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CN1155562C - 新的萘化合物、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

新的萘化合物、其制备方法及其药物组合物 Download PDF

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CN1155562C CNB981227155A CN98122715A CN1155562C CN 1155562 C CN1155562 C CN 1155562C CN B981227155 A CNB981227155 A CN B981227155A CN 98122715 A CN98122715 A CN 98122715A CN 1155562 C CN1155562 C CN 1155562C
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Abstract

式(I)化合物，其中：T代表亚烷基链，A环和B环一起形成萘、二氢萘或四氢萘基，R代表氢原子、羟基、R’或OR’，R’如说明书中的定义，G1代表卤原子、R1基或-O-CO-R1基，R1如说明书中的定义，G2选自以下三式，其中X、R2和R21如说明书中的定义。由该化合物制备的药物。

Description

新的萘化合物、其制备方法及其药物组合物
本发明涉及新的具有萘结构的化合物、其制备方法及其药物组合物。
专利说明书EP 447 285，EP 530 087和EP 562 956描述由于具有与褪黑激素受体的亲和力和激动剂或拮抗剂特征而具有宝贵药理特性的萘烷基酰胺、萘烷基脲和萘烷基硫脲化合物。所有这些化合物的特征在于在携带烷基酰胺或烷基硫脲链的环结构上存在一个取代基。申请WO 9706140中描述了密切相关、并且在携带烷基酰胺链的主环结构上被酰化了的褪黑激素能(melatoninergic)配位体。
近十年的大量研究显示了褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在很多病理生理现象中和在控制24小时节奏中的重要作用。然而，由于代谢快，其半衰期相当短。因此，提供临床代谢更稳定、具有激动剂或拮抗剂特征并且预期具有优于激素本身治疗作用的褪黑激素类似物是非常重要的。
除了对24小时节奏障碍(神经外科杂志1985， 63，pp.321-341)和睡眠障碍(精神药理学，1990， 100，pp.222-226)的有益作用外，对中枢神经系统来说，褪黑激素系统的配位体具有宝贵的药理特性，特别是抗焦虑和抗精神病活性(松果体分泌的神经药理学，1990， 8，(3-4)，pp.264-272)和止痛性(药物性精神病学，1987， 20，pp.222-223)，以及治疗帕金森病(神经外科杂志，1985， 63，pp.321-341)和早老性痴呆(脑研究，1990， 528，pp.170-174)。在对某些癌症(褪黑激素-临床展望，牛津大学出版社，1988，pp.164-165)、排卵(Science 1987， 227，pp.714-720)、糖尿病(临床内分泌学，1986， 24，pp.359-364)和在治疗肥胖(饮食疾病国际杂志，1996，20(4)，pp.443-446)方面，这些化合物也表现出活性。
通过特定褪黑激素受体的媒介物产生所述的各种作用。分子生物学研究表明，存在大量可与所述激素结合的受体亚型(Trends Pharmcol.Sci.，1995， 16，p.50；WO 97，04094)。确定这些受体中某些受体的位置和确定它们在包括哺乳动物在内的不同物种中的特性是可能的。为了更好地说明那些受体的药理作用，具有有效的特异性配位体是有用的。而且，由于选择性地与那些受体中的一个或另一个接触，该化合物可能是临床上治疗与褪黑激素能系统相关疾病的极好药物，所述疾病中的某些已在上面提到。
本发明化合物具有新的结构，其特征是具有部分氢化或未氢化的萘烷基-酰胺、-硫酰胺、-脲或硫脲环结构并且在主环结构上具有两个取代基。出人意料地，该结构使得该化合物与褪黑激素受体之间具有非常好的亲和力并且该化合物与一种或另一种受体亚型之间具有非常好的选择性。
本发明涉及式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与药用酸或碱的加成盐：
其中：
●A环和B环一起形成萘、1，2-二氢萘、2，3-二氢萘、1，4-二氢萘或四氢萘基，
●T代表视具体情况而定被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羧基和/或直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基取代的直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
●R代表氢原子、羟基、R’基或OR’基，R’代表视具体情况而被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、视具体情况而被取代的(C3-C7)环烷基、视具体情况而被取代的(C4-C7)环烯基，直链或支链三卤代(C1-C6)烷基磺酰基、视具体情况而被取代的芳基、视具体情况而被取代的联苯基或视具体情况而被取代的杂芳基，或者R与A环中两个相邻碳原子一起形成5--7-元环，该环是饱和的、不饱和的或部分饱和的并且含有一个氧原子，该环视具体情况而定被一个或多个基团取代，所述基团选自直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羧基、直链或支链(C1-C6)烷氧基羰基、羟基和氧，
●G1代表卤原子(如果是那样的话，G1连接到B环的任何联结点)、直链或支链三卤代(C1-C6)烷基磺酰氧基、羧基、甲酰基或氰基、R1基或-O-CO-R1基，R1代表视具体情况而被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、视具体情况而被取代的(C3-C7)环烷基、视具体情况而被取代的芳基、视具体情况而被取代的联苯基或视具体情况而被取代的杂芳基，
●G2选自：
其中：
-X代表氧或硫原子，
-R2代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
-R21代表视具体情况而被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、视具体情况而被取代的(C3-C7)环烷基、视具体情况而被取代的杂芳基、视具体情况而被取代的芳基或视具体情况而被取代的联苯基，
前提是：
-当G2代表G22基时，G1代表直链或支链三卤代(C1-C6)烷基磺酰氧基、不同于吡啶基的视具体情况而被取代的杂芳基、由不同于吡啶基的视具体情况而被取代的杂芳基取代的直链或支链(C1-C6)烷基或O-CO-R1基，其中R1如上所述，
-当G2代表G20或G21基时，不为视具体情况而被取代杂芳基的G1基连接到R代表氢原子的A环的任何连接点，或者连接到B环的任何连接点，那么T代表视具体情况而被取代的亚甲基或亚乙基链，
-当A和B一起形成萘基，R不为OR’基，其中R’为直链或支链(C2
-C6)链烯基或直链或支链(C2-C6)链炔基，并且G1连接到B环的任何连接点时，那么G1不为视具体情况而被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链烯基或视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链炔基并且不为-O-CO-R1，
其中R1如上所述，
-当R代表OR’基，R’如上所述时，如果G1连接到A环的任何连接点，那么它不为视具体情况而被一个或多个卤原子、羟基或直链或支链(C1-C6)烷氧基取代的直链或支链(C1-C6)烷基，并且不为直链或支链(C2-C6)链烯基或直链或支链(C2-C6)链炔基，
-当A和B一起形成四氢萘基时，G1连接在该环状结构的3-或4-位，
-当G2代表G20或G21基，A和B一起形成萘基或四氢萘基并且R代表氢原子时，如果G1连接到A环的任何连接点，那么它不为视具体情况而被一个或多个卤原子或羟基或直链或支链(C1-C6)烷氧基取代的直链或支链(C1-C6)烷基，不为由视具体情况而被一个或多个卤原子取代的(C3-C7)环烷基取代的直链或支链(C1-C6)烷基，并且不为视具体情况而被一个或多个卤原子取代的(C3-C7)环烷基，
-当G2代表G20基，其中X为氧原子并且R21代表苯基并且A和B一起形成1，2-二氢萘基时，如果G1连接到该环状结构的2-位，那么它不为直链或支链(C1-C6)烷基，
-当T代表亚乙基并且G2代表G21，其中X代表硫原子时，R21不为视具体情况而被取代的芳基，
术语“芳基”表示苯基或萘基，
术语“杂芳基”表示具有4-11个环原子、饱和或不饱和的并且含有1-4个选自氮、氧和硫杂原子的单环或双元环基，
已知：
-应用于术语“烷基”、“链烯基”、“链炔基”、”环烷基”和“环烯基”的术语“视具体情况而被取代”是指那些基团被一个或多个卤原子、和/或(C3-C7)环烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、视具体情况而被取代的芳基和/或视具体情况而被取代的杂芳基取代，-应用于术语“芳基”、“联苯基”和“杂芳基”的术语“视具体情况而被取代”是指那些基团被一个或多个卤原子、和/或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链三卤代(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、和/或硝基和/或氨基(视具体情况而定被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代)和/或氰基、羧基和/或直链或支链(C1-C6)烷基羰基和/或氨基羰基(视具体情况而定被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基取代)取代。
按照常规技术，可以将以混合物形式获得的、具有一个或多个不对称碳原子的式(I)化合物分离，并且所得到的对映体或非对映体以与式(I)化合物相同的方式构成本发明组成部分。
可药用酸的非限定实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸等。
可药用碱的非限定实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
优选地，本发明涉及式(I)化合物，其中：
●A环和B环一起形成萘基，
●T代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
●R代表氢原子、羟基、R’基或OR’基，R’代表视具体情况而被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、视具体情况而被取代的(C3-C7)环烷基、视具体情况而被取代的(C4-C7)环烯基，直链或支链三卤代(C1-C6)烷基磺酰基、视具体情况而被取代的芳基、视具体情况而被取代的联苯基或视具体情况而被取代的杂芳基，
●连接到B环任何连接点上的G1代表卤原子或直链或支链三卤代(C1-C6)烷基磺酰氧基、羧基、甲酰基、氰基、视具体情况而被取代的芳基、视具体情况而被取代的杂芳基或视具体情况而被取代的联苯基，
●G2选自：
其中：
-X代表氧或硫原子，
-R2代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
-R21代表视具体情况而被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、视具体情况而被取代的(C3-C7)环烷基、视具体情况而被取代的杂芳基、视具体情况而被取代的芳基或视具体情况而被取代的联苯基。
本发明更优选的实施方案涉及式(I)化合物，其中：
●A环和B环一起形成四氢萘基，
●T代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
●R代表氢原子、羟基、R’基或OR’基，R’代表视具体情况而被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、视具体情况而被取代的(C3-C7)环烷基、视具体情况而被取代的(C4-C7)环烯基，直链或支链三卤代(C1-C6)烷基磺酰基、视具体情况而被取代的芳基、视具体情况而被取代的联苯基或视具体情况而被取代的杂芳基，
●连接到B环3-或4-位上的G1代表卤原子或直链或支链三卤代(C1-C6)烷基磺酰氧基、羧基、甲酰基、氰基、视具体情况而被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、视具体情况而被取代的(C3-C7)环烷基、视具体情况而被取代的芳基、视具体情况而被取代的联苯基或视具体情况而被取代的杂芳基，
●G2选自：
其中：
-X代表氧或硫原子，
-R2代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
-R21代表视具体情况而被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、视具体情况而被取代的(C3-C7)环烷基、视具体情况而被取代的杂芳基、视具体情况而被取代的芳基或视具体情况而被取代的联苯基。
本发明更优选的实施方案涉及式(I)化合物，其中：
●A环和B环一起形成萘基，
●T代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，
●R代表氢原子，
●连接到A环任何位置上的G1代表直链或支链三卤代(C1-C6)烷基磺酰氧基、羧基、甲酰基、氰基、视具体情况而被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、视具体情况而被取代的芳基、视具体情况而被取代的联苯基或视具体情况而被取代的杂芳基，
●G2选自：
Figure C9812271500191
其中：
-X代表氧或硫原子，
-R2代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，
-R21代表视具体情况而被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链烯基、视具体情况而被取代的直链或支链(C2-C6)链炔基、视具体情况而被取代的(C3-C7)环烷基、视具体情况而被取代的杂芳基、视具体情况而被取代的芳基或视具体情况而被取代的联苯基。
本发明优选化合物为那些其中T代表具有2或3个碳原子的亚烷基链的化合物。
在本发明化合物中，优选地，R连接在二环结构的7-位。
在本发明化合物中，优选地，G1基连接在二环结构的3-位或该相同环结构的7-位。
本发明优选的G1基为视具体情况而被取代的芳基(例如苯基)和视具体情况而被取代的杂芳基(例如呋喃基、噻吩基、吡啶基)。
在本发明化合物中，R尤其是代表R’基或OR’基，其中R’代表直链或支链(C1-C6)烷基(例如甲基)或直链或支链(C2-C6)链烯基。
本发明优选的G2基为下列基团，在该基团中，X代表氧原子，R2代表氢原子并且R21选自视具体情况而被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)链炔基和(C3-C7)环烷基。优选地，G2代表G20或G22基。
更优选地，本发明涉及式(I)化合物，其中A和B一起形成萘基，T代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，连接在二环结构7-位上的R代表R’或OR’基，R’为直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C2-C6)链烯基，连接在二环结构3-位上的G1基代表卤原子或直链或支链三卤代(C1-C6)烷基磺酰氧基、羧基、甲酰基、氰基、视具体情况而被取代的芳基或视具体情况而被取代的杂芳基，并且G2代表G20或G22基，其中X代表氧原子，R2代表氢原子，并且R21选自视具体情况而被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)链炔基和(C3-C7)环烷基。
本发明进一步更优选的实施方案涉及式(I)化合物，其中A和B一起形成四氢萘基，T代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，连接在二环结构7-位上的R代表R’或OR’基，R’为直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C2-C6)链烯基，连接在二环结构3-位上的G1基代表视具体情况而被取代的芳基或视具体情况而被取代的杂芳基，并且G2代表选自G20和G22的基团，其中X代表氧原子，R2代表氢原子，并且R21选自视具体情况而被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)链炔基和(C3-C7)环烷基。
本发明进一步更优选的实施方案涉及式(I)化合物，其中A和B一起形成萘基，T代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链，R代表氢原子，连接在二环结构7-位上的G1基代表视具体情况而被取代的芳基或视具体情况而被取代的杂芳基，并且G2代表选自G20和G22的基团，其中X代表氧原子，R2代表氢原子，并且R21选自视具体情况而被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)链烯基、直链或支链(C2-C6)链炔基和(C3-C7)环烷基。
在本发明优选的化合物中，尤其可以提到下列化合物：
-N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
-N-{2-〔3-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1-萘基〕乙基}乙酰胺
-N-{2-〔7-甲氧基-3-(4-吡啶基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
-N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
-N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-氨基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
-N-〔2-(7-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
-N-{2-〔7-(4-甲基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
-N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕乙酰胺
-N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕乙基}乙酰胺
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于，利用式(II/a)化合物作为起始物质：
Figure C9812271500221
其中T，A，B，R和G1如式(I)的定义并且G3代表-COOH基或-NH-R2，R2如式(I)的定义，
当G3代表-NH-R2基时，将其
a)、与式(III)酰基氯：
其中R21如式(I)的定义，或与相应的酸酐(混合的或对称的)反应，得到式(I/a)化合物：
它为式(I)化合物的特定形式，其中T，A，B，R，R2，R21和G1如式(I)的定义，
可将式(I/a)化合物与硫化剂(thionisation agent)，例如Lawesson’试剂反应，得到式(I/b)化合物：
它为式(I)化合物的特定形式，其中T，A，B，R，R2，R21和G1如上定义，
(b)、与式(IV)异硫氰酸盐：
X＝C＝N-R21                       (IV)
其中X和R21如式(I)定义，反应，得到式(I/c)化合物：
Figure C9812271500231
它为式(I)化合物的特定形式，其中T，A，B，R，R2，R21，X和G1如上定义，
或者当G3代表羧基时，将其与式(V)化合物：
其中R2和R21如式(I)定义，反应，得到式(I/d)化合物：
Figure C9812271500233
它为式(I)化合物的特定形式，其中T，A，B，R，R2，R21和G1如上定义，
可将式(I/d)化合物与硫化剂例如Lawesson’试剂反应，得到式(I/e)化合物：
它为式(I)化合物的特定形式，其中T，A，B，R，R2，R21和G1如上定义，
化合物(I/a)、(I/b)、(I/c)、(I/d)和(I/e)构成本发明式(I)化合物的全部，
-如果需要，可按照常规纯化技术纯化，
-如果需要，按照常规分离技术分离成异构体，
-如果需要，用药用酸或碱将其转化为其加成盐。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于，利用式(II/b)化合物作为起始物质：
Figure C9812271500241
其中T，A，B，R和G2如式(I)定义，
在所需要的式(I)化合物中，当G1代表卤原子时，将其进行卤化反应，或者
用酰基氯CI-CO-R1作为试剂，其中R1如式(I)中定义，将其进行酰化反应，得到式(II/c)化合物：
Figure C9812271500242
其中T，A，B，R，R1和G2如式(I)定义，
可将其进行Baeyer-Villiger反应，得到式(I/g)化合物：
Figure C9812271500243
它为式(I)化合物的特定形式，其中T，A，B，R，R1和G2如上定义，
将其通过水解反应，得到式(VI)化合物：
Figure C9812271500244
其中T，A，B，R和G2如式(I)定义，
例如，在碱性介质中，用苯基二(三氟甲磺酰亚胺)将式(VI)化合物的羟基官能团转化为三氟甲磺酸根，得到式(VII)化合物：
它为式(I)化合物的特定形式，其中T，A，B，R和G2如上定义，
可通过由适宜的钯(O)化合物催化的反应，用硼酸化合物(R1B(OH)2)或锡化合物(R1SnBu3)作为试剂，其中R1如式(I)定义，将其转化为式(I/h)化合物：
它为式(I)化合物的特定形式，其中T，A，B，R，R1和G2如上定义，
式(I/g)、(I/h)和(VII)化合物，
-如果需要，按照常规纯化技术纯化，
-如果需要，按照常规分离技术分离成异构体，
-如果需要，用药用酸或碱将其转化为其加成盐。
当与分子上的取代基相容时，当R代表O-Alk基(-Alk代表直链或支链(C1-C6)烷基)时，可用三溴化硼处理式(I/g)和(I/h)化合物，得到与式(VIII)相符的羟基化化合物：
Figure C9812271500253
其中T，A，B，G1和G2如式(I)定义，化合物(VIII)的羟基官能团可被：
-转化为三氟甲磺酸根，得到式(IX)化合物：
Figure C9812271500261
它为式(I)化合物的特定形式，其中T，A，B，G1和G2如上定义，
该化合物通过钯(O)化合物催化的反应，用硼酸化合物(R’B(OH)2)或锡化合物(R’SnBu3)作为试剂，其中R’如式(I)定义，得到式(I/i)化合物：
Figure C9812271500262
它为式(I)化合物的特定形式，其中T，A，B，R’，G1和G2如式(I)定义，
-或者在碱性介质中，用适宜的卤代化合物作为试剂，进行O-取代反应，得到式(I/j)化合物：
Figure C9812271500263
它为式(I)化合物的特定形式，其中T，A，B，R’，G1和G2如上定义，
式(IX)、(I/i)和(I/j)化合物：
-如果需要，按照常规纯化技术纯化，
-如果需要，按照常规分离技术分离成异构体，
-如果需要，用药用酸或碱转将其化为加成盐。
为了简化上述方法，可用常规有机化学反应，将式(I)中所定义的G1转化为与式(I)中所描述的G1不同的基团。
当与分子中的取代基相容时，可将上述方法中所描述的、其中A和B环一起形成萘基的式(I/a)～(I/j)和(II)～(IX)化合物进行还原反应，产生式(I)化合物，其中A和B环一起形成选自二氢萘或四氢萘的基团。
相反地，当与分子中的取代基相容时，可将上述定义的、其中A和B环一起形成二氢萘或四氢萘基的式(I/a)-(I/j)和式(II)-(IX)化合物芳构化，得到式(I)萘类似物。
上述方法中所使用的起始物质是从商业上购得的或者是本领域技术人员按照文献中公知的方法容易获得的。
已证明，本发明化合物及其药物组合物可用于治疗褪黑激素能系统疾病。
事实上，本发明药理学研究已证明，它们是无毒的，对褪黑激素受体具有非常高的选择亲和力并且对中枢神经系统产生明显的药物活性，尤其，具有对睡眠障碍的治疗性、抗焦虑性、抗精神病性和止痛性并且对微循环具有治疗性，因此确定，本发明化合物可用于治疗紧张、睡眠障碍、焦虑、季节性情感障碍、心血管疾病、由生理节奏破坏(jetlag)引起的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖、失眠症、精神病、癫痫、糖尿病、帕金森病、老年性痴呆、由正常或病理性老化引起的各种疾病、偏头痛、记忆丧失、早老性痴呆、和各种脑循环疾病。在其它活性范围内，本发明化合物显示出具有抑制排卵和免疫调节性并且能够用于治疗癌症。
优选地，该化合物用于治疗季节性情感障碍、失眠、心血管疾病、由生理节奏破坏引起的失眠和疲劳、食欲障碍和肥胖。
例如，该化合物用于治疗季节性情感障碍和失眠。
本发明还涉及含至少一种式(I)化合物本身或同时含一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
在本发明药物组合物中，尤其可提到那些药物组合物，它们适用于口服、非肠道、鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、眼或呼吸道给药，特别是片剂或糖锭剂、舌下片剂、袋剂、paquets、明胶胶囊、glossettes、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂和可口服或注射的安瓿。
给药剂量可根据病人的性别、年龄和体重，给药途径，所治疗适应症的性质或相关治疗而改变，并且剂量范围为每24小时一次或多次给药0.01mg-1g。
下列实施例用于说明但不以任何形式限制本发明。所述化合物的结构已通过常规光谱学技术确认。
实施例1：N-〔2-(7-甲氧基-3-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
步骤a：N-〔2-(3-乙酰基-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
在0℃下，将0.45mol(60g)氯化铝加到0.16mol(40g)N-〔2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺(描述在专利EP447 285中)在350ml二氯甲烷的溶液中。然后，在0℃下，滴加0.21mol(15.3ml)乙酰氯。将反应介质在室温下搅拌1小时，然后倾入冰上。滗析有机相并浓缩得到预期化合物。
步骤b：N-〔2-(3-羟基-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
将0.32mol(54g)间-氯过苯甲酸加到0.16mol(46g)上一步骤所述化合物在1.4升二氯甲烷中的悬浮液中。将该反应介质在室温下搅拌20小时。然后将该混合物用水洗涤，将过量的酸用1摩尔碳酸氢钠溶液提取。滗析有机相、干燥并浓缩。将得到的残渣溶解在400ml乙醇中，然后加入500ml 1M氢氧化钠水溶液。在室温下搅拌1小时后，通过蒸发除掉乙醇并将水相用500ml二氯甲烷提取。将水相酸化至pH＝1，然后用800ml乙酸乙酯提取。将有机相浓缩并通过在硅胶上色谱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物，95/5作为洗脱剂，得到预期化合物。
步骤c：N-〔2-(7-甲氧基-3-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
将60ml三乙胺加到0.07mol(18.15g)前一步骤所述化合物在1升二氯甲烷的溶液中。将反应混合物回流直至溶解为止，然后加入0.1mol(35.8g)苯基二(三氟甲磺酰亚胺)和0.75mol(10.5g)碳酸钾。回流4小时后，将混合物用1升1M碳酸氢钠洗涤，然后再用1升1M盐酸洗涤。将有机相干燥、浓缩并通过在硅胶上色谱层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题产物。
元素微量分析：
          C       H    N     S
％计算值  49.10    4.12    3.58    8.19
％实测值  48.72    4.05    3.60    8.30
实施例2：
N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
在惰性环境下，将0.1mol(13.3g)苯基硼酸、1.8g四(三苯膦)钯(0)和5.5g氯化锂加到0.067mol(24.5g)实施例1化合物在225ml二甲氧基乙烷的溶液中。将该反应混合物搅拌10分钟，然后加入160ml 1摩尔碳酸钠溶液和110ml无水乙醇。将反应混合物在90℃下加热4小时。冷却后，加入500ml 1M碳酸钠，并将反应混合物用500ml二氯甲烷提取两次。将有机相干燥、浓缩并通过在硅胶上色谱层析纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到预期化合物。
熔点：135℃。
实施例3：N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕丙酰胺
步骤a：N-〔2-(7-甲氧基-3-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕丙酰胺
按照实施例1步骤a和b所描述的方法，从专利EP447 285中所描述的N-〔2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕丙酰胺开始，得到预期产物。
步骤b：N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕丙酰胺
按照实施例2所描述的方法，从上一步骤所描述的化合物开始，得到预期产物。
实施例4：N-〔2-(3-苯基-1-萘基)乙基〕丙酰胺
按照实施例3所描述的方法，从专利EP562 956中所描述的N-〔2-(1-萘基)乙基〕丙酰胺开始，得到预期产物。
实施例5：N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕环丙烷甲酰胺
按照实施例3所描述的方法，从专利EP 447 285中所描述的N-〔2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕环丙烷甲酰胺开始，得到预期产物。
实施例6：N-〔2-(3-苯基-1-萘基)乙基〕环丙烷甲酰胺
按照实施例3所描述的方法，从专利EP562 956中所描述的N-〔2-(1-萘基)乙基〕环丙烷甲酰胺开始，得到预期产物。
实施例7：N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕环丁烷甲酰胺
按照实施例3所描述的方法，从专利EP447 285中所描述的N-〔2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕环丁烷甲酰胺开始，得到预期产物。
实施例8：N-〔2-(3-苯基-1-萘基)乙基〕环丁烷甲酰胺
按照实施例3所描述的方法，从专利EP562 956中所描述的N-〔2-(1-萘基)乙基〕环丁烷甲酰胺开始，得到预期产物。
熔点：99℃。
元素微量分析：
          C     H     N
％计算值 83.86    7.04   4.25
％实测值 84.09    7.16   4.53
实施例9：N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕丁酰胺
按照实施例3所描述的方法，从专利EP 447 285中所描述的N-〔2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕丁酰胺开始，得到预期产物。
实施例10：N-〔2-(3-苯基-1-萘基)乙基〕丁酰胺
按照实施例3所描述的方法，从专利EP 562 956中所描述的N-〔2-(1-萘基)乙基〕丁酰胺开始，得到预期产物。
按照实施例2所描述的方法，用适宜的硼酸或锡化合物作为试剂，得到实施例11-27化合物。
实施例11：N-{2-〔3-(3-碘苯基)-7-甲氧基-1-萘基〕乙基}乙酰胺
熔点：146℃。
元素微量分析：
           C     H     N
％计算值  56.64    4.53    3.15
％实测值  56.79    4.69    3.30
实施例12：N-{2-〔7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
熔点：162℃。
元素微量分析：
           C     H     N
％计算值  75.62    6.63    4.01
％实测值  75.55    6.71    3.94
实施例13：N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
熔点：109℃。
元素微量分析：
           C     H     N
％计算值  75.62    6.63    4.01
％实测值  75.58    6.76    4.03
实施例14：N-{2-〔7-甲氧基-3-(2-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
熔点：101℃。
元素微量分析：
           C     H     N
％计算值  75.62    6.63    4.01
％实测值  75.62    6.80    4.01
实施例15：N-{2-〔7-甲氧基-3-(2-三氟甲基)苯基-1-萘基〕乙基}乙酰胺
熔点：104℃。
元素微量分析：
           C     H     N
％计算值  68.21    5.20    3.62
％实测值  68.22    5.48    3.62
实施例16：N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-三氟甲基)苯基-1-萘基〕乙基}乙酰胺
熔点：132℃。
元素微量分析：
           C     H      N
％计算值  68.21    5.20    3.62
％实测值  68.37    5.30    3.68
实施例17：N-{2-〔7-甲氧基-3-(4-三氟甲基)苯基-1-萘基〕乙基}乙酰胺
熔点：152℃。
元素微量分析：
           C     H     N
％计算值  68.21    5.20    3.62
％实测值  68.23    5.02    3.59
实施例18：N-{2-〔7-甲氧基-3-(1-萘基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
元素微量分析：
           C     H     N
％计算值  81.27    6.27    3.71
％实测值  81.23    6.43    3.79
实施例19：N-{2-〔4-甲氧基-3-(2-萘基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
熔点：160℃。
元素微量分析：
           C     H     N
％计算值  81.27    6.27    3.79
％实测值  80.83    6.12    3.71
实施例20：N-{2-〔(3-(2-呋喃基)-7-甲氧基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
熔点：138℃。
元素微量分析：
           C      H     N
％计算值  73.77    6.19    4.53
％实测值  73.72    6.23    4.65
实施例21：N-{2-〔(7-甲氧基-3-(2-噻吩基))-1-萘基〕乙基}乙酰胺
熔点：111℃。
元素微量分析：
           C      H   N     S
％计算值  70.13    5.88   4.30    9.85
％实测值  70.05    5.92   4.30    9.73
实施例22：N-〔2-(7-甲氧基-3-(4-硝苯基)-1-萘基)乙基〕乙酰胺
实施例23：N-〔2-(7-甲氧基-3-(3-硝苯基)-1-萘基)基〕乙酰胺
熔点：143-144℃。
元素微量分析：
           C     H     N
％计算值  69.22    5.53    7.69
％实测值  69.32    5.74    7.25
实施例24：N-〔2-(7-甲氧基-3-(2-硝苯基)-1-萘基)乙基〕乙酰胺
实施例25：N-〔2-(3-(4-氨基苯基)-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺盐酸盐
实施例26：N-〔2-(3-(3-氨基苯基)-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺盐酸盐
熔点：209-210℃。
元素微量分析：
           C     H     N     Cl
％计算值  68.01    6.25    7.55    9.56
％实测值  69.19   6.23    7.55    9.45
实施例27：N-〔2-(3-(2-氨基苯基)-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺盐酸盐
实施例28：N-〔2-(3-甲酰基-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
按照实施例1步骤a所描述的方法，用二氯甲基-甲基醚代替乙酰氯，得到预期产物。
熔点：143-144℃。
元素微量分析：
           C     H     N
％计算值  70.83    6.32    5.16
％实测值  71.11    6.36    5.26
在纯化过程中还分离到下列位置异构体：
*N-〔2-(4-甲酰基-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
*N-〔2-(6-甲酰基-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
*N-〔2-(8-甲酰基-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
实施例29：N-〔2-(7-甲氧基-4-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
步骤a：N-〔2-(4-甲酰基-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
在实施例28所描述的方法中分离得到预期产物。
步骤b：N-〔2-(7-甲氧基-4-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
用实施例1步骤b和c中所描述的方法，从上一步骤所得到的化合物开始，得到预期产物。
实施例30：N-〔2-(7-甲氧基-4-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
按照实施例2所描述的方法，用实施例29中所描述的化合物作为起始物质，得到预期产物。
按照实施例30所描述的方法，用适宜的硼酸化合物或锡化合物作为试剂，得到实施例31-33化合物。
实施例31：N-{2-〔4-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1-萘基〕乙基}乙酰胺
实施例32：N-{2-〔7-甲氧基-4-(2-噻吩基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
实施例33：N-{2-〔7-甲氧基-4-(4-三氟甲基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
实施例34：N-〔2-(7-甲氧基-6-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
步骤a：N-〔2-(6-甲酰基-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
在实施例28所描述的方法中分离到预期产物。
步骤b：N-〔2-(7-甲氧基-6-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
用实施例1步骤b和c中所描述的方法，从上一步骤中所得到的化合物开始，得到预期产物。
实施例35：N-〔2-(7-甲氧基-6-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
按照实施例2所描述的方法，用实施例34所描述的化合物作为起始物质得到预期产物。
按照实施例35所描述的方法，用适宜的硼酸化合物或锡化合物作为试剂得到实施例36-39化合物。
实施例36：N-{2-〔6-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1-萘基〕乙基}乙酰胺
实施例37：N-{2-〔7-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
实施例38：N-{2-〔7-甲氧基-6-(2-苯基-1-乙烯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
实施例39：N-〔2-(6-苄基-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
实施例40：N-〔2-(7-甲氧基-8-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
步骤a：N-〔2-(8-甲酰基-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
在实施例28所描述的方法中分离到预期产物。
步骤b：N-〔2-(7-甲氧基-8-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
用实施例1步骤b和c中所描述的方法，从上一步骤中所得到的化合物开始，得到预期产物。
实施例41：N-〔2-(7-甲氧基-8-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
按照实施例2所描述的方法，用实施例40所描述的化合物作为起始物质得到预期产物。
按照实施例41所描述的方法，用适宜的硼酸化合物或锡化合物作为试剂得到实施42和43化合物。
实施例42：N-{2-〔7-甲氧基-8-(2-噻吩基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
实施例43：N-{2-〔7-甲氧基-8-(3-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
实施例44：N-〔2-(7-羟基-3-苯基-1-萘基〕乙基}乙酰胺
在0℃下，将0.04mol(4.2ml)三溴化硼加到0.02mol(7g)实施例2所描述的化合物在200ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物用冰冷却水水解并用二氯甲烷提取。将有机相干燥、浓缩并通过在硅胶上色谱层析纯化，得到预期化合物。
熔点：178℃。
元素微量分析：
           C     H     N
％计算值  78.66    6.27    4.58
％实测值  78.76    6.27    4.59
实施例45：N-〔2-(3-苯基-7-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
按照实施例1所描述的方法，从实施例44中所描述的化合物开始，得到预期产物。
熔点：128℃。
元素微量分析：
           C    H     N     S
％计算值  57.66   4.15    3.20    7.33
％实测值  57.84   4.15    3.21    7.48
实施例46：N-〔2-(3-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
按照实施例2所描述的方法，用甲酸代替苯基硼酸并使用实施例45所描述的化合物作为起始物质，得到预期产物。
熔点：137-139℃。
元素微量分析：
            C     H     N
％计算值   82.75    6.54    5.04
％实测值   83.01    6.62    4.84
实施例47：N-〔2-(3-苯基-7-乙烯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
按照实施例46所描述的方法，用三丁基乙烯基锡代替甲酸，得到预期产物。
熔点：132℃。
元素微量分析：
            C     H     N
％计算值   83.78    6.71    4.44
％实测值   82.97    6.82    4.45
实施例48：N-〔2-(7-乙基-3-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
在氢气压和室温下，在100mg披钯碳存在下，将0.02mol(7g)实施例47所描述的化合物在400ml乙醇中的溶液搅拌2小时。通过过滤除掉催化剂并通过蒸发除掉溶剂后，将残渣通过硅胶上色谱层析纯化，得到预期化合物。
熔点：130℃。
元素微量分析：
           C     H     N
％计算值  83.24    7.30    4.41
％实测值  83.08    7 55    4.47
实施例49：N-〔2-(3-苯基-7-丙氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
将0.046mol(6.3g)碳酸钾加到0.023mol(7g)实施例44所述化合物在250ml丙酮中的溶液中。将反应混合物回流15分钟，然后，滴加0.046mol(4.5ml)碘丙烷。将反应混合物加热回流18小时。冷却并过滤后，将滤液浓缩。将残渣溶解在乙酸乙酯中并提取，将有机相用20％氢氧化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩，得到预期化合物。
按照实施例49所描述的方法，用适宜的卤代化合物得到实施例50-52的化合物。
实施例50：N-〔2-(7-丁氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
实施例51：N-〔2-(7-己氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
实施例52：N-〔2-(7-环丙基甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
实施例53：N-〔2-(3-羧基-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
将1.93mmol(175mg)NaClO2在2ml H2O中的溶液滴加到0.055mmol(150mg)实施例28中所述化合物在50ml乙腈和0.29mmol(35mg)NaH2PO4在2ml水和0.2ml 30％过氧化氢混合物中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌24小时，然后用1N盐酸水溶液水解。将得到的沉淀过滤并干燥得到标题化合物。
熔点：250℃。
元素微量分析：
           C      H    N
％计算值  66.89    5.96    4.88
％实测值    66.80    6.01    5.00
实施例54：N-〔2-(3-碘-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
通过将46.25ml冰醋酸和1.25ml浓硫酸加到2.5ml水中制备溶液。将2.5g N-〔2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺(10.31mmol)溶解在30ml该溶液中。然后，将2.09g碘(8.25mmol)和0.91g HIO3(5.16mmol)加到该反应混合物中，在变成红色的溶液中产生灰色的沉淀。将反应混合物在65℃下加热15小时，加入5.14ml浓盐酸(13.41mmol)并连续加热2小时。然后，将该悬浮液倾入200ml水中并将形成的沉淀滤掉。将该沉淀溶解在乙酸乙酯中并用1M NaHCO3洗涤；然后，将有机相浓缩，并通过在硅胶上色谱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物99.5/0.5作为洗脱剂，得到标题化合物。
元素微量分析：
           C      H     I     N
％计算值  48.80    4.37    34.37    3.79
％实测值  48.78    4 56    34.44    3.80
实施例55：N-〔2-(7-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
步骤a：N-〔2-(7-羟基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
按照实施例44中所描述的方法，用N-〔2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺(在专利EP 447 285中描述)作为起始物质，得到预期化合物。
步骤b：N-〔2-(7-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
按照实施例1所描述的方法，用上一步骤中描述的化合物作为起始物质，得到预期化合物。
步骤c：N-〔2-(7-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
按照实施例2所描述的方法，用上一步骤所描述的化合物作为起始物质，得到预期化合物。
熔点：123℃。
元素微量分析：
            C     H     N
％计算值   83.01    6.62    4.84
％实测值   82.96    6.64    4.91
按照实施例55所描述的方法，用适宜的硼酸化合物或锡化合物，得到实施例56-61的化合物。
实施例56：N-〔2-(7-乙烯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
熔点：103℃。
元素微量分析：
            C     H     N
％计算值   80.30    7.16    5.85
％实测值   80.50    7.32    5.94
实施例57：N-{2-〔7-(2-呋喃基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
熔点：145℃。
元素微量分析：
           C     H     N
％计算值  77.40    6.13    5.01
％实测值  78.56    6.35    5.21
实施例58：N-{2-〔7-(2-噻吩基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
熔点：127℃。
元素微量分析：
           C     H     N     S
％计算值  73.19    5.80   4.74    10.85
％实测值  73.28    5.77   4.82    10.78
实施例59：N-〔2-(7-苄基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
实施例60：N-{2-〔7-(2-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
熔点：107-109℃。
实施例61：N-{2-〔7-(3-氨基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺盐酸盐
实施例62：N-〔2-(7-甲氧基-3-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕-N’-甲基脲
按照实施例1所描述的方法，用N-〔2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕-N’-甲基脲(在申请EP 530 087中描述)作为起始物质，得到预期化合物。
实施例63：N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕-N’-甲基脲
按照实施例2所描述的方法，用实施例62所描述的化合物作为起始物质，得到预期化合物。
按照实施例63所描述的方法，用适宜的硼酸化合物或锡化合物作为试剂，得到实施例64-66化合物。
实施例64：N-{2-〔3-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1-萘基〕乙基}-N’-甲基脲
实施例65：N-{2-〔7-甲氧基-3-(2-噻吩基)-1-萘基〕乙基}-N’-甲基脲
实施例66：N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}-N’-甲基脲
实施例67：N-〔2-(7-甲氧基-3-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)乙基〕-N’-丙基脲
按照实施例1所描述的方法，用N-〔2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基〕-N’-丙基脲(在专利EP 530 087中描述)作为起始物质，得到预期化合物。
实施例68：N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕-N’-丙基脲
按照实施例21所描述的方法，用实施例67所描述的化合物作为起始物质，得到预期化合物。
实施例69：N-甲基-4-(7-甲氧基-3-三氟甲磺酰氧基-1-萘基)-丁酰胺
按照实施例1所描述的方法，用N-甲基-4-(7-甲氧基-1-萘基)丁酰胺(在申请EP 745 584中描述)作为起始物质，得到预期化合物。
实施例70：N-甲基-4-〔3-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1-萘基〕丁酰胺
按照实施例21所描述的方法，用实施例69所描述的化合物作为起始物质并用三丁基(2-呋喃基)锡作为试剂，得到预期化合物。
可按照类似于实施例69-70所描述的方法，得到下列化合物。
实施例71：N-丙基-4-〔3-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1-萘基〕丁酰胺
实施例72：N-甲基-4-〔7-甲氧基-3-(2-吡啶基)-1-萘基〕丁酰胺
通过在氢气压和100-120℃下，用适宜的催化剂，将上述实施例所描述的萘化合物还原，得到实施例73-100的化合物。
实施例73：N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕乙酰胺
熔点：105-107℃。
实施例74：N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕环丙基甲酰胺
实施例75：N-〔2-(3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕环丙基甲酰胺
实施例76：N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕丁酰胺
实施例77：N-〔2-(3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕丁酰胺
实施例78：N-{2-〔3-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕乙基}乙酰胺
实施例79：N-{2-〔7-甲氧基-3-(2-噻吩基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕乙基}乙酰胺
实施例80：N-〔2-(7-乙基-3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕乙酰胺
实施例81：N-〔2-(7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕乙酰胺
实施例82：N-〔2-(7-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕乙酰胺
实施例83：N-〔2-(7-甲氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕乙酰胺
实施例84：N-〔2-(3-(4-氨基苯基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕乙酰胺盐酸盐
实施例85：N-〔2-(3-(3-氨基苯基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕乙酰胺盐酸盐
实施例86：N-〔2-(3-(2-氨基苯基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕乙酰胺盐酸盐
实施例87：N-〔2-(7-甲氧基-4-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕乙酰胺
实施例88：N-{2-〔4-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕乙基}乙酰胺
实施例89：N-{2-〔7-甲氧基-4-(4-三氟甲基苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕乙基}乙酰胺
实施例90：N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕-N’-甲基脲
实施例91：N-{2-〔3-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕乙基}-N’-甲基脲
实施例92：N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕乙基}-N’-甲基脲
实施例93：N-甲基-4-〔3-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕丁酰胺
实施例94：N-〔2-(7-羟基-3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕乙酰胺
按照实施例44所描述的方法，从实施例73所描述的化合物开始，得到预期化合物。
按照实施例49所描述的方法，用实施例101所描述的化合物作为起始物质并用适宜的卤代化合物作为试剂，得到实施例95-99的化合物。
实施例95：N-〔2-(3-苯基-7-乙烯氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕乙酰胺
实施例96：N-〔2-(3-苯基-7-丙氧基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕乙酰胺
实施例97：N-〔2-(7-丁氧基-3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕乙酰胺
实施例98：N-〔2-(7-己氧基-3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕乙酰胺
实施例99：N-〔2-(7-环丙氧基-3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕乙酰胺
按照与用于制备实施例73-93的化合物相同的方法，得到实施例100-106的化合物。
实施例100：N-〔2-(7-丁氧基-3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕环丁基甲酰胺
实施例101：N-{2-〔(1R，3R)和(1S，3S)-7-甲氧基-3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕乙基}环丁基甲酰胺
熔点：141-142℃
实施例102：N-{2-〔(1R，3S)和(1S，3R)-7-甲氧基-3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕乙基}环丁基甲酰胺
熔点：110-111℃
实施例103：N-{2-〔(1R，3R)和(1S，3S)-7-甲氧基-3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕乙基}环丙基甲酰胺
熔点：145℃
实施例104：N-{2-〔(1R，3S)和(1S，3R)-7-甲氧基-3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕乙基}环丙基甲酰胺
实施例105：N-{2-〔(1R，3R)和(1S，3S)-7-甲氧基-3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕乙基}乙酰胺
实施例106：N-{2-〔(1R，3S)和(1S，3R)-7-甲氧基-3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕乙基}乙酰胺
实施例107：N-〔2-(7-乙基-3-苯基-1-萘基)乙基〕环丁基甲酰胺
步骤a：2-(7-乙基-3-苯基-1-萘基)乙酰胺
将10ml 20％氢氧化钠水溶液加到1.6mmol(0.5g)实施例48所描述的化合物在20ml乙醇中的溶液中。将反应混合物加热回流5小时。冷却并蒸发后，将残渣溶解在二氯甲烷/水混合物中并进行提取。将有机相用硫酸镁干燥并浓缩，得到预期化合物。
步骤b：N-〔2-(7-乙基-3-苯基-1-萘基)乙基〕环丁基甲酰胺
将1.6mmol(0.42g)上一步骤中描述的化合物溶解在8ml二氯甲烷和4ml水的混合物中。在剧烈搅拌下，在0℃下，相继加入4.1mmol(0.56g)碳酸钾和1.81mmol(0.21g)环丁酰氯。将反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷提取并将有机相合并，用硫酸镁干燥并浓缩，得到预期化合物。
元素微量分析：
           C     H     N
％计算值  83.99    7.61    3.92
％实测值  83.44    7.62    3.99
实施例108：N-〔2-(7-乙基-3-苯基-1-萘基)乙基〕三氟乙酰胺
按照实施例107所描述的方法，用三氟乙酸代替步骤b中的环丁酰氯，得到预期化合物。
  元素微量分析：
            C     H     N
％计算值   71.15    5.43    3.77
％实测值   71.44    5.67    3.80
实施例109：N-〔2-(7-乙基-3-苯基-1-萘基)乙基〕-3-丁烯酰胺
按照实施例107所描述的方法，用乙烯基乙酰氯代替步骤b中的环丁酰氯，得到预期化合物。
元素微量分析：
            C     H     N
％计算值   83.93    7.34    4.08
％实测值   84.36    7.21    4.22
实施例110：N-〔2-(3-苯基-1-萘基)乙基〕三氟乙酰胺
步骤a：2-(3-苯基-1-萘基)乙胺
按照实施例107步骤a所描述的方法，用实施例46所描述的化合物代替实施例48的化合物，得到预期化合物。
步骤b：N-〔2-(3-苯基-1-萘基)乙基〕三氟乙酰胺
按照实施例107步骤b所描述的方法，用上一步骤所描述的化合物作为起始物质并用三氟乙酰氯代替环丁酰氯，得到预期化合物。
熔点：109-110℃。
元素微量分析：
           C    H    N
％计算值  69.96   4.70   4.08
％实测值  69.94   4.8    14.53
实施例111：N-〔2-(3-苯基-1-萘基)乙基〕-3-丁烯酰胺
按照实施例110所描述的方法，在步骤b中，用乙烯基乙酰氯代替三氟乙酰氯，得到预期化合物。
熔点：91-92℃。
元素微量分析：
            C      H     N
％计算值   83.78    6.71    4.44
％实测值   83.83    6.73    4.71
实施例112：N-(2-{7-甲氧基-3-〔3-(三氟甲基)苯基〕-1-萘基}乙基-2-碘代乙酰胺
按照实施例107所描述的方法，在步骤a中用实施例16的化合物代替实施例48的化合物，并在步骤b中，用碘代乙酰氯代替环丁酰氯，得到预期化合物。
元素微量分析：
          C      H     N      I
％计算值  51.48    3.73    2.73    24.72
％实测值  51.83    3.82    2.79    24.96
按照实施例2所描述的方法，用适宜的硼酸化合物或锡化合物作为试剂，得到实施例113-115的化合物。
实施例113：N-{2-〔7-甲氧基-3-(4-吡啶基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺盐酸盐
元素微量分析：
           C     H      N
％计算值  67.32    5.93    7.85
％实测值  67.27    5.96    7.64
实施例114：N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-吡啶基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
熔点：111-113℃
元素微量分析：
           C     H     N
％计算值  74.98    6.29    8.74
％实测值  75.05    6.59    8.75
实施例115：N-{2-〔7-甲氧基-3-(2-吡啶基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
熔点：150-152℃
元素微量分析：
           C      H    N
％计算值  74.98    6.29    8.74
％实测值  75.05    6.55    8.81
实施例116：N-〔2-(3-氰基-7-甲氧基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
按照实施例2所描述的方法，用氰化钾代替苯基硼酸，得到预期化合物。
熔点：173-175
元素微量分析：
           C     H      N
％计算值  71.62    6.01    10.44
％实测值  71.31    6.42    10.55
实施例117：N-〔2-(3，7-联苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺
按照实施例2所描述的方法，用实施例45化合物作为起始物质，得到预期化合物。
熔点：189-190℃
元素微量分析：
            C     H     N
％计算值   85.45    6.34    3.83
％实测值   85.79    6.63    4.19
按照实施例55步骤c所描述的方法，用适宜的硼酸化合物或锡化合物，得到实施例118-120的化合物。
实施例118：N-{2-〔7-(4-甲基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
熔点：130-132
实施例119：N-{2-〔7-(4-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
熔点：126-128
实施例120：N-{2-〔7-(3-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺
熔点：102-104℃
实施例121：N-〔2-(7-氰基-1-萘基)乙基〕乙酰胺按照实施例55步骤c所描述的方法，用氰化钾代替苯基硼酸，得到预期产物。
熔点：159-161℃
元素微量分析：
           C     H      N
％计算值  75.61    5.92    11.76
％实测值  75.86    6.01    11.56
用Lawesson’s试剂，从上述实施例所描述的化合物开始，得到实施例122-127的产物。
实施例122：N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕硫代乙酰胺
实施例123：N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-甲氧基苯基)-1-萘基〕乙基}硫代乙酰胺
实施例124：N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-氨基苯基)-1-萘基〕乙基}硫代乙酰胺
实施例125：N-{2-〔3-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1-萘基〕乙基}硫代乙酰胺
实施例126：N-{7-〔(4-甲基苯基)-1-萘基〕乙基}硫代乙酰胺
实施例127：N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕硫代乙酰胺
                  药理学研究
实施例A：急性毒性研究
各含8只小鼠(26±2g)的试验组口服给药后用于评估急性毒性。在接受治疗的第一天和治疗后两周内的每一天，每隔一定时间观察动物一次。评估LD50(引起50％动物死亡的剂量)并由此证明本发明化合物是低毒性的。
实施例B：在羊结节部细胞上进行褪黑激素受体结合研究
按照常规技术，在羊结节部细胞上进行本发明化合物与褪黑激素受体结合的研究。事实上，在哺乳动物中，腺垂体结节部的特征在于它含有高密度的褪黑激素受体(神经内分泌学杂志，1，pp.1-4，1989)。
原始记录
1)、制备羊结节部膜并在饱和剂量试验中用作靶组织来测定与2-[125I]-碘褪黑激素的结合力和亲和力。
2)、在竞争性结合试验中，用羊结节部膜作为靶组织，并使用各种试验化合物与褪黑激素比较。
各试验重复进行三次并试验不同浓度范围的各化合物。统计学处理后，结果能够测定试验化合物的结合亲和力。
结果
本发明化合物显示出具有强褪黑激素受体亲和力。
实施例C：褪黑激素MEL1a和MEL1b受体结合研究
用2-[125I]-褪黑激素作为参考的放射性配位体进行MEL1a或MEL1b受体结合实验。用BeckmanLS 6000液体闪烁计数器测定滞留的放射性。
然后，用各种试验化合物进行竞争性结合试验，重复进行三次。试验不同浓度范围的各化合物。结果能够测定试验化合物(IC50)的结合亲和力。
因此，本发明化合物的IC50值表明，试验化合物与MEL1a和MEL1b受体亚型中的一种或另一种的结合是非常强的，该值的范围为0.1-10nM。
实施例D：四板试验
通过食管途径向各含10只小鼠的试验组施用本发明产物。一组给予树胶样糖浆。给予被研究产物后30分钟，将动物放入地板由四块金属板构成的笼中。每次动物从一块板到另一块板时，它受到轻度的电击(0.35mA)。记录一只小鼠在1分钟内，从一块板到另一块板的通过次数。给药后，本发明化合物明显提高小鼠从一块板到另一块板的通过次数，它表明，本发明化合物具有抗焦虑性。
实施例E：本发明化合物对大鼠24小时活动节奏的作用
通过白天/夜晚的变更，褪黑激素影响大多数生理、生化和行为24小时节奏的作用使得建立一个研究褪黑激素配位体的药理模型成为可能。
试验分子对大多数参数特别是对行动24小时节奏的作用，它代表内源性24小时节奏活动的可靠标志。
在该研究中，评估该分子对特定试验模型即暂时隔离放置(永久黑暗)的大鼠的作用。
试验记录：
一个月大的Long Evans雄性鼠，当它们一进入实验室，就进行每24小时光照12小时的光循环(LD12：12)。
适应2-3周后，将它们放到安装有与记录系统连接的轮子以使检测行动期并因此监测24小时(LD)或昼夜(DD)节奏的笼中。
在光循环LD12：12中，当记录的节律显示出稳定格局时，将鼠放到永久性黑暗(DD)中。
2-3周后，当定避周律跑动(反映内源性生物钟节奏)明显建立时，每天向小鼠给药试验分子。
通过目测活动节奏来观察：
-光节奏对活动节奏影响，
-在永久性黑暗中，对节奏的影响消失，
-通过每天给药分子产生的影响；短暂的或持久的作用。
软件配置使得可以：
-测定活动的持续时间和强度，在定避周律跑动期间和治疗期间动物的节奏时间，
-通过光谱分析证明存在昼夜和非昼夜(例如次昼夜)组分。
结果：
本发明化合物明显显示出通过褪黑激素能系统对24小时节奏具有较强的作用。
实施例F：抗心律不齐活性
原始记录：
(Ref：LAWSON J.W.et al.J.Pharmacol.Expert.Therap.，1968，160，pp.22-31)
在用氯仿麻醉前，通过腹膜，用30分钟的时间将试验化合物给予试验组的3只小鼠。然后观察动物15分钟。至少有2只动物未记录到心律失常和高于200下/分钟(对照值：400-480下/分钟)的心率，这表明试验化合物具有明显的保护作用。
实施例G：药物组合物：片剂
1000片，每片含5mg实施例2的化合物……………………5g
小麦淀粉……………………………………………………20g
玉米淀粉……………………………………………………20g
乳糖…………………………………………………………30g
硬脂酸镁……………………………………………………2g
二氧化硅…………………………………………………………1g
羟丙基纤维素……………………………………………………2g

Claims (25)

1、式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与药用酸或碱的加成盐：
Figure C9812271500021
其中：
●A环和B环一起形成萘、1，2-二氢萘、2，3-二氢萘、1，4-二氢萘或四氢萘基，
●T代表(CH2)2或(CH2)3，
●R代表氢原子或羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C2-C6)链烯氧基；苯基，三卤(C1-C6)烷磺酰氧基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基，
●G1代表卤原子，在这种情况下，G1连接到B环的任何连接点，直链或支链三卤代(C1-C6)烷基磺酰氧基、羧基、甲酰基或氰基、或R1基团，R1代表直链或支链(C2-C6)链烯基、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基，任选取代的芳基(C2-C6)链烯基，或任选取代的杂芳基，
●G2选自：
Figure C9812271500022
其中：
-X代表氧原子，
-R2代表氢原子，
-R21代表任选地被卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基或(C3-C7)环烷基，
条件是：
-当G2代表G20基团，并且不为任选被取代杂芳基的G1基团连接到R代表氢原子的A环的任何连接点，或者连接到B环的任何连接点时，那么T代表亚乙基链，
-当A和B一起形成萘基，R不为直链或支链(C2-C6)链烯氧基，并且G1连接到B环的任何连接点时，那么G1不为直链或支链(C2-C6)链烯基，
-当R代表选自直链或支链(C1-C6)烷氧基，直链或支链(C2-C6)链烯氧基，三卤代(C1-C6)烷基磺酰氧基和(C3-C7)环烷(C1-C6)烷氧基时，那么如果G1连接到A环的任何连接点，它不为直链或支链(C2-C6)链烯基，
-当A和B一起形成四氢萘基时，G1连接在该环状结构的3-或4-位，所述的“芳基”表示苯基或萘基，
所述的“杂芳基”表示具有4-11个环原子、饱和或不饱和的并且含有1-4个选自氮、氧和硫杂原子的单环或双环基团，
其中，上述任选取代的芳基和任选取代的杂芳基的取代基为一或多个卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链三卤代(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、硝基或氨基。
2、权利要求1的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与药用酸或碱的加成盐，其中：
●A环和B环一起形成萘基，
●T代表(CH2)2或(CH2)3，
●R代表氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C2-C6)链烯氧基；苯基，三卤(C1-C6)烷磺酰氧基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基，
●连接到B环任何联结点上的G1代表卤原子或直链或支链三卤代(C1-C6)烷基磺酰氧基、羧基、甲酰基、氰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，
●G2选自：
Figure C9812271500041
其中：
-X代表氧原子，
-R2代表氢原子，
-R21代表任选地被卤素取代的直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C2-C6)链烯基或(C3-C7)环烷基，
其中芳基和杂芳基上的取代基同权利要求1所定义。
3、权利要求1的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与药用酸或碱的加成盐，其中：
●A环和B环一起形成四氢萘基，
●T代表(CH2)2或(CH2)3，
●R代表氢原子、羟基、直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C2-C6)链烯氧基；苯基，三卤(C1-C6)烷磺酰氧基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基，
●连接到B环3-或4-位上的G1代表卤原子或直链或支链三卤代(C1-C6)烷基磺酰氧基、羧基、甲酰基、氰基，直链或支链(C2-C6)链烯基，任选取代的芳基、任选取代的杂芳基，
●G2选自：
其中：
-X代表氧原子，
-R2代表氢原子，
-R21代表任选地被卤素取代的直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C2-C6)链烯基或(C3-C7)环烷基，
其中芳基和杂芳基上的取代基同权利要求1所定义。
4、权利要求1的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与药用酸或碱的加成盐，其中：
●A环和B环一起形成萘基，
●T代表(CH2)2或(CH2)3，
●R代表氢原子，
●连接到A环任何位置上的G1代表直链或支链三卤代(C1-C6)烷基磺酰氧基、羧基、甲酰基、氰基，直链或支链(C2-C6)链烯基，任选被取代的芳基，任选取代的杂芳基，
●G2选自：
其中：
-X代表氧原子，
-R2代表氢原子，
-R21代表任选地被卤素取代的直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C2-C6)链烯基或(C3-C7)环烷基，
其中芳基和杂芳基上的取代基同权利要求1所定义。
5、权利要求1、2或3中任一项的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与药用酸或碱的加成盐，其中R连接到二环结构的7-位。
6、权利要求1、2或3中任一项的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与药用酸或碱的加成盐，其中G1连接到二环结构的3-位。
7、权利要求1或4中任一项的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与药用酸或碱的加成盐，其中G1连接到二环结构的7-位。
8、权利要求1、2、3或4中任一项的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与药用酸或碱的加成盐，其中G1代表任选被取代的芳基。
9、权利要求1、2、3或4中任一项的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与药用酸或碱的加成盐，其中G1代表任选被取代的杂芳基
10、权利要求1、2或3中任一项的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与药用酸或碱的加成盐，其中R代表直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C2-C6)链烯基。
11、权利要求1、2或3中任一项的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与药用酸或碱的加成盐，其中R代表直链或支链(C1-C6)烷氧基或直链或支链(C2-C6)链烯氧基。
12、权利要求1、2、3或4中任一项的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与药用酸或碱的加成盐，其中G2基中的X代表氧原子，R2代表氢原子并且R21选自任选被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C2-C6)链烯基和(C3-C7)环烷基。
13、权利要求2的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与药用酸或碱的加成盐，其中连接在二环结构7-位上的R代表直链或支链(C1-C6)烷氧基，直链或支链(C2-C6)链烯氧基，直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C2-C6)链烯基，G1基连接在二环结构3-位上并且G2代表G20基团，其中X代表氧原子，R2代表氢原子，并且R21选自任选被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)链烯基和(C3-C7)环烷基。
14、权利要求3的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与药用酸或碱的加成盐，其中连接在二环结构7-位上的R代表直链或支链(C1-C6)烷氧基，直链或支链(C2-C6)链烯氧基，直链或支链(C1-C6)烷基或直链或支链(C2-C6)链烯基，G1基连接在二环结构3-位上并且选自任选被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基，并且G2代表G20基团，其中X代表氧原子，R2代表氢原子，并且R21选自任选被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)链烯基和(C3-C7)环烷基，其中芳基和杂芳基上的取代基同权利要求1所定义。
15、权利要求4的式(I)化合物、其对映体、非对映体及其与可药用酸或碱的加成盐，其中连接在二环结构7-位上的G1代表任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基，并且G2代表自G20基团，其中X代表氧原子，R2代表氢原子，并且R21选自任选被一个或多个卤原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)链烯基和(C3-C7)环烷基，其中芳基和杂芳基上的取代基同权利要求1所定义。
16、权利要求1的式(I)化合物，其中该化合物为N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺。
17、权利要求1的式(I)化合物，其中该化合物为N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺。
18、权利要求1的式(I)化合物及其与药用酸的加成盐，其中该化合物为N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-氨基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺。
19、权利要求1的式(I)化合物，其中该化合物为：
-N-{2-〔3-(2-呋喃基)-7-甲氧基-1-萘基〕乙基}乙酰胺，-N-{2-〔7-甲氧基-3-(4-吡啶基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺。
20、权利要求1的式(I)化合物，其中该化合物为：
-N-〔2-(7-苯基-1-萘基)乙基〕乙酰胺，
-N-{2-〔7-(4-甲基苯基)-1-萘基〕乙基}乙酰胺。
21、权利要求1的式(I)化合物，其中该化合物为：
-N-〔2-(7-甲氧基-3-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘基)乙基〕乙酰胺，
-N-{2-〔7-甲氧基-3-(3-三氟甲基苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘基〕乙基}乙酰胺。
22、制备式(I)化合物的方法，其特征在于，利用式(II/a)化合物作为起始物质：
其中T，A，B，R和G1如权利要求1中式(I)定义并且G3代表-COOH或-NH-R2，R2如式(I)定义，
当G3代表-NH-R2基时，将其
a)、与式(III)酰基氯：
其中R21如权利要求1中式(I)定义，或与相应的混合的或对称的酸酐反应，得到式(I/a)化合物：
Figure C9812271500083
它为式(I)化合物的特定形式，其中T，A，B，R，R2，R21和G1如权利要求1中式(I)定义，
化合物(I/a)构成本发明式(I)化合物的全部，
任选地，纯化式(I)化合物，
任选地，将式(I)化合物分离成异构体，
任选地，用药用酸或碱将式(I)化合物转化为其加成盐。
23、制备式(I)化合物的方法，其特征在于，利用式(II/b)化合物作为起始物质：
其中T，A，B，R和G2如权利要求1中式(I)定义，
在所需要的式(I)化合物中，当G1代表卤原子时，将其进行卤化反应，或者
用酰基氯Cl-CO-R1作为试剂，其中R1如权利要求1中式(I)中定义，将其进行酰化反应，得到式(II/c)化合物：
其中T，A，B，R，R1和G2如权利要求1中式(I)定义，
可将其进行Baeyer-Villiger反应，得到式(I/g)化合物：
它为式(I)的特定形式，其中T，A，B，R，R1和G2如权利要求1中式(I)定义，
该化合物通过水解反应，得到式(VI)化合物：
其中T，A，B，R和G2如权利要求1中式(I)定义，
在碱性介质中，用苯基二(三氟甲磺酰亚胺)将式(VI)化合物的羟基官能团转化为三氟甲磺酸根，得到式(VII)化合物：
它为式(I)化合物的特定形式，其中T，A，B，R和G2如权利要求1中式(I)定义，
可通过由适宜的钯(O)化合物催化的反应，用硼酸化合物R1B(OH)2或锡化合物R1SnBu3作为试剂，其中R1如权利要求1中式(I)定义，将其转化为式(I/h)化合物：
Figure C9812271500103
它为式(I)化合物的特定形式，其中T，A，B，R，R1和G2如权利要求1中式(I)定义，
任选地，纯化式(I/g)、(I/h)和(VII)化合物，
任选地，将它们分离成异构体，
任选地，用药用酸或碱将它们转化为其相应的加成盐，
当与分子上的取代基相容时，当R代表O-Alk基时，其中-Alk代表直链或支链(C1-C6)烷基，可用三溴化硼处理式(I/g)和(I/h)化合物，得到与式(VIII)相应的羟基化化合物：
Figure C9812271500111
其中T，A，B，G1和G2如权利要求1中式(I)定义，
化合物(VIII)的羟基官能团可被：
-转化为三氟甲磺酸根，得到式(IX)化合物：
Figure C9812271500112
它为式(I)化合物的特定形式，其中T，A，B，G1和G2如权利要求1中式(I)的定义，
可通过钯(O)化合物催化的反应，用硼酸化合物R’B(OH)2或锡化合物R’SnBu3作为试剂，其中R’代表直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C2-C6)链烯基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、直链或支链(C2-C6)链烯氧基；苯基，三卤(C1-C6)烷磺酰氧基或(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷氧基，得到式(I/i)化合物：
Figure C9812271500121
它为式(I)化合物的特定形式，其中T，A，B，G1和G2如权利要求1中式(I)定义，R’如上定义，
-或者在碱性介质中，用适宜的卤代化合物作为试剂，进行O-取代反应，得到式(I/j)化合物：
Figure C9812271500122
它为式(I)化合物的特定形式，其中T，A，B，G1和G2如权利要求1中式(I)定义，R’如上定义，
任选地，纯化式(IX)、(I/i)和(I/j)化合物，
任选地，将它们分离成异构体，
任选地，用药用酸或碱将它们转化为其相应的加成盐。
24、含至少一种权利要求1-21中任一项的化合物作为活性成分的药物组合物，其中所述化合物单独存在或与一种或多种惰性、非毒性药用赋形剂或载体结合在一起。
25、权利要求24的含至少一种权利要求1-21中任一项的化合物在制备用于治疗与褪黑激素能系统相关的疾病的药物方面的用途。
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