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CN115611933A - 制备精氨酸酶抑制剂及其合成中间体的方法 - Google Patents

制备精氨酸酶抑制剂及其合成中间体的方法 Download PDF

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CN115611933A
CN115611933A CN202110810641.3A CN202110810641A CN115611933A CN 115611933 A CN115611933 A CN 115611933A CN 202110810641 A CN202110810641 A CN 202110810641A CN 115611933 A CN115611933 A CN 115611933A
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salt
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Application number
CN202110810641.3A
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J·斯克拉法尼
A·J·托马依内
R·J·威尔逊
D·卡珀
W·韩
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Incyte Corp
Original Assignee
Incyte Corp
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Abstract

本文提供了可用于制备某些化合物的方法和中间体，所述化合物包括式21或式22化合物

Description

制备精氨酸酶抑制剂及其合成中间体的方法
背景技术
通式21和通式22的化合物
Figure BDA0003167246140000011
包括其药学上可接受的盐，表现出了强效精氨酸酶抑制。
美国专利号10,065,974和10,494,339描述了通式21化合物的实验台制备。美国专利号10,287,303描述了通式22化合物的制备。需要经济的合成方法和中间体化合物用于制备式21和式22化合物，包括其药学上可接受的盐，以用于批量法规模放大。本文提供了此类替代合成工艺和中间体化合物。
发明内容
本文提供了一种用于制备式21化合物的方法：
Figure BDA0003167246140000012
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000021
Figure BDA0003167246140000022
或者：
Figure BDA0003167246140000023
是
Figure BDA0003167246140000024
并且
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基。
本文还提供了一种用于制备式22化合物的方法：
Figure BDA0003167246140000025
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H或(C1-C6)烷基；
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000026
Figure BDA0003167246140000027
或者：
Figure BDA0003167246140000028
是
Figure BDA0003167246140000029
并且
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基。
在一些实施方案中，所述制备式21或式22化合物的方法包括在用于对式20化合物进行脱保护并且任选地缩合的合适的条件下处理式20化合物
Figure BDA0003167246140000031
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000032
Figure BDA0003167246140000033
或者：
Figure BDA0003167246140000034
是
Figure BDA0003167246140000035
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
以便形成式21或式22化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，用于对式20化合物进行脱保护的合适的条件包括用氢气和钯催化剂处理。
在一些实施方案中，制备式21或式22化合物的方法还包括制备式20化合物，所述方法包括在用于使式19化合物的硼酸盐水解的合适的条件下使式19化合物的硼酸盐水解
Figure BDA0003167246140000041
或其盐，其中：
各个R独立地为(C1-C6)烷基，或者：
两个R基团任选地与它们的中间原子一起形成选自饱和或部分不饱和杂环的取代或未取代的单环或双环；
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000042
Figure BDA0003167246140000043
或者：
Figure BDA0003167246140000044
是
Figure BDA0003167246140000045
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
以便形成式20化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于对式19化合物进行脱保护的合适的条件包括用过碘酸钠处理。非限制性地，本文还提供了一种由如本文所述的式19化合物制备式20化合物的方法。
在一些实施方案中，制备式21或式22化合物的方法还包括制备式19化合物，所述方法包括在用于使式18化合物硼氢化的合适的条件下使式18化合物硼氢化
Figure BDA0003167246140000051
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000052
Figure BDA0003167246140000053
或：
Figure BDA0003167246140000054
是
Figure BDA0003167246140000055
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
以便形成式19化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于使式18化合物硼氢化的合适的条件包括用频哪醇硼烷和铱催化剂处理。非限制性地，本文还提供了一种如本文所述由式18化合物制备式19化合物的方法。
在一些实施方案中，制备式21或式22化合物的方法还包括制备式18化合物，所述方法包括在酰胺形成条件下使式17化合物
Figure BDA0003167246140000056
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1是合适的胺保护基，
与式16化合物
Figure BDA0003167246140000061
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000062
Figure BDA0003167246140000063
或者：
Figure BDA0003167246140000064
是
Figure BDA0003167246140000065
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；并且
PG2是合适的胺保护基，
偶联，以便形成式18化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于形成式18化合物的酰胺形成条件包括选自HATU、PyBOP、DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU和TDBTU的酰胺偶联试剂。非限制性地，本文还提供了一种通过本文所述使如式17化合物与式16化合物偶联来制备式18化合物的方法。
在一些实施方案中，制备式21或式22化合物的方法还包括制备式17化合物，所述方法包括在用于从式15化合物的仲胺去除保护基的合适的条件下从式15化合物的仲胺去除保护基
Figure BDA0003167246140000071
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG3独立地为合适的胺保护基，
以便形成式17化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于从式15化合物的仲胺去除保护基的合适的条件包括用选自诸如三氟乙酸、四-N-丁基氟化铵、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酰氯、三氯化铝和三氟化硼等酸性试剂的脱保护试剂进行处理。非限制性地，本文还提供了一种如本文所述由式15化合物制备式17化合物的方法。
在一些实施方案中，制备式21或式22化合物的方法还包括制备式15化合物，所述方法包括在用于给式14化合物的伯胺添加保护基的合适的条件下给式14化合物的伯胺添加保护基
Figure BDA0003167246140000072
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG3是合适的胺保护基，
以便形成式15化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于给式14化合物的伯胺添加保护基的合适的条件包括用氯甲酸苄酯处理。非限制性地，本文还提供了一种如本文所述由式14化合物制备式15化合物的方法。
在一些实施方案中，制备式21或式22化合物的方法还包括制备式14化合物，所述方法包括在用于还原式13化合物的叠氮化物的合适的条件下还原式13化合物的叠氮化物
Figure BDA0003167246140000081
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG3是合适的胺保护基，
以便形成式14化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于还原式13化合物的叠氮化物的合适的条件包括用锌和乙酸处理。非限制性地，本文还提供了一种如本文所述由式13化合物制备式14化合物的方法。
在一些实施方案中，制备式21或式22化合物的方法还包括制备式13化合物，所述方法包括在用于给式12化合物的羧酸添加保护基的合适的条件下给式12化合物的羧酸添加保护基
Figure BDA0003167246140000082
或其盐，其中：
PG3是合适的胺保护基，
以便形成式13化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于给式12化合物的羧酸添加保护基的合适的条件包括用苄基卤和碱处理。非限制性地，本文还提供了一种如本文所述由式12化合物制备式13化合物的方法。
在一些实施方案中，制备式21或式22化合物的方法还包括制备式12或式13化合物，所述方法包括在合适的条件下处理式11化合物
Figure BDA0003167246140000091
或其盐，其中：
各个X独立地为氢或卤素；并且
PG3是合适的胺保护基，
以便将式11化合物转化为式12化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于将式11化合物转化为式12化合物的合适的条件包括用钠或叠氮钾和碱处理。非限制性地，本文还提供了一种如本文所述由式11化合物制备式12化合物的方法。
在一些实施方案中，制备式21或式22化合物的方法还包括制备式11化合物，所述方法包括在用于从式10化合物的叔醇去除保护基的合适的条件下从式10化合物的叔醇去除保护基
Figure BDA0003167246140000092
或其盐，其中：
各个X独立地为氢或卤素；
PG3是合适的胺保护基；并且
PG6是合适的羟基保护基，
以便形成式11化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于对式20化合物的叔醇进行脱保护的合适的条件包括用酸或氟离子源处理。非限制性地，本文还提供了一种如本文所述由式10化合物制备式11化合物的方法。
在本文提供的制备式21或式22化合物的方法的一些实施方案中，合适的羟基保护基选自甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯、碳酸乙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基硅烷基)乙酯、碳酸2-(苯基磺酰基)乙酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸对硝基苯甲酯、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三异丙基硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、烯丙氧基羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苯甲氧基甲基、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、O-硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤代苯甲基、2,6-二氯苯甲基、对氰基苯甲基、2-甲基吡啶基和4-甲基吡啶基。
在本文提供的制备式21或式22化合物的方法的一些实施方案中，合适的胺保护基选自叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲氧羰基、烯丙基、苯甲基、芴甲基羰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基和苯甲酰基。
在本文提供的制备式21或式22化合物的方法的一些实施方案中，R1是乙基或异丙基。
在本文提供的制备式21或式22化合物的方法的一些实施方案中，R2是H、甲基或–CH2OH。
在本文提供的制备式21或式22化合物的方法的一些实施方案中，R3是
Figure BDA0003167246140000101
其中各个R5独立地选自卤代、硝基、叠氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羟基、硫醇、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、-CO(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-NHCO(C1-C6)烷基和-NHCO2(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基，并且n是0至5的整数。在某些实施方案中，R3是苯基。
在本文提供的制备式21或式22化合物的方法的一些实施方案中，R3是被(R5)n取代的杂芳基环，其中各个R5独立地选自卤代、硝基、叠氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羟基、硫醇、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、-CO(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-NHCO(C1-C6)烷基和-NHCO2(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基，并且n是0至5的整数。
在本文提供的制备式21或式22化合物的方法的一些实施方案中，R4选自甲基、乙基和异丙基。
在本文提供的制备式21或式22化合物的方法的一些实施方案中，PG1是苯甲氧羰基。在一些实施方案中，PG2是苯甲氧羰基。在一些实施方案中，PG3是叔丁氧羰基。
在本文提供的制备式21或式22化合物的方法的一些实施方案中，各个R独立地选自甲基、乙基和异丙基。在本文提供的制备式21或式22化合物的方法的其他实施方案中，两个R基团与它们的中间原子一起形成选自
Figure BDA0003167246140000111
Figure BDA0003167246140000112
的取代或未取代的单环或双环。
在本文提供的制备式21或式22化合物的方法的一些实施方案中，LG选自卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯。
在本文提供的制备式21或式22化合物的方法的一些实施方案中，各个X独立地选自溴代和氯代。
本文还提供了一种式20化合物
Figure BDA0003167246140000113
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基或–CH2OZ；R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000121
Figure BDA0003167246140000122
或者：
Figure BDA0003167246140000123
是
Figure BDA0003167246140000124
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基。
在一些实施方案中，本文提供了式20化合物用于制备式21或式22化合物的用途，其中变量R2、R3、PG1和PG2如上文所定义并且如本文所述。
本文还提供了一种式19化合物
Figure BDA0003167246140000125
或其盐，其中：
各个R独立地为(C1-C6)烷基，或者：
两个R基团任选地与它们的中间原子一起形成选自饱和或部分不饱和杂环的取代或未取代的单环或双环；
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000126
Figure BDA0003167246140000127
或者：
Figure BDA0003167246140000131
是
Figure BDA0003167246140000132
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基。
在一些实施方案中，本文提供了一种式19化合物用于制备式21或式22化合物的用途，其中变量R、R2、R3、PG1和PG2如上文所定义并且如本文所述。
本文还提供了一种式18化合物
Figure BDA0003167246140000133
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000134
Figure BDA0003167246140000135
或者：
Figure BDA0003167246140000136
是
Figure BDA0003167246140000137
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基。
在一些实施方案中，本文提供了式18化合物用于制备式21或式22化合物的用途，其中变量R2、R3、PG1和PG2如上文所定义并且如本文所述。
本文还提供了一种式17化合物
Figure BDA0003167246140000141
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1是合适的胺保护基。
在一些实施方案中，本文提供了式17化合物用于制备式21或式22化合物的用途，其中变量R3和PG1如上文所定义并且如本文所述。
本文还提供了一种式15化合物
Figure BDA0003167246140000142
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG3独立地为合适的胺保护基。
在一些实施方案中，本文提供了式15化合物用于制备式21或式22化合物的用途，其中变量R3、PG1和PG3如上文所定义并且如本文所述。
本文还提供了一种式14化合物
Figure BDA0003167246140000143
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG3是合适的胺保护基。
在一些实施方案中，本文提供了式14化合物用于制备式21或式22化合物的用途，其中变量R3和PG3如上文所定义并且如本文所述。
本文还提供了一种式13化合物
Figure BDA0003167246140000151
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG3是合适的胺保护基。
在一些实施方案中，本文提供了式13化合物用于制备式21或式22化合物的用途，其中变量R3和PG3如上文所定义并且如本文所述。
在一些实施方案中，本公开的化合物具有大于75％ee、大于80％ee、大于85％ee、大于90％ee、大于95％ee、大于96％ee、大于97％ee、大于98％ee乃至大于99％ee的对映体过量。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域内的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。本文描述了本公开使用的方法和材料；还可以使用本领域已知的其他合适的方法和材料。所述材料、方法和实例仅为说明性的，并且不意图具有限制性。在冲突的情况下，将以本公开(包括定义)为准。本公开的其他特征和优点将由以下具体实施方式和附图以及权利要求书中显而易见。
具体实施方式
本公开的方法和中间体化合物可用于制备通式21和通式22化合物，诸如(3R,4S)-1-(L-丙氨酰)-3-氨基-4-(3-硼代丙基)吡咯烷-3-甲酸、((6aS,9aR)-9a-氨基-8-((S)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环辛并[7,6-c]吡咯-1(3H)-酮)或其类似物，包括其药学上可接受的盐，如美国专利号10,287,303、10,287,303和10,494,339中所描述，所述美国专利的全部内容以引用的方式并入本文。起始物质可商购获得，或者通过报告文献中的已知程序或如所说明来制造。
3.1.定义
如本文所使用，以下术语意图具有以下含义：
术语“一个”和“一种”在本公开中用于指所述冠词的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象。
“烷基”或“烷烃”是完全饱和的直链或支链非芳香烃。通常，除非另有定义，否则直链或支链烷基具有1至约20个碳原子，优选1至约10个，更优选1至约6个。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。C1-C6直链或支链烷基还被称为“低级烷基”基团。
此外，贯穿本公开使用的术语“烷基”(或“低级烷基”)意图包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”两者，后者是指取代基置换烃主链的一个或多个碳上的氢的烷基部分。如果没有另外说明，那么此类取代基可以包括例如卤素(例如氟代)、羟基、烷氧基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、杂环基、芳烷基，或者芳香族或杂芳香族部分。在特定的实施方案中，取代的烷基上的取代基选自C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、氰基或羟基。在更特定的实施方案中，取代的烷基上的取代基选自氟代、氰基或羟基。本领域技术人员应当理解，被取代在烃链上的部分本身可以在适当时被取代。举例来说，取代的烷基的取代基可以包括叠氮基、亚氨基以及醚、烷硫基、-CF3、-CN等等的取代和未取代形式。示例性取代的烷基描述如下。环烷基可以进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、-CF3、-CN等取代。
如本文所用的术语“芳基”包括取代或未取代的单环芳香族基团，其中环的各个原子是碳。所述环优选为6元或10元环，更优选为6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳被两个相邻环共用，其中所述环中至少一个是芳族的，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等等。
如本文所用，“酰胺偶联试剂”是指通过通常在羧酸和胺之间发生的反应促进肽键(即，酰胺)形成的化学试剂。示例性酰胺偶联试剂包括六氟磷酸氮杂苯并三唑四甲基脲(“HATU”)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷鏻(“PyBOP”)、N,N'-二环己基碳二亚胺(“DCC”)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(“DIC”)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(“EDC”)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(“HBTU”)、六氟磷酸O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲(“HCTU”)、六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻(“PyAOP”)、六氟磷酸溴-三-吡咯烷基-鏻(“PyBrOP”)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻(“BOP”)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次膦酰氯(“BOP-Cl”)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(“DEPBT”)、1-丙烷膦酸酐(“T3P”)、四氟硼酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(“TATU”)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵(“TBTU”)、四氟硼酸2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚氨基)-1,1,3,3-四甲基脲(“TNTU”)、四氟硼酸O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N',N'-四甲基脲(“TOTU”)、四氟硼酸[二甲氨基-(2-氧代吡啶-1-基)氧亚甲基]-二甲基铵(“TPTU”)、四氟硼酸N,N,N',N'-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲(“TSTU”)和四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵(“TDBTU”)。
如本文所用，“粗制形式”是指化合物尚未用纯化步骤处理以去除可能存在的残余杂质的物理状态。如本文所用，“纯化形式”是指化合物已经用纯化步骤(例如，再结晶)处理以去除杂质的物理状态。化合物的纯度可以通过本领域中已知的分析技术(例如，HPLC或UPLC)容易地测定。一般来说，化合物的纯化形式的纯度大于90％、95％、96％、97％、98％，甚至99％。基于用于制备化合物的反应条件，化合物的粗制形式可直接用于后续步骤而无需纯化步骤。
如本文所用的术语“脱保护剂”是指可用于去除保护基的试剂或试剂体系(一种或多种试剂，和溶剂)。脱保护剂可以是酸、碱或还原剂。举例来说，去除苯甲基(Bn)基团可以通过还原(氢解)来实现，而去除氨基甲酸酯(例如Boc基团)可以通过使用酸(例如HC1、TFA、H2SO4等)任选地伴随温和加热来实现。
术语“杂芳基”和“杂环芳基”包括取代或未取代的芳香族单环结构，优选5元至7元环，更优选5元至6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一个至四个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基”和“杂环芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳被两个相邻环共用，其中至少一个环是杂芳香族的，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等等。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”是指取代或未取代的非芳香族环结构，优选3元至10元环，更优选3元至7元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选一个至四个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳被两个相邻环共用，其中至少一个环是杂环的，例如，其他环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如硼氧六环、环状硼酸酯、哌啶、哌嗪、吡咯烷、四氢吡喃、四氢呋喃、吗啉、内酯、内酰胺等等。
如本文所用，短语“离去基”是指在化学反应过程中从分子中置换出的官能团。离去基包括卤素以及磺酸酯基团，诸如甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯和甲磺酸酯。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应等等，并且与合理的收益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。举例来说，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1–19中详细描述了药学上可接受的盐，该文献以引用的方式并入本文。本公开的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例有氨基与诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸等无机酸或与诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸或者通过使用本领域中所使用的其他方法，诸如离子交换而形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等等。
衍生自适当的碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1–4烷基)4盐。代表性碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等等。其他药学上可接受的盐在适当时包括使用诸如卤离子、氢氧根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根及芳基磺酸根等平衡离子形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
术语“保护基”(“PG”)是指当与分子中的反应性官能团连接时能掩蔽、降低或防止该官能团的反应性的原子团。通常，可以在合成过程中根据需要选择性地去除保护基。保护基的实例可以在以下文献中找到：Greene和Wuts,Protective Groups in OrganicChemistry,第3版,1999,John Wiley&Sons,N.Y.；以及Harrison等,Compendium ofSynthetic Organic Methods,第1-8卷,1971-1996,John Wiley&Sons,N.Y.。代表性氮保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲基、甲氧基甲基(“MOM”)、苯甲氧羰基(“CBZ”)、叔丁氧羰基(“Boc”)、三甲基硅烷基(“TMS”)、2-三甲基硅烷基-乙磺酰基(“2-TES”)、三乙基硅烷基(“TES”)、三异丙基硅烷基(“TIPS”)、叔丁基二甲基硅烷基(“TBDMS”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)、硝基藜芦氧羰基(“NVOC”)等等。代表性羟基保护基包括但不限于羟基被酰化(酯化)或烷基化的那些羟基保护基，诸如苯甲基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基硅烷基醚(例如TMS或TIPS基团)、二醇醚(诸如乙二醇和丙二醇衍生物)和烯丙基醚。代表性羧酸保护基包括但不限于任选地取代的C1-6脂肪族酯、任选地取代的芳基酯、任选地取代的苯甲基酯、硅烷基酯、二氢恶唑、活性酯(例如硝基苯酚、全氟苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺、羟基苯并三唑等的衍生物)、原酸酯等等。
如本文所用，短语“还原剂”泛指能够在自身被氧化的同时还原另一种物质的任何物质。如本文所用，短语“氧化性剂”或“氧化剂”泛指能够在自身被还原的同时氧化另一种物质的任何物质。
术语“取代的”是指取代基置换主链的一个或多个碳原子上的氢的部分。应当理解，“取代”或“被……取代”包括以下隐含条件：这种取代与被取代原子和取代基的允许价一致，而且所述取代产生稳定化合物，例如，不会自发进行转化，诸如通过重排、环化、消除等。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许取代基。在一个广泛方面，允许取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和未支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。对于适当的有机化合物，允许取代基可以是一个或多个并且可以相同或不同。出于本公开的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的满足杂原子的原子价的任何允许取代基。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、烷氧基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、杂环基、芳烷基，或者芳香族或杂芳香族部分。在特定的实施方案中，取代的烷基上的取代基选自C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素、氰基或羟基。在更特定的实施方案中，取代的烷基上的取代基选自氟代、氰基或羟基。本领域技术人员应当理解，取代基本身可以在适当时被取代。除非特别说明为“未取代的”，否则本文提及化学部分时应当理解为包括取代的变体。举例来说，提及“芳基”基团或部分隐含包括取代的和未取代的变体。
3.2.用于制备式21或式22化合物的方法
本文提供了一种用于制备式21化合物的方法：
Figure BDA0003167246140000201
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000202
Figure BDA0003167246140000203
或者：
Figure BDA0003167246140000204
是
Figure BDA0003167246140000205
并且
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基。
在一些实施方案中，R2是H、(C1-C6)烷基或–CH2OZ。在某些实施方案中，R2是H。在一些实施方案中，R2是(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R2是–CH2OZ。在一些实施方案中，R2是甲基。在一些实施方案中，R2是–CH2OH。
在一个实施方案中，本发明方法提供了一种制备式21化合物的方法，其中所述化合物是：
Figure BDA0003167246140000206
(3R,4S)-3-氨基-4-(3-硼代丙基)-1-甘氨酰吡咯烷-3-甲酸或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明方法提供了一种制备式21化合物的方法，其中所述化合物是：
Figure BDA0003167246140000211
(3R,4S)-1-(L-丙氨酰)-3-氨基-4-(3-硼代丙基)吡咯烷-3-甲酸或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明方法提供了一种制备式21化合物的方法，其中所述化合物是：
Figure BDA0003167246140000212
(3R,4S)-1-(L-丝氨酰)-3-氨基-4-(3-硼代丙基)吡咯烷-3-甲酸或其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，本发明方法提供了一种制备式21'化合物的方法：
Figure BDA0003167246140000213
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000214
Figure BDA0003167246140000221
或者：
Figure BDA0003167246140000222
是
Figure BDA0003167246140000223
并且
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基。
本文还提供了一种用于制备式22化合物的方法：
Figure BDA0003167246140000224
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H或(C1-C6)烷基；
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000225
Figure BDA0003167246140000226
或者：
Figure BDA0003167246140000227
是
Figure BDA0003167246140000228
并且
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基。
在一个实施方案中，本发明方法提供了一种制备式22化合物的方法，其中所述化合物是：
Figure BDA0003167246140000231
(6aS,9aR)-9a-氨基-3-乙氧基-8-甘氨酰八氢-[1,2]氧杂硼杂环辛并[6,7-c]吡咯-1(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明方法提供了一种制备式22化合物的方法，其中所述化合物是：
Figure BDA0003167246140000232
(6aS,9aR)-9a-氨基-3-异丙氧基-8-甘氨酰八氢-[1,2]氧杂硼杂环辛并[6,7-c]吡咯-1(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明方法提供了一种制备式22化合物的方法，其中所述化合物是：
Figure BDA0003167246140000233
(6aS,9aR)-9a-氨基-8-((S)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环辛并[7,6-c]吡咯-1(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明方法提供了一种制备式22化合物的方法，其中所述化合物是：
Figure BDA0003167246140000241
(6aS,9aR)-9a-氨基-8-((S)-2-氨基丙酰基)-3-异丙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环辛并[7,6-c]吡咯-1(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明方法提供了一种制备式22化合物的方法，其中所述化合物是：
Figure BDA0003167246140000242
(6aS,9aR)-8-(L-丝氨酰)-9a-氨基-3-乙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环辛并[6,7-c]吡咯-1(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明方法提供了一种制备式22化合物的方法，其中所述化合物是：
Figure BDA0003167246140000243
(6aS,9aR)-8-(L-丝氨酰)-9a-氨基-3-异丙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环辛并[6,7-c]吡咯-1(3H)-酮或其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，本发明方法提供了一种制备式22'化合物的方法：
Figure BDA0003167246140000251
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H或(C1-C6)烷基；
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000252
Figure BDA0003167246140000253
或者：
Figure BDA0003167246140000254
是
Figure BDA0003167246140000255
并且
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基。
本文提供的方案仅说明了可以合成本公开的化合物的一些方法，并且本领域技术人员可以参考本公开对这些方案进行和提出各种修改。
在一些实施方案中，根据方案1制备式21或式22化合物。类似地，在某些实施方案中，根据方案1制备式21'或式22'化合物，其中分别使用式16'、式18'、式19'和式20'化合物代替式16、式18、式19和式20化合物。
方案1.
Figure BDA0003167246140000261
在上述方案1中，反应步骤以及变量R、R1、R2、R3、PG1、PG2、PG3、PG6和X如下文所定义和本文所述。
在一些实施方案中，制备式21化合物或其药学上可接受的盐的方法包括在用于对式20化合物进行脱保护的合适的条件下处理式20化合物
Figure BDA0003167246140000262
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000271
Figure BDA0003167246140000272
或者：
Figure BDA0003167246140000273
是
Figure BDA0003167246140000274
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
以便形成式21化合物或其药学上可接受的盐。
如上文所定义并且如本文所述，R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000275
Figure BDA0003167246140000276
或者
Figure BDA0003167246140000277
是
Figure BDA0003167246140000278
或者
Figure BDA0003167246140000279
是
Figure BDA00031672461400002710
或者
Figure BDA00031672461400002711
是
Figure BDA00031672461400002712
或者
Figure BDA00031672461400002713
是
Figure BDA00031672461400002714
在一些实施方案中，R2是H、(C1-C6)烷基或–CH2OZ。在某些实施方案中，R2是H。在一些实施方案中，R2是(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R2是–CH2OZ。在一些实施方案中，R2是甲基。在一些实施方案中，R2是–CH2OH。在一些实施方案中，R2是–CH(CH3)OZ。在一些实施方案中，R2是–CH2SZ。在一些实施方案中，R2是–(CH2)2SCH3。在一些实施方案中，R2是–CH2CONZ2。在一些实施方案中，R2是–(CH2)2CONZ2。在一些实施方案中，R2是–CH2CO2Z。在一些实施方案中，R2是–(CH2)2CO2Z。在一些实施方案中，R2是–(CH2)4NZ2。在一些实施方案中，R2是
Figure BDA0003167246140000281
在一些实施方案中，R2是
Figure BDA0003167246140000282
在一些实施方案中，R2是
Figure BDA0003167246140000283
在一些实施方案中，R2是
Figure BDA0003167246140000284
在一些实施方案中，R2是
Figure BDA0003167246140000285
在一些实施方案中，
Figure BDA0003167246140000286
是
Figure BDA0003167246140000287
在一些实施方案中，
Figure BDA0003167246140000288
是
Figure BDA0003167246140000289
在一些实施方案中，
Figure BDA00031672461400002810
是
Figure BDA00031672461400002811
在一些实施方案中，
Figure BDA00031672461400002812
是
Figure BDA00031672461400002813
如上文所定义并且如本文所述，各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基。在一些实施方案中，Z是H。在一些实施方案中，Z是(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，Z是合适的保护基。在一些实施方案中，Z是合适的羟基保护基。在一些实施方案中，Z是合适的胺保护基。在一些实施方案中，Z是合适的硫醇保护基。在一些实施方案中，Z是合适的羧酸保护基。
合适的羟基保护基以及适于使用它们对羟基进行保护和脱保护的试剂和反应条件在本领域中是众所周知的，并且包括Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，该文献的全部内容以引用的方式并入本文。在某些实施方案中，Z与它结合的氧原子一起独立地选自酯、醚、硅烷基醚、烷基醚、芳烷基醚和烷氧基烷基醚。此类酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。具体实例包括甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯，诸如碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯、碳酸乙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基硅烷基)乙酯、碳酸2-(苯基磺酰基)乙酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯和碳酸对硝基苯甲酯。此类硅烷基醚的实例包括三甲基硅烷基醚、三乙基硅烷基醚、叔丁基二甲基硅烷基醚、叔丁基二苯基硅烷基醚、三异丙基硅烷基醚和其他三烷基硅烷基醚。烷基醚包括甲基醚、乙基醚、叔丁基醚、烯丙基醚和烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括缩醛，诸如甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苯甲氧基甲基、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基和四氢吡喃基醚。芳烷基醚的实例包括苯甲基、对甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、O-硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤代苯甲基、2,6-二氯苯甲基、对氰基苯甲基以及2-甲基吡啶基和4-甲基吡啶基。
合适的胺保护基以及适于使用它们对胺基进行保护和脱保护的试剂和反应条件在本领域中是众所周知的，并且包括Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，该文献的全部内容以引用的方式并入本文。非限制性地，胺保护基包括针对胺、酰胺、亚胺、胍、咪唑等等的氮原子的保护基。合适的胺保护基与它连接的氮一起包括但不限于芳烷基胺、氨基甲酸酯、烯丙胺、酰胺等等。本文所述诸式的化合物的PG1和PG2基团的实例包括叔丁氧羰基(Boc)、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、苯甲氧羰基(Cbz)、烯丙基、苯甲基(Bn)、芴甲基羰基(Fmoc)、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯基乙酰基、苯甲酰基等等。在一些实施方案中，PG1是苯甲氧羰基(Cbz)。在一些实施方案中，PG1是三氟乙酰基。在一些实施方案中，PG2是苯甲氧羰基(Cbz)。
合适的羧酸酯保护基在本领域中是众所周知的，并且包括Protecting Groups inOrganic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，该文献的全部内容以引用的方式并入本文。合适的羧酸酯保护基包括但不限于取代的C1-6脂肪族酯、任选地取代的芳基酯、硅烷基酯、活性酯(例如硝基苯酚、全氟苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺、羟基苯并三唑等的衍生物)、原酸酯等等。此类酯基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯甲基和苯基，其中各个基团任选地被取代。
合适的硫醇保护基在本领域中是众所周知的，并且包括Protecting Groups inOrganic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，该文献的全部内容以引用的方式并入本文。如本文所使用，短语“合适的硫醇保护基”还包括但不限于二硫醚、硫醚、硅烷基硫醚、硫代酯、硫代碳酸酯和硫代氨基甲酸酯等等。略举数例，此类基团的实例包括但不限于烷基硫醚、苯甲基和取代的苯甲基硫醚、三苯甲基硫醚和三氯乙氧基羰基硫酯。
如上文所定义并且如本文所述，R3是氢或者选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环。在一些实施方案中，R3是氢。在一些实施方案中，R3是取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，R3是取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R3是(C6-C10)芳基或(C5-C9)杂芳基。举例来说，在一些情况下，R3是
Figure BDA0003167246140000301
其中：
各个R5独立地选自卤代、硝基、叠氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羟基、硫醇、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、-CO(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-NHCO(C1-C6)烷基和-NHCO2(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基，并且
n是0至5的整数。
在某些实施方案中，R3是苯基。
在一些实施方案中，R3是被(R5)n取代的杂芳基环，其中：
各个R5独立地选自卤代、硝基、叠氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羟基、硫醇、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、-CO(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-NHCO(C1-C6)烷基和-NHCO2(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基，并且
n是0至5的整数。
如上文所定义并且如本文所述，PG1和PG2独立地为合适的胺保护基。
在一些实施方案中，用于由式20化合物制备式21化合物的合适的条件包括本领域中已知的用于去除–CH2R3、PG1和PG2的条件。在一些实施方案中，合适的条件包括酸性条件、碱性条件、还原条件、热条件或其组合。在一些实施方案中，在酸性条件下(例如，使用无机酸、有机酸等)去除–CH2R3、PG1和PG2。在一些实施方案中，在碱性条件下(例如，使用氢氧化物、有机碱等)去除–CH2R3、PG1和PG2。在一些实施方案中，在还原条件下(例如，使用氢化物试剂、用包含钯、镍或铂的组合物氢解等)去除–CH2R3、PG1和PG2。在一些实施方案中，在热条件下去除–CH2R3、PG1和PG2。在某些实施方案中，在还原条件下(例如，用钯组合物氢解)去除–CH2R3、PG1和PG2。
在一些实施方案中，用于由式20化合物制备式21化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式20化合物。在某些实施方案中，在一个或多个萃取、酸化和溶剂交换步骤之后得到呈粗制形式的式20化合物。
在其他实施方案中，制备式21'化合物或其药学上可接受的盐的方法包括在用于对式20'化合物进行脱保护的合适的条件下处理式20'化合物
Figure BDA0003167246140000311
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000312
Figure BDA0003167246140000313
或者：
Figure BDA0003167246140000314
是
Figure BDA0003167246140000315
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
以便形成式21'化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，制备式22化合物或其药学上可接受的盐的方法包括在用于对式20化合物进行脱保护和缩合的合适的条件下处理式20化合物
Figure BDA0003167246140000316
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000321
Figure BDA0003167246140000322
或者：
Figure BDA0003167246140000323
是
Figure BDA0003167246140000324
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
以便形成式22化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，用于由式20化合物制备式22化合物的合适的条件包括本领域中已知的用于去除–CH2R3、PG1和PG2并且通过缩合反应(例如去除水)促成分子内环化的条件。在一些实施方案中，合适的条件包括酸性条件、碱性条件、还原条件、热条件或其组合。在一些实施方案中，在酸性条件下(例如，使用无机酸、有机酸等)去除–CH2R3、PG1和PG2。在一些实施方案中，在碱性条件下(例如，使用氢氧化物、有机碱等)去除–CH2R3、PG1和PG2。在一些实施方案中，在还原条件下(例如，使用氢化物试剂、用包含钯、镍或铂的组合物氢解等)去除–CH2R3、PG1和PG2。在一些实施方案中，在热条件下去除–CH2R3、PG1和PG2。在一些实施方案中，在相同的条件下去除–CH2R3、PG1和PG2并且促成分子内环化。在一些实施方案中，在不同的条件下去除–CH2R3、PG1和PG2并且促成分子内环化。在一些实施方案中，通过共沸蒸馏促成分子内环化。在一些实施方案中，通过在热醇中浆化来促成分子内环化。
在某些实施方案中，在还原条件下(例如，用钯组合物氢解)去除–CH2R3、PG1和PG2，并且通过在醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等等)中共沸蒸馏促进分子内环化。
在一些实施方案中，用于由式20化合物制备式22化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式20化合物。在某些实施方案中，在一个或多个萃取、酸化和溶剂交换步骤之后得到呈粗制形式的式20化合物。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式21或式22化合物，其中式20化合物是：
Figure BDA0003167246140000331
(3-((3S,4R)-4-((苯甲氧基)羰基)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘氨酰)吡咯烷-3-基)丙基)硼酸或其盐。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式21或式22化合物，其中式20化合物是：
Figure BDA0003167246140000332
(3-((3S,4R)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙基)硼酸或其盐。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式21或式22化合物，其中式20化合物是：
Figure BDA0003167246140000333
(3-((3S,4R)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丝氨酰)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙基)硼酸或其盐。
在其他实施方案中，制备式21或式22化合物或其药学上可接受的盐的方法包括使用式20*化合物代替式20化合物
Figure BDA0003167246140000334
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000341
Figure BDA0003167246140000342
或者：
Figure BDA0003167246140000343
是
Figure BDA0003167246140000344
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
PG5是合适的羧酸保护基。
在其他实施方案中，制备式22'化合物或其药学上可接受的盐的方法包括在用于对式20'化合物进行脱保护和缩合的合适的条件下处理式20'化合物
Figure BDA0003167246140000345
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000346
Figure BDA0003167246140000347
或者：
Figure BDA0003167246140000351
是
Figure BDA0003167246140000352
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
以便形成式22'化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，制备式22化合物或其药学上可接受的盐的方法包括在使式21化合物缩合的合适的条件下处理式21化合物
Figure BDA0003167246140000353
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000354
Figure BDA0003167246140000355
或者：
Figure BDA0003167246140000356
是
Figure BDA0003167246140000357
并且
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基，
以便形成式22化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，用于由式20化合物制备式22化合物的合适的条件包括本领域中已知的通过缩合反应(例如去除水)促成分子内环化的条件。在一些实施方案中，合适的条件包括酸性条件、热条件、缩合条件或其组合。在一些实施方案中，通过共沸蒸馏促成分子内环化。在一些实施方案中，通过在热醇中浆化来促成分子内环化。
在某些实施方案中，通过在醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等等)中共沸蒸馏促进分子内环化。
在一些实施方案中，用于由式20化合物制备式22化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式21化合物。在某些实施方案中，在一个或多个萃取、酸化和溶剂交换步骤之后得到呈粗制形式的式21化合物。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式22化合物，其中式21化合物是：
Figure BDA0003167246140000361
(3R,4S)-3-氨基-4-(3-硼代丙基)-1-甘氨酰吡咯烷-3-甲酸或其盐。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式22化合物，其中式21化合物是：
Figure BDA0003167246140000362
(3R,4S)-1-(L-丙氨酰)-3-氨基-4-(3-硼代丙基)吡咯烷-3-甲酸或其盐。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式22化合物，其中式21化合物是：
Figure BDA0003167246140000363
(3R,4S)-1-(L-丝氨酰)-3-氨基-4-(3-硼代丙基)吡咯烷-3-甲酸或其盐。
在其他实施方案中，制备式22'化合物或其药学上可接受的盐的方法包括在用于使式21'化合物缩合的合适的条件下处理式21'化合物
Figure BDA0003167246140000371
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000372
Figure BDA0003167246140000373
或者：
Figure BDA0003167246140000374
是
Figure BDA0003167246140000375
并且
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基，
以便形成式22'化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，用于制备式21或式22化合物的方法还包括制备式20化合物，所述方法包括在用于使式19化合物的硼酸盐水解的合适的条件下使式19化合物的硼酸盐水解
Figure BDA0003167246140000376
或其盐，其中：
各个R独立地为(C1-C6)烷基，或者：
两个R基团任选地与它们的中间原子一起形成选自饱和或部分不饱和杂环的取代或未取代的单环或双环；
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000381
Figure BDA0003167246140000382
或者：
Figure BDA0003167246140000383
是
Figure BDA0003167246140000384
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
以便形成式20化合物或其盐。
如上文所定义并且如本文所述，各个R独立地为(C1-C6)烷基，或者两个R基团任选地与它们的中间原子一起形成选自饱和或部分不饱和杂环的取代或未取代的单环或双环。
在一些实施方案中，各个R是(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，各个R是甲基。在一些实施方案中，各个R是乙基。在一些实施方案中，各个R是异丙基。在一些实施方案中，两个R基团任选地与它们的中间原子一起形成选自饱和或部分不饱和杂环的取代或未取代的单环或双环。在一些实施方案中，两个R基团形成
Figure BDA0003167246140000385
(即，频哪醇硼酸酯)。在一些实施方案中，两个R基团形成
Figure BDA0003167246140000386
在一些实施方案中，两个R基团形成
Figure BDA0003167246140000387
在一些实施方案中，两个R基团形成
Figure BDA0003167246140000388
在一些实施方案中，两个R基团形成
Figure BDA0003167246140000389
在一些实施方案中，两个R基团形成
Figure BDA00031672461400003810
在一些实施方案中，两个R基团形成
Figure BDA0003167246140000391
在一些实施方案中，用于由式19化合物制备式20化合物的合适的条件包括本领域中已知的用于使硼酸酯水解成硼酸的条件。在一些实施方案中，合适的条件包括用高碘酸钠进行氧化裂解、与其他硼酸进行两相酯交换、用三氯化硼进行硼基转移、酸性水解、使用聚苯乙烯-硼酸的固相工艺、形成氟化中间体然后三甲基硅烷氯或氢氧化锂，或者用二乙醇胺进行酯交换然后进行酸性水解。在某些实施方案中，硼酸酯是频哪醇硼酸酯，并且对式19化合物的频哪醇硼酸酯进行脱保护是在酸性介质中使用高碘酸钠来实现。
在一些实施方案中，用于由式19化合物制备式20化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式19化合物。在某些实施方案中，在一个或多个萃取、洗涤、溶剂交换和结晶步骤之后得到呈纯化形式的式19化合物。在一些实施方案中，式19化合物分离为适用作中间体化合物的固体。举例来说，在一个实施方案中，式19化合物分离为适用于产生式21或式22化合物的固体。在一个此类实施方案中，式19化合物是用于产生式21或式22化合物的结晶固体。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式20化合物，其中式19化合物是：
Figure BDA0003167246140000392
(3R,4S)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘氨酰)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)丙基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式20化合物，其中式19化合物是：
Figure BDA0003167246140000393
(3R,4S)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)丙基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式20化合物，其中式19化合物是：
Figure BDA0003167246140000401
(3R,4S)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丝氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)丙基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在其他实施方案中，用于制备式21或式22化合物的方法包括使用式19*化合物代替式19化合物
Figure BDA0003167246140000402
或其盐，其中：
各个R独立地为(C1-C6)烷基，或者：
两个R基团任选地与它们的中间原子一起形成选自饱和或部分不饱和杂环的取代或未取代的单环或双环；
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000403
Figure BDA0003167246140000404
或者：
Figure BDA0003167246140000405
是
Figure BDA0003167246140000406
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基；并且
PG5是合适的羧酸保护基。
在其他实施方案中，用于制备式21'或式22'化合物的方法还包括制备式20'化合物，所述方法包括在用于使式19'化合物的硼酸盐水解的合适的条件下使式19'化合物的硼酸盐水解
Figure BDA0003167246140000411
或其盐，其中：
各个R独立地为(C1-C6)烷基，或者：
两个R基团任选地与它们的中间原子一起形成选自饱和或部分不饱和杂环的取代或未取代的单环或双环；
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000412
Figure BDA0003167246140000413
或者：
Figure BDA0003167246140000414
是
Figure BDA0003167246140000415
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
以便形成式20'化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式21或式22化合物的方法还包括制备式19化合物，所述方法包括在用于形成式19化合物或其盐的合适的条件下在用于使式18化合物硼氢化的合适的条件下使式18化合物硼氢化
Figure BDA0003167246140000421
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000422
Figure BDA0003167246140000423
或者：
Figure BDA0003167246140000424
是
Figure BDA0003167246140000425
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
以便形成式19化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于由式18化合物制备式19化合物的合适的条件包括本领域中已知的用于使烯烃(具体来说，末端烯烃)硼氢化的条件。在一些实施方案中，所述合适的条件包括使用硼烷试剂的硼氢化反应或者使用儿茶酚硼烷、频哪醇硼烷或双(频哪醇)二硼(B2Pin2)和铑、铱、铁等金属催化剂的金属催化型硼氢化反应。在某些实施方案中，所述合适的条件包括使用铱催化剂和频哪醇硼烷的硼氢化反应。
在一些实施方案中，用于由式18化合物制备式19化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式18化合物。在某些实施方案中，在一个或多个萃取、洗涤、溶剂交换和结晶步骤之后得到呈纯化形式的式18化合物。在一些实施方案中，式18化合物分离为适用作中间体化合物的固体。举例来说，在一个实施方案中，式18化合物分离为适用于产生式21或式22化合物的固体。在一个此类实施方案中，式18化合物是用于产生式21或式22化合物的结晶固体。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式19化合物，其中式18化合物是：
Figure BDA0003167246140000431
(3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘氨酰)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式19化合物，其中式18化合物是：
Figure BDA0003167246140000432
(3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式19化合物，其中式18化合物是：
Figure BDA0003167246140000433
(3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丝氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式19化合物，其中式18化合物是：
Figure BDA0003167246140000441
(3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-((叔丁氧羰基)-L-丙氨酰)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式19化合物，其中式18化合物是：
Figure BDA0003167246140000442
(3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式19化合物，其中式18化合物是：
Figure BDA0003167246140000443
(3R,4S)-4-烯丙基-1-((叔丁氧羰基)-L-丙氨酰)-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式19化合物，其中式18化合物是：
Figure BDA0003167246140000444
(3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-((叔丁氧羰基)-L-丙氨酰)吡咯烷-3-甲酸4-甲氧基苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式19化合物，其中式18化合物是：
Figure BDA0003167246140000451
(3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸4-甲氧基苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式19化合物，其中式18化合物是：
Figure BDA0003167246140000452
(3R,4S)-4-烯丙基-1-((叔丁氧羰基)-L-丙氨酰)-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸4-甲氧基苯甲酯或其盐。
在其他实施方案中，用于制备式21或式22化合物的方法包括使用式18*化合物代替式18化合物
Figure BDA0003167246140000453
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000461
Figure BDA0003167246140000462
或者：
Figure BDA0003167246140000463
是
Figure BDA0003167246140000464
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基；并且
PG5是合适的羧酸保护基。
在其他实施方案中，用于制备式21'或式22'化合物的方法还包括制备式19'化合物，所述方法包括在用于形成式19'化合物或其盐的合适的条件下在用于使式18'化合物硼氢化的合适的条件下使式18'化合物硼氢化
Figure BDA0003167246140000465
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000466
Figure BDA0003167246140000467
或者：
Figure BDA0003167246140000468
是
Figure BDA0003167246140000469
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
以便形成式19'化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式21或式22化合物的方法还包括制备式18化合物，所述方法包括在酰胺形成条件下使式17化合物
Figure BDA0003167246140000471
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1是合适的胺保护基，
与式16化合物
Figure BDA0003167246140000472
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000473
Figure BDA0003167246140000474
或者：
Figure BDA0003167246140000475
是
Figure BDA0003167246140000476
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；并且
PG2是合适的胺保护基，
偶联，以便形成式18化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于由式17化合物和式16化合物制备式18化合物的酰胺形成条件包括本领域中已知的用于在仲胺和羧酸之间形成酰胺键的条件。在一些实施方案中，酰胺形成条件可以包括使用使用本领域中已知的酰胺偶联试剂，诸如但不限于HATU、PyBOP、DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。在某些实施方案中，酰胺偶联试剂是1-丙烷膦酸酐溶液(T3P)。
在一些实施方案中，用于由式17化合物制备式18化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式17化合物。在某些实施方案中，在一个或多个萃取、洗涤、溶剂交换和结晶步骤之后得到呈纯化形式的式17化合物。在一些实施方案中，式17化合物分离为适用作中间体化合物的固体。举例来说，在一个实施方案中，式17化合物分离为适用于产生式21或式22化合物的固体。在一个此类实施方案中，式17化合物是用于产生式21或式22化合物的结晶固体。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式18化合物，其中式17化合物是：
Figure BDA0003167246140000481
(3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在其他实施方案中，用于制备式21或式22化合物的方法包括使用式17*化合物代替式17化合物
Figure BDA0003167246140000482
或其盐，其中：
PG1是合适的胺保护基；并且
PG5是合适的羧酸保护基。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式18化合物，其中式16化合物是：
Figure BDA0003167246140000491
((苯甲氧基)羰基)甘氨酸或其盐。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式18化合物，其中式16化合物是：
Figure BDA0003167246140000492
((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酸或其盐。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式18化合物，其中式16化合物是：
Figure BDA0003167246140000493
((苯甲氧基)羰基)-L-丝氨酸或其盐。
在其他实施方案中，用于制备式21'或式22'化合物的方法还包括制备式18'化合物，所述方法包括在酰胺形成条件下使式17化合物
Figure BDA0003167246140000494
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1是合适的胺保护基，
与式16'化合物
Figure BDA0003167246140000495
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000501
Figure BDA0003167246140000502
或者：
Figure BDA0003167246140000503
是
Figure BDA0003167246140000504
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；并且
PG2是合适的胺保护基，
偶联，以便形成式18'化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式21或式22化合物的方法还包括制备式17化合物，所述方法包括在用于从式15化合物的仲胺去除保护基的合适的条件下从式15化合物的仲胺去除保护基
Figure BDA0003167246140000505
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG3独立地为合适的胺保护基，
以便形成式17化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于由式15化合物制备式17化合物的合适的条件包括本领域中已知的用于从仲胺去除保护基(例如PG3)的条件。在一些实施方案中，本文所述的诸式的PG3选自甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲基、苯甲酰基、氨基甲酸酯、苯甲氧羰基、对甲氧基苯甲基羰基、叔丁氧羰基(Boc)、三甲基硅烷基、2-三甲基硅烷基-乙磺酰基、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、硝基藜芦氧基羰基、对甲氧基苯甲基和甲苯磺酰基。在某些实施方案中，PG3是叔丁氧羰基(Boc)。
在一些实施方案中，使用选自三氟乙酸、四-N-丁基氟化铵、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酰氯、三氯化铝和三氟化硼的脱保护试剂去除PG3。在某些实施方案中，PG3是叔丁氧羰基(Boc)，并且所述脱保护剂是盐酸。
在一些实施方案中，用于由式15化合物制备式17化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式15化合物。在某些实施方案中，在结晶步骤之后得到呈纯化形式的式15化合物。在一些实施方案中，得到大于95％、96％、97％或大于98％纯度和大于95％、96％、97％、98％或大于99％对映体过量(ee)的式15化合物。在一些实施方案中，式15化合物分离为适用作中间体化合物的固体。举例来说，在一个实施方案中，式15化合物分离为适用于产生式21或式22化合物的固体。在一个此类实施方案中，式15化合物是用于产生式21或式22化合物的结晶固体。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式17化合物，其中式15化合物是：
Figure BDA0003167246140000511
(3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(叔丁基)酯或其盐。
在其他实施方案中，用于制备式21或式22化合物的方法包括式15*化合物
Figure BDA0003167246140000512
或其盐，其中：
PG1和PG3独立地为合适的胺保护基；并且
PG5是合适的羧酸保护基。
在一些实施方案中，用于制备式21或式22化合物的方法还包括制备式15化合物，所述方法包括在用于给式14化合物的伯胺添加保护基的合适的条件下给式14化合物的伯胺添加保护基
Figure BDA0003167246140000521
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG3是合适的胺保护基，
以便形成式15化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于由式14化合物制备式15化合物的合适的条件包括本领域中已知的用于给伯胺添加保护基(例如PG3)的条件。合适的胺保护基包括本文定义和上文描述的那些。在某些实施方案中，PG3是使用氯甲酸苯甲酯和碱(例如碳酸酯或胺碱)添加的苯甲氧基羰基(Cbz)。
在一些实施方案中，用于由式14化合物制备式15化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式14化合物。在某些实施方案中，在一个或多个萃取、洗涤、溶剂交换和结晶步骤之后得到呈纯物质形式的式14化合物。在某些实施方案中，结晶步骤包括拆分步骤，包括与L(+)-酒石酸共结晶。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式15化合物，其中式14化合物是：
Figure BDA0003167246140000522
(3R,4S)-4-烯丙基-3-氨基吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(叔丁基)酯或其盐。
在其他实施方案中，用于制备式21或式22化合物的方法包括式14*化合物
Figure BDA0003167246140000531
或其盐，其中：
PG3是合适的胺保护基；并且
PG5是合适的羧酸保护基。
在一些实施方案中，用于制备式21或式22化合物的方法还包括制备式14化合物，所述方法包括在用于还原式13化合物的叠氮化物的合适的条件下还原式13化合物的叠氮化物
Figure BDA0003167246140000532
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG3是合适的胺保护基，
以便形成式14化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于由式13化合物制备式14化合物的合适的条件包括本领域中已知的用于将叠氮化物转化为伯胺的还原条件。在一些实施方案中，还原条件包括在存在作为催化剂的过渡金属和它们的氧化物(MO)、低价金属离子(例如SnCl2、CrCl2、TiCl3/硼烷/硅烷等)、膦试剂(例如施陶丁格反应等)和硫试剂(例如硫醇酸根等)的情况下使用氢化物供体(例如LiAIH4、NaBH4等)、氢气或其来源。在某些实施方案中，还原条件包括使用锌和乙酸。
在一些实施方案中，用于由式13化合物制备式14化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式13化合物。在某些实施方案中，在一个或多个萃取、洗涤和浓缩步骤之后得到呈粗制形式的式13化合物。在一些实施方案中，得到大于80％、85％或大于90％纯度的式13化合物。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式14化合物，其中式13化合物是：
Figure BDA0003167246140000541
(3R,4S)-4-烯丙基-3-叠氮吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(叔丁基)酯或其盐。
在其他实施方案中，用于制备式21或式22化合物的方法包括式13*化合物
Figure BDA0003167246140000542
或其盐，其中：
PG3是合适的胺保护基；并且
PG5是合适的羧酸保护基。
在一些实施方案中，用于制备式21或式22化合物的方法还包括制备式13或式13*化合物，所述方法包括在用于给式12化合物的羧酸添加保护基的合适的条件下给式12化合物的羧酸添加保护基
Figure BDA0003167246140000543
或其盐，其中：
PG3是合适的胺保护基，
以便形成式13或式13*化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于由式12化合物制备式13化合物的合适的条件包括本领域中已知的用于给羧酸添加保护基的条件。合适的羧酸保护基以及适于使用它们对羧酸进行保护和脱保护的试剂和反应条件在本领域中是众所周知的，并且包括Protecting Groupsin Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，该文献的全部内容以引用的方式并入本文。在一些实施方案中，羧酸保护基是–CH2R3，其中R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环。在某些实施方案中，羧酸保护基是–CH2R3，其中R3是苯基(例如–CH2R3是苯甲基)。在某些实施方案中，–CH2R3是苯甲基，并且使用苯甲基卤化物和碱(例如碳酸酯或胺碱)将它添加至羧酸。
在一些实施方案中，用于由式12化合物制备式13化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式12化合物。在某些实施方案中，在一个或多个萃取、洗涤和浓缩步骤之后得到呈粗制形式的式12化合物。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式13化合物，其中式12化合物是：
Figure BDA0003167246140000551
(3R,4S)-4-烯丙基-3-叠氮基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式21或式22化合物的方法还包括制备式12或式13化合物，所述方法包括在合适的条件下处理式11化合物
Figure BDA0003167246140000552
或其盐，其中：
各个X独立地选自氢或卤素；
PG3是合适的胺保护基，
以便将式11化合物转化为式12化合物或其盐。
如上文所定义并且如本文所述，各个X独立地为氢或卤素。在一些实施方案中，X是氢。在一些实施方案中，X是卤素。在一些实施方案中，一个、两个或三个X是氟代。在一些实施方案中，一个、两个或三个X是氯代。在一些实施方案中，一个、两个或三个X是溴化物。在一些实施方案中，一个、两个或三个X是碘代。在一些实施方案中，各个X是氯化物。在一些实施方案中，各个X是溴化物。
在一些实施方案中，用于由式11化合物制备式12化合物的合适的条件包括本领域中已知的用于将卤代烃转化为羧酸以及用叠氮化物取代醇的条件。在一些实施方案中，所述条件包括环氧化物中间体。在一些实施方案中，环氧化物中间体提供亲电子碳以用于叠氮化物取代。在某些实施方案中，用于制备式12化合物的条件包括叠氮化钠和碱(例如氢氧化物)。在一些实施方案中，所述条件还包括用醇淬灭所得酰氯，例如苯甲醇用于式13化合物。
在一些实施方案中，用于由式11化合物制备式12或式13化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式11化合物。在某些实施方案中，在一个或多个萃取、洗涤、溶剂交换和结晶步骤之后得到呈纯化形式的式11化合物。在一些实施方案中，得到大于95％、96％、97％或大于98％纯度和大于95％、96％、97％、98％或大于99％ee的式11化合物。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式12化合物，其中式11化合物是：
Figure BDA0003167246140000561
(3S,4S)-4-烯丙基-3-羟基-3-(三氯甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯或其盐。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式12化合物，其中式11化合物是：
Figure BDA0003167246140000562
(3S,4S)-4-烯丙基-3-羟基-3-(三溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式21或式22化合物的方法还包括制备式11化合物，所述方法包括在用于从式10化合物的叔醇去除保护基的合适的条件下从式10化合物的叔醇去除保护基
Figure BDA0003167246140000571
或其盐，其中：
PG3是合适的胺保护基；并且
PG6是合适的羟基保护基，
以便形成式11化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于由式10化合物制备式11化合物的合适的条件包括本领域中已知的用于从叔醇去除保护基(例如PG6)的条件。在一些实施方案中，所使用的条件包括用于去除基于硅的保护基(例如脱硅烷基化)的已知条件。在一些实施方案中，脱硅烷基化在酸性条件下(例如，使用无机酸、有机酸等)或在氟阴离子下发生。提供氟阴离子以用于去除硅基保护基的试剂的实例包括氢氟酸、氟化氢吡啶、三乙胺三氢氟酸盐、四-N-丁基氟化铵等等。在某些实施方案中，使用四-N-丁基氟化铵和乙酸去除式10化合物的TMS基团。
在一些实施方案中，用于由式10化合物制备式11化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式10化合物。在某些实施方案中，在一个或多个萃取、洗涤和浓缩步骤之后得到呈粗制形式的式10化合物。在一些实施方案中，得到大于50％、55％或大于60％纯度的式10化合物。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式11化合物，其中式10化合物是：
Figure BDA0003167246140000572
(3S,4S)-4-烯丙基-3-(三氯甲基)-3-((三甲基硅烷基)氧)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯或其盐。
3.3.用于制备式22化合物的替代方法
本文提供了用于制备式22化合物的替代方法：
Figure BDA0003167246140000581
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H或(C1-C6)烷基；
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000582
Figure BDA0003167246140000583
或者：
Figure BDA0003167246140000584
是
Figure BDA0003167246140000585
并且
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基。
3.3.1.替代途径A
在一些实施方案中，根据方案4制备式22化合物。
方案4.
Figure BDA0003167246140000591
在上述方案4中，反应步骤以及变量R、R1、R2、PG1、PG2、PG3和PG5如上文所定义和本文所述。
在一些实施方案中，制备式22化合物或其药学上可接受的盐的替代方法包括在合适的条件下处理式20c化合物
Figure BDA0003167246140000592
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000593
Figure BDA0003167246140000601
或者：
Figure BDA0003167246140000602
是
Figure BDA0003167246140000603
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
以便形成式22化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，用于由式20c化合物制备式22化合物的合适的条件包括本领域中已知的用于去除PG1和PG2并且通过缩合反应(例如去除水)促成硼氧六环水解和分子内环化的条件。在一些实施方案中，所述条件包括酸性条件、碱性条件、还原条件、热条件或其组合。在一些实施方案中，在酸性条件下(例如使用无机酸、有机酸等)去除PG1和PG2。在一些实施方案中，在碱性条件下(例如使用氢氧化物、有机碱等)去除PG1和PG2。在一些实施方案中，在还原条件下(例如使用氢化物试剂、用包含钯、镍或铂的组合物氢解等)去除PG1和PG2。在一些实施方案中，在热条件下去除PG1和PG2。在一些实施方案中，在相同的条件下促成去除PG1和PG2、使硼氧六环水解以及分子内环化。在一些实施方案中，在不同的条件下促成去除PG1和PG2、使硼氧六环水解以及分子内环化。在一些实施方案中，通过共沸蒸馏促成分子内环化。在一些实施方案中，通过在热醇中浆化来促成分子内环化。
在某些实施方案中，去除PG1和PG2以及硼氧六环水解发生在还原条件下(例如，用钯组合物进行氢解)，并且通过在醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)中共沸蒸馏来促进分子内环化。
在某些实施方案中，去除PG1和PG2发生在还原条件下(例如，用钯组合物进行氢解)，并且通过在醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等等)中共沸蒸馏来促进硼氧六环水解和分子内环化。
在一些实施方案中，用于由式20c化合物制备式22化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式20c化合物。在某些实施方案中，在结晶步骤之后得到呈纯化形式的式20c化合物。在一些实施方案中，得到大于90％、95％、96％、97％或大于98％纯度的式20c化合物。在一些实施方案中，式20c化合物分离为适用作中间体化合物的固体。举例来说，在一个实施方案中，式20c化合物分离为适用于产生式21或式22化合物的固体。在一个此类实施方案中，式20c化合物是用于产生式21或式22化合物的结晶固体。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式22化合物，其中式20c化合物是：
Figure BDA0003167246140000611
(3R,3'R,3”R,4S,4'S,4”S)-4,4',4”-((1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷-2,4,6-三基)三(丙-3,1-二基))三(1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸)或其盐。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式22化合物，其中式20c化合物是：
Figure BDA0003167246140000612
(3R,3'R,3”R,4S,4'S,4”S)-4,4',4”-((1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷-2,4,6-三基)三(丙-3,1-二基))三(3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘氨酰)吡咯烷-3-甲酸)或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式22化合物的替代方法还包括制备式20c化合物，所述方法包括在合适的条件下处理式21c化合物
Figure BDA0003167246140000621
或其盐，其中：
各个R独立地为(C1-C6)烷基，或者：
两个R基团任选地与它们的中间原子一起形成选自饱和或部分不饱和杂环的取代或未取代的单环或双环；并且
PG1是合适的胺保护基；
PG5是合适的羧酸保护基，
以便形成式20c化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于由式21c化合物制备式20c化合物的合适的条件包括本领域中已知的用于a)在仲胺和羧酸之间形成酰胺键；b)使频哪醇酯硼酸盐水解成硼酸；c)对伯胺(例如，PG1是-COCF3)和羧酸保护基(例如，PG5是C1-6脂肪族)进行脱保护；d)给伯胺添加保护基(例如PG1)；e)使硼酸脱水以形成硼氧六环的条件。
在一些实施方案中，用于形成酰胺键的合适的条件包括使用本领域中已知的酰胺偶联试剂的酰胺形成条件，诸如但不限于HATU、PyBOP、DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。在某些实施方案中，酰胺偶联试剂是1-丙烷膦酸酐溶液(T3P)。
在一些实施方案中，用于使频哪醇酯硼酸盐水解为硼酸的合适的条件包括用高碘酸钠进行氧化裂解、与其他硼酸进行两相酯交换、用三氯化硼进行硼基转移、酸性水解、使用聚苯乙烯-硼酸的固相工艺、形成氟化中间体然后三甲基硅烷氯或氢氧化锂，或者用二乙醇胺进行酯交换然后进行酸性水解。在某些实施方案中，在酸性条件下(例如，使用无机酸、有机酸等)通过与苯基硼酸进行酯交换而使频哪醇酯硼酸盐水解。
在一些实施方案中，用于对伯胺(例如，PG1是-COCF3)和羧酸保护基(例如，PG5是C1-6脂肪族)进行脱保护的合适的条件包括碱性条件(例如，使用氢氧化物、有机碱等)或酸性条件(例如，使用无机酸、有机酸等)。在某些实施方案中，合适的条件包括使用氢氧化锂。
在一些实施方案中，用于给伯胺添加保护基的合适的条件包括使用合适的胺保护基团，并且适于使用它们的试剂和反应条件包括上文定义和本文所述的那些。在某些实施方案中，PG1是使用(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸苯甲酯(Z-OSu)和碱(例如碳酸盐或胺碱)添加的苯甲氧羰基(Cbz)。
在一些实施方案中，用于使硼酸脱水形成硼氧六环的条件包括使用干燥剂(例如硫酸、五氧化二磷等)、在高真空下加热、共沸蒸馏或在无水溶剂(例如四氯化碳或三氯甲烷)中升温。在某些实施方案中，所述条件包括在乙酸异丙酯中共沸蒸馏。
在一些实施方案中，用于由式21c化合物制备式20c化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式21c化合物。在某些实施方案中，在结晶步骤之后得到呈纯化形式的式21c化合物。在一些实施方案中，得到大于90％、91％、92％、93％或大于94％纯度的式21c化合物。在一些实施方案中，式21c化合物分离为适用作中间体化合物的固体。举例来说，在一个实施方案中，式21c化合物分离为适用于产生式21或式22化合物的固体。在一个此类实施方案中，式21c化合物是用于产生式21或式22化合物的结晶固体。
在某些实施方案中，所述替代方法包括制备式21c化合物，其中所述化合物是：
Figure BDA0003167246140000631
(3R,4S)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)丙基)-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡咯烷-3-甲酸甲酯或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式22化合物的替代方法还包括制备式21c化合物，所述方法包括在合适的条件下去除式16c化合物的伯胺和羧酸的保护基
Figure BDA0003167246140000632
或其盐，其中：
各个R独立地为(C1-C6)烷基，或者：
两个R基团任选地与它们的中间原子一起形成选自饱和或部分不饱和杂环的取代或未取代的单环或双环；
PG1和PG3独立地为合适的胺保护基；并且
PG5是合适的羧酸保护基，
以便形成式21c化合物或其盐。
适于使用它们对胺基团进行保护和脱保护的合适的胺保护基以及试剂和反应条件包括上文定义和本文所述的那些。在一些实施方案中，PG1是苯甲氧羰基(Cbz)。在一些实施方案中，PG3是叔丁氧羰基(Boc)。
合适的羧酸保护基以及适于使用它们对羧酸基进行保护和脱保护的试剂和反应条件在本领域中是众所周知的，并且包括Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，该文献的全部内容以引用的方式并入本文。代表性羧酸保护基包括但不限于任选地取代的C1-6脂肪族酯、任选地取代的芳基酯、任选地取代的苯甲基酯、硅烷基酯、二氢恶唑、活性酯(例如硝基苯酚、全氟苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺、羟基苯并三唑等的衍生物)、原酸酯等等。在一些实施方案中，PG5是甲基。在一些实施方案中，PG5是乙基。在一些实施方案中，PG5是异丙基。在一些实施方案中，PG5是叔丁基。
在一些实施方案中，用于由式16c化合物制备式21c化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式16c化合物。在某些实施方案中，提供呈粗制形式的式16c化合物。
在一些实施方案中，用于制备式22化合物的替代方法还包括制备式16c化合物，所述方法包括在合适的条件下使式15c化合物硼氢化
Figure BDA0003167246140000641
或其盐，其中：
PG1和PG3独立地为合适的胺保护基；
PG5是合适的羧酸保护基，
以便形成式16c化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于由式15c化合物制备式16c化合物的合适的条件包括本领域中已知的用于使烯烃(具体来说，末端烯烃)硼氢化的条件。在一些实施方案中，所述条件包括使用硼烷试剂的硼氢化反应或者使用频哪醇硼烷或双(频哪醇)二硼(B2Pin2)和包含铑、铱、铁等金属催化剂的金属催化型硼氢化反应。在某些实施方案中，所述合适的条件包括使用铱催化剂和频哪醇硼烷的硼氢化反应。
在某些实施方案中，所述替代方法包括制备式15c化合物，其中所述化合物是：
Figure BDA0003167246140000651
(3R,4S)-4-烯丙基-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-甲酯或其盐。
3.3.2.替代途径B
在一些实施方案中，根据方案5制备式22化合物。
方案5.
Figure BDA0003167246140000661
在上述方案5中，反应步骤以及变量R、R1、R2、PG1、PG2、PG3和PG5如上文所定义和本文所述。
在一些实施方案中，制备式22化合物或其药学上可接受的盐的替代方法包括在合适的条件下处理式20c化合物
Figure BDA0003167246140000662
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000671
Figure BDA0003167246140000672
或者：
Figure BDA0003167246140000673
是
Figure BDA0003167246140000674
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
以便形成式22化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，用于由式20c化合物制备式22化合物的合适的条件包括本领域中已知的用于去除PG1和PG2并且通过缩合反应(例如去除水)促成硼氧六环水解和分子内环化的条件。在一些实施方案中，所述条件包括酸性条件、碱性条件、还原条件、热条件或其组合。在一些实施方案中，在酸性条件下(例如使用无机酸、有机酸等)去除PG1和PG2。在一些实施方案中，在碱性条件下(例如使用氢氧化物、有机碱等)去除PG1和PG2。在一些实施方案中，在还原条件下(例如使用氢化物试剂、用包含钯、镍或铂的组合物氢解等)去除PG1和PG2。在一些实施方案中，在热条件下去除PG1和PG2。在一些实施方案中，在相同的条件下促成去除PG1和PG2、使硼氧六环水解以及分子内环化。在一些实施方案中，在不同的条件下促成去除PG1和PG2、使硼氧六环水解以及分子内环化。在一些实施方案中，通过共沸蒸馏促成分子内环化。在一些实施方案中，通过在热醇中浆化来促成分子内环化。
在某些实施方案中，去除PG1和PG2以及硼氧六环水解发生在还原条件下(例如，用钯组合物进行氢解)，并且通过在醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)中共沸蒸馏来促进分子内环化。
在某些实施方案中，去除PG1和PG2发生在还原条件下(例如，用钯组合物进行氢解)，并且通过在醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等等)中共沸蒸馏来促进硼氧六环水解和分子内环化。
在一些实施方案中，用于由式20c化合物制备式22化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式20c化合物。在某些实施方案中，在结晶步骤之后得到呈纯化形式的式20c化合物。在一些实施方案中，得到大于90％、95％、96％、97％或大于98％纯度的式20c化合物。在一些实施方案中，式20c化合物分离为适用作中间体化合物的固体。举例来说，在一个实施方案中，式20c化合物分离为适用于产生式21或式22化合物的固体。在一个此类实施方案中，式20c化合物是用于产生式21或式22化合物的结晶固体。
在一些实施方案中，用于制备式22化合物的替代方法还包括制备式20c化合物，所述方法包括在合适的条件下处理式19c化合物
Figure BDA0003167246140000681
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000682
Figure BDA0003167246140000683
或者：
Figure BDA0003167246140000684
是
Figure BDA0003167246140000685
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
以便形成式20c化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于由式19c化合物制备式20c化合物的合适的条件包括本领域中已知的用于使硼酸脱水形成硼氧六环的条件。在一些实施方案中，所述条件包括使用干燥剂(例如硫酸、五氧化二磷等)、在高真空下加热、共沸蒸馏或在无水溶剂(例如四氯化碳或三氯甲烷)中升温。在某些实施方案中，所述条件包括在乙酸异丙酯中共沸蒸馏。
在一些实施方案中，用于由式19c化合物制备式20c化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式19c化合物。在某些实施方案中，在一个或多个萃取和洗涤步骤之后得到呈粗制形式的式19c化合物。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式20c化合物，其中式19c化合物是：
Figure BDA0003167246140000691
(3R,4S)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-4-(3-硼代丙基)-3-((2-氧代-2-苯基-1λ2-乙基)氨基)吡咯烷-3-甲酸或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式22化合物的替代方法还包括制备式19c化合物，所述方法包括在合适的条件下给式18c化合物的伯胺添加保护基
Figure BDA0003167246140000692
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000693
Figure BDA0003167246140000694
或者：
Figure BDA0003167246140000695
是
Figure BDA0003167246140000696
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；并且
PG2是合适的胺保护基，
以便形成式19c化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于由式18c化合物制备式19c化合物的合适的条件包括本领域中已知的用于给伯胺添加保护基(例如PG1)的条件。适于使用它们对胺基团进行保护和脱保护的合适的胺保护基以及试剂和反应条件包括上文定义和本文所述的那些。在某些实施方案中，PG1是使用(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸苯甲酯(Z-OSu)和碱(例如碳酸盐或胺碱)添加的苯甲氧羰基(Cbz)。
在一些实施方案中，用于由式18c化合物制备式19c化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式18c化合物。在某些实施方案中，在一个或多个萃取和洗涤步骤之后得到呈粗制形式的式18c化合物。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式19c化合物，其中式18c化合物是：
Figure BDA0003167246140000701
(3R,4S)-3-氨基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-4-(3-硼代丙基)吡咯烷-3-甲酸或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式22化合物的替代方法还包括制备式18c化合物，所述方法包括在酰胺形成条件下使式17c化合物
Figure BDA0003167246140000702
或其盐，
与式16化合物
Figure BDA0003167246140000711
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000712
Figure BDA0003167246140000713
或者：
Figure BDA0003167246140000714
是
Figure BDA0003167246140000715
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；并且
PG2是合适的胺保护基，
偶联，以便形成式18c化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于由式17c化合物和式16化合物制备式18c化合物的酰胺形成条件包括本领域中已知的用于在仲胺和羧酸之间形成酰胺键的条件。在一些实施方案中，酰胺形成条件可以包括使用使用本领域中已知的酰胺偶联试剂，诸如但不限于HATU、PyBOP、DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。在某些实施方案中，酰胺偶联试剂是1-丙烷膦酸酐溶液(T3P)。
在一些实施方案中，用于由式17c化合物制备式18c化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式17c化合物。在某些实施方案中，在结晶步骤之后得到呈纯化形式的式17c化合物。在一些实施方案中，得到大于90％、91％、92％、93％或大于94％纯度的式17c化合物。在一些实施方案中，式17c化合物分离为适用作中间体化合物的固体。举例来说，在一个实施方案中，式17c化合物分离为适用于产生式21或式22化合物的固体。在一个此类实施方案中，式17c化合物是用于产生式21或式22化合物的结晶固体。
在一些实施方案中，用于制备式22化合物的替代方法还包括制备式17c化合物，所述方法包括在合适的条件下给式16c化合物的伯胺添加保护基
Figure BDA0003167246140000721
或其盐，其中：
各个R独立地为(C1-C6)烷基，或者：
两个R基团任选地与它们的中间原子一起形成选自饱和或部分不饱和杂环的取代或未取代的单环或双环；
PG1和PG3独立地为合适的胺保护基；并且
PG5是合适的羧酸保护基，
以便形成式17c化合物或其盐。
适于使用它们对胺基团进行保护和脱保护的合适的胺保护基以及试剂和反应条件包括上文定义和本文所述的那些。在一些实施方案中，PG1是苯甲氧羰基(Cbz)。在一些实施方案中，PG3是叔丁氧羰基(Boc)。
合适的羧酸保护基以及适于使用它们对羧酸基进行保护和脱保护的试剂和反应条件在本领域中是众所周知的，并且包括Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，该文献的全部内容以引用的方式并入本文。代表性羧酸保护基包括但不限于任选地取代的C1-6脂肪族酯、任选地取代的芳基酯、任选地取代的苯甲基酯、硅烷基酯、二氢恶唑、活性酯(例如硝基苯酚、全氟苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺、羟基苯并三唑等的衍生物)、原酸酯等等。在一些实施方案中，PG5是甲基。在一些实施方案中，PG5是乙基。在一些实施方案中，PG5是异丙基。在一些实施方案中，PG5是叔丁基。
在一些实施方案中，用于从式16c化合物制备式17c化合物的合适的条件包括本领域中已知的用于去除伯胺保护基、去除羧酸保护基和使频哪醇酯硼酸盐水解为硼酸的条件。
在一些实施方案中，用于使频哪醇酯硼酸盐水解的合适的条件包括用高碘酸钠进行氧化裂解、与其他硼酸进行两相酯交换、用三氯化硼进行硼基转移、酸性水解、使用聚苯乙烯-硼酸的固相工艺、形成氟化中间体然后三甲基硅烷氯或氢氧化锂，或者用二乙醇胺进行酯交换然后进行酸性水解。
在某些实施方案中，用于去除伯胺保护基、去除羧酸保护基和使式16c化合物的频哪醇酯硼酸盐水解的条件是使用酸性水解(例如无机酸，诸如HCl)来实现。
在一些实施方案中，用于由式16c化合物制备式17c化合物的方法包括提供呈粗制形式或纯化形式的式16c化合物。
在某些实施方案中，所述方法包括制备式17c化合物，其中式16c化合物是：
Figure BDA0003167246140000731
(3R,4S)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)丙基)-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-甲酯或其盐。
在一些实施方案中，用于制备式22化合物的替代方法还包括制备式16c化合物，所述方法包括在合适的条件下使式15c化合物硼氢化
Figure BDA0003167246140000732
或其盐，其中：
PG1和PG3独立地为合适的胺保护基；
PG5是合适的羧酸保护基，
以便形成式15c化合物或其盐。
在一些实施方案中，用于由式15c化合物制备式16c化合物的合适的条件包括本领域中已知的用于使烯烃(具体来说，末端烯烃)硼氢化的条件。在一些实施方案中，所述条件包括使用硼烷试剂的硼氢化反应或者使用频哪醇硼烷或双(频哪醇)二硼(B2Pin2)和包含铑、铱、铁等金属催化剂的金属催化型硼氢化反应。在某些实施方案中，所述合适的条件包括使用铱催化剂和频哪醇硼烷的硼氢化反应。
3.4.本公开的化合物
本文还提供了可用于制备式21或式22化合物的中间体化合物。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式20化合物：
Figure BDA0003167246140000741
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000742
Figure BDA0003167246140000743
或者：
Figure BDA0003167246140000744
是
Figure BDA0003167246140000745
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基。
在某些实施方案中，式20化合物是：
Figure BDA0003167246140000746
(3-((3S,4R)-4-((苯甲氧基)羰基)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘氨酰)吡咯烷-3-基)丙基)硼酸或其盐。
在某些实施方案中，式20化合物是：
Figure BDA0003167246140000751
(3-((3S,4R)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙基)硼酸或其盐。
在某些实施方案中，式20化合物是：
Figure BDA0003167246140000752
(3-((3S,4R)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丝氨酰)-4-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-基)丙基)硼酸或其盐。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式19化合物：
Figure BDA0003167246140000753
或其盐，其中：
各个R独立地为(C1-C6)烷基，或者：
两个R基团任选地与它们的中间原子一起形成选自饱和或部分不饱和杂环的取代或未取代的单环或双环；
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000761
Figure BDA0003167246140000762
或者：
Figure BDA0003167246140000763
是
Figure BDA0003167246140000764
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基。
在式19化合物的某些实施方案中，各个R独立地选自甲基、乙基和异丙基。
在式19化合物的某些实施方案中，两个R基团与它们的中间原子一起形成选自
Figure BDA0003167246140000765
的取代或未取代的单环或双环。
在某些实施方案中，式19化合物是：
Figure BDA0003167246140000766
(3R,4S)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘氨酰)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)丙基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，式19化合物是：
Figure BDA0003167246140000767
(3R,4S)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)丙基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，式19化合物是：
Figure BDA0003167246140000771
(3R,4S)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丝氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)丙基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式18化合物：
Figure BDA0003167246140000772
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure BDA0003167246140000773
Figure BDA0003167246140000774
或者：
Figure BDA0003167246140000775
是
Figure BDA0003167246140000776
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基。
在某些实施方案中，式18化合物是：
Figure BDA0003167246140000781
(3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-(((苯甲氧基)羰基)甘氨酰)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，式18化合物是：
Figure BDA0003167246140000782
(3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，式18化合物是：
Figure BDA0003167246140000783
(3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丝氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，式18化合物是：
Figure BDA0003167246140000784
(3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-((叔丁氧羰基)-L-丙氨酰)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，式18化合物是：
Figure BDA0003167246140000791
(3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，式18化合物是：
Figure BDA0003167246140000792
(3R,4S)-4-烯丙基-1-((叔丁氧羰基)-L-丙氨酰)-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，式18化合物是：
Figure BDA0003167246140000793
(3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-1-((叔丁氧羰基)-L-丙氨酰)吡咯烷-3-甲酸4-甲氧基苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，式18化合物是：
Figure BDA0003167246140000801
(3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸4-甲氧基苯甲酯或其盐。
在某些实施方案中，式18化合物是：
Figure BDA0003167246140000802
(3R,4S)-4-烯丙基-1-((叔丁氧羰基)-L-丙氨酰)-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸4-甲氧基苯甲酯或其盐。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式17化合物：
Figure BDA0003167246140000803
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1是合适的胺保护基。
在某些实施方案中，式17化合物是：
Figure BDA0003167246140000804
(3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯或其盐。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式15化合物：
Figure BDA0003167246140000811
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG3独立地为合适的胺保护基。
在某些实施方案中，式15化合物是：
Figure BDA0003167246140000812
(3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(叔丁基)酯或其盐。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式14化合物：
Figure BDA0003167246140000813
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG3是合适的胺保护基。
在某些实施方案中，式14化合物是：
Figure BDA0003167246140000821
(3R,4S)-4-烯丙基-3-氨基吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(叔丁基)酯或其盐。
在一些实施方案中，本发明提供了一种式13化合物：
Figure BDA0003167246140000822
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG3是合适的胺保护基。
在某些实施方案中，式13化合物是：
Figure BDA0003167246140000823
(3R,4S)-4-烯丙基-3-叠氮吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(叔丁基)酯或其盐。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式12化合物：
Figure BDA0003167246140000824
或其盐，其中：
PG3是合适的胺保护基。
在某些实施方案中，式12化合物是：
Figure BDA0003167246140000831
(3R,4S)-4-烯丙基-3-叠氮基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸或其盐。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式11化合物：
Figure BDA0003167246140000832
或其盐，其中：
各个X独立地选自氢或卤素(包括氯代、溴代或碘代)；
PG3是合适的胺保护基。
在某些实施方案中，式11化合物是：
Figure BDA0003167246140000833
(3S,4S)-4-烯丙基-3-羟基-3-(三氯甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯或其盐。
在某些实施方案中，式11化合物是：
Figure BDA0003167246140000834
(3S,4S)-4-烯丙基-3-羟基-3-(三溴甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯或其盐。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式20c化合物
Figure BDA0003167246140000841
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基或–CH2OH；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基。
在式20、式19、式18、式17、式15、式14或式13化合物的一些实施方案中，就PG1、PG2和PG3来说，合适的胺保护基独立地选自叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲氧羰基、烯丙基、苯甲基、芴甲基羰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基和苯甲酰基。
在式20c、式20、式19或式18化合物的一些实施方案中，R2是H、甲基或–CH2OH。
在式20、式19、式18、式17、式15、式14或式13化合物的一些实施方案中，R3是
Figure BDA0003167246140000842
其中各个R5独立地选自卤代、硝基、叠氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羟基、硫醇、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、-CO(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-NHCO(C1-C6)烷基和-NHCO2(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基，并且n是0至5的整数。在某些实施方案中，R3是苯基。
在式20、式19、式18、式17、式15、式14或式13化合物的一些实施方案中，R3是被(R5)n取代的杂芳基环，其中各个R5独立地选自卤代、硝基、叠氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羟基、硫醇、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、-CO(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-NHCO(C1-C6)烷基和-NHCO2(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基，并且n是0-5的整数。
在式20c、式20、式19、式18、式17或式15化合物的一些实施方案中，PG1是苯甲氧羰基。在式20c、式20、式19或式18化合物的一些实施方案中，PG2是苯甲氧羰基。在式20c、式15、式14、式13、式12或式11化合物的一些实施方案中，PG3是叔丁氧羰基。
3.5.药物组合物
在一些实施方案中，本文提供了一种用于制备药物组合物的方法，包括混合(i)根据本文所述的任一种方法制备的式21或式22化合物或其药学上可接受的盐与(ii)药学上可接受的载体。
含有式21或式22化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以通过根据常规药物配制技术将式21或式22化合物或其药学上可接受的盐与药用载体充分混合来制备。取决于所期望的施用途径(例如，口服、肠胃外)，载体可以采用多种形式。因此，对于液体口服制剂诸如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等等；对于固体口服制剂，诸如粉剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。固体口服制剂还可以用诸如糖等物质包衣或包肠溶衣以调节主要吸收部位。对于肠胃外施用，载体通常将由无菌水组成，而且可以添加其他成分以增加溶解度或保存时间。还可以利用水性载体连同适当的添加剂来制备可注射混悬剂或溶液剂。
式21或式22化合物或其药学上可接受的盐可以通过任何方便的途径施用，例如施用至胃肠道(例如，直肠或口服)、鼻、肺、肌肉系统或脉管系统，或者透皮或经皮施用。式21或式22化合物或其药学上可接受的盐可以呈任何方便的施用形式施用，例如片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散液、混悬液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳液、贴片等。此类组合物可以含有药物制剂中的常规组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、增量剂和其他活性剂。如果需要肠胃外施用，则组合物将为无菌的并且呈适合注射或输注的溶液或混悬液形式。此类组合物形成本公开的另一个方面。
本文还提供了包含式21或式22化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。为了制备本文提供的药物组合物，根据常规药物配制技术将作为活性成分的式21或式22化合物或其药学上可接受的盐与药物载体充分混合。取决于施用所需的制剂形式，例如口服或肠胃外，诸如肌肉内，载体可以采用多种形式。合适的药学上可接受的载体在本领域中是众所周知的。对这些药学上可接受的载体中的一些的描述可以在由美国药学会和英国药学会出版的《药用辅料手册》中找到。许多出版物中已经描述了配制药物组合物的方法，诸如Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第二版,增订版,第1-3卷,Lieberman等编；Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,第1-2卷,Avis等编；以及Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems,第1-2卷,Lieberman等编；由MarcelDekker,Inc出版。
4.实施例
此部分将描述各个不同的工作例，所述工作例将用于突出本公开的特征。
用于制备本公开的化合物的起始物质和试剂可得自市面供应商，诸如Sigma-Aldrich(St.Louis,Mo.)或Fisher Scientific(Hampton,N.H.)，或者通过本领域技术人员已知的方法遵循诸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)、Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)和March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons,第4版)等参考文献中所述的程序来制备。
实施例1：由L(-)-苹果酸合成(3R,4S)-4-烯丙基-3-(苯甲氧基羰基氨基)吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-叔丁酯
方案5.(3R,4S)-4-烯丙基-3-(苯甲氧基羰基氨基)吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-叔丁酯(5-6)的合成
Figure BDA0003167246140000861
合成5-4时的所有产率都被视为原始的并且未进行修正。
步骤1：(3S,4S)-4-烯丙基-3-羟基-3-(三氯甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5-2)。向惰性化的反应器中加入THF(26.7kg)和(3S,4S)-4-烯丙基-3-(三氯甲基)-3-(三甲基硅烷氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5-1)。搅拌混合物并冷却至0和10℃之间。在此温度下，缓慢加入TBAF(14.4kg，453mol)和AcOH(2.7kg，453mol)在THF(18kg)中的溶液，同时保持温度在0和10℃之间。在此温度下将反应混合物搅拌1小时，依据HPLC认为反应完毕。然后将混合物加入到NaHCO3(4.2kg，500mol)在H2O(50kg)中的水溶液和乙酸乙酯(45.1kg)中。分离有机层，用EA(总计50kg)萃取水层两次。合并有机层，用半饱和盐水(47kg)和饱和盐水(27kg)洗涤两次。用Na2SO4(38kg)干燥之后，将溶液浓缩至干。将残余物溶解在PE(54kg)和EA(5.7kg)中。使混合物升温，直到大部分固体溶解。将溶液缓慢冷却至0℃并过滤。在减压下干燥滤饼，得到呈灰白色固体状的5-2(11.2kg，74％，98.8％纯度，100％ee)。
步骤2：(3R,4S)-4-烯丙基-3-叠氮基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸(5-3)。向惰性化的反应器中加入1,4-二恶烷(44.5kg)和来自上一步反应的(3S,4S)-4-烯丙基-3-羟基-3-(三氯甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯5-2(11kg)。开始搅拌并将混合物冷却至8-13℃之间。在此温度下，缓慢加入NaN3(3.1kg，47.7mol)、NaOH(3.8kg，95mol)在H2O(44kg)中的溶液，同时保持温度在10-15℃之间。继续搅拌1小时。然后使反应溶液升温至约20℃并搅拌1小时。然后使反应溶液升温至25-32℃并搅拌2小时，依据HPLC认为反应完毕。接着将混合物加入饱和NH4Cl水溶液(33.3kg)和乙酸乙酯(49.5kg)。分离有机层，用乙酸乙酯(总计99kg)反萃取水层两次。合并有机层并且用半饱和盐水(总计52kg)洗涤两次。接着用EA(30kg)反萃取水层。合并有机层，用单水合柠檬酸(7.3kg)在H2O(36.3kg)中的水溶液洗涤。分离有机层，用饱和盐水(30kg)洗涤。用Na2SO4(11kg)干燥之后，将溶液浓缩至干，得到呈黄色油状的5-3并且直接用于下一个步骤。
步骤3：(3R,4S)-4-烯丙基-3-叠氮吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-叔丁酯(5-4)。向反应器中加入DMF(26.9kg)和来自上一步反应的(3R,4S)-4-烯丙基-3-叠氮基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-甲酸(5-11)。接着，向反应溶液中加入K2CO3(3.6kg，28.6mol)，同时将温度保持在15～30℃，继而加入BnBr(4.9kg，28.6mol)。加入之后，将反应混合物加热至35-45℃。在35-45℃下继续搅拌4小时，此时依据HPLC认为反应完毕。然后将反应混合物加入MTBE(35.8kg)和H2O(47kg)的混合物，同时保持温度在0和10℃之间。分离有机层，用MTBE(总计36kg)萃取水层两次。合并MTBE萃取物，并且用H2O(38kg)洗涤。用Na2SO4(5.6kg)干燥之后，将溶液浓缩至干，得到呈黄色油状的5-4(9.4kg，以5-2计为76.4％产率，89.4％纯度)，直接用于下一步反应。
步骤4：(3R,4S)-4-烯丙基-3-氨基吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-叔丁酯(5-5)。向惰性化的反应器中加入THF(34kg)、AcOH(39.5kg)和来自上一步反应的粗(3R,4S)-4-烯丙基-3-叠氮吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-叔丁酯(5-4)。开始搅拌并将混合物加热至38-42℃之间。将锌粉(3.4kg，52mol)加入混合物，同时将反应温度保持在59±3℃之间。在此温度下，将反应混合物搅拌1小时，此后认为反应完毕。过滤混合物，用THF(3.8kg)洗涤滤饼。蒸发滤液，向残余物中加入MTBE(35.7kg)和H2O(37.6kg)。通过加入NH4OH使反应混合物的pH达到8。分离有机层，并且将水层用MTBE(总计42kg)萃取两次。合并有机层并且用H2O(总计18.9kg)洗涤两次。用Na2SO4(7.5kg)干燥之后，将溶液浓缩至干。向所得残余物中加入乙腈(58.8kg)并将批料加热至55-68℃之间。将L(+)-酒石酸(3.65kg，24.3mol)在THF(44kg)中的溶液加入混合物，同时温度在55-65℃之间。加入之后，将批料冷却至0℃并搅拌0.5小时。过滤悬浮液，用MeCN(15kg)洗涤固体。将湿饼加入MTBE(28.2kg)与H2O(28.2kg)的混合物。通过加入NaHCO3(4.2kg，50mol)使混合物的pH达到8。分离有机层，用MTBE(总计35kg)萃取水层两次。合并有机萃取物并且用H2O(总计18.8kg)洗涤两次。用Na2SO4(7.5kg)干燥之后，将过滤过的溶液浓缩至干，得到呈无色至淡黄色油状的5-5，直接用于下一步反应。
步骤5：(3R,4S)-4-烯丙基-3-(苯甲氧基羰基氨基)吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-叔丁酯(5-6)。向惰性化的反应器中加入THF(31.5kg)、来自上一步反应的5-5、H2O(35kg)、NaHCO3(0.5kg)和Cbz-OSu(4.85kg)。开始搅拌并将混合物加热至35-40℃。在35-40℃下继续搅拌8小时，此时认为反应完毕。将反应混合物冷却至20±10℃。将NaHCO3(1.6kg)缓慢加入混合物，继而加入EA(28kg)。分离有机层，并且用乙酸乙酯(31.5kg)萃取水层。合并有机层，并且用5％NaHCO3水溶液(14.7kg)、半饱和盐水(25kg)和饱和盐水(19kg)洗涤。用Na2SO4(7.Kg)干燥之后，将溶液浓缩至干。接着加入MeCN(16.8kg)。将混合物加热至60-81℃并加入H2O(28kg)。将溶液缓慢冷却至约0℃并过滤。用MeCN(4.97kg)和H2O(8.4kg)的混合物洗涤湿饼。将湿饼悬浮在MeCN(17kg)中，并且将混合物加热至70±10℃，加入H2O(28kg)。将溶液缓慢冷却至约0℃并过滤。用MeCN(5kg)和H2O(8.4kg)的混合物洗涤滤饼。在约55℃下在减压下干燥滤饼，得到呈白色固体状的5-6(8.96kg，以11kg 5-2初始装料计产率为56.8％，99％纯度，大于99.95％ee。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.26(d,J＝10.1Hz,1H),7.46–7.30(m,10H),5.74–5.52(m,1H),5.23–5.08(m,2H),5.08–4.95(m,4H),4.18(d,J＝11.4Hz,1H),3.47(dd,J＝10.7,7.5Hz,1H),3.38–3.24(m,1H),2.95(dt,J＝10.9,7.7Hz,1H),2.48–2.36(m,1H),2.36–2.23(m,1H),1.58(dt,J＝12.0,6.3Hz,1H),1.38(s,9H)；HRMS(ESI+):[M+Na]+计算值m/z＝517.2309,实验值m/z＝517.2315。
实施例2：(6aS,9aR)-9a-氨基-8-((S)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环辛并[7,6-c]吡咯-1(3H)-酮(6-5)的合成
方案6.(6aS,9aR)-9a-氨基-8-((S)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环辛并[7,6-c]吡咯-1(3H)-酮(6-5)的合成
Figure BDA0003167246140000891
步骤1：(3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯盐酸盐(6-1)。在氮气氛下向含有(3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1,3-二甲酸3-苯甲酯1-(叔丁基)酯(5-14)(66.1Kg，134mol)的夹套反应容器中加入乙腈(MeCN)(396L)和甲基叔丁基醚(MTBE)(463L)。然后搅拌白色悬浮液，随后冷却至0-10℃。然后，将37％HCl水溶液(87.8L，1,050mol)加入反应混合物，同时保持0-10℃的温度范围。一旦加入完毕后，将容器升温至15-25℃并将反应混合物搅拌8小时。接着，将MTBE(463L)加入反应悬浮液中，随后将容器冷却至5-15℃。在5-15℃下搅拌30分钟之后，过滤悬浮液，用MTBE(132L)洗涤容器和滤饼。然后在40℃下干燥白色固体，得到56.2kg(97％)6-1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.93(s,2H),8.53(s,1H),7.45–7.28(m,10H),5.74–5.54(m,1H),5.17(s,2H),5.13–4.96(m,4H),3.95(d,J＝12.5Hz,1H),3.48–3.27(m,2H),2.97(dd,J＝11.6,7.8Hz,1H),2.60–2.52(m,1H),2.26–2.11(m,1H),1.83–1.60(m,1H)。13C NMR(126MHz,DMSO)δ170.32,156.62,136.80,135.76,135.32,128.89,128.87,128.77,128.49,128.39,118.29,67.48,66.95,66.48,52.66,47.50,44.92,32.10。HRMS(ESI+):[M+H]+计算值m/z＝395.1965,实验值m/z＝395.1998。
步骤2：(3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯(6-2)。在氮气下，向含有(3R,4S)-4-烯丙基-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯·HCl(56.2kg，130mol，6-1)和N-苯甲氧羰基-L-丙氨酸(30.6kg，137mol)的容器中加入乙酸乙酯(EtOAc)(562L)。搅拌悬浮液，随后冷却至0-10℃。接着，将三乙胺(63.3L，454mol)加入反应容器，继而加入50％1-丙烷膦酸酐(T3P)的乙酸乙酯溶液(133L,189mol)，同时将批料温度保持在0-10℃。然后使反应混合物升温至10-20℃并搅拌1小时。接着，将悬浮液冷却至0-10℃，并且向反应容器中加入H2O(169L)。然后将两相混合物升温至20-30℃并搅拌10分钟。相分离之后，收集水层并用H2O(169L)将有机物洗涤两次。然后用10V EtOAc(562L)反萃取所合并的水相。接着，合并有机相并通过真空蒸馏将溶剂交换为异丙醇。将浓缩物稀释至843L(15V)异丙醇。然后将悬浮液加热至75-85℃并保持，直到固体溶解。然后，将(15V)H2O(843L)加入溶液中，同时保持70-80℃的温度。加入结束时，在2小时内将溶液冷却至10-20℃。在10-20℃下再搅拌2小时之后，过滤悬浮液。依次用(5V)H2O(281L)和281L正庚烷冲洗容器和湿饼。然后在50℃下干燥白色固体，产生74.9kg(96％)6-2。1HNMR(400MHz,DMSO)(存在的旋转异构体)δ8.33(d,J＝30.9Hz,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.41–7.20(m,15H),5.77–5.55(m,1H),5.20–4.87(m,8H),4.42–4.04(m,2H),3.77–3.42(m,2H),3.40–3.34(m,1H),2.95(dd,J＝12.0,8.4Hz,1H),2.49–2.36(m,1H),2.38–2.11(m,1H),1.73–1.43(m,1H),1.15(dd,J＝16.8,6.9Hz,3H)。13CNMR(存在的旋转异构体)(126MHz,DMSO)δ170.91,170.84,170.69,170.65,156.53,156.46,156.02,137.53,137.51,137.05,136.98,136.09,135.95,135.80,128.84,128.79,128.69,128.63,128.59,128.41,128.32,128.30,128.23,128.13,128.11,117.71,117.35,67.08,66.91,66.62,66.29,66.20,65.82,65.77,65.16,55.29,55.18,48.94,48.88,48.19,48.03,45.35,43.15,33.14,32.91,17.68,17.04。HRMS(ESI+):[M+H]+计算值m/z＝600.2704,实验值m/z＝600.2707。
步骤3：(3R,4S)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)丙基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯(6-3)。在0-10℃下向含有无水THF(60.0L)的N2惰性化的反应容器中加入[IrCl(cod)]2(211g，0.314mol)。搅拌混合物以溶解所有固体，然后将1,2-双(二苯基膦基)乙烷(DPPE)(249g，0.625mol)加入催化剂溶液。搅拌1小时之后，加入频哪醇硼烷(4.77L，32.9mol)，继而再搅拌10分钟。然后，将催化剂溶液升温至环境温度并加入含有(3R,4S)-4-烯丙基-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯(6-2)(75.3kg，126mol)、频哪醇硼烷(18.9L，131mol)和无水THF(240L)的500L玻璃衬里容器。搅拌4小时之后，依据HPLC认为反应完毕，并且将反应溶液冷却至0-10℃。接着，加入15％N-乙酰半胱氨酸(NAC)水溶液(376L)。将两相混合物加热至45-55℃并搅拌30分钟。然后，冷却至15-25℃之后，依次加入MTBE(376L)和13％碳酸钠水溶液(376L)。将两相混合物搅拌15分钟，然后进行相分离并去除水层。然后，将15％NAC(376L)加入有机层并将混合物加热至45-55℃。搅拌30分钟之后，将混合物冷却至15-25℃，并加入13％碳酸钠水溶液(376L)。然后将两相混合物搅拌15分钟，继而进行相分离。接着，用盐水溶液洗涤有机相并将有机相加入含有C-941炭(7.53kg)的反应容器。开始搅拌并将悬浮液加热至45-55℃。2小时之后，将悬浮液冷却至15-20℃并过滤。然后浓缩有机滤液并用329L THF进行溶剂交换。接着，缓慢加入正庚烷(602L)并将随后的悬浮液搅拌10小时。接着，将另外的正庚烷(151L)加入结晶容器。在室温下再搅拌3小时之后，过滤白色悬浮液、冲洗并干燥，产生呈白色固体状的6-3(82.9kg，92.4％)。1H NMR(500MHz,DMSO)(存在的旋转异构体)δ8.23(d,J＝39.7Hz,1H),7.52(dd,J＝14.8,7.6Hz,1H),7.41–7.12(m,15H),5.24–4.80(m,6H),4.42–4.02(m,2H),3.89–3.66(m,1H),3.67–3.55(m,1H),3.38(d,J＝12.8Hz,1H),2.94(dd,J＝11.8,8.5Hz,1H),2.46–2.25(m,1H),1.56–0.97(m,17H),0.97–0.76(m,1H),0.71–0.40(m,2H)。13C NMR(126MHz,DMSO)(存在的旋转异构体)δ170.92,170.80,156.53,156.03,137.51,137.02,136.07,135.89,128.82,128.78,128.63,128.50,128.43,128.38,128.36,128.26,128.22,128.17,128.12,83.09,67.48,67.05,66.97,66.78,66.22,66.11,65.80,65.77,65.48,55.38,55.26,49.22,47.99,46.04,43.74,31.42,31.30,25.13,25.09,25.03,24.99,22.56,22.47,17.81,17.02,11.33。HRMS(ESI+):[M+H]+计算值m/z＝728.3712,实验值m/z＝728.3721。
步骤4和步骤5：(6aS,9aR)-9a-氨基-8-((S)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环辛并[7,6-c]吡咯-1(3H)-酮(6-5)。向N2惰性化的500加仑容器中加入(3R,4S)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)丙基)吡咯烷-3-甲酸苯甲酯(6-3)(82.9kg，113.9mol)，然后加入THF(368.5kg)。在20±5℃下搅拌混合物，直到形成溶液。接着，将6.7％磷酸水溶液(427.8kg)和高碘酸钠(29.3kg)依序加入反应器，并将混合物搅拌不少于8小时。在确认去除了频哪醇酯后，加入水(415L)和MTBE(306.7kg)并将混合物搅拌约10分钟。停止搅拌，并在沉降后从反应器中移出较低液位。接着用THF(73.7kg)和5％抗坏血酸(422.0kg)将有机层洗涤两次。然后用USP水洗涤有机层，直到溶液pH高于5。在去除水层后，将混合物溶剂交换为乙醇并转移至含有83L水和4.1kg 10％Pd/C的惰性化氢化容器。然后在50PSIG和20±5℃下使混合物氢化，直到HPLC指出剩余少于1％起始物质和中间体。完毕后，将反应器惰性化并通过过滤去除催化剂。然后用乙醇冲洗反应器和固体。向惰性化的、冲洗过的反应器中加入8.30kg C-941炭，并将过滤过的乙醇溶液重新加入反应容器。在20±5℃下搅拌混合物不少于30分钟。接着过滤混合物并用乙醇洗涤固体。合并所有滤液并转移至干净的反应器。接着，通过与乙醇一起蒸馏来共沸去除水，直到混合物的KF低于1％，此后产物在反应器中逐渐沉淀。然后将混合物加热至回流，并在8小时内逐渐冷却至-5±5℃。然后在-5±5℃下将混合物搅拌12小时并过滤。然后用冷管线过滤的乙醇冲洗分离的原料药，然后在不超过50℃下干燥，产生27kg(80％)6-5。1H NMR(500MHz,DMSO)(存在的旋转异构体)δ7.20–6.57(m,2H),3.87–3.76(m,1H),3.72–3.58(m,1H),3.57–3.18(m,4H),3.18–2.76(m,1H),2.47–2.22(m,1H),1.90–1.62(m,3H),1.50–1.36(m,1H),1.14–1.04(m,6H),1.05–0.90(m,1H),0.74–0.61(m,1H),0.50–0.35(m,1H)。13C NMR(126MHz,DMSO)(存在的旋转异构体)δ174.49,174.18,172.81,172.61,66.52,66.44,65.24,65.19,57.03,56.96,51.90,51.72,49.28,49.12,49.08,49.05,48.02,47.98,47.58,46.97,40.50,40.43,40.34,40.28,40.17,40.10,40.00,39.84,39.67,39.50,27.40,27.28,27.04,26.92,23.47,23.26,23.23,21.97,21.38,19.03,18.66；MS(ESI+):[M-CH3CH2O]+计算值m/z＝252.15,实验值m/z＝252.11。
实施例3：(6aS,9aR)-9a-氨基-8-((S)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环辛并[7,6-c]吡咯-1(3H)-酮(6-4)的替代途径
方案7.(3-((3S,4R)-4-((苯甲氧基)羰基)-1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-4-((2-氧代-2-苯基-1l2-乙基)氨基)吡咯烷-3-基)丙基)硼酸(6-4)的替代途径
Figure BDA0003167246140000921
步骤1：向配备有机械搅拌器和J-KEM热控制器的500mL 3颈圆底烧瓶中装入氯-1,5-环辛二烯铱(I)二聚体(0.176g，0.262mmol)、1,2-双(二苯基膦基)乙烷(0.208g，0.523mmol)和THF(78.5mL，5V)。将亮橙色/黄色溶液搅拌10分钟，加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环(4.35g,34.0mmol)(18.3-20.7℃)。将淡绿色溶液搅拌30分钟，在10分钟内逐份(3.92g×4)加入6-2(15.69g,26.2mmol)，保持20±5℃。在室温下1.5小时后，HPLC(<2％SM)表明反应完毕。
步骤2：向上述溶液中加入4.0N HCl水溶液(78.5mL，5V)，保持20±5℃(加入20mLHCl溶液之后，溶液变混浊)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，然后加入NaIO4固体(11.19g，52.3mmol；放热，保持<30℃)在室温下将反应混合物搅拌3小时，加入水(5V)和IPAc(10V)。使混合物分配在IPAc与水之间。用IPAc(10V)萃取水层。用10％硫代硫酸钠水溶液(15V)洗涤所合并的有机物，经MgSO4干燥，过滤并真空蒸馏至约10.0体积。向混合物中加入活性炭(3.38g，20wt％)并在45℃(油浴)下搅拌1小时。将混合物滤过硅藻土垫，用IPAc洗涤(3V)，得到淡黄色溶液(总体积：13V)。通过在室温下缓慢加入庚烷(15V)进行结晶(加入30mL庚烷之后，溶液变混浊)。加入庚烷之后，在室温下将混合物搅拌30分钟。过滤得到固体产物(使用ML将固体产物转移至过滤漏斗)。在真空烘箱中，在40℃下利用N2吹扫将所得白色固体干燥过夜，得到标题6-4(15.39g，91％产率，94.7％纯度，220nm)。
实施例4：(6aS,9aR)-9a-氨基-8-((S)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环辛并[7,6-c]吡咯-1(3H)-酮(6-5)的替代途径A
方案8.(6aS,9aR)-9a-氨基-8-((S)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环辛并[7,6-c]吡咯-1(3H)-酮(6-5)的替代途径
Figure BDA0003167246140000931
步骤1和步骤2：(3R,4S)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)丙基)-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡咯烷-3-甲酸甲酯盐酸盐(8-7)。向夹套温度为20℃的250mL夹套反应器中加入氯-1,5-环辛二烯铱(I)二聚体(0.141g，0.210mmol)、1,2-双(二苯基膦基)乙烷(0.184g，0.463mmol)和二氯甲烷(80mL，5V)。将亮橙色/黄色溶液搅拌20分钟，加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环(7.32ml，50.5mmol)，保持温度。将浅黄色溶液搅拌30分钟，在30分钟内滴加8-1(16g，42.1mmol)的二氯甲烷溶液(80mL，5V)，保持20±5℃。在该温度下3小时后，HPLC表明反应完毕，并通过加入水(80mL，5V)淬灭。将两相混合物搅拌30分钟。停止搅拌，并分离各层。经硫酸钠干燥有机层，过滤并使用室内真空蒸馏至约2.0体积。将二恶烷(64mL，4V)加入混合物并继续蒸馏至约2.0体积，最高夹套温度为约55℃。将反应混合物冷却至20℃并加入含4N盐酸的二恶烷(42.1ml，168mmol)，未观察到放热。在23℃下15小时后，HPLC表明反应完毕，用MTBE(320mL，20V)稀释。通过加入晶种(1mg)引发结晶，并且在5分钟内出现稠浆。在15分钟内将反应混合物冷却至约10℃，搅拌1小时并过滤，用MTBE(2×50mL)冲洗。在真空烘箱中在50℃下将所得白色固体干燥至恒重，得到8-7(16.77g，90％产率，95％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.38(s,1H),9.56(s,2H),3.96(d,J＝12.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.60–3.52(m,1H),3.34(d,J＝12.8Hz,1H)2.90(t,J＝10.9Hz,1H),2.73–2.62(m,1H),1.55–1.40(m,1H),1.37–1.27(m,2H),1.18(s,12H),1.03–0.81(m,1H),0.69(t,J＝7.7Hz,2H)。
步骤3：(3R,3'R,3”R,4S,4'S,4”S)-4,4',4”-((1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷-2,4,6-三基)三(丙-3,1-二基))三(1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸)(8-6)。向500mL夹套反应器中，将三乙胺(20.06ml，144mmol)加入8-7(16g，36.0mmol)在2-MeTHF(96mL，6体积)中的冷溶液中，保持温度≤5℃。将非均相混合物搅拌20分钟，加入呈固体形式的Z-L-丙氨酸(8.84g，39.6mmol)，继而滴加在2-MeTHF中的1-丙烷膦酸环酐(26.4ml，43.2mmol)，保持≤5℃(大量放热)。在0℃下1小时后，HPLC表明反应完毕，通过加入水(80mL)淬灭并使其升温至室温。分离各层，并且用2-MeTHF(32mL，2体积)萃取水层。用半饱和盐水(64mL)洗涤所合并的有机层。接着，将单水合氢氧化锂(6.04g，144mmol)呈水溶液(160mL)形式加入有机层(温和放热)。在35℃下使反应混合物升温24小时，伴随剧烈搅拌，此后依据HPLC认为反应完毕。然后通过加入浓HCl(12mL)将反应混合物pH调节至约2，并用MTBE(80mL，5体积)稀释。接着，加入呈固体形式的苯基硼酸(4.39g，36.0mmol)。在23℃将反应混合物搅拌16小时以完成频哪醇硼酸酯的脱保护，并分离各层。用1N HCl(100mL)萃取有机层，用另外的含有苯基硼酸(0.439g，3.6mmol)的MTBE(100mL)洗涤所合并的水层以促进从溶液中去除频哪醇。分离各层，并通过添加3N NaOH将含有产物的水层调节至pH 9.0。加入乙腈(80mL)，继而加入呈固体形式的碳酸苯甲酯(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(9.86g，39.6mmol)。通过加入1N NaOH将反应物的pH保持在8和10之间。1小时之后，再加入碳酸苯甲酯(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(Z-OSu，0.986g，3.96mmol)，并连续调节pH以保持约8。再过1小时之后，通过HPLC分析认为反应完毕，并通过添加浓HCl将pH调节至约3。用乙酸异丙酯(3×300mL)萃取反应混合物，用盐水(3×100mL)洗涤所合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥并过滤，得到含粗单体的乙酸异丙酯。在大气压下用100℃夹套温度蒸馏反应混合物，达到600mL体积以去除水。加入乙酸异丙酯(100mL)并继续蒸馏，直到达到600mL反应体积。在蒸馏过程中，反应混合物变稠并且有固体，在1小时内将其冷却至0℃。然后过滤混合物，用乙酸异丙酯(2×40mL)洗涤并在真空烘箱中在50℃下干燥湿固体，得到呈白色固体状的8-6(13.52g，70％产率，98.9％纯度)。1HNMR(500MHz,DMSO)(存在的旋转异构体)δ8.03(d,J＝35.8Hz,1H),7.51(dd,J＝19.3,7.7Hz,1H),7.41–7.26(m,10H),5.13–4.88(m,4H),4.41–4.03(m,2H),3.88–3.67(m,1H),3.64–2.87(m,3H),2.43–2.20(m,1H),1.66–0.81(m,7H),0.70–0.43(m,2H)。
步骤4：根据与实施例2步骤5中相同的程序，使用(3R,3'R,3”R,4S,4'S,4”S)-4,4',4”-((1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷-2,4,6-三基)三(丙-3,1-二基))三(1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸)(8-6)制备6-5。
实施例5：(6aS,9aR)-9a-氨基-8-((S)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环辛并[7,6-c]吡咯-1(3H)-酮(6-5)的替代途径B
方案9.(6aS,9aR)-9a-氨基-8-((S)-2-氨基丙酰基)-3-乙氧基八氢-[1,2]氧杂硼杂环辛并[7,6-c]吡咯-1(3H)-酮(6-5)的替代途径
Figure BDA0003167246140000951
步骤1：根据与实施例4步骤1中相同的程序来制备(3R,4S)-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)丙基)-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)吡咯烷-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-甲酯(8-2)。
步骤2：(3R,4S)-3-氨基-4-(3-硼代丙基)吡咯烷-3-甲酸二盐酸盐(8-3)。向8-2(5g，9.84mmol)在水(15mL，5V)中的浆液中加入盐酸(8.13mL，98mmol，10当量)，并且在75-80℃下搅拌所得浆液，同时蒸馏低沸点有机物。反应完毕(8小时)后，将混合物与二恶烷(100mL)一起共沸，以去除过量的水和HCl，保持在约3V。然后加入乙腈(15mL，3v)并搅拌混合物，直到形成可过滤的固体。通过过滤收集固体，用二恶烷洗涤并在50℃下真空干燥，得到呈白色固体状的8-3(1.52g，54％)。1H NMR(400MHz,D2O)δ3.95(dd,J＝12.8,2.5Hz,1H),3.78(dd,J＝11.8,8.4Hz,1H),3.55–3.47(m,1H),3.29(t,J＝11.7Hz,1H),2.61(tdd,J＝11.5,8.3,3.7Hz,1H),1.66(dddd,J＝13.2,10.2,6.0,3.6Hz,1H),1.48–1.18(m,3H),0.83–0.62(m,2H)。
步骤3和步骤4：(3R,3'R,3”R,4S,4'S,4”S)-4,4',4”-((1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷-2,4,6-三基)三(丙-3,1-二基))三(1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸)(8-6)。在0℃下，用氢氧化钠(50％，水溶液)将8-3(13g，60mmol，1当量)在水(15V，195mL)中的溶液调节至pH 9-10。向溶液中加入((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(38.8g，120mmol，2当量)，并且在0℃下搅拌(约3小时)，直到HPLC(CAD)表明反应完毕。通过加入盐酸(浓，水溶液)将反应混合物酸化至pH 3-3.5，然后用甲苯(5V)和乙酸乙酯(2×5V)洗涤。通过加入氢氧化钠(25％)将水层调节至pH10-11，并且加入碳酸苯甲酯(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(21.13g，85mmol)在乙腈(5V，60mL)中的溶液。在室温下，通过连续加入氢氧化钠(25％)将pH保持在10-11，直到HPLC表明反应完毕(约2小时)。通过加入盐酸(浓，水溶液)将反应混合物酸化至pH 3-4，并且用EtOAc(10V)萃取。用盐水(3×1V)洗涤有机物，并且以恒定体积蒸馏(大气压)，同时加入乙酸乙酯(20V)，直到出现浓稠白色沉淀物。将浆液冷却至室温，搅拌16小时并过滤，用乙酸乙酯(2V)洗涤。然后干燥固体，得到呈白色固体状的8-6(20.78g，64％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO)(存在的旋转异构体)δ8.03(d,J＝35.8Hz,1H),7.51(dd,J＝19.3,7.7Hz,1H),7.41–7.26(m,10H),5.13–4.88(m,4H),4.41–4.03(m,2H),3.88–3.67(m,1H),3.64–2.87(m,3H),2.43–2.20(m,1H),1.66–0.81(m,7H),0.70–0.43(m,2H)。
步骤5：根据与实施例4步骤5中相同的程序，使用(3R,3'R,3”R,4S,4'S,4”S)-4,4',4”-((1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷-2,4,6-三基)三(丙-3,1-二基))三(1-(((苯甲氧基)羰基)-L-丙氨酰)-3-(((苯甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸)(8-6)制备6-5。
本申请中引用的所有出版物、专利、专利申请和其他文献均出于所有目的以引用的方式整体并入在此，达到如同个别地指明每一个别出版物、专利、专利申请或其他文献是出于所有目的以引用的方式并入的程度。
尽管已经说明并描述了不同的具体实施方案，但应当理解，可以在不脱离以下要求保护的发明的精神和范围的情况下进行多种变化。

Claims (67)

1.一种用于制备式21化合物的方法
Figure FDA0003167246130000011
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure FDA0003167246130000012
Figure FDA0003167246130000013
或者：
Figure FDA0003167246130000014
是
Figure FDA0003167246130000015
并且
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基，
所述方法包括在用于对式20化合物进行脱保护的合适的条件下处理所述式20化合物
Figure FDA0003167246130000016
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
以便形成所述式21化合物或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述用于对所述式20化合物进行脱保护的合适的条件包括用氢气和钯催化剂处理。
3.一种用于制备式22化合物的方法
Figure FDA0003167246130000021
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H或(C1-C6)烷基；
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure FDA0003167246130000022
Figure FDA0003167246130000023
或者：
Figure FDA0003167246130000024
是
Figure FDA0003167246130000025
并且
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基，
所述方法包括在用于对式20化合物进行脱保护和缩合的合适的条件下处理所述式20化合物
Figure FDA0003167246130000031
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
以便形成所述式22化合物或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述用于对所述式20化合物进行脱保护和缩合的合适的条件包括用氢气和钯催化剂处理。
5.如权利要求1或3所述的用于制备式20化合物的方法，所述方法包括在用于使式19化合物的硼酸盐水解的合适的条件下使所述式19化合物的所述硼酸盐水解
Figure FDA0003167246130000032
或其盐，其中：
各个R独立地为(C1-C6)烷基，或者：
两个R基团任选地与它们的中间原子一起形成选自饱和或部分不饱和杂环的取代或未取代的单环或双环；
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure FDA0003167246130000041
Figure FDA0003167246130000042
或者：
Figure FDA0003167246130000043
是
Figure FDA0003167246130000044
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
以便形成所述式20化合物或其盐。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述用于使所述式19化合物的所述硼酸盐水解的合适的条件包括用过碘酸钠处理。
7.如权利要求5所述的用于制备式19化合物的方法，所述方法包括在用于使式18化合物硼氢化的合适的条件下使所述式18化合物硼氢化
Figure FDA0003167246130000045
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure FDA0003167246130000046
Figure FDA0003167246130000051
或者：
Figure FDA0003167246130000052
是
Figure FDA0003167246130000053
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基，
以便形成所述式19化合物或其盐。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述使所述式18化合物硼氢化的合适的条件包括用频哪醇硼烷和铱催化剂进行处理。
9.如权利要求7所述的用于制备式18化合物的方法，所述方法包括在酰胺形成条件下使式17化合物
Figure FDA0003167246130000054
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1是合适的胺保护基，
与式16化合物
Figure FDA0003167246130000055
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure FDA0003167246130000061
Figure FDA0003167246130000062
或者：
Figure FDA0003167246130000063
是
Figure FDA0003167246130000064
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；并且
PG2是合适的胺保护基，
偶联，以便形成所述式18化合物或其盐。
10.如权利要求9所述的方法，其中用于形成所述式18化合物的酰胺形成条件包括用选自HATU、PyBOP、DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU和TDBTU的酰胺偶联试剂进行处理。
11.如权利要求9所述的用于制备式17化合物的方法，所述方法包括在用于从式15化合物的仲胺去除保护基的合适的条件下从所述式15化合物的所述仲胺去除所述保护基
Figure FDA0003167246130000065
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG3独立地为合适的胺保护基，
以便形成所述式17化合物或其盐。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述用于从所述式15化合物的所述仲胺去除所述保护基的合适的条件包括用选自三氟乙酸、四-N-丁基氟化铵、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酰氯、三氯化铝和三氟化硼的脱保护试剂进行处理。
13.如权利要求11所述的用于制备式15化合物的方法，所述方法包括在用于给式14化合物的伯胺添加保护基的合适的条件下给所述式14化合物的所述伯胺添加所述保护基
Figure FDA0003167246130000071
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG3是合适的胺保护基，
以便形成所述式15化合物或其盐。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述用于给所述式14化合物的所述伯胺添加保护基的合适的条件包括用氯甲酸苯甲酯进行处理。
15.如权利要求13所述的用于制备式14化合物的方法，所述方法包括在用于还原式13化合物的叠氮化物的合适的条件下还原式13化合物的所述叠氮化物
Figure FDA0003167246130000072
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG3是合适的胺保护基，
以便形成所述式14化合物或其盐。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述用于还原所述式13化合物的所述叠氮化物的合适的条件包括用锌和乙酸进行处理。
17.如权利要求15所述的用于制备式13化合物的方法，所述方法包括在用于给式12化合物的羧酸添加保护基的合适的条件下给式12化合物的所述羧酸添加保护基
Figure FDA0003167246130000081
或其盐，其中：
PG3是合适的胺保护基，
以便形成所述式13化合物或其盐。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述用于给所述式12化合物的所述羧酸添加保护基的合适的条件包括用苯甲基卤化物和碱进行处理。
19.如权利要求17所述的用于制备式12化合物的方法，所述方法包括在合适的条件下处理式11化合物
Figure FDA0003167246130000082
或其盐，其中：
各个X独立地为氢或卤素；并且
PG3是合适的胺保护基，
以便将所述式11化合物转化为所述式12化合物或其盐。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述用于将所述式11化合物转化为所述式12化合物的合适的条件包括用叠氮化钠和碱进行处理。
21.如权利要求19所述的用于制备式11化合物的方法，所述方法包括在用于从式10化合物的叔醇去除保护基的合适的条件下从所述式10化合物的所述叔醇去除所述保护基
Figure FDA0003167246130000091
或其盐，其中：
各个X独立地为氢或卤素；
PG3是合适的胺保护基；并且
PG6是合适的羟基保护基，
以便形成所述式11化合物或其盐。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述用于对所述式20化合物进行脱保护的合适的条件包括用酸或氟离子源进行处理。
23.如权利要求1至15所述的方法，其中Z上的所述合适的保护基是合适的羟基保护基或合适的胺保护基。
24.如权利要求21或22所述的方法，其中所述合适的羟基保护基选自甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酯(三甲基乙酰基)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯、碳酸乙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯、碳酸2-(三甲基硅烷基)乙酯、碳酸2-(苯基磺酰基)乙酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸对硝基苯甲酯、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三异丙基硅烷基、甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、烯丙氧基羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苯甲氧基甲基、β-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、苯甲基、对甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、O-硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤代苯甲基、2,6-二氯苯甲基、对氰基苯甲基、2-甲基吡啶基和4-甲基吡啶基。
25.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述合适的胺保护基选自叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲氧羰基、烯丙基、苯甲基、芴甲基羰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基和苯甲酰基。
26.如权利要求3所述的方法，其中R1是乙基或异丙基。
27.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中R2是H、甲基或–CH2OH。
28.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中R3是
Figure FDA0003167246130000101
其中：
各个R5独立地选自卤代、硝基、叠氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羟基、硫醇、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、-CO(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-NHCO(C1-C6)烷基和-NHCO2(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基，并且
n是0至5的整数。
29.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中R3是苯基。
30.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中R3是被(R5)n取代的杂芳基环，其中：
各个R5独立地选自卤代、硝基、叠氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羟基、硫醇、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、-CO(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-NHCO(C1-C6)烷基和-NHCO2(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基，并且
n是0至5的整数。
31.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中PG1是苯甲氧羰基。
32.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中PG2是苯甲氧羰基。
33.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中PG3是叔丁氧羰基。
34.如权利要求5或6所述的方法，其中各个R独立地选自甲基、乙基和异丙基。
35.如权利要求5或6所述的方法，其中两个R基团与它们的中间原子一起形成选自
Figure FDA0003167246130000111
Figure FDA0003167246130000112
的取代或未取代的单环或双环。
36.如权利要求19至22中任一项所述的方法，其中各个X独立地选自溴代和氯代。
37.一种式20化合物
Figure FDA0003167246130000113
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure FDA0003167246130000121
Figure FDA0003167246130000122
或者：
Figure FDA0003167246130000123
是
Figure FDA0003167246130000124
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基。
38.如权利要求37所述的化合物，所述化合物是用于制备式21或式22化合物。
39.一种式19化合物
Figure FDA0003167246130000125
或其盐，其中：
各个R独立地为(C1-C6)烷基，或者：
两个R基团任选地与它们的中间原子一起形成选自饱和或部分不饱和杂环的取代或未取代的单环或双环；
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure FDA0003167246130000126
Figure FDA0003167246130000131
或者：
Figure FDA0003167246130000132
是
Figure FDA0003167246130000133
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基。
40.如权利要求39所述的化合物，所述化合物是用于制备式21或式22化合物。
41.一种式18化合物
Figure FDA0003167246130000134
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基、–CH2OZ、–CH(CH3)OZ、–CH2SZ、–(CH2)2SCH3、–CH2CONZ2、–(CH2)2CONZ2、–CH2CO2Z、–(CH2)2CO2Z、–(CH2)4NZ2、
Figure FDA0003167246130000135
Figure FDA0003167246130000136
或者：
Figure FDA0003167246130000137
是
Figure FDA0003167246130000138
各个Z独立地为H、(C1-C6)烷基或合适的保护基；
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基。
42.如权利要求41所述的化合物，所述化合物是用于制备式21或式22化合物。
43.一种式17化合物
Figure FDA0003167246130000141
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1是合适的胺保护基。
44.如权利要求43所述的化合物，所述化合物是用于制备式21或式22化合物。
45.一种式15化合物
Figure FDA0003167246130000142
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG1和PG3独立地为合适的胺保护基。
46.如权利要求45所述的化合物，所述化合物是用于制备式21或式22化合物。
47.一种式14化合物
Figure FDA0003167246130000151
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG3是合适的胺保护基。
48.如权利要求47所述的化合物，所述化合物是用于制备式21或式22化合物。
49.一种式13化合物
Figure FDA0003167246130000152
或其盐，其中：
R3是选自芳基和杂芳基的取代或未取代的环；并且
PG3是合适的胺保护基。
50.如权利要求49所述的化合物，所述化合物是用于制备式21或式22化合物。
51.如权利要求37至42中任一项所述的化合物，其中所述合适的保护基是合适的羟基保护基或合适的胺保护基。
52.如权利要求37至51中任一项所述的化合物，其中所述合适的胺保护基选自叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧羰基、烯丙氧羰基、苯甲氧羰基、烯丙基、苯甲基、芴甲基羰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、苯乙酰基和苯甲酰基。
53.如权利要求37至42中任一项所述的化合物，其中R2是H、甲基或–CH2OH。
54.如权利要求37至40中任一项所述的化合物、其中R3是
Figure FDA0003167246130000161
其中：
各个R5独立地选自卤代、硝基、叠氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羟基、硫醇、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、-CO(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-NHCO(C1-C6)烷基和-NHCO2(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基，并且
n是0至5的整数。
55.如权利要求37至40中任一项所述的化合物，其中R3是苯基。
56.如权利要求37至40中任一项所述的化合物，其中R3是被(R5)n取代的杂芳基环，其中：
各个R5独立地选自卤代、硝基、叠氮基、氰基、醛、酰胺、羧酸、氨基、羟基、硫醇、-(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、-CO(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-S(C1-C6)烷基、-NHCO(C1-C6)烷基和-NHCO2(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基，并且
n是0至5的整数。
57.一种式20c化合物
Figure FDA0003167246130000171
或其盐，其中：
R2是H、(C1-C6)烷基或–CH2OH；并且
PG1和PG2独立地为合适的胺保护基。
58.如权利要求37至46或57中任一项所述的化合物，其中PG1是苯甲氧羰基。
59.如权利要求37至42或57中任一项所述的化合物，其中PG2是苯甲氧羰基。
60.如权利要求45至50中任一项所述的化合物，其中PG3是叔丁氧羰基。
61.如权利要求39或40所述的化合物，其中各个R独立地选自甲基、乙基和异丙基。
62.如权利要求39或40所述的化合物，其中两个R基团与它们的中间原子一起形成选自
Figure FDA0003167246130000172
和
Figure FDA0003167246130000173
的取代或未取代的单环或双环。
63.如权利要求37至62中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有大于75％ee的对映体过量。
64.如权利要求37至63中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有大于85％ee的对映体过量。
65.如权利要求37至64中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有大于90％ee的对映体过量。
66.如权利要求37至65中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有大于95％ee的对映体过量。
67.如权利要求37至66中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有大于99％ee的对映体过量。
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