配比(镁：钼＝94：6)。将镁液和钼液在碟式雾化器上混合均匀，混合后被喷散成小液滴，控制雾化器频率为55Hz，通过控制离心机转速等参量来控制金属液滴的尺寸；
(4)将合金小液滴快速冷凝，形成低氧化固态球形镁基合金粉体；
(5)采用振动筛对合金粉体进行粒度分级，其中，筛分后过600-800目筛，筛下 20μm的球形镁钼合金微米粒子，于蒸馏水中进行保存。
实施例十一：镁钼合金微米粒子(12％钼)，高温喷雾法制备
(1)将镁锭和钼锭分别放入两个预熔化炉中抽真空后，设温300℃，采用高温惰性气体(氩气)吹扫，除去表面吸附的含氧化性气氛的气体；
(2)利用中频加热圈对炉体进行加热，含镁锭的炉体加热到680℃，含钼锭的炉体，加热到2700℃，并采用氩气进行保护，使金属完全融化；
(3)将液态镁和液态钼通入雾化炉中的碟式雾化器上，通过控制各自的流速来实现镁基合金微米粒子的质量配比(镁：钼＝88：12)。将镁液和钼液在碟式雾化器上混合均匀，混合后被喷散成小液滴，控制雾化器频率为55Hz，通过控制离心机转速等参量来控制金属液滴的尺寸；
(4)将合金小液滴快速冷凝，形成低氧化固态球形镁基合金粉体；
(5)采用振动筛对合金粉体进行粒度分级，其中，筛分后过600-800目筛，筛下 20μm的球形镁钼合金微米粒子，于蒸馏水中进行保存。
实施例十二：镁钼合金微米粒子(15％钼)，高温喷雾法制备
(1)将镁锭和钼锭分别放入两个预熔化炉中抽真空后，设温300℃，采用高温惰性气体(氩气)吹扫，除去表面吸附的含氧化性气氛的气体；
(2)利用中频加热圈对炉体进行加热，含镁锭的炉体加热到680℃，含钼锭的炉体，加热到2700℃，并采用氩气进行保护，使金属完全融化；
(3)将液态镁和液态钼通入雾化炉中的碟式雾化器上，通过控制各自的流速来实现镁基合金微米粒子的质量配比(镁：钼＝85：15)。将镁液和钼液在碟式雾化器上混合均匀，混合后被喷散成小液滴，控制雾化器频率为55Hz，通过控制离心机转速等参量来控制金属液滴的尺寸；
(4)将合金小液滴快速冷凝，形成低氧化固态球形镁基合金粉体；
(5)采用振动筛对合金粉体进行粒度分级，其中，筛分后过600-800目筛，筛下 20μm的球形镁钼合金微米粒子，于蒸馏水中进行保存。
对比例一：镁铝合金微米粒子(6％铝)，高温喷雾法制备
(1)将镁锭和铝锭分别放入两个预熔化炉中抽真空后，设温300℃，采用高温惰性气体(氩气)吹扫，除去表面吸附的含氧化性气氛的气体；
(2)利用中频加热圈对炉体进行加热，含镁锭的炉体加热到680℃，含铝锭的炉体，加热到680℃，并采用氩气进行保护，使金属完全融化；
(3)将液态镁和液态铝通入雾化炉中的碟式雾化器上，通过控制各自的流速来实现镁基合金微米粒子的质量配比(镁：铝＝94：6)。将镁液和铝液在碟式雾化器上混合均匀，混合后被喷散成小液滴，控制雾化器频率为55Hz，通过控制离心机转速等参量来控制金属液滴的尺寸；
(4)将合金小液滴快速冷凝，形成低氧化固态球形镁基合金粉体；
(5)采用振动筛对合金粉体进行粒度分级，其中，筛分后过600-800目筛，筛下 20μm的球形镁铝合金微米粒子，于蒸馏水中进行保存。
对比例二：镁锰合金微米粒子(6％锰)，高温喷雾法制备
(1)将镁锭和锰锭分别放入两个预熔化炉中抽真空后，设温300℃，采用高温惰性气体(氩气)吹扫，除去表面吸附的含氧化性气氛的气体；
(2)利用中频加热圈对炉体进行加热，含镁锭的炉体加热到680℃，含锰锭的炉体，加热到1300℃，并采用氩气进行保护，使金属完全融化；
(3)将液态镁和液态锰通入雾化炉中的碟式雾化器上，通过控制各自的流速来实现镁基合金微米粒子的质量配比(镁：锰＝94：6)。将镁液和锰液在碟式雾化器上混合均匀，混合后被喷散成小液滴，控制雾化器频率为55Hz，通过控制离心机转速等参量来控制金属液滴的尺寸；
(4)将合金小液滴快速冷凝，形成低氧化固态球形镁基合金粉体；
(5)采用振动筛对合金粉体进行粒度分级，其中，筛分后过600-800目筛，筛下 20μm的球形镁锰合金微米粒子，于蒸馏水中进行保存。
表1治疗组营养治疗方案
1.1镁基合金微米粒子对肝癌细胞、肝星状细胞及正常肝脏细胞均无直接细胞毒性作用
采用M-6Z、M-6S和M-6M梯度时间和梯度浓度处理肝癌细胞株、肝星状细胞株、正常肝脏细胞株，检测细胞上清LDH表达，提示随着时间和浓度的升高，上清中LDH 表达成升高趋势，但总体升高并不明显。并且M-6Z在24h和4mg时达到平台期。(见图1)
M-6Z，M-6S，M-6M梯度时间和梯度浓度对肝癌细胞株、肝星状细胞株、正常肝脏细胞株的细胞毒作用。1-A M-6Z；1-B M-6S；1-C M-6M。
1.2采用两种人肝癌细胞株MHCC97H和Hep3B，CCK8检测显示随着M-6Z，M-6S和 M-6M浓度的逐渐增加，抑制作用显著增强(见图2)。
Transwell小室加入基质胶构建体外侵袭小室,下室构建M-6Z 4mg/ml体系，肝癌细胞株MHCC97H(58.33±7.51vs.24.31±6.87p＝0.0044)和Hep3B(65.00±6.51 vs.40.17±8.71p＝0.0095)的侵袭能力显著抑制(见图2)。
实验设计二(动物实验)
1.1实验目的和对象
探讨本发明与TACE联合治疗方案的抗癌作用及安全性。
8周龄C57BL/6健康小鼠75只
1.2方法
将75只小鼠随机分为15组，每组5例，分别对应14个治疗组以及1个对照组给予不同治疗方案(见表2)。
小鼠原位肝癌模型构建
将H22细胞系培养在含10％胎牛血清的1640培养基中，收集指数生长期的细胞。小鼠麻醉后仰卧位固定，在肝左外叶包膜下注射H22肝癌细胞悬液(5× 105/25μL)，见注射部位起一个小泡，证明注射成功
原位癌小鼠镁基合金微米粒子注射
小鼠接种H22细胞后第30天进行TACE治疗。常规消毒皮肤，5mL 2％盐酸利多卡因注射液局部麻醉。第一次造影确定病灶位置及穿刺进针方向，详细探查病灶；第二次造影指导穿刺注射穿刺针通过引导装置和皮肤进入，经过腹部和肋间，病灶显示清晰后注射镁基合金微米粒子(1mg溶于5ml生理盐水中混匀，缓慢注射)，注射完成后，快速将针拔出，加压穿刺点避免出血。
局部注射24h后小鼠肿瘤缺血手术
分组：治疗组，对照组
小鼠术前12h禁食，自由饮水。
小鼠麻醉：戊巴比妥钠(100ul/20g)腹腔注射,麻醉后仰卧位,用胶带固定四肢，电动刮毛刀褪去腹部毛发,1％碘伏消毒，铺无菌巾。
取腹部正中纵行切口入腹，分别剪开皮肤层和肌肉层，上至剑突下至膀胱，用爱丽丝钳拉开并固定双侧肌肉层暴露出肝脏，将棉签沾湿后分离肝门，暴露出肝脏左叶、中叶Glisson系统。
5)体式显微镜下用显微镊剥离出肿瘤主要供血血管，并用无创血管夹阻断肿瘤血供。
6)当肿瘤组织由赤褐色变成苍白，说明血供成功阻断。成功阻断血管后，按顺序逐层缝合并消毒切口，放在电热毯或恒温板上持续保温直至清醒，放置于铺有细软刨花屑的鼠笼中，笼中放置细软食物，每只小鼠单独饲养，注意观察小鼠的生存状态。
1.1结果
1.3.1小鼠生长情况
治疗组及对照组小鼠在实验期间均活动正常，毛色光泽，进食饮水正常，大、小便无异常改变，无一死亡。肝癌原位模型各组小鼠均可检测出肿瘤组织，成瘤率达 100％。
1.3.2镁基合金微米粒子对实验小鼠肿瘤生长的影响
构建裸鼠人肝癌原位模型，肝细胞注射4周成瘤后进行肝癌病灶局部多点注射镁-锌合金微米粒子，注射24小时后进行小鼠肿瘤缺血干预，1周及2周后分别处死小鼠并检测肿瘤病灶，肿瘤体积均有明显减小。治疗2周后镁基合金微米粒子的抑瘤效果更好，其中治疗组1效果最佳，治疗组5和9次之，治疗组13及14效果最差。(见图 4)。
1.3.3镁基合金微米粒子对实验小鼠脏器系数的影响
治疗组脏器的脏器系数与对照组比较，治疗组13及14组各脏器系数有明显下降(P＜0.001)，其余各组与对照组相比，差异均无统计学意义(P＞0.05)。结果见表 2。
有益效果论述：
本发明设计的协同TACE抗肝癌治疗的局部植入镁基合金微米粒子，发挥镁金属具备天然腐蚀降解特性及其降解产物具有抗癌潜质的优势，结合锌、钼、硒等离子的抗癌特质，使其与TACE的协同抗肿瘤效果最优。在TACE治疗24小时前局部植入镁基合金微米粒子，与单纯TACE治疗相比，总体有效率、疾病控制率、瘤体体积、生存情况均有显著提高，并且6％的镁锌合金效果最佳，各组并发症发生率无统计学差异。
锌是人体重要的微量元素，参与多种蛋白的构成，并能够以自由离子的形式在细胞内作为信号分子参与调控细胞代谢、蛋白激酶和磷酸酶激活等，并在肿瘤细胞增殖、凋亡、分化及免疫调节中发挥重要作用。肿瘤患者多伴有锌离子的缺乏，提高锌离子的摄入可以降低肿瘤的发病率。低锌能够通过诱导NFκB信号激活，进而促进大量肿瘤相关炎症因子释放，如TNF-a和IL-1b，而补充锌离子能够增加A20和PPAR-a两种具备抗炎作用的锌指蛋白。此外，锌离子能够通过抑制细胞内Ras-MAPK信号通路，直接或协同抑制肿瘤的恶性进展，如：抑制增殖、诱导凋亡，或增强放疗和化疗的抗癌疗效。在本发明中镁-6％锌合金微米粒子(Mg-6Zn)与TACE联合具有最佳的抗肿瘤作用。
硒化合物可通过诱导细胞周期停滞和细胞死亡来抑制小鼠黑色素瘤细胞的转移。此外，硒化合物可以使各种癌细胞对多种广泛使用的药物敏感。硒诱导细胞凋亡或阻滞细胞周期、抑制细胞增殖、调节氧化还原状态、解毒致癌物、刺激免疫系统和抑制血管生成等机制已被认为是硒抗肿瘤作用的重要机制，作为药物用于肿瘤治疗已经得到越来越多的研究。然而，硒化合物作为一种有机硒制剂，其毒性较高，靶向性较差。因此，本发明采用纳米硒材料，它与有机硒和无机硒相比具有更高的生物利用度、更强的生物活性和更低的毒性。此外，纳米硒作为药物载体，具有生物相容性好、负载率高、毒性低、易合成、易储存等优点。虽然纳米硒粒子可以长时间抑制癌细胞生长，但无法在短时间内有效消除实体瘤。因此，3％镁硒合金微米粒子(Mg-3Se)作为最优配比，与TACE结合可以快速消除肿瘤，提高治疗疗效。
含钼化合物可用于靶向肿瘤的荧光成像和光热治疗。通过高通透性和滞留效应在肿瘤部位聚集并达到最大量，对周围组织的损伤小，其光热杀伤作用可杀伤肿瘤组织血管内皮细胞。
综上所述，这一特殊发明针对性增强了TACE治疗的有效性，缓解其耐药性。其中镁锌合金微米粒子(Mg-6Zn)，镁硒合金微米粒子(Mg-3Se)，镁钼合金微米粒子(Mg-3Mo) 具有良好的协同抗肿瘤作用，而Mg-6Zn效果最佳。在为患者带来巨大临床获益的同时未出现严重不良事件，安全性和有效性均满足要求。

Claims (8)

1.一种协同TACE抗肝癌作用的镁基合金微米粒子，其特征在于以金属镁为载体，与其他具有抗癌作用的金属粒子熔炼为镁基合金微米粒子；所述金属镁与其他具有抗癌作用的金属粒子的质量比例为85～97﹕1～15；
所述具有抗癌作用的金属粒子包括锌、硒或钼金属粒子；
所述协同TACE抗肝癌作用的镁基合金微米粒子是按照以下步骤制得：
步骤1：将镁锭和其他具有抗癌作用的金属锭分别放入两个预熔化炉中抽真空后，设温333℃，采用高温惰性气体氩气吹扫，除去表面吸附的氧化性气氛气体；
步骤2：对炉体进行加热，含镁锭的炉体加热到683℃，其他具有抗癌作用的金属锭的炉体加热到该金属的熔化温度，并采用氩气进行保护，使金属完全熔化得到液态镁和其他具有抗癌作用的液态金属；
步骤3：将液态镁和其他具有抗癌作用的液态金属通入雾化炉中的碟式雾化器上，将两种液态金属在碟式雾化器上混合均匀，混合后被喷散成镁基合金小液滴；
步骤4：将镁基合金小液滴快速冷凝，形成低氧化固态球形镁基合金粉体；
步骤5：对镁基合金粉体过筛进行粒度分级，筛下13-233um的球形镁基合金微米粒子，于蒸馏水中/或无水酒精中进行保存；
采用振动筛对合金粉体进行粒度分级，其中，筛分后过633-833目筛。
2.一种制备权利要求1所述协同TACE抗肝癌作用的镁基合金微米粒子的方法，其特征在于步骤如下：
步骤1：将镁锭和其他具有抗癌作用的金属锭分别放入两个预熔化炉中抽真空后，设温333℃，采用高温惰性气体氩气吹扫，除去表面吸附的氧化性气氛气体；
步骤2：对炉体进行加热，含镁锭的炉体加热到683℃，其他具有抗癌作用的金属锭的炉体加热到该金属的熔化温度，并采用氩气进行保护，使金属完全熔化得到液态镁和其他具有抗癌作用的液态金属；
步骤3：将液态镁和其他具有抗癌作用的液态金属通入雾化炉中的碟式雾化器上，将两种液态金属在碟式雾化器上混合均匀，混合后被喷散成镁基合金小液滴；
步骤4：将镁基合金小液滴快速冷凝，形成低氧化固态球形镁基合金粉体；
步骤5：对镁基合金粉体过筛进行粒度分级，筛下13-233um的球形镁基合金微米粒子，于蒸馏水中/或无水酒精中进行保存；
采用振动筛对合金粉体进行粒度分级，其中，筛分后过633-833目筛。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤2利用中频加热圈对炉体进行加热。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：通过控制步骤3中，通入雾化炉中的碟式雾化器上两种金属液态各自的流速实现镁基合金微米粒子的质量配比。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤3中控制雾化器频率和控制离心机转速控制金属液滴的尺寸。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述雾化器频率为55Hz。
7.一种权利要求1所述协同TACE抗肝癌作用的镁基合金微米粒子的使用方法，其特征在于：用于协同TACE抗肿瘤治疗。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：使用时镁基合金微米粒子溶于生理盐水后，在TACE治疗24小时前，在肿瘤位置局部植入镁基合金微米粒子。
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