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CN1155595C - 作为用于治疗癌症的抗增殖剂的取代的吡咯类化合物 - Google Patents

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CN1155595C CNB008139857A CN00813985A CN1155595C CN 1155595 C CN1155595 C CN 1155595C CN B008139857 A CNB008139857 A CN B008139857A CN 00813985 A CN00813985 A CN 00813985A CN 1155595 C CN1155595 C CN 1155595C
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Abstract

公开了具有式(I)的新型取代的的吡咯类化合物。这些化合物及其药用盐适于以连续的输注溶液对患者给药和用于治疗和/或控制细胞增殖性疾病，尤其是癌症。也公开了含有上述化合物的药物组合物及其治疗和/或控制癌症的用途。

Description

作为用于治疗癌症的抗增殖剂的取代的吡咯类化合物
技术领域
本发明涉及某些作为抗增殖剂的取代的吡咯类化合物。这些化合物及其药用盐适用于治疗和/或控制细胞增殖性疾病，尤其是癌症。本发明还涉及含有该化合物的药物组合物及其治疗和/或预防癌症，特别是治疗或控制实体肿瘤的用途。
背景技术
不受控制的细胞增殖是癌症的标志。一般地，癌性的肿瘤细胞对直接或间接调节细胞分裂周期的基因有一些形式的损伤。人类在抗增殖剂的研究中进行了大量的工作。尽管鉴定了许多具有所需的抗增殖活性的活性剂，但是其中的许多有包括不良溶解度，分子复杂度等的各种缺点，使得它们或者不适于或者不便于在人类患者中的治疗应用。一直需要可容易地合成的，作为癌症治疗剂有效的，并且适于对患者连续的输注递送的小分子化合物。因此，本发明的目的是提供这种化合物以及含有该化合物的药物组合物。
发明内容
定义
在本文中使用时，下列术语应具有以下定义。
“烷基”指具有1-15，优选地1-10个碳原子的直链或支链饱和的脂族烃。烷基可如下文具体描述的被取代。此外，该烷基链可包括一个或多个代替碳原子的杂原子。具有1-6个，优选地1-4个碳原子的“低级烷基”是优选的。典型的低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基等。
“链烯基”指具有2-15，优选地2-10个碳原子，最优选2-6个碳原子的直链或支链的脂族不饱和烃。
“烷氧基”指通过氧连接到该分子的剩余部分的烷基(例如RO-，如甲氧基，乙氧基等)。
“芳基”指任选地可含有一个或多个相同或不同的杂原子的具有5-10个原子且由1或2个环构成的芳环。在该定义中，芳基包括杂芳基。优选的杂芳基包括代替一个或多个碳的单个的或任何组合的氮，硫，或氧。在该定义中的芳基的实例是苯基，吡啶，咪唑，吡咯，三唑，呋喃，嘧啶。
“环烷基”指含有3-8个原子的非芳族的，部分或完全饱和的环状脂族烃基。环烷基的实例包括环丙基，环戊基和环己基。
“有效量”指显著地抑制增殖和/或预防人肿瘤细胞，包括人肿瘤细胞系的分化的至少一种式I的化合物及其药用盐的量。
“杂原子”指选自氮，硫，或氧的原子。杂原子是独立地选择的且可代替一个或多个碳原子。
“杂环”指含有至少一个杂原子的3-到10-元非芳族，部分或完全饱和烃基。这种环系包括吗啉，吡咯烷，哌啶，哌嗪。
“IC50”指抑制50％的具体的检测活性所需的本发明的特定的化合物的浓度。尤其，IC50可如下文实施例26所述进行测定。
“药用盐”指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留了式I的化合物的生物有效性和特性且由合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的实例包括衍生于无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸和硝酸的那些，衍生于有机酸如乙酸，酒石酸，水杨酸，甲磺酸，丁二酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸等的那些。碱加成盐的实例包括衍生于铵，钾，钠和氢氧化季铵如氢氧化四甲铵的那些。
“药用”，如药用载体，赋形剂等，指对给药特定的化合物的受试者药理可接受的和基本上无毒性的。
“药物活性代谢物”指药物可接受的和有效的式I化合物的代谢产物。
针对式I化合物的“血浆转化”指这种化合物在37℃下的人或啮齿类动物血浆中30分钟-6小时降解(酶解或非酶解)给出3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-6-硝基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮，式I化合物的一种药物活性代谢物，及其药物活性代谢物。通常，此转化以在给定时间段类的百分降解给出。
“聚乙二醇”或“PEG”基代表通式HO(CH2CH2O)nR8的结构，其中n平均来说介于2-1500，优选地15-150之间，平均分子量为500-5000道尔顿，并且其中R8是羧基或低级烷基，优选地甲基或乙基。PEG基可与本发明的化合物反应以得到也在本发明的范围内的聚乙二醇化(pegylated)的化合物。
“前药”指可在生理条件下转化成或通过溶剂解成药物活性化合物的化合物。前药可以在对受治者给药时是失活的，但在体内转化成活性化合物。
“稳定性”是指式I化合物在静脉内给药所用的典型的溶液中抵抗降解的能力的总体评价。具体地，其指任何给定的式I化合物在乙腈和盐水或葡萄糖水中于72小时内释放3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-6-硝基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮的能力。如果检测到低于1％的3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-6-硝基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮，则式I化合物的“稳定性”是“非常好的”，如果检测到低于2.5％的3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-6-硝基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮，则式I化合物的“稳定性”是“良好的”，而如果在室温下72小时的温育中检测到低于5％的3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-6-硝基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮，则式I化合物的“稳定性”是“中等的”。
取代的烷基中的“取代的”指取代可发生在一个或多个位置，并且除非另外指明，在各取代位置的取代基独立地选自给定的备选取代基。
“取代的氨基”指用另一基团，优选地低级烷基(如甲基或乙基)单或二取代的氨基。
发明详述
具体地，本发明涉及下式的取代的吡咯类化合物：
及其药用盐，其中：
R选自-CH2OPO3R1R2，-CH2OH，-CH2OCOR3，-CH2OCO2R3，-CH2OCONHR3，和-CONHR3；
R1和R2选自H，Na，和NH4并且是相同的，除非R1或R2是H，在这种情况下，另一个可是不同的，或者备选地，R1和R2一起代表钙。
R3选自：
任选地被一个或多个选自-CO2R4，-NR5R6，聚乙二醇，-OPO3R1R2，羟基，烷氧基和芳基的取代基取代的烷基；
任选地被一个或多个选自-CO2R4，-NR5R6，聚乙二醇，-OPO3R1R2，羟基，烷氧基和芳基的取代基取代的链烯基；
任选地被一个或多个选自-CO2R4，-NR5R6，聚乙二醇，-OPO3R1R2，羟基，烷氧基和芳基的取代基取代的环烷基；
杂环基，其中当包括N作为杂原子时，该N任选地可被低级烷基和-COR7取代，
芳基，其任选地被一个或多个选自CO2R4，羟基，烷氧基，聚乙二醇，OPO3R1R2，和烷基的取代基取代，其中所述烷基本身可被羟基，烷氧基，羧基和取代的氨基取代，条件是，当芳基代表吡啶时，该氮可被低级烷基取代；
R4选自H，Na和低级烷基；
R5和R6各自独立地选自H，低级烷基，和-COR7，或者备选地，基团-NR5R6一起形成5或6元的杂环环；和
R7是任选地可被羧基，聚乙二醇，取代的氨基取代的低级烷基。
式I化合物具有抗增殖的活性，具体地，它们抑制细胞周期的G2/M期的细胞分裂并且通常被称为“G2/M期的细胞-周期”抑制剂。这些化合物是美国专利5057614的抗癌治疗剂的稳定的，可溶的前药并且因此适于连续输注给药。
本发明还涉及含有治疗有效量的任何一种或多种上述化合物和药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明也涉及有效量的式I化合物和/或其药用盐治疗实体瘤，尤其是乳腺肿瘤和结肠肿瘤的用途。
在式I化合物的优选的实施方案中，R选自-CH2OPO3R1R2，-CH2OCOR3，-CH2OCO2R3，-CH2OCONHR3，和-CONHR3，优选地选自-CH2OPO3R1R2，-CH2OCOR3，和-CONHR3，最优选地选自-CH2OPO3R1R2和-CH2OCOR3。
在式I化合物的另一优选的实施方案中，R是-CH2OCO-吡啶，其中该吡啶上的N原子被低级烷基，最优选甲基和乙基取代，从而产生季氮原子。
在式I化合物的另一优选的实施方案中，R1和R2独立地选自H和Na。
在式I化合物的另一优选的实施方案中，R3是含有任选地可被-COR7取代的至少一个N原子的杂环基。
在式I化合物的另一优选的实施方案中，R3是被-OPO3R1R2取代的芳基，并且R1和R2独立地选自H或Na。
在式I化合物的另一优选的实施方案中，R3是被选自-CO2Na，聚乙二醇和-CH2CH2N(CH2CH2)2的基团取代的芳基。
在式I化合物的另一优选的实施方案中，R3是被-CO2Na取代的低级烷基。
在式I化合物的另一优选的实施方案中，基团NR5R6一起形成5或6元的杂环环，优选哌啶或吡咯烷。
在式I化合物的另一优选的实施方案中，R5和R6各自独立地选自H，甲基和乙基。
在式I化合物的另一优选的实施方案中，R7是被聚乙二醇取代的乙基。
在式I化合物的另一优选的实施方案中，聚乙二醇具有分子量约750到约5000道尔顿。
在式I化合物的另一优选的实施方案中，R是-CH2OCOR3，其中R3是被具有分子量约750到约5000道尔顿的聚乙二醇取代的乙基。
以下是优选的式I化合物的实例：
磷酸单-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基]钠盐，
O-[2-[[2，5-二氢-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基]-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]甲氧基羰基]乙基]-O’-甲基聚乙二醇2000，
磷酸单-(4-{[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-羰基]-氨基}-丁基)酯钠盐，
三氟乙酸1-甲基-3-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲氧基羰基]-吡啶鎓盐，
1-羟基甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；和
O-[2-[[[2，5-二氢-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-1H-吡咯-1-基]甲氧基]羰基]甲基]-O’-甲基聚乙二醇2000。
本文公开和上述通式包括的化合物可呈现出互变异构和结构异构现象。本发明包括这些化合物的任何互变异构或结构异构体，或这些异构体的混合物，并且不限于在上式范围内的所用的任一互变异构或结构异构体。
本发明的化合物的合成
本发明的化合物可通过本领域已知的方法制备。在实施例中提供了合成这些化合物的合适的方法。一般地，可根据以下合成路线制备这些化合物。
可如下的路线I所述制备式I化合物，其中R是CH2OCOR3，其中R3定义如上，条件是如果R3含有羟基，羟烷基，氨基，氨基烷基，单烷基氨基，或羧基时，该基团首先用本领域技术人员公知的常规保护基保护。路线I还用于制备式I化合物，其中R是-CH2OH。
反应路线I
Figure C0081398500121
如路线Ia中所述，将通过在碱如碳酸钠和相转移催化剂如硫酸氢四丁基铵的存在下，在二氯甲烷和水中已知的羧酸或通过己知的方法制备的羧酸和ClCH2OSO2Cl反应所制备的氯甲基酯与3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-6-硝基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮[如EP专利03288026的例举的制备]反应。
或者，将3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-6-硝基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮[如Davis US专利5057614的例举的制备]用甲醛处理得到羟甲基中间体2。然后，用已知的方法酯化此中间体。典型地，在EDC和二甲基氨基吡啶的存在和室温下，用已知的羧酸或通过已知的方法制备的羧酸在诸如二氯甲烷的溶剂中处理羟甲基中间体2几小时。或者，用已知的酰基氯或通过已知的方法制备的酰基氯处理羟甲基中间体2。
为了制备其中R3含有杂芳基环的结构3的化合物，可通过与烷基碘如CH3I在诸如乙腈的溶剂中反应进一步修饰该杂原子如N。或者，其中R3含有合适地保护的羟基，羟烷基，氨基，氨基烷基，单烷基氨基的结构3的化合物可通过已知的方法首先除去保护基而被进一步修饰。然后，可通过本领域已知的方法将氨基或羟基修饰成所需的酰胺或酯。
可如下的路线II所述制备式I化合物，其中R是CH2OPO3R1R2，且其中R1和R2定义如上。
反应路线II
Figure C0081398500141
典型地，通过使用三苯膦和偶氮二羧酸乙酯的mitsunobu反应偶联羟甲基中间体2和合适地保护的磷酸酯，得到其中Y代表合适的保护基的结构4的化合物。通过任何标准的方法除去该保护基得到磷酸5。特别地，当Y代表苄基时，可通过使用环己二烯和钯碳作为催化剂除去该保护基。然后，可通过标准方法将化合物5转化成其盐，如单钾盐6。
可如下的路线III所述制备式I化合物，其中R是-CH2OCO2R3，且其中R3定义如上。
反应路线III
典型地，在二甲基氨基吡啶和1，5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5烯的存在下，在诸如THF的溶剂中于5-20℃的温度下，用已知的氯甲酸酯或用已知的方法制备的氯甲酸酯处理羟甲基中间体2得到所需的碳酸酯。
可如下的路线IV所述制备式I化合物，其中R是-CH2OCONHR3，且其中R3定义如上。
反应路线IV
典型地，在诸如THF的溶剂中于0℃的温度下，用诸如正丁基锂或双(三甲基甲硅烷)酰胺锂的强碱去质子化羟甲基中间体2。然后，在同样的溶剂中，用双(对-硝基苯基)碳酸酯，随后用已知的胺或用已知的方法制备的胺处理所产生的阴离子。
可如下的路线V所述制备式I化合物，其中R是-CONHR3，且其中R3定义如上，条件是，如果R3含有羟基，羟烷基，氨基，氨基烷基，单烷基氨基，或羧基，那么用常规的保护基保护这些基团。
反应路线V
典型地，在诸如THF的非质子传递溶剂中于0℃的温度下，用诸如正丁基锂或双(三甲基甲硅烷)酰胺锂的强碱去质子化3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-6-硝基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮[如EP专利03288026的例举的制备]。然后，用双(对-硝基苯基)碳酸酯，随后用已知的胺或用本领域已知的方法制备的胺处理所得的阴离子。
通过已知的方式，用合适的碱处理，可将式I的酸性化合物转化成其药用盐。合适的盐不仅包括衍生于无机碱如钠，钾或钙盐的那些，还包括衍生于无机碱如乙二胺，单乙醇胺或二乙醇胺的那些。通过已知的方式，用合适的酸处理可进行式I的碱性化合物对药用盐的转化。合适的盐是说明书第二页公开的那些。
组合物/制剂
在一种备选的实施方案中，本发明涉及包括至少一种式I化合物或其药用盐的药物组合物。
这些药物组合物可例如以片剂，包衣片剂，糖锭剂，硬或软明胶胶囊剂，溶液剂，乳剂，或悬浮剂的形式口服给药。它们也可以栓剂的形式直肠给药。然而，本发明的化合物尤其适于例如以注射液的形式胃肠外给药。
包括式I化合物，其前药或其药用盐的药物组合物可以用本领域已知的方法制备，例如利用常规的混合，包囊，溶解，成粒，乳化，包埋，制糖锭，或冻干法。可用治疗惰性的，无机或有机载体配制这些药物制剂。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸(steric acid)或其盐可用作片剂，包衣片剂，糖锭剂，硬明胶胶囊剂的这种载体。软明胶胶囊剂的合适载体包括植物油，蜡或脂肪。根据活性物质的性质，在软明胶胶囊剂的情况下，没有载体是通常需要的。制备溶液剂和糖浆的合适载体是水，多元醇，多糖，惰性糖和葡萄糖。注射液的合适载体是水，醇，多元醇，甘油，植物油，磷脂和表面活性剂。栓剂的合适载体是天然或硬化油，蜡，脂肪或半液态多元醇。
该药物制剂还可含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，矫味剂，调整渗透压的盐，缓冲液，包衣剂，抗氧剂。它们也可含有其它治疗上有价值的物质，包括除式I化合物外的其它活性成分。
剂量
如上所述，本发明的化合物用于治疗或控制细胞增殖疾病，尤其是肿瘤疾病。这些化合物和含有该化合物的制剂尤其有用于治疗或控制实体瘤，如乳腺或结肠肿瘤。
本发明的化合物的治疗有效量指有效预防、减轻或改善疾病的症状或延长被治疗的对象的存活期的化合物的量。治疗有效量的确定是本领域普通技术人员的能力范围内。
本发明的化合物的治疗有效量或剂量可在宽的范围内变化并且在每个特定的病例中按个体的要求进行调整。一般地，在对体重约70Kg的成人口服或胃肠外给药的情况下，约10mg到10000mg，优选地约200mg到1000mg的日剂量应该是合适的，尽管需要时，可超越该上限。日剂量可以单剂量或等份剂量给药，或对于胃肠外给药，其可以连续输注形式给药。
具体实施方案
实施例
本发明的化合物可以按照已知的技术，例如上述的一般合成路线合成。以下实施例举例说明合成该化合物的优选方法和本发明的制剂。实施例1：磷酸单-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基]钠盐
a)将0.5g(1.25mmol)的3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-6-硝基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮[见Davis US专利5057614]，4.0ml的甲醛溶液(37％w/w)和2.0ml水组成的悬浮液在搅拌下加热到125℃并且回流缩合14小时。冷却反应混合物并用水稀释。过滤该红色固体，用水洗涤并干燥。通过硅胶色谱和EtOAc/己烷的混合物作为洗脱剂纯化该固体得到1-羟甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(mp＝209-211℃)。
b)向含有0.12g(0.68mmol)的偶氮二羧酸二乙酯，0.20g(0.46mmol)的1-羟甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(得自上步)，和0.40g(1.43mmol)的磷酸二苄酯的冷的(10C)THF的溶液中滴加5ml的含有0.128g(0.49mmol)的三苯膦的溶液。在20℃搅拌所得混合物14小时。蒸发所有的溶剂，并用硅胶色谱和EtOAc/己烷的混合物作为洗脱剂纯化该残留物得到砖红色的固体磷酸二苄酯3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(mp＝105-109℃)。
c)用35mg 10％钯/碳处理有5ml乙醇和0.5g的1，4-环己二烯的35mg(0.051mmol)的磷酸二苄酯3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(得自上步)的THF(5ml)溶液。加热该混合物到45℃，此时有轻微的放热。在50℃下10分钟后，趁热硅藻土过滤该反应物，并用THF洗涤该滤饼。蒸发所有的溶剂，并将该残留物重新溶解于THF，硅藻土过滤并用己烷研制得到14mg的磷酸单-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基]。
d)用稀释的氢氧化钠14mg(0.029mmol)处理磷酸单-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基](得自上步)在15毫升水中的溶液直到该溶液的pH达到7.1。过滤并冻干该溶液得到磷酸单-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基]钠盐。实施例2：异烟酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯
向二甲基氨基吡啶(1.5当量)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.5当量)的CH2Cl2溶液加入4-吡啶甲酸(1.2当量)，并搅拌该反应混合物几分钟。加入实施例1a制备的1-羟甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮并在室温下搅拌该反应混合物几分钟。用二氯甲烷稀释该混合物，用含水的HCl，饱和的NaHCO3，水洗涤，MgSO4干燥并蒸发。柱色谱纯化该残留物得到异烟酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(产率-76％)。
实施例3：
用与实施例2中的相同的方法制备下列化合物：
a)烟酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(产率-76％)；
b)O-[2-[[2，5-二氢-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]甲氧基羰基]乙基]-O’-甲基聚乙二醇2000(产率-88％)；
c)吡啶-4-基乙酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(产率-39％)；
d)吡啶-3-基乙酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(产率-94％)；
e)吡啶-2-基乙酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(产率-65％)；
f)丁二酸单-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基]酯(使用3当量EDC和DMAP和2.4当量的酸，通过制备性TLC纯化)(产率-89％)；
g)十六-9-烯酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(产率-53％)；
h)[2-[2-(2-羧基甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基]乙酸-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯，反相柱色谱纯化(产率-61％)。
实施例4：丁-2-烯二酸单-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基]酯
向实施例1a制备的1-羟甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮在1∶4 CH2Cl2：苯的溶液中，加入大大地过量的富马酰氯和过量的二异丙基乙基胺。在室温下搅拌该反应物20分钟。加入丙酮和水。用二氯甲烷稀释该反应混合物，用水、冷的饱和的NaHCO3、水洗涤，NaSO4干燥。闪式色谱纯化所得到丁-2-烯二酸单-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基]酯(产率60％)。
实施例5：癸酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯
a)用在1∶1 CH2Cl2：水中的4当量的NaHCO3，0.1当量的Bu4NHSO4和1.2当量的ClCH2OSO2Cl处理癸酸(0.2g，1.2mmol)。在0℃下剧烈搅拌该反应物30分钟，然后在室温(“RT”)下3小时。水性处理得到癸酸氯甲基酯(产率100％)。
b)在DMF中溶解3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-6-硝基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮[参见EP专利03288026]并用Cs2CO3(49mg，0.15mmol)处理几分钟，加入上述步骤a)制备的氯甲基酯(33mg，0.15mmol)，并在室温下搅拌30分钟。水性处理，随后通过闪式色谱纯化得到癸酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(产率-58％)。
实施例6：用与上述实施例5b中的相同的方法制备下列化合物：
a)[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(如实施例5a所述，从相应的酸制备该原料氯甲基酯；通过制备性TLC纯化)(产率-38％)；
b)2，2-二甲基丙酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(原料新戊酸氯甲基酯购自(Aldrich)(产率-91％))。
实施例7：3-氨基-环己烷羧酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯三氟乙酸盐
a)按照类似于实施例5a的方式，从其本身通过已知的3-氨基-环己烷羧酸(Aldrich)的BOC保护的方法合成的N-叔丁氧羰基-3-氨基环己烷羧酸，制备氯甲基-N-叔丁氧羰基-3-氨基环己烷羧酸酯(产率87％)。
b)在DMF中溶解3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-6-硝基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮[参见EP专利03288026]，并用Cs2CO3(0.15g，0.45mmol)处理几分钟。加入上述步骤a)制备的氯甲基酯(0.13g，0.45mmol)，并在室温下搅拌50分钟。水性处理，随后通过闪式色谱纯化得到[N-叔丁氧羰基-3-氨基环己烷羧酸]-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(产率-95％)。
c)在室温下，用在CH2Cl2中的THF处理50分钟，除去上述步骤b)的化合物的叔丁氧羰基保护基。用氮气流蒸发THF和CH2Cl2。HPLC纯化该残留物得到3-氨基-环己烷羧酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯三氟乙酸盐(产率-57％)。
实施例8
用与上述实施例7a，b和c中的相似的方法制备下列化合物：
a)哌啶-4-羧酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯三氟乙酸盐(从N-叔丁氧羰基-哌啶-4-羧酸(Bachem)(产率-62％)；
b)2-氨基-2-甲基-丙酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯三氟乙酸盐(从N-叔丁氧羰基-氨基异丁酸制备(Bachem)(产率-63％))。
实施例9：哌啶-4-羧酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯乙酸盐
在乙酸乙酯中溶解实施例8a所制备的哌啶-4-羧酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二二氢-吡咯-1-基甲基酯三氟乙酸盐。用冷的饱和的NaHCO3中和所得的溶液。浓缩该乙酸乙酯层，在水中将其变成泥浆，用过量的HOAc酸化和冻干得到所需的产品(产率-97％)。
实施例10：哌啶-4-羧酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯盐酸盐
在乙酸乙酯中溶解实施例9所制备的哌啶-4-羧酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯乙酸盐。用冷的饱和的NaHCO3中和所得的溶液，浓缩，并在1∶5的CH3CN∶H2O中溶解。用2当量的2N盐酸水溶液处理所得的溶液并通过HPLC纯化得到所需的产品(产率-86％)。
实施例11：2-氨基-2-甲基-丙酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯盐酸盐
用类似于实施例10的方法，从如实施例8b所制备的2-氨基-2-甲基-丙酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯三氟乙酸盐制备题述化合物(产率-71％)。
实施例12：1-甲基-3-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲氧基羰基]-吡啶鎓三氟乙酸盐
用2当量的NaBPh4和6当量的Mel.处理实施例3a所制备的烟酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯在CH3CN中的溶液。回流搅拌该反应物7小时.蒸发溶剂并通过HPLC纯化该残留物，得到1-甲基-3-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲氧基羰基]-吡啶鎓三氟乙酸盐(产率-52％)。
实施例13：O-[2-[[4-[[[2，5-二氢-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-1H-吡咯-1-基]甲氧基]羰基]-1-哌啶基]羰基]乙基]-O’-甲基聚乙二醇1000
在乙酸乙酯中溶解如实施例8a中所制备的3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-6-硝基-3-吲哚基)-1-(4-哌啶羧基甲基)-1H-吡咯-2，5-二酮三氟乙酸盐。用冷的饱和的NaHCO3中和所得的溶液。浓缩该乙酸乙酯层，并在CH3CN中溶解该残留物。将该溶液滴加到O-(2-羧基乙基)-O’-甲基聚乙二醇1000(用标准方法从O-(2-羧基乙基)-O’-甲基聚乙二醇1000酸制得)的CH3CN溶液中。搅拌该反应混合物1小时。蒸发溶剂并通过HPLC纯化该残留物(产率-70％)。
实施例14：4-膦酰氧基-苯甲酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯单钠盐
a)逐滴加t-BuOK(9.6ml，9.6mmol，1M的THF溶液)到4-羟基苯甲醛(1.10g，9mmol)的THF(40ml)溶液中。在70℃加热该混合物，并加入焦磷酸四苯基酯(5.05g，9.37mmol)的THF(20ml)溶液。1小时后，加入THF(100ml)和己烷(200ml)。过滤该反应混合物并蒸发该滤液。用2％-5％-10％甲醇-CH2Cl2二氧化硅色谱纯化该残留物，得到磷酸二苄酯4-甲酰基-苯基酯(3.38g，98％)。
b)加入磷酸二氢钠一水合物(79mg，0.57mmol)的水溶液(1ml)到0℃下的磷酸二苄酯4-甲酰基-苯基酯(0.89mg，2.32mml)(得自上述步骤a))的MeCN(10ml)溶液中。加入过氧化氢(0.24ml，2.4mmol，30％在水中的溶液)，随后是亚氯酸钠(315mg，3.5mmol)的水溶液(2ml)。在0℃下搅拌该反应混合物1小时，然后温至室温2小时。加入硫代硫酸钠(100mg)，剧烈搅拌该反应混合物15分钟。加入水并用EtoAc萃取该混合物。用水洗涤该有机萃取物，干燥(MgSO4)和浓缩得到浅黄色蜡状固体磷酸二苄酯4-羧基-苯基酯(880mg，94％)。
c)加入磷酸二苄酯4-羧基-苯基酯(205mg，0.5mmol)(得自步骤b))的CH2Cl2(2ml)溶液到1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(Aldrich)(149mg，0.78mmol)和二甲基氨基吡啶的CH2Cl2(5ml)溶液中。5分钟后，加入实施例1a所制的1-羟甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(215mg，0.5mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液并在室温下搅拌3小时。在CH2Cl2和水之间分配该所得的混合物并用水洗涤该有机萃取物。用CH2Cl2萃取含水层。合并有机萃取物，干燥(MgSO4)并浓缩。通过使用5％-10％EtoAc-CH2Cl2的硅胶色谱纯化该残留物，得到橙色泡沫状物4-(二-苄氧基-磷酰氧基)-苯甲酸3-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(179mg，44％)。
d)加入1，4-环己二烯(0.12ml，1.26mmol)(Aldrich)到4-(二-苄氧基-膦酰氧基)-苯甲酸3-(1，6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(100mg，0.12mmol)(得自步骤c))和Pd/C(37mg，10％)(在THF(6ml)和乙醇(0.3ml)的混合物中)的混合物中。将该反应混合物温至55℃20分钟。冷却该反应混合物至室温，硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤并浓缩。在0℃下，在MeCN和水中溶解该残留物。加入1N的氢氧化钠(2.4ml，2.4mmol)并冻干该混合物。通过HPLC用5-50％MeCN-水进一步纯化该混合物。冻干得到橙色粉末4-膦酰氧基-苯甲酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯单钠盐(60mg，74％)。
实施例15：[[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]甲氧羰基]-4-苯基-O-甲基聚乙二醇500
a)在无水THF(100ml)溶解无水PEG-500单甲醚(18.36g，33mmol)，乙基-4-羟基苯甲酸酯(5.0g，30mmol)和三苯膦(17.34g，66mmol)，并在氩气下冷却至0℃。向其中缓慢加入在无水THF(10ml)中的偶氮二羧酸二乙酯(12.95ml，83mmol)。然后，将所得的混合物温至50℃16小时。在氩气下将该混合物冷却至0℃，加入在无水THF(5ml)中的偶氮二羧酸二乙酯(6ml)。在50℃加热该混合物24小时。蒸发溶剂并通过用1∶1 CH2Cl2-己烷，CH2Cl2，50％乙醚/-CH2Cl2，和乙醚的硅胶色谱纯化该残留物，得到9克粗制的乙基-4-O-甲基聚乙二醇500-苯甲酸酯油状物，5.4g橙色油(3/2mol％三苯膦/产品)，和4.9g(约58％的总收率)橙色油(5/4mol％三苯膦/产品)。
b)加入6N NaOH(13.8ml，83mmol)到粗制的乙基-4-O-甲基聚乙二醇500-苯甲酸酯(4.90g，5/4mol％三苯膦/产品)(得自步骤a)在甲醇(10ml)和水(15ml)中的溶液中，并将所得的溶液加热到65℃2小时。浓缩该溶液并在30％CH2Cl2/乙酸乙酯和水之间分配。冷却该含水层到0℃并用1NHCl酸化到pH3.0。用CH2Cl2萃取该混合物，干燥(MgSO4)该有机萃取物。蒸发有机溶剂给出黄色蜡状的残留物粗制的4-O-甲基聚乙二醇500-苯甲酸(2.3g，49％三苯膦/产品)。(含有20-30％摩尔过量的PEG 500)。
c)在室温下，将粗制的4-O-甲基聚乙二醇500-苯甲酸(679mg，1mmol)(得自步骤b))在无水THF(5ml)中的溶液加入到1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(300mg，1.56mmol)(Aldrich)和二甲基氨基吡啶(279mg，2.28mmol)的无水THF(5ml)溶液。5分钟后，加入实施例1a所制的1-羟甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(215mg，0.5mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液。在室温下搅拌该混合物4小时。加入水并用CH2Cl2萃取该混合物。用水洗涤该有机萃取物，干燥(MgSO4)并浓缩。通过使用MeCN/水的HPLC纯化该残留物得到橙色油物[[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]甲氧羰基]-4-苯基-O-甲基聚乙二醇500(490mg，47％)。
实施例16：碳酸烯丙基酯3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯
在90ml THF中溶解200mg(0.47mmol)实施例1a制备的1-羟甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮并用300mg(2.5mmol)的4-甲基氨基吡啶(DMAP)处理。向此5℃的溶液中加入90mg(0.75mmol)的氯甲酸烯丙基酯。趁冷滴加300mg(2.4mmol)的1，5-二氮杂二环(4，3，0)壬-5烯(DBN)(Aldrich)。在20℃下搅拌14小时。蒸发溶剂，并用硅胶色谱和EtOAc/己烷洗脱纯化该混合物，得到碳酸烯丙基酯3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(熔点191-194C)。
实施例17：(2-二甲基氨基-乙基)-氨基甲酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯
在THF(10ml)中溶解(200mg，0.47mmol)实施例1a制备的1-羟甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。在冰浴中冷却所得的红色溶液。滴加二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(0.56ml，0.56mmol，在THF中的1M溶液)到该溶液中，给出红色悬浮液。10分钟后，加入碳酸双(对硝基苯基)酯(200mg，0.66mmol)。在0℃下搅拌所得的溶液20分钟。加入在THF(2ml)中的二乙基氨基乙基胺(90mg，0.78mmol)。继续搅拌2小时。蒸发该混合物，并通过闪式色谱纯化该残留物得到(2-二甲基氨基-乙基)-氨基甲酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯。
实施例18：[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯
用类似于实施例17的方法，从1-氨基-2-乙氧基-乙醇(Aldrich)制备此化合物(45mg，17％)。
实施例19：(2-羟基-乙基)-氨基甲酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯
滴加n-BuLi(0.96ml，1.54mmol，1.6M的己烷中的溶液)到0C下的实施例1a制备的1-羟甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(600mg，1.54mmol)的THF(30ml)溶液中。十分钟后，加入碳酸双(对-硝基苯基)酯(600mg，1.96mmol)。在0℃下搅拌该溶液20分钟。加入1-氨基乙醇(128mg，2.10mmol)的溶液。在0℃下搅拌所得的混合物30分钟。加入含水的NH4Cl，并用EtOAc萃取该混合物。用盐水洗涤该有机萃取物，MgSO4干燥。蒸发溶剂，并通过用1∶1-3∶2的EtOAc/己烷的硅胶色谱纯化该残留物，得到(2-羟基-乙基)-氨基甲酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(339mg，47％)。
实施例20：(2-膦酰氧基-乙基)-氨基甲酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯
a)加入三苯膦(95mg，0.36mmol)和磷酸二苄酯(101mg，0.36mmol)到实施例19制备的(2-羟基-乙基)-氨基甲酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(150mg，0.289mmol)的THF(6ml)溶液中。在-78℃冷却该混合物。在5分钟内滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.057ml，0.36mmol)。除去冷却浴，过夜搅拌该混合物。然后，蒸发该混合物。并通过用2∶1-4∶1的EtOAc/己烷的硅胶色谱纯化该残留物，得到[2-双-苄氧基-磷酰氧基]-乙基]-氨基甲酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(121mg，54％)。
b)加入Pd/C(33mg，10％)和1，4-环己二烯(0.12ml，1.27mmol)到[2-双-苄氧基-磷酰氧基]-乙基]-氨基甲酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(115mg，0.148mmol)在THF(5ml)和EtOH(0.25ml)的混合物中的溶液中。将该混合物加热到50-55℃30分钟。硅藻土过滤所得的混合物，THF洗涤，蒸发该滤液。在EtOH(10ml)和CH3CN(10ml)的混合物中溶解该残留物。加入0.1N NaOH，并将pH调节到8.2。加入水(10ml)以溶解该沉淀物。真空除去有机溶剂，冻干该红色溶液得到橙色粉末(2-膦酰氧基-乙基)-氨基甲酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯(59mg，62％)。
实施例21：3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸(2-二乙基-乙基)-酰胺
滴加双(三甲基甲硅烷)酰胺锂(0.55ml，0.55mmol，1M的THF中的溶液)到冷却的3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-6-硝基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮(200mg，0.5mmol)[参见EP专利03288026]的THF(7ml)溶液中。搅拌该所得的红色悬浮液15分钟。加入碳酸双(对硝基苯基)酯(213mg，0.7mmol)。在0℃下搅拌该溶液0.5小时。加入在THF(2ml)中的二乙基氨基乙基胺(69.7mg，0.6mmol)，并持续搅拌2小时。蒸发溶剂，并用闪式色谱纯化该残留物得到3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸(2-二乙基-乙基)-酰胺(28mg，10％)。
实施例22：3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸(6-二甲基氨基-己基)-酰胺
用实施例21的方法，从二甲基氨基己胺制备此化合物(67mg，24％)。实施例23：3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸(4-羟基丁基)-酰胺
滴加正丁基锂(0.86ml，1.375mmol，1.6M的己烷中的溶液)到冷却的3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-6-硝基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮(500mg，1.25mmol)[参见EP专利03288026]的THF(7ml)溶液中。搅拌该所得的红色悬浮液15分钟。加入碳酸双(对硝基苯基)酯(532mg，1.75mmol)。在0℃下搅拌该溶液1小时。加入在THF(4ml)中的4-氨基丁醇(167mg，1.875mmol)，并持续搅拌2小时。蒸发溶剂，并用闪式色谱纯化该残留物得到橙色固体3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸(4-羟基丁基)-酰胺(280mg，43％)。
实施例24：磷酸单-(4-{[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-羰基]-氨基}-丁基)酯钠盐
a)加入三苯膦(0.86g，3.29mmol)和磷酸二苄酯(0.91g，3.29mmol)到实施例23制备的3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸(4-羟基丁基)-酰胺(实施例23制备，1.41g，2.74mmol)的THF(50ml)溶液中。在-78℃冷却该混合物。在5分钟内滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.057ml，0.36mmol)。除去冷却浴，2小时后，蒸发该混合物。通过用2∶1的EtOAc/己烷，然后EtOAc的硅胶色谱该残留物得到磷酸二苄基酯4-{[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-羰基]-氨基}-丁基酯(1.76g，83％)。
b)加入Pd/C(0.5g，10％)和1，4-环己二烯(1.84ml，19mmol)到磷酸二苄基酯4-{[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-羰基]-氨基}-丁基酯(1.76g，2.27mmol)(来自上述步骤a))在THF(75ml)和EtOH(3.8ml)的混合物中的溶液中。将该混合物加热到50-55℃30分钟。TLC(EtOAc)显示仅剩有痕量的磷酸二苄基酯4-{[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-羰基]-氨基}-丁基酯。硅藻土过滤所得的混合物，蒸发该滤液。在EtOH(100ml)和CH3CN(100ml)的混合物中溶解该残留物，并用0.2N NaOH碱化到pH＝8.2。加入水(50ml)以溶解该沉淀物。真空除去有机溶剂，冻干该红色溶液得到粗产物(1.2g)。HPLC(10％-90％CH3CN-H2O)纯化该残留物得到红色粉末磷酸单-(4-{[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-羰基]-氨基}-丁基)酯钠盐(0.49g，34％)。
实施例25：O-[2-[[[2，5-二氢-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-1H-吡咯-1-基]甲氧基]羰基]甲基]-O’-甲基聚乙二醇2000
Figure C0081398500301
将在四氢呋喃(120mL)中的平均分子量约2000(Aldrich)(4.4g，2.2.mmol)的聚(乙二醇)甲酯温至35-40℃，并向其中加入氢化钠(0.6g，60％，15mmol)，并另外搅拌该混合物15分钟。在5分钟内，分两批加入溴乙酸叔丁酯(1.2g，约6.2mmol)，并在45-50℃下加热该混合物4小时。冷却该混合物到30℃，用乙醚(100mL)稀释，趁热硅藻土过滤，并用四氢呋喃洗涤滤饼。蒸发除去有机溶剂，硅胶色谱该残留物。用三氟乙酸(75mL)处理类似制备的纯化的叔丁酯(12.5g)，在室温下搅拌90分钟。蒸发该溶液，从冷乙醚中结晶得到9.0克甲氧基PEG2000乙酸。
用草酰氯(10mL)处理甲氧基PEG2000乙酸(9.0g，4.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，在轻微回流下加热15分钟，随后加入痕量的二甲基甲酰胺(0.1mL)。继续回流另外的15分钟，加入甲苯(50mL)，蒸发除去挥发性物质。将残留物溶解在二氯甲烷(50mL)中，并加入到-50℃下的1-羟甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(1.93g，4.5mmol)(实施例1a制备的)和4-二甲基氨基吡啶(1.1g，9mmol)在二氯甲烷(25mL)中的淤浆中。除去冷却浴，在室温下搅拌该混合物2小时，注入在二氯甲烷中的硅胶(200g)上。色谱纯化并从四氢呋喃-乙醚中结晶提供红色固体O-[2-[[2，5-二氢-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]甲氧基]羰基]甲基]-O’-甲基聚乙二醇2000(收率63％)。
实施例26：抗增殖活性
如下证明本发明的化合物的抗增殖活性。这些效果表明本发明的化合物可用于治疗癌症，尤其是实体瘤如乳腺和结肠肿瘤。
基于MDAMB-435细胞的检测
上皮乳腺癌细胞系(MDAMB-435)购自ATCC(美国典型培养物保藏中心)，并在ATCC推荐的培养基上生长。为了分析表1中的各种化合物对这些细胞的生长的作用，将这些细胞以1500细胞/孔的浓度铺板在96孔组织培养板(“测试板”)中。在细胞铺板后的次日，在100％DMSO(二甲基亚砜)中溶解待测化合物得到10mM的贮备液。在水中稀释各化合物到1mM，并加入含有培养基的96孔主板的第一排一式三份孔中得到40μm的终浓度。然后，在“主板”中，在培养基中系列稀释该化合物。然后，将稀释的化合物转移到含有细胞的测试板。有一排“对照细胞”载体接受DMSO。在各孔中的DMSO终浓度为0.1％。加入药物后的第5天，如下分析平板。
在各孔中加入MTT(3-(4-5甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓；噻唑蓝)得到1mg/ml的终浓度。然后，在37℃下温育该平板21/2-3小时。然后，除去含有MTT的培养基，向各孔中加入50μl的100％乙醇以溶解formazan。然后，用自动读板仪(Bio-tek微板阅读仪)读出吸收度。用Reed和Munsch方程，参见Am.J.Hygiene Vol.27第493-497页，1938计算IC50。
表1中给出了前述体外实验的结果。
表1中的各化合物的C50≤1.00μm。
表1
Figure C0081398500331
Figure C0081398500351
式1的代表化合物的血浆转化测定表明这些化合物的确在对治疗用途合适的时间段内产生药理活性的代谢物。此外，对式1的某些代表化合物的稳定性检测还表明这些化合物在典型地用于静脉内给药的治疗药物的类型的溶液中具有中等的到良好的稳定性。下表II给出了这些血浆转化和稳定性检测的结果。因此，这些化合物适于通过连续输注的方式对患者给药。
表2
Figure C0081398500381
*N/D＝未做
实施例27：片剂
项目 成份                      Mg/片
    1 化合物*   5   25   100   250   500   750
    2 无水乳糖   103   83   35   19   38   57
    3 交联羧甲基纤维素钠   6   6   8   16   32   48
    4 聚乙烯吡咯酮K30   5   5   6   12   24   36
    5     硬脂酸镁   1   1   1   3   6   9
    总重   120   120   150   300   600   900
*化合物A代表本发明的化合物
制备方法：
1.在合适的混合器中将项目1，2和3混合15分钟。
2.用20％的聚乙烯吡咯酮K30溶液(项目4)将来自步骤1的粉末混合物制粒。
3.在50℃干燥来自步骤2的颗粒。
4.令步骤3获得的颗粒通过合适的研磨设备。
5.加入项目5到步骤4的研磨的颗粒中并混合3分钟。
6.在合适的压力机上压制来自步骤5的颗粒。
实施例28：胶囊剂
项目     成份                      mg/胶囊
    1     化合物*     5     25     100     250     500
    2     无水乳煻     159     123     148 -- --
    3     玉米淀粉     25     35     40     35     70
    4     滑石     10     15     10     12     24
    5     硬胇酸镁     1     2     2     3     6
    总填充总量     200     200     300     300     600
*化合物A代表本发明的化合物
制备方法：
1.在合适的混合器中将项目1，2和3混合15分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊。
实施例29：注射液/乳剂
项目 成份 mg/mL
    1  化合物A*  1mg
    2  PEG 400  10-50mg
    3  卵磷酯  20-50mg
    4  大豆油  1-5mg
    5  甘油  8-12mg
    6  水加至  1mL
*化合物A代表本发明的化合物
制备方法：
1.在项目2中溶解项目1。
2.加入项目3，4和5到项目6中并混合直至分散，然后均化。
3.将步骤1获得的溶液加入步骤2获得的混合物中并均化直至该分散液透明。
4. 0.2um滤膜无菌过滤并装瓶。
实施例30：注射液/乳剂
项目 成份 mg/mL
    1 化合物A* 1mg
    2 Glycofurol 10-50mg
    3 卵磷酯 20-50mg
    4 大豆油 1-5mg
    5 甘油 8-12mg
    6 水 q.s.1mL
*化合物A代表本发明的化合物
制备方法：
1.在项目2中溶解项目1。
2.加入项目3，4和5到项目6中并混合直至分散，然后均化。
3.将步骤1获得的溶液加入步骤2获得的混合物中并均化直至该分散液透明。
4. 0.2um滤膜无菌过滤并装瓶。
尽管已参照具体的和优选的实施方案举例说明了本发明，但是本领域的技术人员会理解通过常规的实验和实施本发明可进行变更和改进。因此，本发明并不受前述说明书的限制，但是受所附的权利要求书及其等价物的限定。

Claims (22)

1.下式的化合物：
Figure C0081398500021
及其药用盐，其中：
R选自-CH2OPO3R1R2，-CH2OH，-CH2OCOR3，-CH2OCO2R3，-CH2OCONHR3，和-CONHR3；
R1和R2选自H、Na并且是相同的，除非R1或R2是H，在这种情况下，另一个可以是不同的；
R3选自：
任选地被一个或多个选自-CO2R4，-NR5R6，聚乙二醇，-OPO3R1R2，羟基，C1-15烷氧基，苯基或吡啶基的取代基取代的C1-15烷基；
任选地被一个或多个-CO2R4取代的C2-15链烯基；
任选地被一个或多个-NR5R6取代的C3-8环烷基；
哌啶基，该N任选地可被C1-6烷基和-COR7取代，
苯基或吡啶基，其任选地被一个或多个选自聚乙二醇，-OPO3R1R2，和C1-15烷基的取代基取代，条件是，当R3代表吡啶时，该氮可被C1-6烷基取代；
R4选自H，和Na；
R5和R6各自独立地选自H，和C1-6烷基；和
R7是任选地可被聚乙二醇取代的C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物：
其中：
R选自-CH2OPO3R1R2，-CH2OCOR3，-CH2OCO2R3，-CH2OCONHR3，和-CONHR3。
3.权利要求2的化合物，其中R选自-CH2OPO3R1R2和-CH2OCOR3。
4.权利要求2的化合物，其中R是-CH2OCO-吡啶，其中该吡啶上的N原子被C1-6烷基取代。
5.权利要求4的化合物，其中该吡啶上的N原子被甲基或乙基取代。
6.权利要求2的化合物，其中R3是任选地可被-COR7取代的哌啶基。
7.权利要求2的化合物，其中R3是被-OPO3R1R2取代的苯基或吡啶基，并且R1和R2独立地选自H和Na。
8.权利要求2的化合物，其中R3是被聚乙二醇取代的苯基或吡啶基。
9.权利要求2的化合物，其中R3是被-CO2Na取代的C1-6烷基。
10.权利要求2的化合物，其中R5和R6各自独立地选自H、甲基和乙基。
11.权利要求2的化合物，其中R7是被聚乙二醇取代的乙基。
12.权利要求2的化合物，其中R是-CH2OCOR3，并且R3是被具有分子量约750到约5000道尔顿的聚乙二醇取代的乙基。
13.权利要求2的化合物，其中聚乙二醇具有约750到约5000道尔顿的分子量。
14.权利要求1的化合物，选自：
磷酸单-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基]钠盐；
1-羟甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮；
异烟酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯；
丁-2-烯二酸单-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基]酯；
癸酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯；
3-氨基-环己烷羧酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯三氟乙酸盐；
哌啶-4-羧酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯乙酸盐；
哌啶-4-羧酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯盐酸盐；
2-氨基-2-甲基-丙酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯盐酸盐；
1-甲基-3-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲氧基羰基]-吡啶鎓三氟乙酸盐；和
O-[2-[[4-[[[2，5-二氢-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-1H-吡咯-1-基]甲氧基]羰基]-1-哌啶基]羰基]乙基]-O’-甲基聚乙二醇1000。
15.权利要求1的化合物，选自：
4-膦酰氧基-苯甲酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯单钠盐；
[[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]甲氧基羰基]-4-苯基-O-甲基聚乙二醇500；
碳酸烯丙基酯3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯；
(2-二甲基氨基-乙基)-氨基甲酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯；
[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-氨基甲酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯；
(2-羟基-乙基)-氨基甲酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯；
(2-膦酰氧基-乙基)-氨基甲酸3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲基酯；
3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；
3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸(6-二甲基氨基-己基)-酰胺；
3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-羧酸(4-羟基丁基)-酰胺；和
磷酸单-(4-{[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-羰基]-氨基}-丁基)酯钠盐。
16：权利要求1的化合物，选自：
O-[2-[[2，5-二氢-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]甲氧基羰基]乙基]-O’-甲基聚乙二醇2000，
三氟乙酸1-甲基-3-[3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基甲氧基羰基]-吡啶鎓盐；和
O-[2-[[[2，5-二氢-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-1H-吡咯-1-基]甲氧基]羰基]甲基]-O’-甲基聚乙二醇2000。
17.一种药物组合物，含有有效量的权利要求1的化合物作为活性成分和药用载体或赋形剂。
18.权利要求17的药物组合物，其适于胃肠外给药。
19.权利要求1的化合物在制备用于治疗细胞增殖性疾病的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，其中该细胞增殖性疾病是癌症。
21.权利要求20的用途，其中的癌症是实体瘤。
22.权利要求20的用途，其中的癌症是乳腺癌，结肠癌或肺癌。
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