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CN115484947A - 选择性雄激素受体降解剂(sard)配体及其使用方法 - Google Patents

选择性雄激素受体降解剂(sard)配体及其使用方法 Download PDF

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CN115484947A
CN115484947A CN202180030578.XA CN202180030578A CN115484947A CN 115484947 A CN115484947 A CN 115484947A CN 202180030578 A CN202180030578 A CN 202180030578A CN 115484947 A CN115484947 A CN 115484947A
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CN
China
Prior art keywords
cancer
subject
prostate cancer
androgen receptor
condition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180030578.XA
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English (en)
Inventor
R·纳拉亚南
T·邦努萨米
D·D·米勒
Y·何
D-J·黄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Tennessee Research Foundation
Original Assignee
University of Tennessee Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

本发明涉及含有杂环的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物和药物组合物，以及其在治疗以下中的用途：前列腺癌、晚期前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、三阴性乳腺癌、表达雄激素受体的其它癌症、雄激素性脱发或其它高雄激素性皮肤病、肯尼迪氏病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、腹主动脉瘤(AAA)和子宫纤维瘤，并且涉及用于降低个体中的包含致病性或耐药突变的雄激素受体全长(AR‑FL)、AR‑剪接变体(AR‑SV)和AR的致病性多聚谷氨酰胺(polyQ)多态性的水平的方法。

Description

选择性雄激素受体降解剂(SARD)配体及其使用方法
政府利益声明
本发明是在国家癌症研究所(National Cancer Institute)授予的R01 CA229164的政府支持下完成的。政府享有本发明的某些权利。
发明领域
本发明涉及含有杂环的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物和药物组合物，以及其在治疗以下中的用途：前列腺癌、晚期前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、三阴性乳腺癌、表达雄激素受体的其它癌症、雄激素性脱发或其它高雄激素性皮肤病、肯尼迪氏病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、腹主动脉瘤(AAA)和子宫纤维瘤，并且涉及用于降低个体中的包含致病性或耐药突变的雄激素受体全长(AR-FL)、AR-剪接变体(AR-SV)和AR的致病性多聚谷氨酰胺(polyQ)多态性的水平的方法。
发明背景
前列腺癌(PCa)是美国男性中最频繁诊断的非皮肤癌症中的一种，且为在美国每年具有超过200,000个新病例和超过30,000例死亡的导致癌症死亡的第二最常见的病因。PCa治疗市场在全球范围内以15-20％的年速率增长。
雄激素剥夺疗法(ADT)为用于晚期PCa的标准治疗。患有晚期前列腺癌的患者通过促黄体素释放素(LHRH)激动剂、LHRH拮抗剂或通过双侧睾丸切除术而接受ADT。尽管对于ADT有初始反应，疾病进展是不可避免的，且癌症显现为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。高达30％的接受辐射或手术初步治疗的患有前列腺癌的患者会在初步治疗的10年内患上转移性疾病。每年大约50,000名患者会患上转移性疾病，其被称为转移性CRPC(mCRPC)。
患有CRPC的患者具有12-18个月的中位存活期。尽管为去势抵抗性的，CRPC仍依赖于雄激素受体(AR)信号传导轴以供继续生长。CRPC复发的主要原因是AR通过如以下的替代机制的重新激活：1)胞内分泌雄激素合成；2)AR剪接变体(AR-SV)，例如缺乏配体结合域(LBD)；3)具有抵抗AR拮抗剂的潜能的AR-LBD突变(即，对通过AR拮抗剂的抑制不敏感的突变体，且在一些情况下，AR拮抗剂充当携带这些LBD突变的AR的激动剂)；和4)肿瘤内的AR基因的扩增。治疗CRPC中进展的关键障碍是通过LBD起作用的AR信号传导抑制剂(如达洛鲁胺(darolutamide)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、阿帕鲁胺(apalutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)和阿比特龙(abiraterone))未能抑制由N端域(NTD)依赖性组成性活性AR-SV(如AR-V7，最突出为AR-SV)驱动的生长。在CRPC患者中使用恩杂鲁胺和阿比特龙的最近的高影响临床试验显示开始用恩杂鲁胺(Xtandi)或乙酸阿比特龙酯(Zytiga)治疗的202名患者中仅13.9％的AR-V7阳性患者对治疗中的任一者具有PSA反应(Antonarakis ES等人，J.Clin.Oncol.2017年4月6日，doi：10.1200/JCO.2016.70.1961)，其表明用于靶向AR-SV的下一代AR拮抗剂的需求。此外，大量CRPC患者对阿比特龙或恩杂鲁胺以及阿帕鲁胺和达洛鲁胺产生耐药，这强调了对下一代AR拮抗剂的需求。
当前证据显示CRPC生长依赖于组成性活性AR(包括缺乏LBD的AR-SV(如AR-V7))，且因此不可通过常规拮抗剂抑制。通过与不同于AR LBD的结构域结合的AR抑制和降解提供了用于管理CRPC的替代策略。
降解AR的分子通过生长因子或信号通路预防任何偶然的AR活化，或混杂的配体依赖性活化。此外，抑制AR-SV的组成性活化的分子对于向CRPC患者提供更多的益处极其重要。
目前，已知只有少数几种化学型会降解AR，其包括SARD ARN-509、AZD-3514和ASC-J9。然而，这些分子以比其结合系数高得多的浓度间接降解AR，且其未能降解近年来已成为治疗抵抗性CRPC复发的主要原因的AR-SV。
本发明描述了具有独特药理学的新型AR拮抗剂，其强烈(高效和全效)和选择性结合AR(在一些情况下比已知的拮抗剂更好；结合LBD和/或NTD)，拮抗AR，并降解AR全长(AR-FL)和AR-SV。选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物具有双重降解和AR-SV抑制功能，因此不同于任何可用的CRPC疗法。这些新型选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物抑制依赖AR-FL和AR-SV增殖的PCa细胞和肿瘤的生长。
SARD具有发展成为新的疗法来治疗任何其他拮抗剂都无法治疗的CRPC的潜能。这种降解AR-SV的独特特性对前列腺癌具有极其重要的健康影响。迄今为止，据报道只有一个系列合成分子(EPI-001、EPI-506等)和一些海洋天然产物如sinkotamide和甘油醚Naphetenone B与AR-NTD结合并抑制AR功能和PCa细胞生长，尽管亲和力较低且不能降解受体。本文报道的SARD还与AR-NTD结合并抑制NTD驱动的(例如，不依赖于配体的)AR活性。
AR与PCa之间的正相关以及缺乏可靠AR拮抗剂强调了对于通过新型或替代机制和/或结合位点抑制AR功能，且可在改变的细胞环境内引发拮抗活性的分子的需要。
虽然传统的抗雄激素药(如达洛鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、比卡鲁胺和氟他胺以及雄激素剥夺疗法(ADT))被批准用于前列腺癌，但有大量证据表明抗雄激素药也可用于多种其它激素依赖性和激素非依赖性癌症。例如，已经在以下癌症中测试了抗雄激素药：乳腺癌(恩杂鲁胺，载于Breast Cancer Res.(2014)16(1)：R7；达洛鲁胺，载于ClinicalTrials.gov Identifier：NCT03004534)、非小细胞肺癌(shRNAi AR)、肾细胞癌(ASC-J9)、部分性雄激素不敏感综合征(PAIS)相关恶性肿瘤(例如性腺肿瘤和精原细胞瘤)、晚期胰腺癌(World J.Gastroenterology 20(29)，9229)、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌、唾液腺癌(Head and Neck(2016)38，724-731；ADT在表达AR的复发性/转移性唾液腺癌中测试且确认对无进展生存期和总生存时间终点有益)、膀胱癌(Oncotarget 6(30)，29860-29876；Int J.Endocrinol(2015)，文章ID 384860)、胰腺癌、淋巴瘤(包含套细胞)和肝细胞癌。在这些癌症中使用更有效的抗雄激素药(如SARD)可以更有效地治疗这些和其它癌症的进展。其它表达AR的癌症也可受益于SARD治疗，所述癌症如：乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌(TNBC))、睾丸癌、与部分性雄激素不敏感综合征(PAIS)相关的癌症(如性腺肿瘤和精原细胞瘤)、子宫癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌、唾液腺癌、膀胱癌、泌尿生殖器癌症、脑癌、皮肤癌、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肝癌、肝细胞癌、肾癌、肾细胞癌、骨肉瘤、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胃癌、结肠癌、肛周腺瘤或中枢神经系统癌症。
三阴性乳腺癌(TNBC)是一种缺乏雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和HER2受体激酶表达的乳腺癌类型。因此，TNBC缺乏用于治疗其它类型原发性乳腺癌的激素和激酶治疗靶点。相应地，化学疗法通常是TNBC的初始药物疗法。有趣的是，AR通常仍然在TNBC中表达，且可提供替代化学疗法的激素靶向治疗。在ER阳性乳腺癌中，AR是阳性预后指标，因为认为AR的活化限制和/或抵抗ER在乳腺组织和肿瘤中的效应。然而，在没有ER存在下，AR实际上可能支持乳腺癌肿瘤的生长。尽管AR在TNBC中的作用尚未被充分理解，但我们有证据表明某些TNBC可能受到缺乏LBD的AR-SV的雄激素非依赖性活化或全长AR的雄激素依赖性活化的支持。因此，达洛鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和其它LBD导向的传统AR拮抗剂不能够拮抗这些TNBC中的AR-SV。然而，本发明的SARD能够通过AR的NTD中的结合位点破坏AR-SV(参见表1和实施例2)(参见US2017-0368003的实施例9)。能够拮抗在TNBC患者衍生的异种移植物中观察到的AR(包括AR-SV)，并提供抗肿瘤作用，如US2017-0368003的实施例8所示。
如比卡鲁胺和氟他胺的传统抗雄激素药经批准用于前列腺癌。随后的研究表明抗雄激素药(例如，氟他胺、螺内酯、醋酸环丙孕酮、非那雄胺和醋酸氯地孕酮)在雄激素依赖性皮肤病况中的用途，所述雄激素依赖性皮肤病况如雄激素性脱发(男性型脱发)、寻常痤疮和多毛症(例如，女性面部毛发)。青春期前去势预防皮脂产生和雄激素性脱发，但这可通过使用睾酮逆转，这表明其雄激素依赖性。
AR基因在外显子1内具有谷氨酰胺重复序列的多态性(polyQ)，所述外显子在缩短时可加强AR反式激活(即高雄激素血症)。已发现缩短的polyQ多态性在患有脱发、多毛症和痤疮的人中更常见。传统的抗雄激素药不合乎这些目的的需要，因为其通过经皮给药无效且其长期全身性使用升高了不合适的性效应(如男子乳腺发育和阳萎)的风险。另外，与上文所论述的CRPC类似，单独抑制配体依赖性AR活性可能不够，因为AR可通过除内源性雄激素睾酮(T)和双氢睾酮(DHT)以外的多种细胞因子活化，如生长因子、激酶、辅激活物过表达和/或通过其它激素(例如，雌激素或糖皮质激素)的混杂活化。因此，通过传统抗雄激素药阻断T和DHT与AR的结合可能不足以具有所需功效。
新兴的概念为局部施用SARD以破坏局限于皮肤或其它组织的受影响区域的AR而不发挥任何全身性抗雄激素作用。对于这种用途，不穿透皮肤或快速代谢的SARD会是优选的。
支持这一方法的是观察到皮肤创伤的愈合已显示受到雄激素的抑制。小鼠的去势加速皮肤伤口愈合，同时减弱伤口的发炎。雄激素水平与皮肤愈合和炎症之间的负相关性部分解释了高水平的内源性雄激素加剧高雄激素性皮肤病况的另一种机制。另外，其提供了用于通过局部SARD治疗伤口(如糖尿病性溃疡或甚至创伤)，或具有炎性成分的皮肤病(如痤疮或银屑病)的基本原理。
雄激素性脱发在约50％的中年白人男性中出现，且到80岁高达90％。米诺地尔(Minoxidil，一种局部血管扩张药)和非那雄胺(一种全身性5-α还原酶II型抑制剂)经FDA批准用于脱发，但需要4-12个月的治疗以产生治疗效果，且大多仅阻止脱发，在30-60％中有轻度到中等毛发再生。由于当前可用的治疗具有在个体之间大幅变化的缓慢且有限的功效，且产生不希望的性副作用，因此寻找用于治疗雄激素性脱发和其它高雄激素性皮肤病的新方法很重要。
肌萎缩侧索硬化(ALS)是致命的神经系统变性疾病，其特征在于上和下运动神经元的选择性丧失以及骨骼肌萎缩。流行病学和实验证据表明雄激素参与了ALS的发病机制(“Anabolic/androgenic steroid nandrolone exacerbates gene expressionmodifications induced by mutant SOD1 in muscles of mice models of amyotrophiclateral sclerosis.”Galbiati M等人，Pharmacol.Res.2012，65(2)，221-230)，但通过雄激素修饰ALS表型的机制是未知的。ALS的转基因动物模型显示在手术去势(即，雄激素剔除)后改善的存活期。用雄激素激动剂癸酸诺龙处理这些去势的动物使疾病表现恶化。去势降低了AR水平，其可能是延长的存活期的原因。存活期益处通过雄激素激动剂而逆转(“Androgens affect muscle，motor neuron，and survival in a mouse model of SOD1-related amyotrophic lateral sclerosis.”Aggarwal T等人，Neurobiol.Aging.201435(8)，1929-1938)。值得注意的是，用癸酸诺龙刺激促进内源性雄激素受体募集到不溶于十二烷基硫酸钠的生化复合物中，这一发现与蛋白质聚集一致。总体而言，这些结果揭示了雄激素经由雄激素受体稳态失调作为ALS发病机制的调节剂的作用。抗雄激素药应阻断十一酸诺龙或内源性雄激素的效应，且逆转由AR聚集所致的毒性。此外，可以阻断LBD依赖性AR激动剂的作用并伴随降低AR蛋白水平的抗雄激素药(如本发明的SARD)在ALS中会是治疗性的。利芦噻唑是可用于ALS治疗的药物，但其仅提供短期效果。迫切需要延长ALS患者的存活期的药物。
雄激素受体作用促进子宫增殖。短polyQ AR的高雄激素与增加的平滑肌瘤或子宫肌瘤相关联(Hsieh YY等人，J.Assist.Reprod.Genet.2004，21(12)，453-457)。对巴西女性的独立研究发现，AR的较短和较长[CAG](n)重复等位基因在其研究中仅存在于平滑肌瘤组(Rosa FE等人，Clin.Chem.Lab.Med.2008，46(6)，814-823)。同样，在亚洲印度女性中，长polyQ AR与子宫内膜异位症和平滑肌瘤相关联，并且可被视为高风险标志物。SARD可用于患有子宫肌瘤的女性，特别是那些表达较短和较长[CAG](n)重复等位基因的女性，以治疗现有的子宫肌瘤、预防肌瘤的恶化和/或改善与肌瘤相关联的致癌性。
腹主动脉瘤(AAA)是主动脉(向身体供血的主要血管)下部的扩大区域。约花园软管厚度的主动脉从您的心脏延伸穿过您的胸部和腹部的中心。由于主动脉是身体血液的主要供应者，因此腹主动脉瘤破裂会造成危及生命的出血。根据您的腹主动脉瘤的大小和生长速率，治疗可能从观察等待变化为紧急手术。一旦发现腹主动脉瘤，医生会密切监测它，以便在必要时计划手术。针对破裂的腹主动脉瘤的紧急手术可能存在风险。AR阻断(药理学或遗传学)减少AAA。Davis等人(Davis JP等人，J Vasc Surg(2016)63(6)：1602-1612)显示，与媒介物(121％)相比，氟他胺(50mg/kg)或酮康唑(150mg/kg)以84.2％和91.5％减弱猪胰弹性蛋白酶(0.35U/mL)诱导的AAA。此外，与野生型(均用弹性蛋白酶处理)相比，AR-/-小鼠显示减弱的AAA生长(64.4％)。相应地，向患有AAA的患者给药SARD可有助于逆转、治疗或延缓AAA进展至需要手术的程度。
X连锁脊髓-延髓肌肉萎缩(SBMA-也称为肯尼迪氏病)是由x染色体上的雄激素受体基因的缺陷引起的肌肉萎缩。近端肢体和延髓肌无力导致体力限度，包括在一些情况下对轮椅的依赖性。突变导致雄激素受体(polyQ AR)的N端结构域增加了延长的多聚谷氨酰胺链(polyglutamine tract)。这种延长的polyQ AR通过内源性雄激素(睾酮和DHT)的结合和活化导致突变雄激素受体的解折叠和核转位。雄激素诱导的毒性和雄激素依赖性polyQAR蛋白的核聚集似乎是发病机制的核心。因此，雄激素活化的polyQ AR的抑制可以是一种治疗选择(A.Baniahmad.Inhibition of the androgen receptor by antiandrogens inspinobulbar muscle atrophy.J.Mol.Neurosci.201658(3)，343-347)。这些步骤是发病机制所需的，且导致反式激活功能的部分损失(即，雄激素不敏感性)和不充分了解的神经肌肉变性。支持使用抗雄激素药来自于其中抗雄激素药氟他胺在三个脊髓延髓肌肉萎缩模型中保护雄性小鼠免受雄激素依赖性毒性的报道(Renier KJ等人，Endocrinology 2014，155(7)，2624-2634)。目前没有改善疾病的治疗方法，而只有针对症状的治疗方法。通过利用细胞机制促进其降解，即通过使用SARD，将肯尼迪氏病的polyQ AR作为毒性的近端介质的努力有望用于治疗干预。选择性雄激素受体降解剂(例如本文报道的那些)结合并降解所有测试的雄激素受体(全长、剪接变体、抗雄激素抗性突变体等)，因此polyQ AR多态性的降解也是预期的，表明它们是用于治疗SBMA的有前景的先导物。
此处，描述了选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物，其可结合LBD和/或位于NTD中的替代结合和降解域(BDD)，拮抗AR并且降解AR，从而阻断配体依赖性和配体非依赖性AR活性。当全身(例如，用于前列腺癌)或局部(例如，皮肤学疾病)给药时，该新型机制产生改善的功效。
发明概述
本发明的一个实施方案涵盖了选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、旋光异构体、或旋光异构体的任意混合物、药学上可接受的盐、药物产物、多晶型物、水合物或它们的任意组合，其中所述SARD化合物由以下结构的化合物表示：
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本发明的一个实施方案涵盖具有以下特性中的至少一种的SARD化合物：通过NTD中的替代结合域与AR结合；通过AR配体结合域(LBD)与AR结合；表现出AR剪接变体(AR-SV)降解活性；表现出AR全长(AR-FL)降解活性，包括其致病突变；表现出AR-SV抑制活性(即，是AR-SV拮抗剂)；表现出AR-FL抑制活性(即，是AR-FL拮抗剂)，包括其致病突变；具有双重AR-SV降解和AR-SV抑制功能；双重AR-FL降解和AR-FL抑制功能和/或AR靶器官的体内AR拮抗作用。
本发明的另一实施方案涵盖药物组合物，其包含本发明的SARD化合物或其异构体、旋光异构体、或旋光异构体的任意混合物、药学上可接受的盐、药物产物、多晶型物、水合物或其任意组合，以及药学上可接受的载体。所述药物组合物可被配制成用于局部使用。所述药物组合物可呈以下形式：溶液剂、洗剂、油膏、乳膏、软膏剂、脂质体、喷雾剂、凝胶剂、泡沫剂、滚筒棒、清洁皂或皂条、乳剂、摩丝(mousse)、气雾剂或洗发剂。所述药物组合物被配制成用于口服使用。
在另一方面，本发明提供治疗需要其的个体中的雄激素受体依赖性疾病或病况或者雄激素依赖性疾病或病况的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的如本文所述的本发明的化合物。在一个实施方案中，“雄激素受体依赖性疾病或病症”是部分或全部依赖于或对体内雄激素活性或AR轴激活敏感的医学病况。在一个实施方案中，雄激素依赖性疾病或病症可与雄激素受体依赖性疾病或病症互换使用。
在一个实施方案中，所述雄激素受体依赖性疾病或病况对AR-剪接变体(AR-SV)降解活性、全长(AR-FL)降解活性、AR-SV抑制活性或者AR-FL抑制活性中的至少一种有响应。
本发明涵盖治疗有治疗需要的男性个体的前列腺癌(PCa)或增加存活期的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的如48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094所定义的化合物。所述前列腺癌包括但不限于晚期前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌(CRPC)、转移性CRPC(mCRPC)、非转移性CRPC(nmCRPC)、高风险nmCRPC，或其任意组合。本发明的另一个实施方案涵盖进一步包括施用雄激素剥夺疗法(ADT)的方法。或者，所述方法可以治疗对用已知的雄激素受体拮抗剂或ADT治疗有抗性的前列腺癌或其它癌症。在另一个实施方案中，所述方法可治疗恩杂鲁胺抗性前列腺癌。在另一个实施方案中，所述方法可治疗阿帕鲁胺抗性前列腺癌。在另一个实施方案中，所述方法可治疗阿比特龙抗性前列腺癌。在另一个实施方案中，所述方法可治疗达洛鲁胺抗性前列腺癌。本发明的又一个实施方案涵盖用本发明的SARD化合物治疗前列腺癌或其它AR拮抗剂抗性癌症的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂是以下中的至少一种：达洛鲁胺、阿帕鲁胺、恩杂鲁胺、比卡鲁胺、阿比特龙、EPI-001、EPI-506、AZD-3514、加来特龙(galeterone)、ASC-J9、氟他胺、羟基氟他胺、尼鲁米特(nilutamide)、醋酸环丙孕酮、酮康唑或螺内酯。
在一些实施方案中，所述前列腺癌是过表达糖皮质激素受体(GR)的AR拮抗剂抗性前列腺癌。在一些实施方案中，GR的活化为前列腺癌的生长提供支持，和/或赋予前列腺癌抗雄激素抗性。在一些实施方案中，本发明的SARD可用于治疗GR依赖性或GR过表达前列腺癌(无论是否为抗雄激素抗性)。在一些实施方案中，本发明的SARD可用于治疗PR依赖性或PR过表达前列腺癌(无论是否为抗雄激素抗性)。在一些实施方案中，GR和/或PR的活化导致AR轴的再活化，其可通过使用本发明的SARD来预防或治疗。
本发明的又一个实施方案涵盖使用本发明的SARD化合物治疗前列腺癌或其它表达AR的癌症的方法，其中所述其它癌症选自乳腺癌(如三阴性乳腺癌(TNBC))、睾丸癌、与部分性雄激素不敏感综合征(PAIS)相关的癌症(如性腺肿瘤和精原细胞瘤)、子宫癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌、唾液腺癌、膀胱癌、泌尿生殖器癌症、脑癌、皮肤癌、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肝癌、肝细胞癌、肾癌、肾细胞癌、骨肉瘤、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胃癌、结肠癌、肛周腺瘤或中枢神经系统癌症。在另一个实施方案中，所述乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)。
本发明涵盖降低个体中AR-剪接变体水平的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的本发明的化合物或其异构体、旋光异构体、或旋光异构体的任意混合物、药学上可接受的盐、药物产物、多晶型物、水合物或其任意组合。所述方法可包括进一步降低所述个体中AR全长的水平。
本发明的另一个实施方案涵盖治疗个体的肯尼迪式病的方法，其包括向所述个体给药式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物。
本发明的又一个实施方案涵盖如下方法：(a)治疗个体的痤疮，例如寻常痤疮；(b)减少个体的皮脂产生，例如治疗皮脂溢、脂溢性皮炎或痤疮；(c)治疗个体的多毛症，例如女性面部毛发；(d)治疗个体的脱发症，例如雄激素性脱发、斑秃、继发于化学疗法的脱发、继发于放射疗法的脱发、由疤痕引起的脱发或由压力引起的脱发；(e)治疗女性的激素病况，例如性早熟、青春期早发、痛经、闭经、多室性子宫综合症、子宫内膜异位、子宫肌瘤、异常子宫出血、早发月经初潮、纤维囊性乳腺病、子宫纤维瘤、卵巢囊肿、多囊卵巢综合征、先兆子痫、妊娠子痫、早产、经前期综合征或阴道干涩；(f)治疗个体的性变态、性欲亢进或性欲倒错；(g)治疗个体的雄激素精神病；(h)治疗个体的男性化；(i)治疗个体的完全或部分雄激素不敏感综合征；(j)增加或调节动物中的排卵；(k)治疗个体的癌症；或它们的任意组合，所述方法通过给药本发明的化合物或其药物组合物进行。
本发明的一个实施方案涵盖降低个体中的聚谷氨酰胺(polyQ)AR多晶型物的水平的方法，其包括给药根据本发明的化合物。所述方法可以抑制、降解、或抑制且降解聚谷氨酰胺(polyQ)AR多晶型物(polyQ-AR)的功能。polyQ-AR可以是短polyQ多晶型物或长polyQ多晶型物。当polyQ-AR是短polyQ多晶型物时，所述方法进一步治疗皮肤病。当polyQ-AR是长polyQ多晶型物时，所述方法进一步治疗肯尼迪式病。
本发明的另一个实施方案涵盖通过给药治疗有效量的本发明的化合物或其异构体、旋光异构体、或旋光异构体的任意混合物、药学上可接受的盐、药物产物、多晶型物、水合物或它们的任意组合；或其药物组合物来治疗个体的肌萎缩侧索硬化症(ALS)的方法。
本发明的另一个实施方案涵盖通过给药治疗有效量的本发明的化合物或其异构体、旋光异构体、或旋光异构体的任意混合物、药学上可接受的盐、药物产物、多晶型物、水合物或它们的任意组合；或其药物组合物来治疗个体的腹主动脉瘤(AAA)的方法。
本发明的又一个实施方案涵盖通过给药治疗有效量的本发明的化合物或其异构体、旋光异构体、或旋光异构体的任意混合物、药学上可接受的盐、药物产物、多晶型物、水合物或它们的任意组合；或其药物组合物来治疗个体的子宫纤维瘤的方法。
在又一方面，本发明提供在需要其的男性中治疗、遏制激素病况，降低其发生率，减轻其严重性，或抑制其进展的方法，其包括向个体给药治疗有效量的本发明的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物。在一个实施方案中，本发明的方法中的病况是性腺机能亢进、性欲亢进、性功能障碍、男子女性型乳房、男性性早熟、认知和情绪改变、抑郁症、脱发、高雄激素性皮肤病、前列腺癌前期病变、良性前列腺增生、前列腺癌和/或其它雄激素依赖性癌症。
会理解为了简单和清楚说明，图中所示的元件并非必需按比例绘制。例如，为了清楚起见，相对于其它元件，可放大一些元件的尺寸。另外，在认为适当时，参考数字可在各图之间重复以指示对应或类似元件。
附图简要说明
视为本发明的主题被特别地指出且在本说明书的结论部分中被清楚地要求保护。然而，当结合附图阅读时，通过参考以下详细描述，可以最好地理解本发明的组织和操作方法以及其目的、特征和优点。
图1示出了与30和15相比，化合物48表现出2至4倍的出乎预料改善的wtAR抑制效力。
图2示出了49(3-甲酰基)的wtAR抑制效力相对于3-甲基(31)、3-羧酸(15)和3-COOEt(30)改善。
图3示出了向11或31中引入肟产生了效力分别出乎预料地增强3倍和15倍的50。
图4示出了出乎预料地，用3-CN(54)替换3-F(44)和3-Cl(45)基团分别使体外效力增强10和15倍。
图5示出了向47中引入肟以制备55是容许的，产生等效的体外效力。
图6示出了用3-NO2(57)替换3-COOH(15)、3-F(44)、3-COOH(15)和3-COOEt(30)使体外效力增加至少5倍。
图7A-7C示出了本发明的化合物抑制R1881诱导的wtAR反式激活。图7A是采用激动剂R1881的阳性对照；将56和54与恩杂鲁胺(一种标准LBD靶向剂)进行比较(图7B)；并且56不具有激动剂活性(在不存在R1881情况下的分析)(图7C)。AR反式激活方法：将COS7细胞以40,000个细胞/孔铺板在24孔板中的无酚红的DME+5％csFBS中。在铺板后二十四小时，在optiMEM培养基中，使用阳离子脂质体转染试剂用0.25μgGRE-LUC、0.01μgCMV-LUC、0.025μgCMV-hAR转染细胞。在转染后二十四小时，在存在0.1nM R1881的情况下用剂量响应的化合物处理细胞。在处理后二十四小时，收获细胞，并使用双荧光素酶试剂进行荧光素酶测定。萤火虫值除以海肾数值，并以相对光单位(RLU)表示。抑制值以IC50值表示。对于激动剂活性，在不存在R1881的情况下处理细胞。
图8示出了54、50和55相对于恩杂鲁胺的IC50值。
图9A和9B示出了化合物54、50和55相对于恩杂鲁胺的IC50值(图9A)，并且展示出这所有三种化合物不存在激动剂活性(图9B)。
图10示出了49、50和53相对于恩杂鲁胺的IC50值。
图11示出了在体外大鼠肝微粒体(RLM)的体外稳定性研究中，49具有约36分钟的半衰期。
图12示出了50在体外RLM稳定性研究中是稳定的，半衰期超过60分钟。
图13示出了49在小鼠肝微粒体(MLM)中比RLM更稳定，在MLM的体外稳定性研究中MLM II期半衰期为约55分钟。
图14示出了与1065相比，51和1082的AR反式激活的抑制和IC50值。
图15示出了与1065相比，1082和51在单独实验中的反式激活的抑制和IC50值。
图16示出了1074和1075抑制wtAR。
图17A和17B示出了1074、1075、1072和1076的显著SARD活性。图17A展示出AR FL在LNCaP细胞中降解，并且图17B：展示出AR SV在表达AR FL和AR SV两者的22RV1细胞中降解。
图18示出了99D的AR反式激活结果。
图19示出了99C的AR反式激活结果。
图20示出了99A和99B的AR反式激活结果。
图21示出了57的AR反式激活结果。
图22示出了99E的AR反式激活结果。
本发明详述
在以下详细描述中，阐述许多具体细节以提供对本发明的透彻理解。然而，本领域技术人员会理解，可在没有这些具体细节的情况下实施本发明。在其它情况下，未详细描述公知的方法、操作和组分，以免混淆本发明。
雄激素通过与AR结合而在细胞中起作用，AR是转录因子的类固醇受体超家族的成员。由于前列腺癌(PCa)的生长和维持在很大程度上通过循环雄激素来控制，PCa的治疗重度依赖于靶向AR的疗法。用如达洛鲁胺、恩杂鲁胺、阿比特龙(间接AR拮抗剂；其它为LBD结合直接AR拮抗剂)、阿帕鲁胺、比卡鲁胺或羟基氟他胺的AR拮抗剂治疗以破坏受体活化已在过去成功地用于减少PCa生长。所有当前可用的直接AR拮抗剂竞争性地结合AR且募集如NCoR和SMRT的辅阻遏物以抑制靶基因的转录。然而，改变的细胞内信号传导、AR突变和增加的共活化剂表达导致拮抗剂的功能障碍或甚至使拮抗剂转化为激动剂。
研究已表明AR内的W741和T877的突变将比卡鲁胺和羟基氟他胺分别转化为激动剂。类似地，增加的细胞内细胞因子将共活化剂而非辅阻遏物募集到AR反应性启动子，随后将比卡鲁胺转化为激动剂。类似地，与恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和阿比特龙抗性相关的突变包括F876、H874、T877和二突变体T877/S888、T877/D890、F876/T877(即MR49细胞)和H874/T877(Genome Biol.(2016)17：10(doi：10.1186/s13059-015-0864-1))。
阿比特龙耐药突变包括L702H突变，其致使通过糖皮质激素(如泼尼松)活化AR，产生对阿比特龙的抗性，因为阿比特龙通常与泼尼松组合开处方。如果对恩杂鲁胺或阿帕鲁胺产生抗性，则患者通常也会对阿比特龙耐药，反之亦然；或者响应的持续时间极短。达洛鲁胺在CRPC中也具有有限的功效和作用持续时间。这种情况突出了对确定的雄激素剔除疗法的需要，以防止晚期前列腺癌中的AR再活化。Arora等人在Cell 155，1309-1322中报道了作为来自前列腺癌细胞系(LNCaP/AR)和临床样品的耐药性肿瘤的共同特征的糖皮质激素受体(GR)表达的诱导。GR替代AR活化一组类似但可区分的靶基因，并且是维持抗性表型所必需的。GR激动剂地塞米松足以赋予恩杂鲁胺(或阿帕鲁胺)抗性，而GR拮抗剂恢复敏感性。急性AR抑制导致前列腺癌细胞亚群中的GR上调，这是由于AR介导的GR表达反馈阻遏的减轻。这些发现通过在药物暴露时经由替代核受体引发以驱动AR靶基因的细胞的扩增，建立了逃避AR阻断的机制。在一些情况下，除有效AR拮抗剂之外，本发明的SARD还是有效GR拮抗剂。因此，它们可能预防GR依赖性抗雄激素抗性的出现，或者治疗依赖于GR的抗雄激素抗性前列腺癌。虽然尚未报道赋予达洛鲁胺抗性的具体AR突变或AR旁路机制，但达洛鲁胺结合AR上的相同LBD靶点，并且可能发展出对本发明的SARD敏感的耐药突变。
尽管对雄激素剥夺疗法(ADT)有初始响应，PCa疾病进展是不可避免的，且癌症显现为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。去势抵抗性前列腺癌(CRPC)复发的主要原因是雄激素受体(AR)通过如以下的替代机制再活化：
(a)胞内分泌雄激素合成；
(b)例如缺乏配体结合域(LBD)的AR剪接变体(AR-SV)的表达；
(c)具有抵抗拮抗剂的潜能的AR-LBD突变；
(d)AR对低雄激素水平的超敏化，例如由AR基因扩增或AR突变所致；
(e)肿瘤内AR基因的扩增；和
(f)共活化剂的过表达和/或改变的细胞内信号转导。
本发明涵盖由48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094所涵盖的新型选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物，其抑制依赖于AR全长(AR-FL)(包括致病性和耐药突变和野生型)和/或AR剪接变体(AR-SV)进行增殖的前列腺癌(PCa)细胞和肿瘤的生长。
如本文所用，除非另有定义，否则“选择性雄激素受体降解剂”(SARD)化合物是雄激素受体拮抗剂，其能够抑制依赖于AR全长(AR-FL)和/或AR剪接变体(AR-SV)进行增殖的PCa细胞和肿瘤的生长。所述SARD化合物可不结合至配体结合域(LBD)。或者，“选择性雄激素受体降解剂”(SARD)化合物是雄激素受体拮抗剂，其能够引起多种致病性突变体变体AR和野生型AR的降解，并因此能够发挥抗雄激素作用，其为在本发明中具体说明的疾病状态中发现的多种致病性改变的细胞环境。在一个实施方案中，所述SARD是口服活性的。在另一个实施方案中，所述SARD局部应用于作用位点。
所述SARD化合物可与AR的N端域(NTD)结合；与AR的替代结合和降解域(BDD)结合；与AR配体结合域(LBD)以及替代结合和降解域(BDD)两者结合；或与AR的N端域(NTD)和配体结合域(LBD)两者结合。在一个实施方案中，所述BDD可以位于所述NTD中。在一个实施方案中，所述BDD位于所述NTD的AF-1区中。或者，所述SARD化合物能够：抑制由N端域(NTD)依赖性组成性活性AR-SV驱动的生长；或通过与不同于AR LBD的域结合来抑制AR。此外，所述SARD化合物可以是强(即，高度强效和高度有效)选择性雄激素受体拮抗剂，其比其它已知AR拮抗剂(例如达洛鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、比卡鲁胺和阿比特龙)更强地拮抗AR。
所述SARD化合物可以是选择性雄激素受体拮抗剂，其靶向不能被常规拮抗剂抑制的AR-SV。所述SARD化合物可以表现出数种活性中的任一种，包括但不限于：AR-SV降解活性；AR-FL降解活性；AR-SV抑制活性(即，为AR-SV拮抗剂)；AR-FL抑制活性(即，为AR-FL拮抗剂)；AR-SV的组成性活化的抑制；或AR-FL的组成性活化的抑制。或者，所述SARD化合物可具有双重AR-SV降解和AR-SV抑制功能，和/或双重AR-FL降解和AR-FL抑制功能；或者具有所有这四种活性。
所述SARD化合物还可降解AR-FL和AR-SV。所述SARD化合物可通过与不同于AR LBD的域结合来降解AR。所述SARD化合物可具有双重降解和AR-SV抑制功能，其不同于任何可用的CRPC治疗剂。所述SARD化合物可通过替代机制抑制AR的再活化，例如：胞内分泌雄激素合成、缺乏配体结合域(LBD)的AR-SV表达和具有抵抗拮抗剂潜能的AR-LBD突变，或抑制存在于致病性改变的细胞环境中的再活化雄激素受体。
AR-剪接变体的实例包括但不限于AR-V7和ARv567es(也称为AR-V12；S.Sun等人，Castration resistance in human prostate cancer is conferred by a frequentlyoccurring androgen receptor splice variant.J Clin Invest.(2010)120(8)，2715-2730)。赋予抗雄激素抗性的AR突变的非限制性实例为：W741L、T877A和F876L(J.D.Joseph等人，A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance tosecond-generation antiandrogens enzalutamide and ARN-509[阿帕鲁胺].CancerDiscov.(2013)3(9)，1020-1029)突变。许多其它赋予LBD抗性的突变是本领域中已知的，并且会被继续发现。AR-V7是缺乏LBD的AR的剪接变体(A.H.Bryce&E.S.Antonarakis.Androgen receptor splice variant 7in castration-resistantprostate cancer：Clinical considerations.Int J Urol.(2016年6月3日)23(8)，646-53.doi：10.1111/iju.13134)。它具有组成性活性，且已展示造成侵袭性PCa和对内分泌疗法具有抗性。
本发明涵盖通过替代结合和降解域(BDD)(例如NTD或AF-1)与AR结合的48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的新型选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物。所述SARD可进一步结合AR配体结合域(LBD)。
所述SARD化合物可用于治疗不能用任何其它拮抗剂治疗的CRPC。所述SARD化合物可通过降解AR-SV来治疗CRPC。所述SARD化合物可在通常使AR拮抗剂转化为激动剂的AR突变体中维持其拮抗活性。举例来说，所述SARD化合物维持其对AR突变体W741L、T877A和F876L的拮抗活性(J.D.Joseph等人，A clinically relevant androgen receptormutation confers resistance to second-generation antiandrogens enzalutamideand ARN-509[阿帕鲁胺].Cancer Discov.(2013)3(9)，1020-1029)。或者，所述SARD化合物在改变的细胞环境内引发拮抗活性，其中LBD靶向药物无效或其中NTD依赖性AR活性是组成性活性的。或者，SARD化合物可为AR和GR的共拮抗剂，且由此克服或预防其中GR过表达和/或GR活化AR轴的抗雄激素抗性CRPC。或者，SARD化合物为AR和PR的共拮抗剂，且由此克服或预防其中PR过表达和/或PR活化AR轴的抗雄激素抗性CRPC。
选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物
本发明涵盖选自以下结构中任一种的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物：
Figure BDA0003904477280000121
Figure BDA0003904477280000131
Figure BDA0003904477280000141
Figure BDA0003904477280000151
在一个实施方案中，本发明提供化合物和/或其用途和/或其衍生物、旋光异构体、旋光异构体的混合物(包括外消旋体)、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产物、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或其组合。
在一个实施方案中，本发明的方法利用化合物的“药学上可接受的盐”，其可通过本发明的化合物与酸或碱的反应来制备。
可使本发明的化合物转化为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可以通过化合物与酸或碱的反应来制备。
合适的胺的药学上可接受的盐可由无机酸或由有机酸制备。胺的无机盐的实例包括但不限于硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟基乙烷磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isethionate)、硝酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、卤素取代的烷基磺酸盐、卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐或硫氰酸盐。
胺的有机盐的实例可选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，其实例为乙酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、藻酸盐(algenate)、烷烃羧酸盐、取代的烷烃羧酸盐、海藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、羧酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐(enanthuate)、乙烷磺酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐、羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、戊二酸盐、谷氨酸酯、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐、羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧基萘甲酸盐)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐、单羧酸盐、硝酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、N-甲基葡糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、果胶酸盐、苯基丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐(pantothenate)、多聚半乳糖酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐(quinate)、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、次醋酸盐(subacetate)、酒石酸盐、茶碱乙酸盐(theophyllineacetate)、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、鞣酸盐(tannate)、8-氯茶碱盐(teoclate)、三卤乙酸盐、三乙碘化物、三羧酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐(valerate)。羧酸或酚的无机盐的实例可选自铵盐、碱金属和碱土金属。碱金属包括但不限于锂、钠、钾或铯。碱土金属包括但不限于钙、镁、铝；锌、钡、胆碱或季铵。羧酸或酚的有机盐的实例可选自精氨酸、有机胺，包括脂族有机胺、脂环族有机胺、芳族有机胺、苄星青霉素(benzathine)、叔丁胺、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、肼胺(hydrabamine)、咪唑、赖氨酸、甲胺、葡甲胺(meglamine)、N-甲基_D-葡糖胺、N，N’-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸、吡啶、甲基吡啶、哌嗪、普鲁卡因、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、氨丁三醇和脲。
在各种实施方案中，本发明的化合物的药学上可接受的盐包括：HCl盐、草酸盐、L-(+)-酒石酸盐、HBr盐和琥珀酸盐。每个都代表本发明的单独实施方案。
盐可以通过常规方式形成，如通过使产物的游离碱或游离酸形式与一个或多个当量的适当酸或碱在盐不溶的溶剂或介质中，或者在真空中或通过冷冻干燥移除的溶剂(如水)中反应来进行，或者通过使现有盐的离子与另一种离子或适合的离子交换树脂交换来进行。
本发明的方法可使用不带电的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。具体而言，所述方法使用式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物的药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐可以是式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物的胺盐或酚盐。
在一个实施方案中，本发明的方法利用游离碱、游离酸、不带电或不络合的式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物，和/或其异构体、旋光异构体、或旋光异构体的任意混合物、药物产物、水合物、多晶型物或其组合。
在一个实施方案中，本发明的方法利用式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物的旋光异构体。在一个实施方案中，本发明的方法利用式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物的异构体。在一个实施方案中，本发明的方法利用所述结构式的化合物的药物产物。在一个实施方案中，本发明的方法利用所述结构式的化合物的水合物。在一个实施方案中，本发明的方法利用所述结构式的化合物的多晶型物。在一个实施方案中，本发明的方法利用所述结构式的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，本发明的方法利用包含所述结构式的化合物的组合物，或在另一个实施方案中，所述结构式的化合物的异构体、代谢物、药物产物、水合物、多晶型物的组合。
如本文所用，术语“异构体”包括但不限于旋光异构体、结构异构体或构象异构体。
术语“异构体”意在涵盖SARD化合物的旋光异构体。本领域技术人员会理解，本发明的SARD含有至少一个手性中心。因此，所述化合物能够以光学活性(如(R)异构体或(S)异构体)或外消旋形式存在。光学活性化合物可以对映异构体富集的混合物的形式存在。一些化合物还可表现出同质多晶。会理解，本发明涵盖任何外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式，或其混合物。因此，本发明可涵盖SARD化合物，如纯(R)-异构体或纯(S)-异构体。本领域已知如何制备光学活性形式。例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式，通过由光学活性原料合成，通过手性合成，或通过使用手性固定相的色谱分离。
本发明的化合物可为化合物的水合物。如本文所用，术语“水合物”包括但不限于半水合物、单水合物、二水合物或三水合物。本发明还包括本文所描述的化合物的氨基取代基的N-氧化物的用途。
在其它实施方案中，本发明提供如本文所述的化合物的代谢物的用途。在一个实施方案中，“代谢物”意指由另一种物质通过代谢或代谢过程产生的任何物质。
在一个实施方案中，如本文所述(例如根据实施例1)制备本发明的化合物。
选择性雄激素受体降解剂的生物活性
在一个实施方案中，本发明提供治疗前列腺癌(PCa)或增加患有前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，所述化合物由式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物表示。
所述前列腺癌可以是晚期前列腺癌、难治性前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌(CRPC)、转移性CRPC(mCRPC)、非转移性CRPC(nmCRPC)、高风险nmCRPC，或其任意组合。
所述前列腺癌可依赖于AR-FL和/或AR-SV进行增殖。所述前列腺癌或其它癌症可对用雄激素受体拮抗剂治疗具有抗性。所述前列腺癌或其它癌症可对用以下治疗具有抗性：达洛鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、比卡鲁胺、阿比特龙、EPI-001、EPI-506、AZD-3514、加来特龙、ASC-J9、氟他胺、羟基氟他胺、尼鲁米特、醋酸环丙孕酮、酮康唑、螺内酯，或其任意组合。所述方法还可以降低AR、AR-FL、具有赋予抗雄激素抗性的AR-LBD突变的AR-FL、AR-SV、基因扩增的AR或其任意组合的水平。
在一个实施方案中，本发明提供治疗恩杂鲁胺抗性前列腺癌的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的本发明的化合物、或其旋光异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产物、多晶型物、水合物或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供治疗阿帕鲁胺抗性前列腺癌的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的本发明的化合物、或其旋光异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产物、多晶型物、水合物或其任意组合。
在一个实施方案中，本发明提供治疗阿比特龙抗性前列腺癌的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的本发明的化合物或其旋光异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产物、多晶型物、水合物或其任意组合。
本发明涵盖治疗或抑制阿帕鲁胺抗性前列腺癌(PCa)的进展或增加患有阿帕鲁胺抗性前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的SARD化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物由式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物表示。
在一个实施方案中，本发明提供治疗达洛鲁胺抗性前列腺癌的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的本发明的化合物、或其旋光异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产物、多晶型物、水合物或它们的任意组合。
本发明涵盖治疗或抑制达洛鲁胺抗性前列腺癌(PCa)的进展或增加患有阿帕鲁胺抗性前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的SARD化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物由式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物表示。
所述方法可以进一步包括向个体施用雄激素剥夺疗法。
在一个实施方案中，本发明提供治疗三阴性乳腺癌(TNBC)的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的本发明的化合物或其旋光异构体、异构体、药学上可接受的盐、药物产物、多晶型物、水合物或其任意组合。
所述方法可以进一步包括第二疗法，如雄激素剥夺疗法(ADT)或LHRH激动剂或拮抗剂。LHRH激动剂包括但不限于醋酸亮丙瑞林。
本发明涵盖治疗或抑制前列腺癌(PCa)的进展或增加患有前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的SARD化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物是化合物48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094中的至少一种。
本发明涵盖治疗或抑制难治性前列腺癌(PCa)的进展或增加患有难治性前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的SARD化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物由式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物表示。
本发明涵盖治疗患有去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的男性个体或增加患有去势抵抗性前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的SARD，其中所述化合物由式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物表示。
所述方法可以进一步包括向所述个体施用雄激素剥夺疗法。
本发明涵盖治疗或抑制恩杂鲁胺抗性前列腺癌(PCa)的进展或增加患有恩杂鲁胺抗性前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的SARD化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物由式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物表示。
所述方法可以进一步包括向所述个体施用雄激素剥夺疗法。
本发明涵盖治疗或抑制三阴性乳腺癌(TNBC)的进展或增加患有三阴性乳腺癌的女性个体的存活期的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的SARD化合物或药学上可接受的盐，其中所述化合物由式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物表示。
如本文所用，术语“增加存活期”是指在描述个体的存活期时的时间延长。因此，在本文中，本发明的化合物可用于增加患有晚期前列腺癌、难治性前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌(CRPC)、转移性CRPC(mCRPC)、非转移性CRPC(nmCRPC)或高风险nmCRPC的男性；或患有TNBC的女性的存活期。
或者，如本文所用，术语“增加(increase，increasing，increased)”可互换使用，且指实体变得越来越大(如在尺寸、量、数目或强度中)，其中例如，所述实体为性激素结合球蛋白(SHBG)或前列腺特异性抗原(PSA)。
本发明的化合物和组合物可用于增加患有非转移性前列腺癌的个体的无转移存活期(MFS)。非转移性前列腺癌可以是非转移性晚期前列腺癌、非转移性CRPC(nmCRPC)或高风险nmCRPC。
本文所述的SARD化合物可用于提供双重作用。例如，所述SARD化合物可以治疗前列腺癌并预防转移。所述前列腺癌可以是难治性前列腺癌；晚期前列腺癌；去势抵抗性前列腺癌(CRPC)；转移性CRPC(mCRPC)；非转移性CRPC(nmCRPC)；或高风险的nmCRPC。
本文所述的SARD化合物可用于提供双重作用。例如，所述SARD化合物可以治疗TNBC并预防转移。
处于进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的高风险的患有晚期前列腺癌的男性是血清总睾酮浓度大于20ng/dL的进行ADT的男性或患有晚期前列腺癌的男性，所述男性在开始ADT时具有以下中的任一者：(1)确认Gleason模式4或5前列腺癌，(2)转移性前列腺癌，(3)PSA倍增时间＜3个月，(4)PSA≥20ng/mL，或(5)确定的局部疗法(根治性前列腺切除术或放射治疗)后PSA复发＜3年。
前列腺特异性抗原(PSA)的正常水平取决于数个因素，如年龄和男性个体的前列腺的大小等。PSA水平在2.5-10ng/mL之间被认为是“临界高”，而高于10ng/mL的水平被认为是“高”。速率变化或“PSA速度”大于0.75/年被认为是高的。尽管持续ADT或ADT史、手术阉割或尽管用抗雄激素药和/或LHRH激动剂治疗，PSA水平仍可能增加。
具有高风险非转移性去势抵抗性前列腺癌(高风险nmCRPC)的男性可包括具有快速PSA倍增时间的那些男性，其具有约18个月或更短的预期无进展存活期(Miller K，MoulJW，Gleave M等人，2013.“Phase III，randomized，placebo-controlled study of once-daily oral zibotentan(ZD4054)in patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer，”Prostate Canc Prost Dis.二月；16：187-192)。其疾病的这种相对快速进展强调了用于这些个体的新型疗法的重要性。
本发明的方法可以治疗PSA水平大于8ng/mL的个体，其中所述个体患有高风险nmCRPC。患者群体包括患有nmCRPC的个体，其中PSA在小于8个月或小于10个月内翻倍。所述方法还可治疗其中患有高风险nmCRPC的个体中总血清睾酮水平大于20ng/mL的患者群体。在一种情况下，无血清睾酮水平大于患有高风险nmCRPC的睾丸切除的男性个体中观察到的无血清睾酮水平。
本发明的药物组合物可进一步包含至少一种LHRH激动剂或拮抗剂、抗雄激素药、抗程序死亡受体1(抗PD-1)药物或抗PD-L1药物。LHRH激动剂包括但不限于醋酸亮丙瑞林
Figure BDA0003904477280000181
(US 5,480,656；US 5,575,987；5,631,020；5,643,607；5,716,640；5,814,342；6,036,976，在此通过援引加入)或醋酸戈舍瑞林
Figure BDA0003904477280000182
(US 7,118,552；7,220,247；7,500,964，在此通过援引加入)。LHRH拮抗剂包括但不限于地加瑞克或阿巴瑞克。抗雄激素药包括但不限于比卡鲁胺、氟他胺、非那雄胺、度他雄胺、达洛鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、尼鲁米特、氯地孕酮、阿比特龙，或其任意组合。抗PD-1药物包括但不限于AMP-224、纳武单抗、帕博利珠单抗、匹地利珠单抗和AMP-554。抗PD-L1药物包括但不限于BMS-936559、阿特珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维鲁单抗和MPDL3280A。抗-CTLA-4药物包括但不限于伊匹木单抗和曲美木单抗。
前列腺癌、晚期前列腺癌、CRPC、mCRPC和/或nmCRPC的治疗可导致前列腺癌相关症状、功能和/或存活期的临床上有意义的改善。如果癌症是转移性的，则可以通过放射无进展存活期(rPFS)的增加来确定临床上有意义的改善，或者如果癌症是非转移性的，则通过无转移存活期(MFS)的增加来确定；等等。
本发明涵盖降低患有前列腺癌、晚期前列腺癌、转移性前列腺癌或去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的男性个体的血清前列腺特异性抗原(PSA)水平的方法，其包括给药治疗有效量的SARD化合物，其中所述化合物由式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的结构表示。
本发明涵盖减少患有去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的男性个体的血清PSA的辅助激素疗法的方法，其包括给药治疗有效量的式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物，所述化合物减少患有去势抵抗性前列腺癌的男性个体的血清PSA。
本发明涵盖降低需要其的个体中的AR、AR-全长(AR-FL)、具有赋予抗雄激素抗性的AR-LBD突变的AR-FL、AR-剪接变体(AR-SV)的水平和/或肿瘤内AR基因的扩增的方法，其包括给药治疗有效量的式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物，以降低AR、AR-全长(AR-FL)、具有赋予抗雄激素抗性的AR-LBD或其它AR突变的AR-FL、AR-剪接变体(AR-SV)的水平和/或肿瘤内的AR基因的扩增。
所述方法可以增加放射无进展存活期(rPFS)或无转移存活期(MFS)。
个体可能患有非转移性癌症；失败的雄激素剥夺疗法(ADT)，接受睾丸切除术，或具有高或增加的前列腺特异性抗原(PSA)水平；个体可以是患有前列腺癌、晚期前列腺癌、难治性前列腺癌的患者、CRPC患者、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者或非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)患者。在这些个体中，所述难治性可以是恩杂鲁胺抗性前列腺癌。在这些个体中，nmCRPC可以是高风险nmCRPC。另外，所述个体可在具有或不具有总T的去势水平下进行雄激素剥夺疗法(ADT)。
个体可能患有非转移性癌症；失败的雄激素剥夺疗法(ADT)，接受睾丸切除术，或具有高或增加的前列腺特异性抗原(PSA)水平；个体可以是患有前列腺癌、晚期前列腺癌、难治性前列腺癌的患者、CRPC患者、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者或非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)患者。在这些个体中，所述难治性PC可以是阿帕鲁胺抗性前列腺癌。在这些个体中，nmCRPC可以是高风险nmCRPC。另外，所述个体可在具有或不具有总T的去势水平下进行雄激素剥夺疗法(ADT)。
如本文所用，短语“患有去势抵抗性前列腺癌的个体”是指具有以下特征中的至少一种的个体：先前已经用雄激素剥夺疗法(ADT)治疗；对ADT有响应且目前血清PSA＞2ng/mL或者＞2ng/mL且表现高于ADT实现的最低点的25％增加；尽管维持雄激素剥夺疗法，但仍被诊断为具有血清PSA进展的个体；血清总睾酮的去势水平(＜50ng/dL)或血清总睾酮的去势水平(＜20ng/dL)。所述个体可以在至少间隔2周的两次连续评估中具有升高的血清PSA；用ADT有效治疗；或在开始ADT后有血清PSA响应史。
如本文所使用，术语“血清PSA进展”是指血清PSA增加25％或更多，且从最低点绝对增加2ng/ml或更多；或开始雄激素剥夺疗法(ADT)后血清PSA＞2ng/mL，或＞2ng/mL和高于最低点的25％增加。术语“最低点”是指患者经历ADT时的最低PSA水平。
术语“血清PSA反应”是指以下中的至少一种：在开始ADT之前血清PSA值的至少90％降低；在任何时间＜10ng/mL血清PSA的不可检测水平(＜0.2ng/mL)；血清PSA自基线的至少50％下降；血清PSA自基线的至少90％下降；血清PSA自基线的至少30％下降；或血清PSA自基线的至少10％下降。
本发明的方法包括给药ADT形式与本发明的化合物的组合。ADT形式包括LHRH激动剂。LHRH激动剂包括但不限于醋酸亮丙瑞林
Figure BDA0003904477280000191
(US 5,480,656；US 5,575,987；5,631,020；5,643,607；5,716,640；5,814,342；6,036,976，在此通过援引加入)或醋酸戈舍瑞林
Figure BDA0003904477280000192
(US 7,118,552；7,220,247；7,500,964，在此通过援引加入)。ADT形式包括但不限于LHRH拮抗剂、可逆抗雄激素药或双侧睾丸切除术。LHRH拮抗剂包括但不限于地加瑞克和阿巴瑞克。抗雄激素药包括但不限于比卡鲁胺、氟他胺、羟基氟他胺、非那雄胺、度他雄胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、EPI-001、EPI-506、达洛鲁胺、尼鲁米特、氯地孕酮、阿比特龙，或其任意组合。
本发明的方法涵盖给药至少一种本发明的化合物和裂解酶抑制剂(例如，阿比特龙)。
术语“晚期前列腺癌”是指起源于前列腺，且已广泛转移至超出前列腺，如周围组织，包括精囊、骨盆淋巴结或骨骼，或身体的其它部分的转移性癌症。前列腺癌病变以增加的恶性通过1到5的Gleason分级来分级。具有显著的前列腺癌进展性疾病和/或死亡风险的患者应该包含在该定义中，且疾病阶段低至IIB的患有前列腺包膜外癌症的任何患者显然具有“晚期”疾病。“晚期前列腺癌”可以指局部晚期前列腺癌。类似地，“晚期乳腺癌”是指起源于乳房，且已广泛转移超出乳房到周围组织或身体的其它部位(如肝、脑、肺或骨)的转移性癌症。
术语“难治性”可指对治疗无响应的癌症。例如，前列腺癌或乳腺癌可在治疗开始时具有抗性或者其可在治疗期间变得具有抗性。“难治性癌症”在本文中也可称为“抗性癌症”。
术语“去势抵抗性前列腺癌”(CRPC)是指在患者维持ADT或其它疗法以减少睾酮时正恶化或进展的晚期前列腺癌，或视为激素难治性、激素静息性(hormone
Figure BDA0003904477280000196
)、雄激素非依赖性或化学或手术去势抵抗性的前列腺癌。CRPC可以是通过内分泌雄激素合成的AR活化的结果；缺乏配体结合域(LBD)的AR剪接变体(AR-SV)的表达；或具有抵抗拮抗剂潜能的AR-LBD或其它AR突变的表达。去势抵抗性前列腺癌(CRPC)是一种晚期前列腺癌，尽管正在进行ADT和/或手术去势，但仍在发展中。去势抵抗性前列腺癌被定义为不管先前的手术去势，用促性腺激素释放激素激动剂(例如，亮丙瑞林)或拮抗剂(例如，地加瑞克或阿巴瑞克)、抗雄激素药(例如，比卡鲁胺、氟他胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、酮康唑、胺鲁米特)、化学治疗剂(例如，多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛、阿霉素、米托蒽醌、雌莫司汀、环磷酰胺)、激酶抑制剂(伊马替
Figure BDA0003904477280000193
或吉非替尼
Figure BDA0003904477280000194
卡博替尼(CometriqTM，也称为XL184))或其它前列腺癌疗法(例如，疫苗(西普亮塞-T(sipuleucel-T)
Figure BDA0003904477280000195
GVAX等)、草药(PC-SPES)和裂解酶抑制剂(阿比特龙))的持续治疗，而继续进展或恶化或不利地影响患者的健康的前列腺癌，如通过前列腺特异性抗原(PSA)的增加或更高的血清水平、癌转移、骨转移、疼痛、淋巴结牵连、肿瘤生长的增加的尺寸或血清标志物、恶化的预后诊断标志物或患者病况所证实。
去势抵抗性前列腺癌可定义为激素静息性前列腺癌。在患有去势抵抗性前列腺癌的男性中，肿瘤细胞可具有在不存在雄激素(促进雄性特征的发育和维持的激素)下生长的能力。
许多早期前列腺癌需要雄激素来生长，但晚期前列腺癌是雄激素非依赖性或激素静息性的。
术语“雄激素剥夺疗法”(ADT)可包括睾丸切除术；给药促黄体激素释放激素(LHRH)类似物；给药促黄体激素释放激素(LHRH)拮抗剂；给药5a-还原酶抑制剂；给药抗雄激素药；给药睾酮生物合成抑制剂；给药雌激素；或给药17α-羟化酶/C17,20裂解酶(CYP17A1)抑制剂。LHRH药物降低睾丸产生的睾酮量。在美国可用的LHRH类似物的实例包括亮丙瑞林
Figure BDA0003904477280000201
戈舍瑞林
Figure BDA0003904477280000202
曲普瑞林
Figure BDA0003904477280000203
和组氨瑞林
Figure BDA0003904477280000204
抗雄激素药阻断身体使用任何雄激素的能力。抗雄激素药物的实例包括达洛鲁胺
Figure BDA0003904477280000205
恩杂鲁胺
Figure BDA0003904477280000206
阿帕鲁胺
Figure BDA0003904477280000207
氟他胺
Figure BDA0003904477280000208
比卡鲁胺
Figure BDA0003904477280000209
和尼鲁米特
Figure BDA00039044772800002010
促黄体激素释放激素(LHRH)拮抗剂包括阿巴瑞克
Figure BDA00039044772800002011
或地加瑞克
Figure BDA00039044772800002012
(2008年由FDA批准用于治疗晚期前列腺癌)。5α-还原酶抑制剂阻断人体的睾酮转化为更具活性的雄激素、5α-双氢睾酮(DHT)的能力，并且包括如非那雄胺
Figure BDA00039044772800002013
和度他雄胺
Figure BDA00039044772800002014
的药物。睾酮生物合成抑制剂包括如酮康唑
Figure BDA00039044772800002015
的药物。雌激素包括己烯雌酚或17a-雌二醇。17α-羟化酶/C17,20裂解酶(CYP17A1)抑制剂包括阿比特龙
Figure BDA00039044772800002016
本发明涵盖治疗抗雄激素抗性前列腺癌的方法。抗雄激素药可包括但不限于比卡鲁胺、羟基氟他胺、氟他胺、达洛鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺或阿比特龙。
本发明涵盖治疗需要其的个体中的前列腺癌的方法，其中所述个体具有重排AR、过表达AR的前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌、去势敏感性前列腺癌、表达AR-V7的前列腺癌或表达d567ES的前列腺癌，其包括向所述个体给药治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产物、多晶型物、水合物或其任意组合，其中所述SARD化合物由式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物中的至少一种表示。
在一个实施方案中，所述去势抵抗性前列腺癌是重排AR、过表达AR的去势抵抗性前列腺癌、表达F876L突变的去势抵抗性前列腺癌、表达F876L_T877A双重突变的去势抵抗性前列腺癌、表达AR-V7的去势抵抗性前列腺癌、表达d567ES的去势抵抗性前列腺癌和/或以瘤内雄激素合成为特征的去势抵抗性前列腺癌。
在一个实施方案中，所述去势敏感性前列腺癌是表达F876L突变的去势敏感性前列腺癌、F876L_T877A双重突变的去势敏感性前列腺癌和/或以瘤内雄激素合成为特征的去势敏感性前列腺癌。
在一个实施方案中，所述去势敏感性前列腺癌的治疗在非去势情境下，或作为单一疗法，或当去势敏感性前列腺癌肿瘤对达洛鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和/或阿比特龙有抗性时进行。
本发明涵盖治疗需要其的个体中的过表达AR的前列腺癌的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产物、多晶型物、水合物或其任意组合，其中所述SARD化合物由化合物48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094中的至少一种表示。
本发明涵盖治疗需要其的个体中的去势抵抗性前列腺癌的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产物、多晶型物、水合物或其任意组合，其中所述SARD化合物是化合物48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094中的至少一种。在一个实施方案中，所述去势抵抗性前列腺癌是重排AR、过表达AR的去势抵抗性前列腺癌、表达F876L突变的去势抵抗性前列腺癌、表达F876L_T877A双重突变的去势抵抗性前列腺癌、表达AR-V7的去势抵抗性前列腺癌、表达d567ES的去势抵抗性前列腺癌和/或以瘤内雄激素合成为特征的去势抵抗性前列腺癌。
本发明涵盖治疗需要其的个体中的去势敏感性前列腺癌的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产物、多晶型物、水合物或其任意组合，其中所述SARD化合物是化合物48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094中的至少一种。在一个实施方案中，所述去势敏感性前列腺癌是表达F876L突变的去势敏感性前列腺癌、F876L_T877A双重突变的去势敏感性前列腺癌和/或以瘤内雄激素合成为特征的去势敏感性前列腺癌。在一个实施方案中，去势敏感性前列腺癌的治疗在非去势情境下，或作为单一疗法，或当去势敏感性前列腺癌肿瘤对达洛鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和/或阿比特龙有抗性时进行。
本发明涵盖治疗需要其的个体中的表达AR-V7的前列腺癌的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产物、多晶型物、水合物或其任意组合，其中所述SARD化合物由化合物48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094中的至少一种表示。
本发明涵盖治疗需要其的个体中的表达d567ES的前列腺癌的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产物、多晶型物、水合物或其任意组合，其中所述SARD化合物由化合物48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094中的至少一种表示。
三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗
三阴性乳腺癌(TNBC)是一种缺乏雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)和HER2受体激酶表达的乳腺癌类型。因此，TNBC缺乏用于治疗其它类型原发性乳腺癌的激素和激酶治疗靶点。相应地，化学疗法通常是TNBC的初始药物疗法。有趣的是，AR通常仍然在TNBC中表达，并可提供替代化学疗法的激素靶向治疗。在ER阳性乳腺癌中，AR是阳性预后指标，因为认为AR的活化限制和/或抵抗ER在乳房组织和肿瘤中的效应。然而，在没有ER存在下，AR实际上可能支持乳腺癌肿瘤的生长。尽管尚未充分了解AR在TNBC中的作用，但我们有证据表明某些TNBC可能受到缺乏LBD的AR-SV的雄激素非依赖性活化或全长AR的雄激素依赖性活化的支持。因此，达洛鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺和其它LBD导向的传统AR拮抗剂不能够拮抗这些TNBC中的AR-SV。然而，本发明的SARD能够通过AR的NTD中的结合位点破坏AR-SV(参见表1和实施例2)(参见US2017-0368003的实施例9)。能够拮抗在这些TNBC中的AR，并提供抗肿瘤作用，如US2017-0368003的实施例8所示。
肯尼迪氏病的治疗
肌肉萎缩(MA)的特征在于肌肉的消瘦或减弱和肌肉质量的减小。例如，骨髓灰质炎后MA是以骨髓灰质炎后综合症(PPS)的部分的形式出现的肌肉萎缩。萎缩包括无力、肌肉疲劳和疼痛。另一类型的MA是X连锁脊髓-延髓肌肉萎缩(SBMA-也称为肯尼迪氏病)。这种疾病由X染色体上的雄激素受体基因的缺陷引起，仅影响男性，且其起始于青春晚期到成人期。近端肢体和延髓肌无力在一些情况下导致体力限度，包括对轮椅的依赖性。突变导致在雄激素受体(polyQ AR)的N端域的延长的多聚谷氨酰胺链。
polyQ AR通过内源性雄激素(睾酮和DHT)的结合和活化导致突变雄激素受体的去折叠和核转位。雄激素诱导的毒性和雄激素依赖性polyQ AR蛋白的核聚集似乎是发病机制的核心。因此，雄激素活化的polyQ AR的抑制可以是一种治疗选项(A.Baniahmad.Inhibition of the androgen receptor by antiandrogens inspinobulbar muscle atrophy.J.Mol.Neurosci.201658(3)，343-347)。这些步骤是发病机制所需的且导致反式激活功能的部分损失(即，雄激素不敏感性)和未被充分了解的神经肌肉变性。外周polyQ AR反义疗法在SBMA的小鼠模型中挽救疾病(Cell Reports 7，774-784，2014年5月8日)。报告中进一步支持使用抗雄激素药，其中抗雄激素药氟他胺在三个脊髓延髓肌萎缩模型中保护雄性小鼠免受雄激素依赖性毒性(Renier KJ等人Endocrinology2014，155(7)，2624-2634)。这些步骤是发病机制所需的且导致反式激活功能的部分损失(即，雄激素不敏感性)和未被充分了解的神经肌肉变性。当前，不存在改善疾病的治疗，而是仅存在症状导向的治疗。通过利用细胞机制靶向polyQ AR作为近端毒性媒介以促进其降解的努力保持了治疗性干预的前景。
在另一个方面，本发明提供治疗需要其的个体中的雄激素受体依赖性疾病或病况或雄激素依赖性疾病或病况的方法，其包括给药治疗有效量的式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物。
在一个实施方案中，所述雄激素受体依赖性疾病或病况响应于AR-剪接变体(AR-SV)降解活性、全长(AR-FL)降解活性、AR-SV抑制活性或AR-FL抑制活性中的至少一种。
选择性雄激素受体降解剂(如本文所报告的那些)结合至、抑制反式激活并降解迄今为止测试的所有雄激素受体(全长、剪接变体、抗雄激素耐药突变体等)，表明它们是治疗发病机制为雄激素依赖性的疾病(如SBMA)的有前景的先导物。
本发明涵盖治疗肯尼迪氏病的方法，其包括给药治疗有效量的式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物。
如本文所用，术语“雄激素受体相关病况”或“雄激素敏感性疾病或病症”或“雄激素依赖性疾病或病症”是通过雄激素受体的活性调节的或者其发病机制依赖于雄激素受体的活性的病况、疾病或病症。雄激素受体在身体的大部分组织中表达，然而，其尤其在前列腺和皮肤中过表达。ADT多年来一直是前列腺癌治疗的支柱，且SARD也可适用于治疗多种前列腺癌、良性前列腺肥大、肢端肥大和其它前列腺疾病。在一个实施方案中，“雄激素受体依赖性疾病或病况”是部分或完全依赖于或对体内雄激素活性或AR轴激活敏感的医学病况。在一个实施方案中，雄激素依赖性疾病或病况可与雄激素受体依赖性疾病或病况互换使用。
本发明涵盖治疗良性前列腺肥大的方法，其包括给药治疗有效量的至少一种式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物。
本发明涵盖治疗肢端肥大的方法，其包括给药治疗有效量的至少一种式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物。
本发明涵盖治疗过度增殖前列腺病症和疾病的方法，其包括给药治疗有效量的式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物。
AR对皮肤的影响在性别二态性以及青少年和成年早期常见的青春期相关的皮肤学问题中是明显的。青春期的高雄激素血症刺激终毛生长、皮脂产生且使青少年男性易患痤疮、寻常痤疮、皮脂溢出、皮脂过量、化脓性汗腺炎、多毛症、毛发过多、毛发超多(hyperpilosity)、雄激素性脱发、男性型脱发和其它皮肤学疾病。尽管抗雄激素药理论上应预防所讨论的高雄激素性皮肤病，但其受毒性、性副作用和局部施用时缺乏功效限制。本发明的SARD有效地抑制配体依赖性和配体非依赖性AR活化，且(在一些情况下)在血清中具有短生物半衰期，表明局部配制的本发明的SARD可在无全身性副作用风险的情况下施用于受痤疮、脂溢性皮炎和/或多毛症影响的区域。
本发明涵盖治疗痤疮、寻常痤疮、皮脂溢出、脂溢性皮炎、化脓性汗腺炎、多毛症、毛发过多、毛发超多或脱发的方法，其包括给药治疗有效量的式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物。
本文所述的化合物和/或组合物可用于治疗脱发症、脱发、雄激素性脱发、斑秃、继发于化学疗法的脱发、继发于放射治疗的脱发、由疤痕引起的脱发或由压力引起的脱发。通常，“脱发症”或“脱发”是指如在男性型脱发的极常见类型中的秃头。秃头通常开始于头皮上的小块脱发且有时进展为完全秃头并甚至体毛脱落。脱发会影响男性和女性两者。
本发明涵盖治疗雄激素性脱发的方法，其包括给药治疗有效量的式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物。
本发明的SARD也可用于治疗女性的激素病况，其可具有高雄激素性发病机制，如性早熟、青春期早发、痛经、闭经、多室性子宫综合症、子宫内膜异位、子宫肌瘤、异常子宫出血、早发月经初潮、纤维囊性乳腺病、子宫纤维瘤、卵巢囊肿、多囊卵巢综合征、先兆子痫、妊娠子痫、早产、经前期综合征和/或阴道干涩。在另一实施方案中，所述女性的激素病况是女性的雄激素依赖性激素病况。
本发明涵盖治疗性早熟或青春期早发、痛经或闭经、多室性子宫综合症、子宫内膜异位、子宫肌瘤、异常子宫出血、高雄激素疾病(如多囊卵巢综合征(PCOS))、纤维囊性乳腺病、子宫纤维瘤、卵巢囊肿、多囊卵巢综合征、先兆子痫、妊娠子痫、早产、经前期综合征或阴道干涩的方法，其包括给药治疗有效量的式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物。
本发明涵盖在需要其的男性中治疗、遏制激素病况，降低其发生率，减轻其严重性，或抑制其进展的方法，其包括向个体给药治疗有效量的式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物或其异构体、旋光异构体、或旋光异构体的任意混合物、药学上可接受的盐、药物产物、多晶型物、水合物或它们的任意组合。在一个实施方案中，所述病况包括但不限于性腺机能亢进、性欲亢进、性功能障碍、男子女性型乳房、男性性早熟、认知和情绪改变、抑郁症、脱发、高雄激素性皮肤病、前列腺癌前期病变、良性前列腺增生、前列腺癌和/或其它雄激素依赖性癌症。在另一实施方案中，所述男性的激素病况是男性的雄激素依赖性激素病况。
本发明的SARD也可适用于治疗性欲倒错、性欲亢进、性变态、雄激素精神病、男性化、雄激素不敏感综合症(AIS)(如完全AIS(CAIS)和部分AIS(PAIS))，以及改善动物排卵。
本发明涵盖治疗性欲倒错、性欲亢进、性变态、雄激素精神病、男性化、雄激素不敏感性综合征，增加或调节或改善排卵的方法，其包括给药治疗有效量的式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物。
本发明的SARD也可用于治疗激素依赖性癌症，如前列腺癌、乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌、肝细胞癌、泌尿生殖器癌等。在另一个实施方案中，所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。此外，局部或全身SARD给药可用于治疗激素依赖性癌症的前体，如前列腺上皮内瘤病(PIN)和非典型小腺泡增生(ASAP)。
本发明涵盖治疗乳腺癌、睾丸癌、子宫癌、卵巢癌、泌尿生殖器癌症、前列腺癌前体或者AR相关或表达AR的实体瘤的方法，其包括给药治疗有效量的式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物。所述前列腺癌前体可以是前列腺上皮内瘤病(PIN)或非典型小腺泡增生(ASAP)。所述肿瘤可以是肝细胞癌(HCC)或膀胱癌。血清睾酮可能与HCC的产生正相关。基于流行病学、实验观察，且特别是男性具有大体上高于女性的膀胱癌风险的事实，雄激素和/或AR也可在膀胱癌起始中发挥作用。
虽然传统的抗雄激素药(如达洛鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、比卡鲁胺和氟他胺)和雄激素剥夺疗法(ADT)(如亮丙瑞林)被批准用于前列腺癌，但有大量证据表明抗雄激素药也可用于多种其它激素依赖性和激素非依赖性癌症。例如，已经在以下癌症中成功地测试了抗雄激素：乳腺癌(恩杂鲁胺；Breast Cancer Res(2014)16(1)：R7)、非小细胞肺癌(shRNAi AR)、肾细胞癌(ASC-J9)、部分性雄激素不敏感性相关恶性肿瘤(如性腺肿瘤和精原细胞瘤)、晚期胰腺癌(World J Gastroenterology 20(29)：9229)、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌、唾液腺癌(Head and Neck(2016)38：724-731；ADT在表达AR的复发/转移性唾液腺癌中测试且确认对无进展存活和总体存活终点有益)、膀胱癌(Oncotarget 6(30)：29860-29876)；Int J Endocrinol(2015)，文章ID 384860)、胰腺癌、淋巴瘤(包含套细胞)和肝细胞癌。在这些癌症中使用更有效的抗雄激素药(如SARD)可以治疗这些和其它癌症的进展。其它表达AR的癌症也可受益于SARD治疗，如睾丸癌、子宫癌、卵巢癌、泌尿生殖器癌症、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、淋巴瘤、肝癌、肾癌、骨肉瘤、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、结肠癌、肛周腺瘤或中枢神经系统癌症。
本发明的SARD也可用于治疗其它含AR的癌症，如乳腺癌、脑癌、皮肤癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴瘤、肝癌、肾癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌(例如NSCLC)、结肠癌、肛周腺瘤、骨肉瘤、CNS、黑素瘤、恶性高钙血症和转移性骨病等。
因此，本发明涵盖治疗恶性高钙血症、转移性骨病、脑癌、皮肤癌、膀胱癌、淋巴瘤、肝癌、肾癌、骨肉瘤、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌、中枢神经系统癌、胃癌、结肠癌、黑素瘤、肌萎缩侧索硬化(ALS)和/或子宫肌瘤的方法，其包括给药治疗有效量的式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物。所述肺癌可以是非小细胞肺癌(NSCLC)。
本发明的SARD也可用于治疗非激素依赖性癌症。非激素依赖性癌症包含肝癌、唾液管癌等。
在另一个实施方案中，本发明的SARD用于治疗胃癌。在另一个实施方案中，本发明的SARD用于治疗唾液管癌。在另一个实施方案中，本发明的SARD用于治疗膀胱癌。在另一个实施方案中，本发明的SARD用于治疗食管癌。在另一个实施方案中，本发明的SARD用于治疗胰腺癌。在另一个实施方案中，本发明的SARD用于治疗结肠癌。在另一个实施方案中，本发明的SARD用于治疗非小细胞肺癌。在另一个实施方案中，本发明的SARD用于治疗肾细胞癌。
AR在肝细胞癌(HCC)的癌症起始中发挥作用。因此，靶向AR可以是针对早期HCC患者的适当治疗。在晚期HCC疾病中，有证据表明转移受到雄激素的抑制。在另一个实施方案中，本发明的SARD用于治疗肝细胞癌(HCC)。
Locati等人在Head&Neck，2016，724-731中表明雄激素剥夺疗法(ADT)在表达AR的复发/转移性唾液腺癌中的用途，且确认了使用ADT的改善的无进展存活期和总体存活期终点。在另一个实施方案中，本发明的SARD用于治疗唾液腺癌。
Kawahara等人在Oncotarget，2015，卷6(30)，29860-29876中表明ELK1抑制以及AR失活具有作为针对膀胱癌的治疗方法的潜能。McBeth等人，Int J Endocrinology，2015，卷2015，文章ID 384860表明，抗雄激素疗法加糖皮质激素的组合治疗膀胱癌，因为这种癌症被认为具有炎症性病因。在另一个实施方案中，本发明的SARD用于治疗膀胱癌，其任选地与糖皮质激素组合。
腹主动脉瘤(AAA)
腹主动脉瘤(AAA)是主动脉(向身体供血的主要血管)下部的扩大区域。约花园软管厚度的主动脉从您的心脏延伸穿过您的胸部和腹部的中心。由于主动脉是身体血液的主要供应者，因此腹主动脉瘤破裂会造成危及生命的出血。根据您的腹主动脉瘤的大小和生长速率，治疗可能从观察等待变化为紧急手术。一旦发现腹主动脉瘤，医生会密切监测它，以便在必要时计划手术。针对破裂的腹主动脉瘤的紧急手术可能存在风险。AR阻断(药理学或遗传学)减少AAA。Davis等人(Davis JP等人，J Vasc Surg(2016)63(6)：1602-1612)显示，与媒介物(121％)相比，氟他胺(50mg/kg)或酮康唑(150mg/kg)以84.2％和91.5％减弱猪胰弹性蛋白酶(0.35U/mL)诱导的AAA。此外，与野生型(均用弹性蛋白酶处理)相比，AR-/-小鼠显示减弱的AAA生长(64.4％)。相应地，向患有AAA的患者给药SARD可有助于逆转、治疗或延缓AAA进展至需要手术的程度。
治疗伤口
通常发现伤口和/或溃疡从皮肤或在粘膜表面上或由于器官的梗塞而突出。伤口可能是软组织缺陷或病变或潜在病况的结果。术语“伤口”表示破坏组织结构的正常完整性的身体损伤、疮、病变、坏死和/或溃疡。术语“疮”是指皮肤或粘膜的任何病变，且术语“溃疡”是指器官或组织表面的局部缺陷或陷凹，其通过坏死组织的脱落产生。“病变”通常包括任何组织缺陷。“坏死”是指由感染、损伤、发炎或梗塞导致的死组织。所有这些都涵盖在术语“伤口”中，其表示愈合过程的任何特定阶段，包括任何愈合起始之前或甚至在制造特定伤口，如手术切口(预防性治疗)之前的阶段的任何伤口。
可以根据本发明治疗的伤口的实例是无菌伤口、挫伤伤口、切口伤口、撕裂伤口、非穿透性伤口(即，不存在皮肤的破坏但存在底层结构的损伤的伤口)、开放性伤口、贯通性伤口、穿透性伤口、穿刺伤口、化脓性伤口、皮下伤口等。疮的实例包括但不限于褥疮、口疮、铬疮、感冒疮、压疮等。溃疡的实例包括但不限于消化性溃疡、十二指肠溃疡、胃溃疡、痛风性溃疡、糖尿病性溃疡、高血压缺血性溃疡、淤积性溃疡、小腿溃疡(静脉性溃疡)、舌下溃疡、粘膜下溃疡、症状性溃疡、营养不良性溃疡、热带溃疡、性病溃疡(例如由淋病(包括尿道炎、子宫颈内膜炎和直肠炎)引起)。与可根据本发明成功治疗的伤口或疮相关的病况包括但不限于灼伤、炭疽、破伤风、气性坏疽、猩红热(scalatina)、丹毒(erysipelas)、寻常须疮、毛囊炎、传染性脓疱病、大疱性脓疱疮等。应理解，术语“伤口”和“溃疡”或者“伤口”和“疮”的使用之间可能存在重叠，此外，这些术语通常是随机使用的。
根据本发明治疗的伤口的种类还包括：i)一般伤口，例如手术伤口、外伤性伤口、感染性伤口、缺血性伤口、热伤口、化学伤口和大疱性伤口；ii)对口腔具有特异性的伤口，例如拔牙后伤口、特别与囊肿和脓肿治疗相关的牙髓伤口、细菌、病毒或自身免疫来源的溃疡和病变、机械伤口、化学伤口、热伤口、感染性伤口和苔藓样伤口；疱疹溃疡、口疮性口炎、急性坏死性溃疡性龈炎和口灼伤综合征为具体实例；和iii)皮肤上的伤口，例如赘瘤、灼伤(例如，化学灼伤、热灼伤)、病变(细菌、病毒、自身免疫)、咬伤和手术切口。另一种对伤口进行分类的方式是通过组织损失，其中：i)小组织损失(由于手术切口、轻微擦伤和轻微咬伤)或ii)明显的组织损失。后一组包括缺血性溃疡、压疮、瘘、撕裂、严重咬伤、热灼伤和供皮处伤口(在软组织和硬组织中)以及梗塞。其它伤口包括缺血性溃疡、压疮，瘘、严重咬伤、热灼伤或供皮处伤口。
缺血性溃疡和压疮为如下的伤口：通常仅极缓慢地愈合，且特别在这种情况下，改善且更快速的愈合对于患者极重要。此外，治疗患有这些伤口的患者所涉及的成本在愈合改善且更快速地进行时显著地降低。
供皮处伤口是例如与将来自身体的一部分的硬组织移出到身体的另一部分相关(例如与移植相关)所出现的伤口。由这些手术造成的伤口极其疼痛，因此改善愈合极有价值。
在一种情况下，待治疗的伤口选自无菌伤口、梗塞、挫伤伤口、切口伤口、撕裂伤口、非穿透性伤口、开放性伤口、穿透性伤口、穿孔伤口、穿刺伤口、化脓性伤口和皮下伤口。
本发明涵盖治疗患有伤口的个体的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
本发明涵盖治疗患有灼伤的个体的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物、其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
极广义地使用术语“皮肤”，其包括皮肤的表皮层，且在皮肤表面或多或少地损伤的情况下，也包括皮肤的真皮层。除角质层之外，皮肤的表皮层为外(上皮)层，且皮肤的更深结缔组织层称作真皮。
由于皮肤是身体的最暴露部分，其尤其易受各种不同的损伤，例如破裂、割伤、擦伤、灼伤和冻伤或由各种疾病产生的损伤。此外，许多皮肤通常在事故中被破坏。然而，由于皮肤的重要屏障和生理功能，皮肤的完整性对于个体的健康很重要，且任何裂口或破裂表示身体为了保护其持续存在而必须面对的威胁。
除皮肤上的损伤之外，损伤也可存在于所有种类的组织(即软组织和硬组织)中。包括粘膜和/或皮肤的软组织上的损伤尤其与本发明相关。
皮肤或粘膜上伤口的愈合经历一系列阶段，其导致皮肤或粘膜的修复或再生。近年来，再生和修复已区分为可能出现的两种愈合类型。再生可被定义为借以完全更新所失去的组织的架构和功能的生物过程。而另一方面，修复是借以通过不复制所失去的组织的结构和功能的新组织来恢复破坏组织的连续性的生物过程。
大部分的伤口通过修复来愈合，这意味着形成的新组织在结构和化学上不同于原始组织(疤痕组织)。在组织修复的早期阶段，几乎始终涉及的一个过程是在组织损伤区域中形成暂时性结缔组织。这个过程开始于通过成纤维细胞形成新的细胞外胶原蛋白基质。这种新细胞外胶原蛋白基质随后在最终愈合过程期间为结缔组织的支持物。最终愈合在大部分组织中为含有结缔组织的疤痕形成。在具有再生特性的组织(例如皮肤和骨骼)中，最终愈合包括原始组织的再生。这种再生组织也经常具有一些疤痕特征，例如愈合骨折的加厚。
在正常环境下，身体提供用于愈合损伤的皮肤或粘膜的机制以恢复皮肤障壁或粘膜的完整性。即使轻微破裂或伤口的修复过程也可能花费从数小时和数天延伸到数周的一段时间。然而，在溃疡中，愈合可能极缓慢，且伤口可持续延长的时段，即数月或甚至数年。
灼伤与降低的睾酮水平相关，且性腺功能减退症与延迟的伤口愈合相关。本发明涵盖通过给药至少一种根据本发明的SARD化合物来治疗患有伤口或灼伤的个体的方法。所述SARD可促进灼伤或伤口的消退，参与灼伤或伤口的愈合过程，或治疗灼伤或伤口的继发性并发症。
灼伤或伤口的治疗可以进一步使用至少一种生长因子，如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)(包括酸性成纤维细胞生长因子(α-FGF)和碱性成纤维细胞生长因子(β-FGF))、转化生长因子-β(TGF-β)和胰岛素样生长因子(IGF-1和IGF-2)或其任意组合，其促进伤口愈合。
伤口愈合可以通过本领域已知的许多操作进行测量，包括但不限于伤口拉伸强度、羟脯氨酸或胶原蛋白含量、前胶原表达或上皮再形成。作为一个实例，如本文所述的SARD以每天约0.1-100mg的剂量口服或局部给药。治疗有效性测量为与不存在SARD化合物相比增强伤口愈合的有效性。增强的伤口愈合可通过已知技术进行测量，如愈合时间的减少、胶原蛋白密度的增加、羟脯氨酸的增加、并发症的减少、拉伸强度的增加和疤痕组织细胞性的增加。
术语“减少发病机制”应理解为涵盖减少与特定疾病、病症或病况相关的组织损伤或器官损伤。该术语可包括降低与所讨论的相关的疾病、病症或病况的发生率或严重性，或减少与所指明的相关的疾病、病症或病况或与其相关的症状的数量。
药物组合物
本发明的化合物可用于药物组合物中。如本文所用，“药物组合物”意指活性成分的化合物或药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂。如本文所用，“治疗有效量”是指为既定适应症和给药方案提供治疗效果的量。
如本文所用，术语“给药”是指使个体与本发明化合物接触。如本文所用，给药可以在体外(即在试管中)，或在体内(即在活生物体(例如人))的细胞或组织中完成。所述个体可以是男性或女性个体或两者。
许多标准参考文献可用于描述制备适于给药本发明化合物的各种组合物或制剂的程序。制造制剂和制备物的方法的实例可见于Handbook of PharmaceuticalExcipients，American Pharmaceutical Association(现行版)；Pharmaceutical DosageForms：Tablets(Lieberman，Lachman和Schwartz编)现行版，Marcel Dekker，Inc.出版，以及Remington′s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol编)，1553-1593(现行版)。
给药方式和剂型与对于既定治疗应用所需和有效的化合物或组合物的治疗量紧密相关。
本发明的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法向所述个体给药。这些方法包括但不限于口服、肠胃外、血管内、癌旁、经粘膜、透皮、肌内、鼻内、静脉内、皮内、皮下、舌下、腹膜内、心室内、颅内、阴道内、吸入、直肠或瘤内。这些方法包括可将组合物递送至组织的任何方式(例如，针或导管)。或者，局部给药可为向真皮、眼部或粘膜表面施用所需的。另一种给药方法经由抽吸或气雾剂制剂。所述药物组合物可以局部给药于体表，且因此配制成适用于局部给药的形式。合适的局部制剂包括凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、滴剂等等。对于局部给药，制备组合物且将其以溶液剂、混悬剂或乳剂的形式在有或没有药物载体的生理学上可接受的稀释剂中进行施用。
合适的剂型包括但不限于口服、经直肠、舌下、经粘膜、经鼻、经眼、皮下、肌内、静脉内、透皮、脊髓、鞘内、关节内、动脉内、蛛网膜下、支气管、淋巴和子宫内给药，以及用于全身递送活性成分的其它剂型。取决于适应症，适于口服或局部给药的制剂是优选的。
局部给药：式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物可以局部给药。如本文所用，“局部给药”是指式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物(和任选存在的载体)直接施用于皮肤和/或毛发。局部用组合物可以是溶液剂、洗剂、油膏、乳膏剂、软膏剂、脂质体、喷雾剂、凝胶剂、泡沫剂、滚筒棒和皮肤病中常规使用的任何其它制剂的形式。
局部给药用于皮肤上发现的适应症，如多毛症、脱发、痤疮和皮脂过量。剂量会变化，但作为普通准则，化合物在皮肤病学可接受的载体中以约0.01至50w/w％，且更通常约0.1至10w/w％的量存在。通常，将皮肤病学制备物每天施用于患病区域1至4次。“皮肤病学可接受”是指可施用于皮肤或毛发，且允许药物扩散到作用部位的载体。更具体地，“作用部位”是指需要抑制雄激素受体或雄激素受体降解的部位。
式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物可局部用于缓解脱发，尤其是雄激素性脱发。雄激素对毛发生长和脱发均具有深远影响。在大部分身体部位(如胡须和阴部皮肤)，雄激素通过延长毛发循环的生长期(毛发生长初期)和增加毛囊大小而刺激毛发生长。头皮上的毛发生长不需要雄激素，但矛盾地是，雄激素是基因易感个体的头皮上的脱发(雄激素性脱发)所需的，其中存在毛发生长初期持续时间和毛囊大小的进行性下降。雄激素性脱发也在女性中常见，在女性中其通常呈现为弥漫性脱发而非显示为男性中所见的模式。
尽管式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物最通常用于缓解雄激素性脱发，但所述化合物可用于缓解任何类型的脱发。非雄激素性脱发的实例包括但不限于斑秃、由放射治疗或化学疗法引起的脱发、疤痕性脱发或压力相关的脱发。
式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物可局部施用于头皮和毛发上以预防或治疗秃头。另外，可局部施用式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物以诱发或促进头皮上毛发的生长或再生长。
本发明还涵盖局部给药式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物，以治疗或预防毛发生长在不希望这种毛发生长的区域中。一个这样的用途是缓解多毛症。多毛症是通常不具有毛发的区域(例如，女性脸部)中的过量毛发生长。这种不适当的毛发生长最常出现于妇女中且经常见于绝经期。局部给药式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物会缓解这种病况，导致这种不适当或不期望的毛发生长的减少或消除。
也可局部使用式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物以减少皮脂产生。皮脂由甘油三酯、蜡酯、脂肪酸、固醇酯和角鲨烯构成。皮脂产生于皮脂腺的腺泡细胞中，且随着这些细胞老化而积聚。在成熟期，腺泡细胞裂解，将皮脂释放至腔管中以使其可沉积于皮肤表面上。
在一些个体中，过量的皮脂分泌到皮肤上。这可能具有许多不良后果。其可加重痤疮，因为皮脂是疮疱丙酸杆菌(Propionbacterium acnes)(即痤疮的病原体)的主要食物来源。其可使得皮肤具有油腻外观，这通常视为美容上无吸引力的。
皮脂的形成由生长因子和包括雄激素在内的多种激素调节。尚未完全阐明雄激素对皮脂腺发挥其影响的细胞和分子机制。然而，临床经验文献证实雄激素对皮脂产生所具有的影响。皮脂产生在青春期期间，当雄激素水平最高时显著增加。式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物抑制皮脂分泌，且因此减少皮肤表面上的皮脂量。式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物可用于治疗多种皮肤病，如痤疮或脂溢性皮炎。
除了治疗与过量皮脂产生相关的疾病之外，式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物也可用于实现美容效果。一些消费者认为其罹患过度活跃的皮脂腺。他们觉得其皮肤油腻，因而没有吸引力。这些个体可以使用式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物以减少其皮肤上的皮脂量。减少皮脂分泌会缓解罹患这些病况的个体的油性皮肤。
为了治疗这些局部适应症，本发明涵盖美容组合物或药物组合物(如皮肤病学组合物)，其包含至少一种式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物。这些皮肤病学组合物会含有与皮肤病学可接受的载体掺合的0.001％至10％w/w％的化合物，且更通常地0.1至5w/w％的化合物。这些组合物会通常每天施用1到4次。关于如何制备此类制剂的论述，读者的关注被引导至Remington’s Pharmaceutical Science，第l7版，Mark Publishing Co.，Easton，PA。
本发明的组合物还可包括固体制备物，如清洁皂或皂条。这些组合物根据本领域已知的方法进行制备。
诸如水溶液剂、醇溶液剂或水-醇溶液剂、或乳膏剂、凝胶剂、乳剂或摩丝的制剂或者具有抛射剂的气雾剂组合物可用于治疗在存在毛发时出现的适应症。因此，所述组合物也可以是护发组合物。这种护发组合物包括但不限于洗发剂、毛发定型洗剂、护理洗剂、定型乳膏剂或凝胶剂、染料组合物或用于防止脱发的洗剂或凝胶剂。所述皮肤病学组合物中各种成分的量是在所考虑的领域中常规使用的量。
含有式48-51、53-58、99A-99H、120、1072-1076、1078-1080和1082-1094的化合物的药物和美容剂通常被包装用于零售分销(即，制品)。这些制品会以指示患者如何使用产品的方式贴标和包装。这种说明书包括待治疗的病况、治疗持续时间、给药时间安排等。
已表明抗雄激素药(如非那雄胺或氟他胺)在一定程度上在皮肤中降低雄激素水平或阻断雄激素作用，但遭受不期望的全身效应。替代方法是向受影响区域局部施用选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物。这种SARD化合物表现出有效但AR活性的局部抑制以及AR的局部降解，将不会渗透到个体的体循环中，或者在进入血液时迅速代谢，这限制了全身暴露。
为了制备这种药物剂型，可将活性成分根据常规药物混配技术与药物载体混合。取决于给药所需的制备物形式，载体可采用多种形式。
如本文所用，“药学上可接受的载体或稀释剂”是本领域技术人员公知的。所述载体或稀释剂可以是用于固体制剂的固体载体或稀释剂、用于液体制剂的液体载体或稀释剂，或其混合物。
固体载体/稀释剂包括但不限于树胶、淀粉(例如玉米淀粉、预胶凝化淀粉)、糖(例如乳糖、甘露糖醇、蔗糖、右旋糖)、纤维素材料(例如微晶纤维素)、丙烯酸酯(例如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石，或其混合物。
口服或肠胃外给药：在制备呈口服剂型的组合物中，可采用常用药物介质中的任一种。因此，对于液体口服制备物，如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等等。对于固体口服制备物，如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。由于片剂和胶囊的给药简易性，其代表了最有利的口服单位剂型。如果需要，片剂可通过标准技术包糖衣或包肠溶衣。
对于肠胃外制剂，载体会通常包括无菌水，但也可包括其它成分，如有助于溶解度或用于防腐的成分。也可制备可注射溶液剂，在这种情况下，可采用适当的稳定剂。
在一些应用中，可能有利的是利用“载体化”形式的活性剂，如通过在脂质体或其它包封介质中包封活性剂，或通过固定活性剂，例如通过在适合的生物分子，如选自蛋白质、脂蛋白、糖蛋白和多糖的生物分子上的共价结合、螯合或缔合配位。
使用适于口服给药的制剂的治疗方法可以作为离散单位提供，如胶囊剂、扁囊剂、片剂或锭剂，它们各自含有预定量的活性成分。任选地，可采用水性液体或非水性液体中的混悬剂，如糖浆剂、酏剂、乳剂或顿服剂。
片剂可通过压缩或模制，或湿法制粒制得，其任选地具有一种或多种辅助成分。压制片剂可通过在合适机器中的压制进行制备，其中活性化合物呈自由流动形式，如粉末或颗粒，其任选地与例如粘合剂、崩解剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或拔染剂混合。由粉末状活性化合物与合适的载体的混合物构成的模制片剂可通过在合适机器中模制而制得。
糖浆剂可以通过将活性化合物添加到糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液中来制备，也可以向其中添加任何辅助成分。这些辅助成分可包括调味剂、合适的防腐剂、延缓糖结晶的试剂以及增加任何其它成分(如多羟基醇，例如甘油或山梨糖醇)的溶解度的试剂。
适于肠胃外给药的制剂可包括活性化合物的无菌水性制备物，其优选地与接受者的血液等渗(例如，生理盐水溶液)。这些制剂可包含助悬剂和增稠剂以及脂质体或其它微粒系统，其被设计成将化合物靶向血液组分或者一种或多种器官。制剂能够以单位剂量或多剂量形式呈现。
肠胃外给药可包括任何适合的全身递送形式。给药可例如为静脉内、动脉内、鞘内、肌内、皮下、肌内、腹内(例如腹膜内)等，且可由输液泵(外部或可植入)或任何其它适于期望给药方式的合适的装置实现。
鼻用和其它粘膜喷雾制剂(例如可吸入形式)可包括活性化合物与防腐剂和等渗剂的纯化水溶液。这些制剂优选地调节至与鼻或其它粘膜相容的pH和等渗状态。或者，其可呈悬浮于气体载体中的细粒固体粉末形式。这些制剂可通过任何合适的方式或方法递送，例如通过喷雾器、雾化器、定量吸入器等。
用于直肠给药的制剂可呈现为具有合适载体(如可可脂、氢化脂肪或氢化脂肪羧酸)的栓剂。
透皮制剂可通过在触变性或凝胶状载体(如纤维素介质，例如甲基纤维素或羟乙基纤维素)中引入活性剂进行制备，其中所得的制剂随后装入透皮装置中，该透皮装置被适配为确保与穿戴者的皮肤进行皮肤接触。
除前述成分之外，本发明的制剂可进一步包含选自以下的一种或多种成分：稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等等。
所述制剂可以是立即释放、持续释放、延迟起释或本领域技术人员已知的任何其它释放特性。
对于向哺乳动物(特别是人类)给药，预期医师会确定治疗的实际剂量和持续时间，其会最适于个体且可随着特定个体的年龄、体重、遗传学和/或响应而变化。
本发明的方法包括以治疗有效量给药化合物。治疗有效量可包括各种剂量。
在一个实施方案中，本发明的化合物以1-3000mg/天的剂量给药。在额外实施方案中，本发明的化合物以1-10mg/天、3-26mg/天、3-60mg/天、3-16mg/天、3-30mg/天、10-26mg/天、15-60mg、50-100mg/天、50-200mg/天、100-250mg/天、125-300mg/天、20-50mg/天、5-50mg/天、200-500mg/天、125-500mg/天、500-1000mg/天、200-1000mg/天、1000-2000mg/天、1000-3000mg/天、125-3000mg/天、2000-3000mg/天、300-1500mg/天或100-1000mg/天的剂量给药。在一个实施方案中，本发明的化合物以25mg/天的剂量给药。在一个实施方案中，本发明的化合物以40mg/天的剂量给药。在一个实施方案中，本发明的化合物以50mg/天的剂量给药。在一个实施方案中，本发明的化合物以67.5mg/天的剂量给药。在一个实施方案中，本发明的化合物以75mg/天的剂量给药。在一个实施方案中，本发明的化合物以80mg/天的剂量给药。在一个实施方案中，本发明的化合物以100mg/天的剂量给药。在一个实施方案中，本发明的化合物以125mg/天的剂量给药。在一个实施方案中，本发明的化合物以250mg/天的剂量给药。在一个实施方案中，本发明的化合物以300mg/天的剂量给药。在一个实施方案中，本发明的化合物以500mg/天的剂量给药。在一个实施方案中，本发明的化合物以600mg/天的剂量给药。在一个实施方案中，本发明的化合物以1000mg/天的剂量给药。在一个实施方案中，本发明的化合物以1500mg/天的剂量给药。在一个实施方案中，本发明的化合物以2000mg/天的剂量给药。在一个实施方案中，本发明的化合物以2500mg/天的剂量给药。在一个实施方案中，本发明的化合物以3000mg/天的剂量给药。
所述方法可包括以各种剂量给药化合物。例如，所述化合物能够以3mg、10mg、30mg、40mg、50mg、80mg、100mg、120mg、125mg、200mg、250mg、300mg、450mg、500mg、600mg、900mg、1000mg、1500mg、2000mg、2500mg或3000mg的剂量给药。
或者，所述化合物能够以0.1mg/kg/天的剂量给药。所述化合物能够以0.2至30mg/kg/天，或0.2mg/kg/天、0.3mg/kg/天、1mg/kg/天、3mg/kg/天、5mg/kg/天、10mg/kg/天、20mg/kg/天、30mg/kg/天、50mg/kg/天或100mg/kg/天的剂量给药。
所述药物组合物可以是固体剂型、溶液剂或透皮贴剂。固体剂型包括但不限于片剂和胶囊剂。
提供以下实施例以便更全面地说明本发明的优选实施方案。然而，其决不应被解释为限制本发明的广泛范围。
实施例
实施例1：SARD的合成
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-乙炔基-1H-吡唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C17H13F3N4O2)(1072)
Figure BDA0003904477280000281
向在冰水浴中氩气气氛下冷却的4-乙炔基-1H-吡唑(0.15g，0.001629mol)的无水THF(10mL)溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.33g，0.0081433mol)。在添加后，将所得的混合物搅拌3小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.57g，0.001629mol)添加到上述溶液中，且使所得反应混合物在室温(RT)和氩气下搅拌过夜。反应物用水淬灭，且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物使用DCM和乙酸乙酯(95∶5)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得0.37g(62.7％)呈白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H，NH)，8.47(s，1H，ArH)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.91(s 1H，吡唑-H)，7.57(s 1H，吡唑-H)，6.35(s，1H，OH)，4.46(d，J＝14.4Hz，1H，CH)，4.29(d，J＝14.4Hz，1H，CH)，4.00(s，1H，CH)，1.35(s，3H，CH3).HRMS[C17H14F3N4O2+]：计算值363.1069，实测值363.1026[M+H]+.纯度：99.55％(HPLC).
(S)-4-(5-((4-氟-1H-吡唑-1-基)甲基)-5-甲基-2，4-二氧代噁唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈(C16H10F4N4O3)(1073)
Figure BDA0003904477280000282
向(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.234g，0.0006568mol)的无水吡啶(8mL)溶液中添加1，1’-羰基二咪唑(CDI)(0.16g，0.0009825mol)。在添加后，使所得混合物在RT和氩气下搅拌过夜。反应物用水淬灭，且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物使用己烷和乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得0.134g (42％)呈白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.98(s，1H，ArH)，7.94(d，J＝4.0Hz，1H，吡唑-H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.58(d，J＝4.4Hz，1H，吡唑-H)，4.78(d，J＝14.8Hz，1H，CH)，4.69(d，J＝14.8Hz，1H，CH)，1.71(s，3H，CH3).HRMS[C16Hl1F4N4O3 +]：计算值383.0767，实测值383.0726[M+H]+.纯度：97.64％(HPLC).
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4-((S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羟基-2-甲基-3-氧代丙氧基)丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C31H26F6N6O5)(1074)
Figure BDA0003904477280000291
向在冰水浴中氩气气氛下冷却的4-(1H-吡唑-4-基)丁-3-炔-1-醇(0.48g，0.0035256mol)的无水THF(20mL)溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.71g，0.0172676mol)。在添加后，将所得的混合物搅拌3小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(1.24g，0.0035256mol)添加到上述溶液中，且使所得反应混合物在RT和氩气下搅拌过夜。反应物用水淬灭，且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物使用DCM和甲醇(95∶5)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得0.477g(20％)呈微黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H，NH)，10.39(s，1H，NH)，8.54(s，1H，ArH)，8.46(s，1H，ArH)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，8.12-8.06(1n，2H，ArH)，7.73(s 1H，吡唑-H)，7.39(s 1H，吡唑-H)，6.31(s，1H，OH)，5.99(s，1H，OH)，4.43(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，4.26(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，3.71(d，J＝9.2Hz，1H，CH)，3.62-3.53(m，2H，CH2)，4.49(d，J＝9.6Hz，1H，CH)，2.58-2.54(m，2H，CH2)，1.36(s，3H，CH3)，1.31(s，3H，CH3).HRMS[C31H26F6N6NaO5 +]：计算值699.1767，实测值699.1871[M+Na]+.纯度：％(HPLC).
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-3-(4-(4-羟基丁-1-炔-1-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙酰胺(C19H17F3N4O3)(1075)
Figure BDA0003904477280000292
向在冰水浴中氩气气氛下冷却的4-(1H-吡唑-4-基)丁-3-炔-1-醇(0.48g，0.0035256mol)的无水THF(20mL)溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.71g，0.0172676mol)。在添加后，将所得的混合物搅拌3小时。将(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(1.24g，0.0035256mol)添加到上述溶液中，且使所得反应混合物在RT和氩气下搅拌过夜。反应物用水淬灭，且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物使用DCM和甲醇(95∶5)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得0.477g(20％)呈微黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.99(brs，1H)，10.47(s，1H，NH)，8.55(s，1H，ArH)，8.29(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.87(s 1H，吡唑-H)，7.49(s 1H，吡唑-H)，6.00(s，1H，OH)，3.64(d，J＝8.2Hz，1H，CH)，3.60-3.56(m，2H，CH2)，4.50(d，J＝9.6Hz，1H，CH)，2.59-2.55(m，2H，CH2)，1.31(s，3H，CH3).HRMS[C19H18F3N4O3 +]：计算值407.1331，实测值407.1267[M+H]+.HRMS[C19H17F3N4NaO3 +]：计算值429.1150，实测值429.1099[M+Na]+.纯度：％(HPLC).
(S)-N-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羟基-2-甲基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(C16H14F3N5O3)(1076)
Figure BDA0003904477280000293
在冰水浴和氩气气氛下，向配备有滴液漏斗的干燥的氮气吹扫的50mL圆底烧瓶中，将NaH于矿物油中的60％分散体(165mg，4.1mmol)添加到烧瓶中的10mL无水THF溶剂中，并将1H-吡唑-4-甲酰胺(227mg，2.05mmol)在冰水浴下搅拌30分钟。在氩气气氛和冰水浴下，通过滴液漏斗向烧瓶中添加10mL的无水THF中的(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(721mg，2.05mmol)，并在RT下搅拌过夜。在添加1mL的H2O之后，将反应混合物减压浓缩，然后分散到50mL的EtOAc中，用50mL(×2)水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥，并蒸发至干。混合物用快速柱色谱法纯化，洗脱液为EtOAc/己烷＝1/1，以产生呈褐色固体状的设计化合物。产物的结构用2D NMR(COSY和NOESY)进行确证。
收率43％；褐色固体；MS(ESI)m/z 380.1[M-H]-；382.1[M+H]+；HRMS(ESI)m/z对于C16H14F3N5O3的计算值382.1127[M+H]+实测值382.1051[M+H]+；404.0882[M+Na]+；1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ9.92(bs，1H，NHCO)，8.44(d，J＝1.8Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.11(bs，1H，NHCO)，6.38(bs，1H，NH)，5.74(s，OH)，4.67(d，J＝14.0Hz，1H)，4.39(d，J＝14.0Hz，1H)，1.50(s，3H).19F NMR(丙酮-d6，400MHz)δ114.69.
N-(1-((S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羟基-2-甲基-3-氧代丙基)-iH-吡唑-4-基)-5-((4R)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酰胺(C25H28F3N7O4S)(1078)
Figure BDA0003904477280000301
将5-((4S)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基)戊酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(生物素-N-羟基琥珀酰亚胺酯，146mg，0.413mmol)溶解于1mL的DMF中。添加(S)-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(141mg，0.413mmol)，并将混合物搅拌30分钟，同时用TLC(EtOAc，100％)监测。在反应完成后，减压除去溶剂，并且通过柱色谱法纯化产物，以获得相应的产物。
收率48％.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.41(bs，1H，NH)，9.87(bs，1H，NH)，8.47(s，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.33(s，1H)，6.45(s，1H)，6.39(s，1H)，6.31(bs，1H，OH)，4.39(d，J＝14.0Hz，1H)，4.32-4.29(m，1H)，4.22(d，J＝14.0HZ，1H)，4.14-4.12(m，1H)，3.17(m，1H)，2.84(dd，J＝12.8，5.2Hz，1H)，2.57(d，J＝12.8Hz，1H)，2.21(t，J＝7.6Hz，2H)，1.60-1.55(m，2H)，1.32(s，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，1H)，1.15(t，J＝7.2Hz，1H)HRMS(ESI)m/z对于C25H28F3N7O4S的计算值580.1954[M+H]+实测值580.1973；602.1773[M+Na]+实测值602.1808.
((1H-吡唑-4_基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(C9H15N3O2)(1079a；中间体)
Figure BDA0003904477280000302
向含有化合物(1H-吡唑-4-基)甲胺二盐酸盐(1g，5.89mmol)和二氯甲烷(50mL)(经三甲胺(1.64mL，11.76mmol)处理)的烧瓶中添加二碳酸二叔丁酯(1.28g，5.89mmol)。将反应物搅拌过夜，去除溶剂，最后通过硅胶色谱法(EtOAc/己烷)纯化，以得到呈无色固体状的目标化合物。
MS(ESI)m/z 198.10[M+H]+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48(s，2H)，6.68(bs，1H，NH)，4.72(bs，1H，NHC(O)-)，4.15(d，J＝4.8Hz，1H)，1.38(s，9H).
(S)-((1-(3-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)-2-羟基-2-甲基-3-氧代丙基)-1H-吡唑_4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(C20H23F3N6O4)(1079)
Figure BDA0003904477280000303
在冰水浴和氩气气氛下，向配备有滴液漏斗的干燥的氮气吹扫的50mL圆底烧瓶中，将NaH于矿物油中的60％分散体(240mg，6.0mmol)添加到烧瓶中的10mL无水THF溶剂中，并将((1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(139，396.5mg，2.0mmol)在冰水浴下搅拌30分钟。在氩气气氛和冰水浴下，通过滴液漏斗向烧瓶中添加10mL的无水THF中的(R)-3-溴N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(708mg，2.0mmol)，并在RT下搅拌过夜。在添加1mL的H2O之后，将反应混合物减压浓缩，然后分散到50mL的EtOAc中，用50mL(×2)水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥，并蒸发至干。混合物用快速柱色谱法纯化，洗脱液为EtOAc/己烷＝1/1，以产生呈褐色固体状的设计化合物(1.043g，收率81％)。MP 172.5-173.6℃。
产物的结构用2D NMR(COSY和NOESY)进行确证。MS(ESI)m/z 467.25[M-H]-，492.17[M+Na]+；HRMS(ESI)m/z对于C20H23F3N6O4的计算值443.0079[M+H]+实测值443.0083[M+H]+；464.9903[M+Na]+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.35(bs，1H，NH)，8.84(d，J＝2.0Hz，1H)，8.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.41(s，1H)，4.74(bs，NHC(O))，4.62(d，J＝13.6Hz，1H)，4.23(d，J＝13.6Hz，1H)，4.15(1n，2H)，4.14(bs，1H，OH)，1.49(s，3H)，1.45(s，9H).19FNMR(CDCl3，400MHz)δ-62.10.
(S)-3-(4-(氨基甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C15H15F3N6O2)(1080)
Figure BDA0003904477280000311
在0℃下，向1079(721mg，2.05mmol)的EtOH(20mL)溶液中滴加乙酰氯(5mL)，并在RT下进一步搅拌3小时。在减压除去溶剂后，将所得固体从EtOAc-己烷中重结晶，以给出呈褐色固体状的期望化合物(94％)。
MS(ESI)m/z 367.20[M-H]-；369.24[M+H]+；1H NMR(MeOD-d4，400MHz)δ10.13(bs，1H，NHCO)，9.13(d，J＝2.0Hz，1H)，8.78(d，J＝2.0Hz，1H)，8.29(bs，2H，NH2)，7.92(s，1H)，7.61(s，1H)，4.65(d，J＝14.0Hz，1H)，4.37(d，J＝14.0Hz，1H)，4.21(s，2H)，4.04(bs，1H，OH)，1.53(s，3H).19F NMR(MeOD-d4，400MHz)δ-63.69.
N-((1-((S)-3-((6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)-2-羟基-2-甲基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-((4R)-2-氧代六氢-iH-噻吩并[3，4-d]咪唑-4_基)戊酰胺(C25H29F3N8O4s)(1082)
Figure BDA0003904477280000312
将5-((4R)-2-氧代六氢-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑_4-基)戊酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(生物素-NHS，93mg，0.27mmol)溶解于1mL的DMF中。添加1080(100mg，0.27mmol)，并将混合物在RT下搅拌过夜，同时用TLC监测。在反应完成后，减压除去溶剂，并且通过柱色谱法(EtOAc/己烷/MeOH＝4/2/1，v/v/v)纯化产物，以获得呈白色固体状的期望酰胺(收率38％)。
MS(ESI)m/z 593.41[M-H]-；617.23[M+Na]+；1H NMR(MeOD-d4，400MHz)δ9.11(s，1H)，8.77(s，1H)，8.31(bs，1H，NHCO)，7.64(s，1H)，7.36(s，1H)，5.52(bs，2H)，4.53(d，J＝14.0Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.32(m，1H)，4.28(d，J＝14.0Hz，1H)，4.18(d，J＝4.8Hz，2H，CH2NH(CO)-)，3.22(m，1H)，2.96(dd，J＝12.8，4.8Hz，1H)，2，72(d，J＝12.8Hz，1H)，2.20(t，J＝7.2Hz，2H)，1.66(m，2H)，1.49(s，3H)，1.42(m，2H).19F NMR(MeOD-d4，400MHz)δ-63.65.
(S)-(1-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羟基-2-甲基-3-氧代丙基)-1H-吡唑_4-羰基)氨基甲酸叔丁酯(C21H22F3N5O5)(1083a；中间体)
Figure BDA0003904477280000313
在冰水浴和氩气气氛下，向配备有滴液漏斗的干燥的氮气吹扫的50mL圆底烧瓶中，将NaH于矿物油中的60％分散体(120mg，3.0mmol)添加到烧瓶中的10mL无水THF溶剂中，并将1H-吡唑-4-羰基氨基甲酸叔丁酯(211mg，1.0mmol)在冰水浴下搅拌30分钟。在氩气气氛和冰水浴下，通过滴液漏斗向烧瓶中添加10mL的无水THF中的(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(351mg，1.0mmol)，并在RT下搅拌过夜。在添加1mL的H2O之后，将反应混合物减压浓缩，然后分散到50mL的EtOAc中，用50mL(×2)水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥，并蒸发至干。混合物用快速柱色谱法纯化，洗脱液为EtOAc/己烷＝3/2，以产生呈白色固体状的设计化合物(0.333mg，收率69％)。
产物的结构用2D NMR(COSY和NOESY)进行确证。MS(ESI)m/z 480.23[M-H]-；HRMS(ESI)m/z对于C21H22F3N5O5的计算值382.1127[(M-t-Boc)+H]+实测值382.1129[[(M-t-Boc)+H]+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.13(bs，1H，NH)，8.18(d，J＝10.8Hz，1H)，8.02(d，J＝1.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(bs，C(O)NHC(O))，5.79(bs，1H，OH)，4.70(d，J＝13.8Hz，1H)，4.32(d，J＝13.8Hz，1H)，1.52(s，3H)，1.50(s，9H)；19FNMR(CDCl3，400MHz)δ-62.20.
(S)-1-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羟基-2-甲基-3-氧代丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(C16H14F3N5O3)(1083)
Figure BDA0003904477280000321
在0℃下，向1083a(721mg，2.05mmol)的EtOH(10mL)溶液中滴加乙酰氯(3mL)，并在RT下进一步搅拌3小时。在减压除去溶剂后，将混合物用乙酸乙酯和己烷处理，以得到呈微黄色固体状的期望化合物(95％)。
纯度：98.75％；产物的结构用2D NMR(COSY和NOESY)进行确证。UV max 194.45，270.45.MS(ESI)m/z 380.19[M-H]-；HRMS(ESI)m/z对于C16H14F3N5O3的计算值382.1127[M+H]+，实测值382.1282[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.39(bs，1H，NHC(O))，8.46(d，J＝1.6Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.75(s，1H)，7.55(bs，2H，C(O)NH2)，6.99(bs，1H，OH)，4.45(d，J＝13.8Hz，1H)，4.28(d，J＝13.8Hz，1H)，1.34(s，3H).19F NMR DMSO-d6，400MHz)δ-61.13.
5-氟-1H-吲哚-3-甲酸乙酯(C11H10FNO2)(48a；中间体)
Figure BDA0003904477280000322
在100mL圆底烧瓶中，向30mL的乙醇(1.0mol)中添加羧酸(1.5g，8.37mmol)。在RT下，向其中添加催化量的浓H2SO4，并在回流下加热，同时连续搅拌过夜。使用乙酸乙酯和己烷(2∶3，v/v)体系通过TLC监测反应。继续搅拌直至TLC指示反应完成。然后，使反应混合物达到RT。在减压下蒸馏出乙醇，并且将残余物溶于水中，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机溶液用饱和NaHC03溶液、水洗涤，并经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂，以得到呈浅褐色固体状的目标化合物(75％)。
HRMS(ESI)m/z对于C11H10FNO2的计算值208.0774[M+H]+实测值208.0817[M+H]+；MS(ESI)m/z 208.10[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(bs，1H，NH)，7.99(d，J＝2.8Hz，1H)，7.86(d，J＝10.0，2.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，7.05(dt，J＝8.8，1.4HZ，1H)，4.43(q，J＝6.8Hz，1H)，1.45(t，J＝7.2Hz，1H).19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-121.38.
(S)-1-(3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羟基-2-甲基-3-氧代丙基)-5-氟-1H-吲哚3-甲酸乙酯(C23H19F4N3O4)(48)
Figure BDA0003904477280000323
在冰水浴和氩气气氛下，向配备有滴液漏斗的干燥的氮气吹扫的50mL圆底烧瓶中，将NaH于矿物油中的60％分散体(116mg，2.9mmol)添加到烧瓶中的10mL无水THF溶剂中，并且在冰水浴下添加5-氟-1H-吲哚-3-甲酸乙酯(200mg，0.965mmol)的3mL THF溶液，同时搅拌30分钟。在氩气气氛和冰水浴下，通过滴液漏斗向烧瓶中添加10mL的无水THF中的(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(339mg，0.965mmol)，并在RT下搅拌过夜。在添加1mL的H2O之后，将反应混合物减压浓缩，然后分散到50mL的EtOAc中，用50mL(×2)水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥，并蒸发至干。混合物用快速柱色谱法纯化，洗脱液为EtOAc/己烷＝3/2，以产生呈微黄色固体状的设计化合物(289mg，收率63％)。产物的结构用2D NMR(COSY和NOESY)进行确证。
MS(ESI)m/z 476.31[M-H]-；500.26[M+Na]+；；LCMS(ESI)m/z对于C23H19F4N3O4的计算值476.1390[M-H]-，实测值476.1301[M-H]-；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.90(bs，1H，NH)，7.98(s，1H)，7.88(d，J＝1.6Hz，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.65(dd，J＝9.4，2.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.4，4.0Hz，1H)，6.99(dt，J＝8.8，2.6Hz，1H)，4.66(d，J＝14.8Hz，1H)，4.39(d，J＝14.8Hz，1H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，4.00(s，OH)，1.68(s，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H).19FNMR(CDCl3，400MHz)δ-62.26，-120.93.
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C21H15F4N3O3)(49)
Figure BDA0003904477280000331
在冰水浴和氩气气氛下，向配备有滴液漏斗的干燥的氮气吹扫的100mL圆底烧瓶中，将NaH于矿物油中的60％分散体(240mg，6mmol)添加到烧瓶中的10mL无水THF溶剂中，在冰水浴下添加5-氟-1H-吲哚-3-甲醛(326mg，2mmol)的5mL THF溶液，同时搅拌30分钟。在氩气气氛和冰水浴下，通过滴液漏斗向烧瓶中添加10mL的无水THF中的(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(702mg，6mmol)，并在RT下搅拌过夜。在添加1mL的H2O之后，将反应混合物减压浓缩，然后分散到50mL的EtOAc中，用50mL(×2)水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥，并蒸发至干。混合物用快速柱色谱法纯化，洗脱液为EtOAc/己烷＝3/2，以产生呈微黄色固体状的设计化合物(收率73％)。纯度：99.14％。
产物的结构用2D NMR(COSY和NOESY)进行确证。UV max 195.45，265.45；MS(ESI)m/z 432.21[M-H]-，456.21[M+Na]+；LCMS(ESI)m/z对于C21H15F4N3O3的计算值456.0947[M+Na]+，实测值456.0887[M+Na]+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.35(bs，1H，NH)，9.90(bs，1H，CHO)，8.25(s，1H)，8.24(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.0，4.4Hz，1H)，7.65(dt，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.51(s，OH)，4.69(d，J＝14.4Hz，1H)，4.42(d，J＝14.4Hz，1H)，1.47(s，3H).19F NMR(DMSO-d6，400MHz)δ-61.21，-1201.26.
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-3-((羟基亚氨基)甲基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C21H16F4N4O3)(50)
Figure BDA0003904477280000332
将羟胺盐酸盐(111mg，1.5mmol)添加到49(300mg，0.69mmol)的吡啶(5mL)溶液中。将溶液在RT下搅拌过夜，然后蒸发至干。将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，并将H2O(10mL)添加到溶液中。将残余物过滤并用水洗涤，以获得粉色固体(286mg，94％收率)。
产物的结构用2D NMR(COSY和NOESY)进行确证。MS(ESI)m/z 447.21[M-H]-；449.24[M+H]+；471.23[M+Na]+；HRMS(ESI)m/z对于C21H16F4N4O4的计算值449.1237[M-H]-，实测值449.1235[M-H]-；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.24(bs，1H，NH)，10.34(bs，1H，OH)，8.34(s，1H)，8.24(s，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.65(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，6.97(dt，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.46(s，OH)，4.60(d，J＝14.8Hz，1H)，4.35(d，J＝14.8Hz，1H)，1.43(s，3H).19F NMR(DMSO-d6，400MHz)δ-61.17，-123.69.
(S)-3-(3-((2-乙酰亚肼基)甲基)-5-氟-1H-吲哚-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C23H19F4N5O3)(51)
Figure BDA0003904477280000341
将乙酰肼(31mg，0.381mmol)添加到49(150mg，0.346mmol)在乙醇(10mL)和催化量的乙酸中的溶液中。将溶液加热回流2小时，直到根据TLC起始醛消失。将溶液减压浓缩，分散到乙酸乙酯(20mL)中，用饱和氯化钠冲洗。并且溶液经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，以给出粗制固体。然后，将混合物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/己烷＝3∶2(v/v)洗脱进行纯化，以得到呈微黄色固体状的期望产物(153mg，90.5％收率)。
产物的结构用2D NMR(COSY和NOESY)进行确证。MS(ESI)m/z 488.26[M-H]-；490.28[M+H]+，512.23[M+Na]+；HRMS(ESI)m/z对于C23H19F4N5O3的计算值490.1502[M+H]+，512.1322[M+Na]+，实测值490.1509[M+H]+，512.1328[M+Na]+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.62(s，1H)，8.17(bs，1H，NHC(O)-)，7.83(m，1H，ArH)，7.72(s，2H，ArH)，7.54(m，2H，ArH)，7.52(s，1H，ArH)，7.42(dd，J＝9.2，4.2Hz，1H，ArH)，7.01(m，1H，-C＝N-NH-)，4.64(s，1OH)，4.62(d，J＝14.8Hz，1H)，4.37(d，J＝14.8Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.66(s，3H)；19F NMR(CDCl3，400MHz)δ-62.22，-121.58.HPLC：tR 3.22min，纯度＝99.33％.
(S)-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(5-氟-3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C20H14F4N4O3)(53)
Figure BDA0003904477280000342
在冰水浴和氩气气氛下，向配备有滴液漏斗的干燥的氮气吹扫的100mL圆底烧瓶中，将NaH于矿物油中的60％分散体(180mg，4.5mmol)添加到烧瓶中的10mL无水THF溶剂中，并且在冰水浴下添加5-氟-1H-吲哚-3-甲醛(245mg，1.5mmol)的5mL THF溶液，同时搅拌30分钟。在氩气气氛和冰水浴下，通过滴液漏斗向烧瓶中添加10mL的无水THF中的(R)-3-溴-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(528mg，1.5mmol)，并在RT下搅拌过夜。在添加1mL的H2O之后，将反应混合物减压浓缩，然后分散到50mL的EtOAc中，用50mL(×2)水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥，并蒸发至干。混合物用快速柱色谱法纯化，洗脱液为EtOAc/己烷＝3/2，以产生呈微黄色固体状的设计化合物(收率68％)。
纯度：99.14％；产物的结构用2D NMR(COSY和NOESY)进行确证。MS(ESI)m/z457.16[M+Na]+，433.17[M-H]-；LCMS(ESI)m/z对于C20H14F4N4O3的计算值435.3517[M+H]+，实测值435.3538[M+H]+；1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ10.08(bs，1H，NH)，9.95(bs，1H，CHO)，9.14(s，1H)，8.69(s，1H)，7.80(dd，J＝9.4，2.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，7.05(dt，J＝9.2，2.4Hz，1H)，5.85(s，OH)，4.86(d，J＝14.8Hz，1H)，4.55(d，J＝14.8Hz，1H)，1.68(s，3H).19F NMR(丙酮-d6，400MHZ)δ114.53，54.70.
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(3-氰基-5-氟-iH-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C21H14F4N4O2)(54)
Figure BDA0003904477280000343
在冰水浴和氩气气氛下，向配备有滴液漏斗的干燥的氮气吹扫的100mL圆底烧瓶中，将NaH于矿物油中的60％分散体(120mg，3mmol)添加到烧瓶中的10mL无水THF溶剂中，并且在冰水浴下添加5-氟-1H-吲哚-3-甲腈(160mg，1mmol)的5mL THF溶液，同时搅拌30分钟。在氩气气氛和冰水浴下，通过滴液漏斗向烧瓶中添加5mL的无水THF中的(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(351mg，1mmol)，并在RT下搅拌过夜。在添加1mL的H2O之后，将反应混合物减压浓缩，然后分散到50mL的EtOAc中，用50mL(×2)水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥，并蒸发至干。将混合物用EtOAc/己烷结晶，以产生呈淡褐色固体状的设计化合物(收率63％)。
纯度：98.41％；产物的结构用2D NMR(COSY和NOESY)进行确证。UV max 196.45，270.45；MS(ESI)m/z 429.24[M-H]-，453.20[M+Na]+；LCMS(ESI)m/z对于C21H14F4N4O2的计算值431.1131[M+H]+，实测值431.1112[M+H]+，453.1145[M+Na]+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.32(bs，1H，NH)，8.20(d，J＝1.6Hz，1H)，8，19(s，1H)，8.07(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.08(dt，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.51(bs，OH)，4.67(d，J＝14.4Hz，1H)，4.37(d，J＝14.4Hz，1H)，1.43(s，3H).19FNMR(DMSO-d6，400MHz)δ-61.23，-121.31.
(S)-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(5-氟-3-((羟基亚氨基)甲基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C20H15F4N5O3)(55)
Figure BDA0003904477280000351
将羟胺盐酸盐(111mg，1.5mmol)添加到53(300mg，0.69mmol)的吡啶(5mL)溶液中。将溶液在RT下搅拌过夜，然后蒸发至干。将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，并将H2O(10mL)添加到溶液中。将残余物过滤并用水洗涤，以获得粉色固体(286mg，94％收率)。
产物的结构用2D NMR(COSY和NOESY)进行确证。UV max 195.45，266.45.MS(ESI)m/z 448.19[M-H]-，450.22[M+H]+；LCMS(ESI)m/z对于C20H15F4N5O3的计算值450.1189[M+H]+，实测值450.1192[M+H]+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.73(bs，1H，NH)，9.15(bs，1H，OH)，8.87(d，J＝2.8Hz，1H)，8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，8.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.02(dt，J＝8.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.65(dd，J＝10.0，2.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，6.97(dt，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.46(s，OH)，4.53(d，J＝13.2Hz，1H)，4.35(d，J＝13.2Hz，1H)，1.57(s，3H).19F NMR(CDCl3，400MHz)δ-62.18，-121.67.
(S)-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(3-氰基-5-氟-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C20H13F4N5O2)(56)
Figure BDA0003904477280000352
在冰水浴和氩气气氛下，向配备有滴液漏斗的干燥的氮气吹扫的100mL圆底烧瓶中，将NaH于矿物油中的60％分散体(240mg，6mmol)添加到烧瓶中的10mL无水THF溶剂中，并且在冰水浴下添加5-氟-1H-吲哚-3-甲腈(320mg，2mmol)的5mL THF溶液，同时搅拌30分钟。在氩气气氛和冰水浴下，通过滴液漏斗向烧瓶中添加5mL的无水THF中的(R)-3-溴-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(704mg，2mmol)，并在RT下搅拌过夜。在添加1mL的H2O之后，将反应混合物减压浓缩，然后分散到50mL的EtOAc中，用50mL(×2)水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥，并蒸发至干。将混合物用EtOAc/己烷(1∶1，v/v)结晶，以产生呈微黄色固体状的设计化合物(收率37％)。
纯度：98.78％；MS(ESI)m/z 430.21[M-H]-，432.22[M+H]+；LCMS(ESI)m/z对于C20H13F4N5O2的计算值432.1084[M+H]+，实测值432.1055[M+H]+；454.0878[M+Na]+；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.54(bs，1H，NH)，9.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.65(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.08(dt，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.58(bs，OH)，4.69(d，J＝14.4Hz，1H)，4.38(d，J＝14.4Hz，1H)，1.45(s，3H).19FNMR(DMSO-d6，400MHz)δ-61.38，-121.27.
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-3-硝基-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C20H14F4N4O4)(57)
Figure BDA0003904477280000361
在冰水浴和氩气气氛下，向配备有滴液漏斗的干燥的氮气吹扫的100mL圆底烧瓶中，将NaH于矿物油中的60％分散体(120mg，3mmol)添加到烧瓶中的10mL无水THF溶剂中，并且在冰水浴下添加5-氟-3-硝基-1H-吲哚(180mg，1mmol)的5mL THF溶液，同时搅拌30分钟。在氩气气氛和冰水浴下，通过滴液漏斗向烧瓶中添加5mL的无水THF中的(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(351mg，1mmol)，并在RT下搅拌过夜。在添加1mL的H2O之后，将反应混合物减压浓缩，然后分散到50mL的EtOAc中，用50mL(×2)水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥，并蒸发至干。将混合物用EtOAc/己烷(1∶1，v/v)结晶，以产生呈微黄色固体状的设计化合物(收率42％)。
MS(ESI)m/z 449.20[M-H]-，451.21[M+H]+；LCMS(ESI)m/z对于C20H14F4N4O4的计算值451.1029[M+H]+，实测值451.1026[M+H]+；1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ9.88(bs，1H，NH)，8.47(s，1H)，8.22(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，7.11(dt，J＝9.2，2.4Hz，1H)，5.83(bs，OH)，4.93(d，J＝14.4Hz，1H)，4.56(d，J＝14.4Hz，1H)，1.67(s，3H).19F NMR(DMSO-d6，400MHz)δ-62.98，-122.77.
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(5-氟-3-((2-(2-(((7-硝基苯并[c][1，2，5]噁二唑-4-基)甲基)氨基)乙酰基)亚肼基)甲基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C30H23F4N9O6)(58)
Figure BDA0003904477280000362
将2-[N-(7-硝基-4-苯并呋咱基)甲基氨基]乙酰肼(25mg，85mmol)添加到49(37mg，85mmol)的吡啶(5mL)溶液中。将溶液在RT下搅拌过夜，然后蒸发至干。然后，将混合物通过硅胶柱色谱法用DCM/AcCN＝3∶1(v/v)洗脱进行纯化，以得到呈橙色固体状的期望产物(43mg，75％收率)。产物的结构用2D NMR(COSY和NOESY)进行确证。
MS(ESI)m/z 680.33[M-H]-；681.20[M+Na]+；HRMS(ESI)m/z对于C30H23F4N9O6的计算值704.1605[M+Na]+，实测值704.1631[M+Na]+；1H NMR(丙酮-d6,400MHz)δ13.1(bs，1H，C(O)NH)，9.86(bs，1H，N-NH)，8.54(d，J＝8.8Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.26(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，6.53(d，J＝8.8Hz，1H)，5.62(s，2H)，5.60(s，OH)，4.76(d，J＝14.4Hz，1H)，4.46(d，J＝14.4Hz，1H)，3.60(bs，NH)，2.82(s，2H)，1.63(s，3H).19F NMR(丙酮-d6，400MHz)δ-62.81，-124.03.
芳基(S)-(3-取代的-5-氟-1H-吲唑-2-羟基-2-甲基丙酰胺的一般合成
Figure BDA0003904477280000363
合成操作：在冰水浴和氩气气氛下，向配备有滴液漏斗的干燥的氮气吹扫的100mL圆底烧瓶中，将NaH于矿物油中的60％分散体(240mg，6mmol)添加到烧瓶中的10mL无水THF溶剂中，并且添加各种3-取代的吲唑(2mmol)的5ml THF溶液，并在冰水浴下搅拌30分钟。在氩气气氛和冰水浴下，通过滴液漏斗向烧瓶中添加5mL的无水THF中的各种芳基(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺(2mmol)，并在RT下搅拌过夜。在添加1mL的H2O之后，将反应混合物减压浓缩，然后分散到50mL的EtOAc中，用50mL(×2)水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥，并蒸发至干。将混合物用EtOAc/己烷结晶，以产生设计化合物。如果需要，用乙酸乙酯/己烷进行额外的重结晶，以得到更多的期望产物。所有产物的结构用2DNMR(COSY和NOESY)进行确证。
(S)-3-(3-氯-5-氟-1H-吲唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(99A)
Figure BDA0003904477280000371
白色固体；收率：58％；纯度：95.03％；MS(ESI)m/z 439.20[M-H]-，LCMS(ESI)m/z对于C19H13ClF4N4O2的计算值441.0741[M+H]+，实测值441.0703[M+H]+；1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ9.83(bs，1H，NH)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，8，18(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，7.32-7.28(m，2H)，5.44(bs，OH)，4.90(d，J＝14.8Hz，1H)，4.62(d，J＝14.8Hz，1H)，1.61(s，3H)；19F NMR(丙酮-d6，400MHz)δ-62.82，-122.89.
(S)-3-(3-氯-5_氟-1H-吲唑-1-基)-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(99B)
Figure BDA0003904477280000372
白色固体；收率：88％；纯度：97.54％；MS(ESI)m/z 440.09[M-H]-，442.41[M+H]+；LCMS(ESI)m/z对于C18H12ClF4N5O2的计算值442.0694[M+H]+，464.0513[M+Na]+，实测值442.0652[M+H]+，464.0510[M+Na]+；1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ10.03(bs，1H，NH)，9.19(d，J＝1.8Hz，1H)，8，80(d，J＝1.8Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.73-2.30(m，2H)，5.53(bs，OH)，4.89(d，J＝14.8Hz，1H)，4.65(d，J＝14.8Hz，1H)，1.63(s，3H)；19FNMR(丙酮-d6，400MHz)δ-62.93，-122.86.
(S)-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(5-氟-3-碘-1H-吲唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(99C)
Figure BDA0003904477280000373
白色固体；收率：63％；纯度：98.95％；MS(ESI)m/z 532.03[M-H]-，556.04[M+Na]+；LCMS(ESI)m/z对于C18H12F4IN5O2的计算值534.0050[M+H]+，实测值534.0048[M+H]+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.23(bs，1H，NH)，8.78(d，J＝2.4Hz，1H)，8，54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝9.2，3.6Hz，1H)，7.30(dt，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，5.56(bs，OH)，4.95(d，J＝14.0Hz，1H)，4.45(d，J＝14.0Hz，1H)，1.56(s，3H)；19FNMR(CDCl3，400MHz)δ-62.17，-119.49.
(S)-3-(3-溴-5-氟-1H-吲唑-1-基)-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-羟基-2一甲基丙酰胺(99D)
Figure BDA0003904477280000374
白色固体；收率：58％；MS(ESI)m/z485.07[M-H]-，487.11[M+H]+；508.12[M+Na]+；LCMS(ESI)m/z对于C18H12BrF4N502的计算值486.0189[M+H]+实测值486.0187[M+H]+；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.24(bs，1H，NH)，8.79(d，J＝2.0Hz，1H)，8，54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.31-7.27(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，5.63(bs，OH)，4.93(d，J＝14.4Hz，1H)，4.42(d，J＝14.4Hz，1H)，1.58(s，3H)；19F NMR(CDCl3，400MHz)δ-62.17，-119.40.
(S)-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吲唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(99E)
Figure BDA0003904477280000381
白色固体；收率：68％；纯度：98.85％；MS(ESI)m/z 420.20[M-H]-，422.32[M+H]+；444.26[M+Na]+；LCMS(ESI)m/z对于C19H15F4N5O2的计算值420.1084[M-H]-；实测值：420.1101[M-H]-；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.30(bs，1H，NH)，8.75(d，J＝2.2Hz，1H)，8，56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，4.0Hz，1H)，7.25-7.19(m，2H)，6.38(bs，OH)，4.85(d，J＝14.0Hz，1H)，4.33(d，J＝14.0Hz，1H)，2.53(s，3H)，1.53(s，3H)；19F NMR(CDCl3，400MHz)δ-62.18，-122.23.
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2，3-二氧代吲哚啉-1_基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(120)
Figure BDA0003904477280000382
在室温下，向干燥的氮气吹扫的100mL圆底烧瓶中，将吲哚啉-2，3-二酮(147mg，10.0mmol)、(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(351mg，10.0mmol)和K2CO3(14.5mmol，277mg)的混合物在DMF(5mL)中剧烈搅拌12小时。将反应混合物倒入水(50mL)中，并用EtOAc(10mL×3)萃取，用盐水、氯化铵水溶液和水洗涤。将乙酸乙酯萃取物用MgSO4干燥，减压浓缩，并通过快速柱色谱法使用EtOAc/己烷(1∶1，v/v)作为洗脱液纯化，以得到目标化合物。
收率：34％；
褐色凝胶；
UV max 197.45，270.45；
HPLC：tR 3.18min，纯度97.82％；
MS(ESI)m/z 416.2[M-H]-；
1H NMR(CDCl3，400MHZ)δ9.16(bs，1H，NH)，8.09(d，J＝1.6Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(t，J＝8.4Hz，2H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，4.52(bs，OH)，3.84(d，J＝13.6Hz，1H)，3.25(d，J＝13.6Hz，1H)，1.57(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHZ)δ173.9，158.5，156.2，142.7，141.4，135.8，133.9(q，J＝33Hz)，123.4，121.8，120.7，117.3(q，J＝5Hz)，116.4，116.3，116.1，115.9，115.5，104.6，60.5，21.1；19F NMR(CDCl3，400MHz)δ-62.21.
(S)-3-(3-氯-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(99G)
Figure BDA0003904477280000383
在冰水浴和氩气气氛下，向配备有滴液漏斗的干燥的氮气吹扫的100mL圆底烧瓶中，将NaH于矿物油中的60％分散体(240mg，3mmo))添加到烧瓶中的10mL无水THF溶剂中，并且在冰水浴下添加3-Cl 4CF3-吲唑(441mg，2mmol)的5ml THF溶液，搅拌30分钟。在氩气气氛和冰水浴下，通过滴液漏斗向烧瓶中添加5mL的无水THF中的(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(702mg，2mmol)，并在室温下搅拌过夜。在添加1mL的H2O之后，将反应混合物减压浓缩，然后分散到50mL的EtOAc中，用50mL(×2)水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥，并蒸发至干。将混合物用EtOAc/己烷结晶，以产生呈淡黄色固体状的设计化合物。用DCM进行额外重结晶，得到白色固体。收率：68％；
纯度：98.79％；
UV max 214.45，271.45.
MS(ESI)m/z 489.20[M-H]-；
LCMS(ESI)m/z对于C20H13ClF6N4O2的计算值489.0553[M-H]-；实测值：489.0582[M-H]-；491.0709[M+H]+实测值491.0713.
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.08(bs，1H，NH)，7.95(s，1H)，7.78-7.73(m，3H)，7.59-7.55(m，2H)，5.31(bs，OH)，5.00(d，J＝14.2Hz，1H)，4.53(d，J＝14.2Hz，1H)，1.57(s，3H).19F NMR(CDCl3，400MHz)δ-58.26，-62.27.
(S)-N-(3-氯_4_氰基苯基)-3-(3-氯-5-氟-1H-吲唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(99F)
Figure BDA0003904477280000391
在冰水浴和氩气气氛下，向配备有滴液漏斗的干燥的氮气吹扫的100mL圆底烧瓶中，将NaH于矿物油中的60％分散体(240mg，3mmol)添加到烧瓶中的10mL无水THF溶剂中，并且在冰水浴下添加3-Cl-5-F-吲唑(341mg，2mmol)的5ml THF溶液，搅拌30分钟。在氩气气氛和冰水浴下，通过滴液漏斗向烧瓶中添加5mL的无水THF中的(R)-3-溴-N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺DJ-VI-5(635mg，2mmol)，并在室温下搅拌过夜。在添加1mL的H2O之后，将反应混合物减压浓缩，然后分散到50mL的EtOAc中，用50mL(×2)水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥，并蒸发至干。将混合物用EtOAc/己烷(2/3，v/v)结晶，以产生呈白色固体状的设计化合物。用DCM进行额外重结晶，产生白色固体。
收率：67％.
纯度：97.54％；
UV max 269.45.
MS(ESI)m/z 405.20[M-H]-，
LCMS(ESI)m/z对于C18H13Cl2FN4O2的计算值405.0321[M-H]-；实测值：405.0352[M-H]-；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.96(bs，1H，NH)，7.80(s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.27(m，2H)，5.33(bs，OH)，4.90(d，J＝14.0Hz，1H)，4.36(d，J＝14.0Hz，1H)，1.53(s，3H).19F NMR(CDCl3，400MHz)δ-119.75.
(s)-3-(3-氯-4-(三氟甲基)-1H-吲唑-1_基)-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(99H)
Figure BDA0003904477280000392
在冰水浴和氩气气氛下，向配备有滴液漏斗的干燥的氮气吹扫的100mL圆底烧瓶中，将NaH于矿物油中的60％分散体(240mg，6mmol)添加到烧瓶中的10mL无水THF溶剂中，并且在冰水浴下添加3-Cl 4-CF3-吲唑(441mg，2mmol)的5ml THF溶液，搅拌30分钟。在氩气气氛和冰水浴下，通过滴液漏斗向烧瓶中添加5mL的无水THF中的(R)-3-溴-N-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(704mg，2mmol)，并在室温下搅拌过夜。在添加1mL的H2O之后，将反应混合物减压浓缩，然后分散到50mL的EtOAc中，用50mL(×2)水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥，并蒸发至干。
收率：48％；
纯度：99.9％；
UV max：284.45；
MS(ESI)m/z 490.06[M-H]-；
LCMS(ESI)m/z对于C19H12ClF6N5O2的计算值490.0505[M-H]-；实测值：490.0509[M-H]-；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.22(bs，1H，NH)，8.81(d，J＝2.2Hz，1H)，8.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(m，2H)，5.42(bs，OH)，5.01(d，J＝14.4Hz，1H)，4.45(d，J＝14.4Hz，1H)，1.59(s，3H)；19F NMR(CDCl3，400MHz)δ-58.22，-62.10.
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(4-氨磺酰基-1H-吡唑-1-基)丙烯酰胺(1091)
Figure BDA0003904477280000401
在冰水浴和氩气气氛下，向配备有滴液漏斗的干燥的氮气吹扫的100mL圆底烧瓶中，将NaH于矿物油中的60％分散体(240mg，6mmol)添加到烧瓶中的10mL无水THF溶剂中，并且在冰水浴下添加1H-吡唑-4-磺酰胺(295mg，2mmol)的5ml THF溶液，搅拌30分钟。在氩气气氛和冰水浴下，通过滴液漏斗向烧瓶中添加5mL的无水THF中的(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(702mg，2mmol)，并在室温下搅拌过夜。在添加1mL的H2O之后，将反应混合物减压浓缩，然后分散到50mL的EtOAc中，用50mL(×2)水洗涤，蒸发，经无水MgSO4干燥，并蒸发至干。将混合物用丙酮/己烷结晶，以产生呈白色固体状的目标化合物。
收率：48％；
纯度：98.18％；
UV max：270.45；
MS(ESI)m/z 416.20[M-H]-；
LCMS(ESI)m/z对于C15H14F3N5O4S的计算值416.0640[M-H]-；实测值：416.0679[M-H]-418.0789[M+H]+，440.0613[M+Na]+；
1H NMR(丙酮-d6，400MHz)δ9.76(bs，1H，NH)，8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.1l(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39(bs，2H，SO2NH2)，5.53(bs，OH)，4.54(d，J＝14.4Hz，1H)，4.30(d，J＝14.4Hz，1H)，1.38(s，3H).19F NMR(CDCl3，400MHz)δ-62.80.
化合物1084的制备
Figure BDA0003904477280000402
(R)-3-溴-N-(2-氰基嘧啶-5-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(c9H9BrN4O2)
Figure BDA0003904477280000403
使(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(3.00g，0.0163934mol)与亚硫酰氯(2.34g，0.01967211mol)、三甲胺(2.16g，0.0213115mol)和5-氨基嘧啶-2-甲腈(1.97g，0.0163934mol)反应，以获得标题化合物。产物使用己烷和乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得3.44g(73.3％)呈微黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H，NH)，9.40-9.37(m，2H，ArH)，6.51(s，1H，OH)，3.84(d，J＝10.4Hz，1H，CH)，3.59(d，J＝10.4Hz，1H，CH)，1.50(s，3H，CH3).
质谱(ESI，正)：[M+H]+.
HRMS[C9H10BrN4O2 +]：计算值284.9987，实测值284.9985[M+H]+.纯度：97.09％(HPLC).
(S)-N-(2-氰基嘧啶-5-基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(C9H8N4O2)
Figure BDA0003904477280000411
向(R)-3-溴N-(2-氰基嘧啶-5-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(5.00g，0.01754mol)的25mL的2-丁酮溶液中添加碳酸钾(6.06g，0.04384mol)。将所得反应混合物在氩气气氛下回流加热2小时。在通过TLC确定反应结束后，使反应物冷却至室温(rt)，通过硅藻土垫过滤，并用15mL的2-丁酮冲洗硅藻土垫。将滤液真空浓缩，并在25-30英寸真空下干燥，以提供(S)N-(2-氰基嘧啶-5-基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H，NH)，9.27(br.s，2H，ArH)，3.11(d，J＝5.2Hz，1H，CH)，3.07(d，J＝8.8Hz，1H，CH)，1.56(s，3H，CH3).
质谱(ESI，正)：[M+H]+.
HRMS[C9H9N4O2 +]：计算值205.0726，实测值205.0721[M+H]+.纯度：98.93％(HPLC).
(s)-N-(2-氰基嘧啶-5-基)_3-(4-氟-1H-吡唑-1_基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C12H11FN6O2)(1084)
Figure BDA0003904477280000412
向在冰水浴中氩气气氛下冷却的4-氟-1H-吡唑(0.121g，0.001403mol)的无水THF(10mL)溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.20g，0.0049101mol)。在添加后，将所得的混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴-N-(2-氰基嘧啶-5-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.40g，0.001403mol)添加到上述溶液中，且使所得反应混合物在室温和氩气下搅拌过夜。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物使用己烷和乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得0.12g(33.0％)呈灰白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H，NH)，9.30(br s，2H，ArH)，7.75(d，J＝4.4Hz，1H，吡唑-H)，7.42(d，J＝4.0Hz，1H，吡唑-H)，6.41(s，1H，OH)，4.38(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，4.19(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，1.35(s，3H，CH3).
质谱(ESI，正)：[M+H]+.
HRMS[C12H12FN6O2 +]：计算值291.1006，实测值291.1003[M+H]+.纯度：98.66％(HPLC).
(S)-3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-N-(2-氰基嘧啶-5-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(c13H11N7O2)(1085)
Figure BDA0003904477280000413
向在冰水浴中氩气气氛下冷却的4-氰基-1H-吡唑(0.131g，0.001403mol)的无水THF(10mL)溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.20g，0.0049101mol)。在添加后，将所得的混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴-N-(2-氰基嘧啶-5-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.40g，0.001403mol)添加到上述溶液中，且使所得反应混合物在室温和氩气下搅拌过夜。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物使用DCM和甲醇(9∶1)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得0.115g(27.6％)呈微黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H，NH)，9.29(br s，2H，ArH)，8.46(s，1H，吡唑-H)，8.00(s，1H，吡唑-H)，6.52(s，1H，OH)，4.55(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，4.37(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，1.48(s，3H，CH3).
质谱(ESI，正)：[M+H]+.
HRMS[C13H12N7O2 +]：计算值298.1052，实测值298.1055[M+H]+.纯度：99.26％(HPLC).
化合物1086的制备
Figure BDA0003904477280000421
(R)-3-溴-N-(2-氯-4-氰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C11H10BrClN2O2)
Figure BDA0003904477280000422
使(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(3.33g，0.018182mol)与亚硫酰氯(2.60g，0.02182mol)、三甲胺(2.16g，0.0213115mol)和5-氨基嘧啶-2-甲腈(2.39g，0.023638mol)反应，以获得标题化合物。产物使用DCM和乙酸乙酯(19：1)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得4.02g(69.5％)呈黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，1H，NH)，8.49(dd，J＝8.8Hz，J＝4.4Hz，1H，ArH)，8.19(d，J＝1.6Hz，1H，ArH)，7.88(dd，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，1H，ArH)，6.84(s，1H，OH)，3.84(d，J＝10.4Hz，1H，CH)，3.59(d，J＝10.4Hz，1H，CH)，1.56(s，3H，CH3).
质谱(ESI，正)：[M+H]+.
HRMS[C11H11BrClN2O2 +]：计算值316.9690，实测值316.9684[M+H]+.纯度：98.38％(HPLC).
(S)-N-(2-氯-4-氰基苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺(C11H9ClN2O2)
Figure BDA0003904477280000423
向(R)-3-溴N-(2-氯-4-氰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(5.00g，0.01575mol)的25mL的2-丁酮溶液中添加碳酸钾(3.26g，0.02362mol)。将所得反应混合物在氩气气氛下回流加热2小时。在通过TLC确定反应结束后，使反应物冷却至室温(rt)，通过硅藻土垫过滤，并用15mL的2-丁酮冲洗硅藻土垫。将滤液真空浓缩，并在25-30英寸真空下干燥，以提供(S)N-(2-氯-4-氰基苯基)-2-甲基环氧乙烷-2-甲酰胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H，NH)，8.19-8.15(m，2H，ArH)，7.87-7.84(m，1H，ArH)，3.17(d，J＝5.2Hz，1H，CH)，3.08(d，J＝5.2Hz，1H，CH)，1.56(s，3H，CH3).
质谱(ESI，正)：[M+H]+.
HRMS[C11H8ClN2O2-]：计算值235.0274，实测值235.0265[M+H]+.纯度：67.48％(HPLC).
(S)-N-(2-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C14H12ClFN4O2)(1086)
Figure BDA0003904477280000424
向在冰水浴中氩气气氛下冷却的4-氟-1H-吡唑(0.108g，0.0012595mol)的无水THF(10mL)溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.176g，0.0044082mol)。在添加后，将所得的混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴N-(2-氯-4-氰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.40g，0.0012595mol)添加到上述溶液中，且使所得反应混合物在室温和氩气下搅拌过夜。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物使用DCM和甲醇(19∶1至9∶1)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得0.15g(31.6％)呈灰白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(br s，1H，NH)，8.44(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，8.15(d，J＝1.6Hz，1H，ArH)，7.86(dd，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，lH，ArH)，7.75(d，J＝4.8Hz，1H，吡唑-H)，7.38(d，J＝4.2Hz，1H，吡唑-H)，6.76(br s，1H，OH)，4.39(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，4.12(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，1.39(s，3H，CH3).
质谱(ESI，正)：[M+H]+.
HRMS[C14H13C1FN4O2 +]：计算值323.0711，实测值323.0723[M+H]+.纯度：98.81％(HPLC).
(s)-N-(2-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C15H12ClN5O2)(1087)
Figure BDA0003904477280000431
向在冰水浴中氩气气氛下冷却的4-氰基-1H-吡唑(0.117g，0.0012595mol)的无水THF(10mL)溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.176g，0.0044082mol)。在添加后，将所得的混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴-N-(2-氯-4-氰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.40g，0.0012595mol)添加到上述溶液中，且使所得反应混合物在室温和氩气下搅拌过夜。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物使用DCM和甲醇(19∶1至9∶1)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得0.15g(31.6％)呈灰白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.47(br s，1H，NH)，8.46(s，1H，吡唑-H)，8.42(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，7.97(s，1H，吡唑-H)，7.88(dd，J＝8.2Hz，J＝2.0Hz，1H，ArH)，6.88(br s，1H，OH)，4.56(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，4.36(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，1.43(s，3H，CH3).
质谱(ESI，正)：[M+H]+.
HRMS[C15H13ClN5O2 +]：计算值330.0758，实测值330.0753[M+H]+纯度：95.75％(HPLC).
化合物1088的制备
Figure BDA0003904477280000432
(R)-3-溴-N-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(c12H12BrClN2O2)
Figure BDA0003904477280000433
使(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(1.21g，0.006602mol)与亚硫酰氯(0.86g，0.007202mol)、三甲胺(0.79g，0.007802mol)和4-氨基-2-氯-3-甲基苯甲腈(1.00g，0.006002mol)反应，以获得标题化合物。产物使用DCM和乙酸乙酯(19∶1)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得1.60g(80.4％)呈黄色固体状的标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.70(s，1H，NH)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.50(s，1H，OH)，3.84(d，J＝9.2Hz，1H，CH)，3.59(d，J＝9.2Hz，1H，CH)，2.32(s，3H，CH3)，1.50(s，3H，CH3).
质谱(ESI，正)：[M+H]+.
HRMS[C12H13BrClN2O2 +]：计算值330.9849，实测值330.9843[M+H]+.纯度：98.80％(HPLC).
(s)-N-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C16H14ClN5O2)(1088)
Figure BDA0003904477280000434
向在冰水浴中氩气气氛下冷却的4-氰基-1H-吡唑(0.112g，0.0012063mol)的无水THF(10mL)溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.169g，0.0042217mol)。在添加后，将所得的混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴N-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.40g，0.0012063mol)添加到上述溶液中，且使所得反应混合物在室温和氩气下搅拌过夜。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物使用DCM和甲醇(9∶1至5∶1)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得0.31g(74.7％)呈灰白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.52(br s，1H，NH)，8.46(s，1H，吡唑-H)，8.04(s，1H，吡唑-H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，6.51(br s，1H，OH)，4.56(d，J＝14.4Hz，1H，CH)，4.34(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，2.18(s，3H，CH3)，1.40(s，3H，CH3).
质谱(ESI，正)：[M+H]+.
HRMS[C16H15ClN5O2 +]：计算值344.0914，实测值344.0910[M+H]+.纯度：99.59％(HPLC).
化合物1089&1090的制备
Figure BDA0003904477280000441
(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(C11H10BrF3N2O4)
Figure BDA0003904477280000442
使(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(1.95g，0.0106734mol)与亚硫酰氯(0.385g，0.0116437mol)、三甲胺(1.276g，0.012614mol)和4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺(2.00g，0.0097031mol)反应，以获得标题化合物。产物使用DCM和乙酸乙酯(19∶1)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得2.70g(75.0％)呈黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)δ10.61(s，1H，NH)，8.58(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，8.38(dd，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，1H，ArH)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，6.45(br s，1H，OH)，3.85(d，J＝10.4Hz，1H，CH)，3.61(d，J＝10.4Hz，1H，CH)，1.50(s，3H，CH3).
质谱(ESI，正)：[M+H]+.
HRMS[C11H11BrF3N2O4 +]：计算值370.9854，实测值370.9854[M+H]+.纯度：95.23％(HPLC).
(s)-3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-羟基-2-甲基-N-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(C15H12F3N5O4)(1089)
Figure BDA0003904477280000443
向在冰水浴中氩气气氛下冷却的4-氰基-1H-吡唑(0.376g，0.0040419mol)的无水THF(20mL)溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.566g，0.0141466mol)。在添加后，将所得的混合物搅拌三小时。将(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基N-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(1.50g，0.0040419mol)添加到上述溶液中，且使所得反应混合物在室温和氩气下搅拌过夜。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物使用DCM和甲醇(9∶1至5∶1)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得0.52g(33.5％)呈黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(br s，1H，NH)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，8.46(s，1H，吡唑-H)，8.30(dd，J＝8.8Hz，J＝2.0Hz，1H，ArH)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，8.00(s，1H，吡唑-H)，6.44(br s，1H，OH)，4.55(d，J＝14.4Hz，1H，CH)，4.36(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，1.39(s，3H，CH3).
质谱(EsI，正)：[M+H]+.
HRMS[C15H13F3N5O4 +]：计算值384.0920，实测值384.0914[M+H]+.纯度：100.00％(HPLC).
(S)-3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-羟基-N-(4-异硫氰酸基-3-(三氟甲基)苯基)-2-甲基丙酰胺(C16H12F3N5O2S)(1090)
Figure BDA0003904477280000451
在氩气下，向冰水浴中冷却的(S)N-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.135g，0.0003821mol)的5mL的无水THF溶液中添加硫光气(88mg，0.0007642mol)和三乙胺(0.193g，0.0019105mol)。所得的反应混合物在室温和氩气下保持4-5小时。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物使用DCM和甲醇(9∶1)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得20mg(13.3％)呈浅褐色固体状的标题化合物(不是非常稳定)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H，NH)，8.30(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，8.13(s，1H，吡唑-H)，8.04(d，J＝8.2HZ，1H，ArH)，7.64(dd，J＝8.2Hz，J＝2.0HZ，1H，ArH)，7.45(s，1H，吡唑-H)，6.19(s，1H，OH)，4.39(m，1H，CH)，4.21(m，1H，CH)，1.32(s，3H，CH3).
质谱(ESI，正)：[M+H]+.
HRMS[C16H11F3N5O2S-]：计算值394.0586，实测值396.0613[M+H]+.纯度：％(HPLC).
化合物1094的制备
Figure BDA0003904477280000452
1-氨基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲腈(C5H3F3N4)
Figure BDA0003904477280000453
向3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲腈(0.5g，0.0031041mol)的10mL水溶液中添加粉碎的NaOH(0.5g，0.012416mol)。将溶液在55-60℃下搅拌20分钟。将羟胺-O-磺酸(1.05g，0.009312mol)小心地分批添加到上述溶液中。将所得的反应混合物在65℃下加热2小时，并在室温下搅拌2小时。反应物用DCM萃取三次。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，干燥，并进行下一步骤而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ
HRMS[C5H2F3N4-]：计算值175.0232，实测值175.0317[M-H]-.纯度：％(HPLC).
(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(c9H8BrF3N4O2)
Figure BDA0003904477280000461
使(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(0.864g，0.0047223mol)与亚硫酰氯(0.613g，0.0051516mol)、三甲胺(0.565g，0.0055809mol)和1-氨基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲腈(0.756g，0.004293mol)反应，以获得标题化合物。产物使用DCM和乙酸乙酯(9∶1至4∶1)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得0.46g(31.5％)呈黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ
质谱(ESI，正)：[M+H]+.
HRMS[C9H7BrF3N4O2-]：计算值338.9704，实测值338.9697[M-H]-.纯度：％(HPLC).
(S)-3-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C13H10F3N7O2)(1094)
Figure BDA0003904477280000462
向在冰水浴中氩气气氛下冷却的4-氰基-1H-吡唑(0.15g，0.0016183mol)的无水THF(10mL)溶液中添加氢化钠(60％分散液于油中，0.19g，0.0047201mol)。在添加后，将所得的混合物搅拌两小时。将(R)-3-溴N-(4-氰基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.46g，0.0013486mol)添加到上述溶液中，且使所得反应混合物在室温和氩气下搅拌过夜。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且在真空下浓缩。产物使用DCM和乙酸乙酯(4∶1至2∶1)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得0.115g(50.4％)呈黄色固体状的标题化合物。
1NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.27(s，1H，NH)，8.83(s，1H，吡唑-H)，8.46(s，1H，吡唑-H)，8.15(s，1H，吡唑-H)，6.49(s，1H，OH)，4.51(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，4.35(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，1.40(s，3H，CH3).
质谱(ESI，正)：[M+H]+.
HRMS[C13H9F3N7O2-]：计算值352.0770，实测值352.0761[M-H]-.纯度：99.00％(HPLC).
化合物1092的制备
Figure BDA0003904477280000463
(s)-3-叠氮基-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C12H10F3N5O2)
Figure BDA0003904477280000464
向(R)-3-溴-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(2.00g，0.005696mol)的无水DMF(10mL)溶液中添加叠氮化钠(0.74g，0.011392mol)。将所得的混合物在80℃下加热3_4小时。在通过TLC确定反应结束后，将反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下减少体积。产物使用DCM和乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得0.93g(52.4％)呈微黄色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H，NH)，8.54(s，1H，ArH)，8.3l(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，8.11(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，6.43(s，1H，OH)，4.02(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，3.39(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，1.37(s，3H，CH3).
质谱(ESI，正)：[M+H]+.
HRMS[C12H11F3N5O2 +]：计算值314.0865，实测值314.0865[M+H]+.纯度：99.00％(HPLC).
(s)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4-氰基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(C21H15F3N6O2)(1092)
Figure BDA0003904477280000471
向(S)-3-叠氮基N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.50g，0.0015692mol)在CAN和水(8mL+2mL)的混合物中的溶液中添加4-乙炔基苯甲腈(0.30g，0.0023943mol)和作为催化剂的CuI(30mg，0.0001596mol)。将所得的混合物在室温下搅拌3天(叠氮化物-炔烃Huisgen环加成，也称为点击反应)。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下减少体积。产物使用DCM和甲醇(19∶1)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得0.22g(31％)呈白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44(s，1H，NH)，8.63(s，1H，吡唑-H)，8.42(s，1H，ArH)，8.23(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，8.03(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.91(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，6.56(s，1H，OH)，4.79(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，4.61(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，1.43(s，3H，CH3).
质谱(ESI，正)：[M+H]+.
HRMS[C21H16F3N6O2 +]：计算值441.1287实测值441.1287[M+H]+.纯度：％(HPLC).
(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基-3-(4-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丙烯酰胺(C21H15F6N5O2)(1093)
Figure BDA0003904477280000472
向(S)-3-叠氮基N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.50g，0.0015692mol)在CAN和水(8mL+2mL)的混合物中的溶液中添加1-乙炔基-4-(三氟甲基)苯(0.41g，0.0023943mol)和作为催化剂的CuI(30mg，0.0001596mol)。将所得的混合物在室温下搅拌3天(叠氮化物-炔烃Huisgen环加成，也称为点击反应)。反应物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下减少体积。产物使用己烷和乙酸乙酯(1∶1至1∶1.5)作为洗脱液通过硅胶柱纯化，以获得0.538g(70％)呈白色固体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H，NH)，8.59(s，1H，吡唑-H)，8.42(s，1H，ArH)，8.24(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，8.10(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，8.05(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.80(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，6.56(s，1H，OH)，4.80(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，4.61(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，1.44(s，3H，CH3).
质谱(ESI，正)：[M+H]+.
HRMS[C21H16F3N6O2 +]：计算值441.1287实测值441.1287[M+H]+.纯度：％(HPLC).
实施例2：SARD的雄激素受体结合、反式激活、降解和代谢
配体结合测定(Ki值)
目的：测定SARD对AR-LBD的结合亲和力。
方法：将hAR-LBD(633-919)克隆到pGex4t.1中。使用GST柱制备且纯化大规模GST标记的AR-LBD。使重组AR-LBD与[3H]米勃酮(PerkinElmer，Waltham，MA)在缓冲液A(10mMTris，pH 7.4，1.5mM乙二胺四乙酸二钠，0.25M蔗糖，10mM钼酸钠，1mM PMSF)中混合，以测定[3H]米勃酮的平衡解离常数(Kd)。在具有或不具有高浓度的未标记米勃酮的情况下，使蛋白质与增加浓度的[3H]米勃酮一起在4℃下孵育18小时，以便测定总结合和非特异性结合。随后从总结合减去非特异性结合以测定具有一个位点饱和的配体结合曲线的特异性结合和非线性回归以测定米勃酮的Kd。
增加浓度的SARD或DHT(范围：10-12至10-2M)使用上文所描述的条件与[3H]米勃酮和AR-LBD一起孵育。在孵育后，将配体结合的AR-LBD复合物使用Bio Gel
Figure BDA0003904477280000481
羟磷灰石分离，洗涤且在添加闪烁混合液之后在闪烁计数器中计数。值表示为Ki。
wt AR的反式激活测定(IC50值)：
目的：测定SARD对雄激素诱导的AR野生型(wt)反式激活的效应。
方法：将HEK-293细胞以24孔板的125,000个细胞/孔铺板在无酚红的DME+5％csFBS中。在optiMEM培养基中，使用阳离子脂质体(Lipofectamine)转染试剂用0.25μgGRE-LUC、10ng CMV-海肾LUC和50ng CMV-hAR(wt)转染细胞。在转染后24小时，将培养基更换为无酚红的DME+5％csFBS，并用剂量响应的各种药物(1pM至10μM)处理。SARD和拮抗剂与0.1nM R1881组合处理。在处理后24小时，在Biotek synergy 4读板器上进行荧光素酶分析。将萤火虫荧光素酶值归一化为海肾荧光素酶值。
质粒构建体和瞬时转染
克隆到CMV载体骨架中的人AR用于反式激活研究。将HEK-293细胞以24孔板的120,000个细胞/孔铺板在DME+5％csFBS中。采用0.25μg GRE-LUC、0.01μg CMV-LUC(海肾荧光素酶)和25ng的AR，使用阳离子脂质体(Invitrogen，Carlsbad，CA)转染细胞。如图所指示，在转染后24小时处理细胞，转染后48小时进行荧光素酶分析。数据表示为从四参数逻辑曲线获得的IC50。
LNCaP基因表达测定.
方法：将LNCaP细胞以96孔板的15,000个细胞/孔铺板在无酚红的RPMI+1％csFBS中。在铺板后四十八小时，用剂量响应的SARD处理细胞。在处理后二十四小时，使用cells-to-ct试剂分离RNA，合成cDNA，并使用taqman引物和探针通过实时rtPCR(ABI 7900)测量各种基因的表达。基因表达结果归一化为GAPDH。
LNCaP生长测定.
方法：将LNCaP细胞以96孔板的10,000个细胞/孔铺板在无酚红的RPMI+1％csFBS中。用剂量响应的SARD处理细胞。在处理后三天，再次处理细胞。在处理后六天，固定细胞并通过SRB测定测量细胞活力。
LNCaP或AD1降解(AR FL)
方法：将表达全长AR的LNCaP或AD1细胞以6孔板的750,000-1,000,000个细胞/孔铺板在生长培养基(RPMI+10％FBS)中。在铺板后二十四小时，将培养基更换为无酚红的RPMI+1％csFBS并在该培养基中维持2天。将培养基再次更换为无酚红的RPMI+1％csFBS，并将细胞用SARD(1nM至10μM)与0.1nM R1881组合处理。在处理24小时后，将细胞用冷PBS洗涤并收获。蛋白质使用含盐裂解缓冲液，通过三个冻融循环提取。估计蛋白质浓度，并使五微克的总蛋白质负载于SDS-PAGE上，分级分离，并转移到PVDF膜。用ARN-20抗体(得自SantaCruz)和肌动蛋白抗体(得自Sigma)探测膜。
22RV1和D567es降解(AR SV).
方法：将表达AR剪接变体的22RV1或D567es细胞以6孔板的750,000-1,000,000个细胞/孔铺板在生长培养基(RPMI+10％FBS)中。在铺板后二十四小时，更换培养基并进行处理。在处理24-30小时后，将细胞用冷PBS洗涤并收获。蛋白质使用含盐裂解缓冲液，通过三个冻融循环提取。估计蛋白质浓度，并使五微克的总蛋白质负载于SDS-PAGE上，分级分离，并转移到PVDF膜。用AR N-20抗体(得自SantaCruz)和肌动蛋白抗体(得自Sigma)探测膜。
22RV1生长和基因表达.
方法：如前所述通过SRB测定评价细胞生长。将细胞铺板于96孔板的全血清中，并在3天后更换培养基处理6天。对在RPMI+10％FBS中以10,000细胞/孔铺板于96孔板中的22RV1细胞中执行基因表达研究。在铺板后二十四小时，将细胞处理3天，并如前所述进行基因表达研究。
反式激活(IC50)
表1中所示化合物的体外AR拮抗作用。在optiMEM培养基中使用阳离子脂质体用0.25ug GRE-LUC、0.01ug CMV-海肾LUC和25ng CMV-hAR转染COS7细胞。转染后24小时在0.1nM R1881存在下处理细胞，并在转染后48小时进行荧光素酶测定。萤火虫萤光素酶值归一化为海肾萤光素酶值。
降解
表1列出了指定化合物的FL和SV AR降解活性。每列下的数字代表媒介物的％变化。使用图像软件对条带进行定量。对于每个值，AR条带除以GAPDH条带，计算并表示与媒介物的％差异。显示的数字为0(无降解)或表示为针对GAPDH水平标准化的AR水平的降低。对于FL AR降解，将LNCaP细胞在含有木炭处理的FBS培养基中维持2天。在存在0.1nM R1881的情况下，在该培养基中处理细胞。处理后24小时收获细胞，提取蛋白质，并进行AR和GAPDH的蛋白质印迹。对于SV AR降解，如LNCaP所示处理22RV1细胞。
受试化合物的代谢稳定性(体外CLint)的测定
I期代谢
测定以0.5mL的最终体积一式两份进行(n＝2)。将受试化合物(1μM)在37℃下在含有0.5mg/mL肝微粒体蛋白质的100mM Tris-HCl(pH 7.5)中预孵育10分钟。在预孵育后，通过添加1mMNADPH(在37℃下预孵育)开始反应。孵育一式三份且在不同时间点处(0、5、10、15、30和60分钟)进行。取出100μL等分试样且用100μL含有内标的乙腈淬灭。将样本涡旋混合且以4000rpm离心10分钟。将上清液转移到96孔板并提交进行LC-MS/MS分析。作为对照，在不存在NADPH的情况下进行的样品孵育包括在内。由PCR％(剩余的母体化合物％)确定化合物消失率(斜率)并计算体外CLint(μl/min/mg蛋白质)。
I期和II期途径的代谢稳定性
在该测定中，将受试化合物与肝微粒体一起孵育并且使用发现级LC-MS/MS来测定药物消失。为了模拟II期代谢途径(葡萄糖醛酸反应)，UDPGA和丙甲甘肽包括在本测定中。
LC-MS/MS分析
使用由Agilent 1100 HPLC与MDS/Sciex 4000 Q-TrapTM质谱仪组成的LC-MS/MS系统进行所研究化合物的分析。使用由C18保护筒系统(用于4.6mm ID柱的SecurityGuardTMULTRA Cartridges UHPLC，Phenomenex)保护的C18分析柱(AlltimaTM，2.1×100mm，3μm)实现分离。流动相由通道A(95％乙腈+5％水+0.1％甲酸)和通道C(95％水+5％乙腈+0.1％甲酸)组成，并且以0.4mL/分钟的流速递送。针对每种分析物优化乙腈和水的体积比。使用针对每种化合物优化的气帘气、碰撞气体、雾化气体和辅助气体和550℃的源温度进行多反应监测(MRM)扫描。使用-4200V(负模式)的离子喷雾电压形成分子离子。针对每种化合物优化去簇(declustering)电位、入口电位、碰撞能量、产物离子质量和细胞退出电位。
用于测定大鼠血清浓度的LC-MS/MS分析
在最后一次给药后24-30小时收集血清。将100μL血清与200μL乙腈/内标混合。通过用100μL大鼠血清连续稀释标准物(以nM计)来制作标准曲线，浓度为1000、500、250、125、62.5、31.2、15.6、7.8、3.9、1.9、0.97和0。用200μL乙腈/内标萃取标准物。这些实验的内标是(S)-3-(4-氰基苯氧基)-N-(3-(氯)-4-氰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
使用由Agilent 1100 HPLC与MDS/Sciex 4000 Q-TrapTM质谱仪组成的LC-MS/MS系统进行分析物SARD的仪器分析。使用由C18保护筒(PhenomenexTM 4.6mm ID柱，具有支架)保护的C18分析柱(AlltimaTM，2.1×100mm，3μm)实现分离。流动相由通道A(95％乙腈+5％水+0.1％甲酸)和通道C(95％水+5％乙腈+0.1％甲酸)组成，并且在70％A和30％B下以0.4mL/分钟的流速等度递送。分析物SARD的总运行时间是最优的，但通常为2-4分钟，并且进样体积为10μL。用10下的气帘气；介质下的碰撞气；60.0下的雾化气体，和60.0下的辅助气体以及550℃的源温度进行多反应监测(MRM)扫描。使用4200(负模式)的离子喷雾电压(IS)形成分子离子。对所观察的质量对的每种分析物SARD优化去簇电位(DP)、入口电位(EP)、碰撞能量(CE)、产物离子质量和细胞退出电位(CXP)。
Log P：辛醇-水分配系数(Log P)
Log P是辛醇-水分配系数的对数，通常在药物发现工作的早期使用，作为特定分子是否可能穿过生物膜的粗略估计。计算Log P使用的ChemDraw Ultra版本是12.0.2.1016(Perkin-Elmer，Waltham，Massachusetts 02451)。计算的Log P值在表1中标记为“Log P(-0.4至+5.6)”的列中报告。Lipinski的五法则是一套旨在预测口服生物利用度的标准。这些用于口服生物利用度的标准之一是Log P在列标题中所示的值之间(-0.4(相对亲水性)至+5.6(相对亲脂性)范围)，或更通常地表述为＜5。SARD设计的目标之一是提高水溶性。本发明的单环模板如吡唑、吡咯等比早期的类似物更易溶于水。
Figure BDA0003904477280000501
Figure BDA0003904477280000511
Figure BDA0003904477280000521
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Figure BDA0003904477280000571
Figure BDA0003904477280000581
实施例3：AR抑制功效
本发明的化合物表现出预料不到的改善的AR抑制功效。如以上实施例2中对于“wtAR的反式激活测定(IC50值)”所述收集AR抑制数据。IC50值会随着实验的重复而变化，但排序不改变，并且恩杂鲁胺在所有实验中作为标准药剂运行，使得可以比较相对效力。代表性的值显示在上表1中，并且可以与下面提到的一些图中所显示的各个实验值略有不同。
如图1所显示，与30和15相比，化合物48表现出2至4倍的出乎预料改善的AR抑制效力。这表明将5-氟基团加入到30或者使15的3-COOH转化为3-COOEt显著改善了wtAR抑制效力。
图2展示49(3-甲酰基)的效力对于除11外的全部均有所改善。另外，向49中引入3-甲酰基出乎预料地改善代谢稳定性，如通过与结构相近的类似物31(3-CH3)、11(3-H)、30(3-COOEt)和15(3-COOH)相比长2至4倍的小鼠肝微粒体(MLM)中的T1/2所反映(表2)。保留的效力和改善的代谢稳定性的组合预期改善49在体内发挥AR拮抗作用的能力。
表2：小鼠肝微粒体中的代谢稳定性
Figure BDA0003904477280000591
在11(3-H)或31(3-甲基)的3-位引入肟(-CH＝N-OH)得到了wtAR抑制效力分别出乎预料地增强3和15倍的50(图3)。
图4展示，出乎预料地，用3-CN(54)替换3-F(44)和3-Cl(45)基团分别使体外功效增强10和15倍。另外，向47(3-H)中引入3-肟以得到55是容许的，产生等效的体外效力(图5)，但已知3-肟增加吲哚SARD的MLM和RLM稳定性(参见上文和下文对50的数据)。
用3-NO2(57)替换3-COOH(15)、3-F(44)、3-Cl(45)和3-COOEt(30)基团使体外功效增加至少5倍(图6)。
图7-10展示了56和54(图7)；50、55和54(图8和9)；以及49、50和53(图10)，其表现出与恩杂鲁胺(已知的LBD靶向抗雄激素药，被批准用于缺乏SARD或AF-1结合活性的前列腺癌)相当(49和56)或更优(50、53-55)的wtAR抑制效力。图11-13展示出3-甲酰基(49)或3-肟(50)基团改善了本发明的吲哚SARD与MLM或RLM一起孵育的稳定性，从而改善这些化合物发挥体内AR拮抗剂效应的潜能。现有技术吲哚的半衰期见于表2中用于比较。按照实施例2中标题为“I期和II期途径的代谢稳定性”和“LC-MS/MS分析”描述的方法，收集这些数据。
图14-16展示出将3-乙酰肼部分加入到吲哚(51)中产生了μM范围的wtAR抑制效力；而将生物素侧链(1082)加入吡唑SARD的4-位却保持nM到低μM范围的wtAR抑制效力(图14和15)，尽管SARD的尺寸大幅增加。类似地，wtAR抑制活性用吡唑SARD的4-位炔烃取代基得以维持。例如，1074还引入了具有第二苯胺环和手性中心的较大4-位取代基，而1075具有较小的炔烃取代基(丁-3-炔-1-醇)；图16。这表明在4-吡唑位置处存在对空间位阻的耐受性。另外，图17展示出4-炔烃吡唑(如1072(4-乙炔基)、1074和1075)也维持降解AR和AR-V7(AR SV)的能力。1076具有含有连接到B-环吡唑的额外酰胺的新型连接基元件，且也展示出一些SARD活性，尽管其为wtAR的激动剂(表1)。图17是如实施例2中所述的降解实验。
图18-22展示出3-卤素吲唑99A-99D、3-甲基吲唑(99E)和3-硝基-吲哚57的wtAR抑制。与吲哚相比，这些图中的所有吲唑保持有效的nM wtAR抑制和改善的代谢稳定性。例如，3-氯-5-氟吲唑99A和99B保持165nM和183nM的抑制效力，并且后者额外在小鼠肝微粒体(MLM；参见表1)中是稳定的；而3-氯-5-氟吲哚45不是那么有效(367nM)，并且在MLM中具有非常短的半衰期(23.44分钟)(表1)。事实上，在本发明之前，吲哚总体上针对体内代谢不稳定，并相应地在其体内AR拮抗效应中受到限制。
虽然本发明的某些特征已经说明且描述于本文中，但本领域的普通技术人员现会想到许多修改、取代、变化和等同物。因此，应理解，所附权利要求书旨在涵盖如落入本发明的真实精神内的所有这些修改和变化。

Claims (47)

1.选择性雄激素受体降解剂(SARD)化合物或其异构体、旋光异构体、或旋光异构体的任意混合物、药学上可接受的盐、药物产物、水合物或它们的任意组合，其中所述SARD化合物由以下结构的化合物表示：
Figure FDA0003904477270000011
Figure FDA0003904477270000021
Figure FDA0003904477270000031
Figure FDA0003904477270000041
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物表现出以下中的至少一种：通过NTD中的替代结合域与AR结合、AR剪接变体(AR-SV)降解活性、全长(AR-FL)降解活性、AR-SV抑制活性、AR-FL抑制活性或AR靶器官的体内AR拮抗作用。
3.药物组合物，其包含根据权利要求1所述的SARD化合物或其异构体、旋光异构体、或旋光异构体的任意混合物、药学上可接受的盐、药物产物、水合物或其任意组合，以及药学上可接受的载体。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于局部使用。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述组合物呈以下形式：溶液剂、洗剂、油膏、乳膏、软膏剂、脂质体、喷雾剂、凝胶剂、泡沫剂、滚筒棒、清洁皂或皂条、乳剂、摩丝、气雾剂或洗发剂。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于口服使用。
7.治疗需要其的个体中的雄激素受体依赖性疾病或病况的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述个体中的所述雄激素受体依赖性疾病或病况对AR-剪接变体(AR-SV)降解活性、全长(AR-FL)降解活性、AR-SV抑制活性或AR-FL抑制活性中的至少一种有响应。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述雄激素受体依赖性疾病或病况是所述个体中的乳腺癌。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述个体患有表达AR的乳腺癌、表达AR-SV的乳腺癌和/或表达AR-V7的乳腺癌。
11.根据权利要求7所述的方法，其中所述雄激素受体依赖性疾病或病况是所述个体中的肯尼迪氏病。
12.根据权利要求7所述的方法，其中所述雄激素受体依赖性疾病或病况是所述个体中的痤疮。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述痤疮是寻常痤疮。
14.根据权利要求7所述的方法，其中所述雄激素受体依赖性疾病或病况是所述个体中的皮脂分泌过盛。
15.根据权利要求14所述的方法，其中降低所述皮脂分泌过盛治疗皮脂溢、脂溢性皮炎或痤疮中的至少一种。
16.根据权利要求7所述的方法，其中所述雄激素受体依赖性疾病或病况是所述个体中的多毛症或脱发。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述脱发是以下中的至少一种：雄激素性脱发、斑秃、继发于化学疗法的脱发、继发于放射疗法的脱发、由疤痕引起的脱发或由压力引起的脱发。
18.根据权利要求7所述的方法，其中所述雄激素受体依赖性疾病或病况是所述个体中的女性的激素疾病或病况。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述女性的激素疾病或病况是以下中的至少一种：性早熟、痛经、闭经、多室性子宫综合症、子宫内膜异位、子宫肌瘤、异常子宫出血、早发月经初潮、纤维囊性乳腺病、子宫纤维瘤、卵巢囊肿、多囊卵巢综合征、先兆子痫、妊娠子痫、早产、经前期综合征或阴道干涩。
20.根据权利要求7所述的方法，其中所述雄激素受体依赖性疾病或病况是所述个体中的男性的激素疾病或病况。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述男性的激素疾病或病况是以下中的至少一种：性腺机能亢进、性欲亢进、性功能障碍、男子乳腺发育、男性性早熟、认知和情绪改变、抑郁症、脱发、高雄激素性皮肤病、前列腺癌前病变、良性前列腺增生、前列腺癌和/或其它雄激素依赖性癌症。
22.根据权利要求7所述的方法，其中所述雄激素受体依赖性疾病或病况是所述个体中的性欲倒错、性欲亢进或性变态。
23.根据权利要求7所述的方法，其中所述雄激素受体依赖性疾病或病况是所述个体中的雄激素精神病。
24.根据权利要求7所述的方法，其中所述雄激素受体依赖性疾病或病况是所述个体中的男性化。
25.根据权利要求7所述的方法，其中所述雄激素受体依赖性疾病或病况是所述个体中的雄激素不敏感综合征。
26.根据权利要求7所述的方法，其中所述雄激素受体依赖性疾病或病况是所述个体中的表达AR的癌症。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述表达AR的癌症是以下中的至少一种：乳腺癌、睾丸癌、与部分性雄激素不敏感综合征(PAIS)相关的癌症如性腺肿瘤和精原细胞瘤、子宫癌、卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌、唾液腺癌、膀胱癌、泌尿生殖器癌症、脑癌、皮肤癌、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肝癌、肝细胞癌、肾癌、肾细胞癌、骨肉瘤、胰腺癌、子宫内膜癌、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胃癌、结肠癌、肛周腺瘤或中枢神经系统癌症。
28.根据权利要求7所述的方法，其中所述雄激素受体依赖性疾病或病况是所述个体中的肌萎缩侧索硬化(ALS)。
29.根据权利要求7所述的方法，其中所述雄激素受体依赖性疾病或病况是所述个体中的子宫纤维瘤。
30.根据权利要求7所述的方法，其中所述雄激素受体依赖性疾病或病况是所述个体中的腹主动脉瘤(AAA)。
31.根据权利要求7所述的方法，其中所述雄激素受体依赖性疾病或病况由个体中的多聚谷氨酰胺(polyQ)AR多晶型物引起。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述polyQ AR是短polyQ多晶型物或长polyQ多晶型物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述polyQ-AR是短polyQ多晶型物，并且所述方法进一步治疗皮肤病。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述皮肤病是脱发、皮脂溢、脂溢性皮炎或痤疮中的至少一种。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述polyQ-AR是长polyQ多晶型物，并且所述方法进一步治疗肯尼迪式病。
36.治疗前列腺癌(PCa)或增加患有前列腺癌的男性个体的存活期的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、旋光异构体、或旋光异构体的任意混合物、药学上可接受的盐、药物产物、水合物或其任意组合。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述前列腺癌是晚期前列腺癌、难治性前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌(CRPC)、转移性CRPC(mCRPC)、非转移性CRPC(nmCRPC)或高风险nmCRPC中的至少一种。
38.根据权利要求36所述的方法，其还包括施用雄激素剥夺疗法(ADT)。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述前列腺癌对用一种或多种雄激素受体拮抗剂的治疗有抗性。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述雄激素受体拮抗剂是以下中的至少一种：达洛鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、比卡鲁胺、阿比特龙、EPI-001、EPI-506、AZD-3514、加来特龙、ASC-J9、氟他胺、羟基氟他胺、尼鲁米特、醋酸环丙孕酮、酮康唑或螺内酯。
41.治疗个体中的达洛鲁胺抗性前列腺癌的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、旋光异构体、或旋光异构体的任意混合物、药学上可接受的盐、药物产物、水合物或它们的任意组合。
42.治疗个体中的恩杂鲁胺抗性前列腺癌的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、旋光异构体、或旋光异构体的任意混合物、药学上可接受的盐、药物产物、水合物或它们的任意组合。
43.治疗个体中的阿帕鲁胺抗性前列腺癌的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、旋光异构体、或旋光异构体的任意混合物、药学上可接受的盐、药物产物、水合物或它们的任意组合。
44.治疗个体中的阿比特龙抗性前列腺癌的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、旋光异构体、或旋光异构体的任意混合物、药学上可接受的盐、药物产物、水合物或它们的任意组合。
45.治疗个体中的三阴性乳腺癌的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、旋光异构体、或旋光异构体的任意混合物、药学上可接受的盐、药物产物、水合物或它们的任意组合。
46.降低个体中AR-剪接变体水平的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其异构体、旋光异构体、或旋光异构体的任意混合物、药学上可接受的盐、药物产物、水合物或其任意组合。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述方法还降低所述个体中AR全长(AR-FL)的水平。
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