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CN115466185A - 一种6ppd代谢物的制备方法 - Google Patents

一种6ppd代谢物的制备方法 Download PDF

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CN115466185A
CN115466185A CN202211129168.3A CN202211129168A CN115466185A CN 115466185 A CN115466185 A CN 115466185A CN 202211129168 A CN202211129168 A CN 202211129168A CN 115466185 A CN115466185 A CN 115466185A
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CN
China
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6ppd
preparation
reductive amination
metabolite
amination reaction
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CN202211129168.3A
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王新全
狄珊珊
刘真真
刘瑞全
赵慧宇
汪志威
齐沛沛
徐浩
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Zhejiang Academy of Agricultural Sciences
Original Assignee
Zhejiang Academy of Agricultural Sciences
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
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Abstract

本发明涉及药物代谢技术领域，具体涉及一种6PPD代谢物的制备方法。本发明提供的制备方法，包括以下步骤：将4‑氨基二苯胺、二丙酮醇、有机溶剂和氢化试剂混合进行还原胺化反应，得到式I所示结构的6PPD代谢物。本发明提供的制备方法以4‑氨基二苯胺、二丙酮醇和氢化试剂为原料，通过合理设计反应合成路线：通过一步法进行还原胺化反应，实现了6PPD代谢物成功制备，且得率高，可为6PPD的代谢机理研究提供对照品，可用于研究该药物在环境中的代谢过程，对6PPD及其代谢物的系统性研究及风险评估具有极大的价值。且本发明提供的制备方法制备成本低、可操作性强，安全系数高，可实现工业化生产。

Description

一种6PPD代谢物的制备方法
技术领域
本发明涉及药物代谢技术领域，尤其涉及一种6PPD代谢物的制备方法。
背景技术
6PPD，即N-(1,3-二甲基丁基)-N'-苯基对苯二胺，CAS号为793-24-8，是一种常用的抗臭氧剂，具有优良的抗氧、抗臭氧、抗曲挠龟裂等作用，适用于各类合成橡胶和天然橡胶，也可作为聚乙烯、聚丙烯、丙烯酸树脂的热氧稳定剂。
6PPD在大鼠中的主要代谢产物为2-甲基-4-((4-(苯基氨基)苯基)氨基)戊烷-2-醇，化学结构式如式I所示。目前缺少6PPD代谢物的环境行为及毒性等数据，美国专利US3388096A公开的式1所示结构的制备过程中，需要使用亚当斯催化剂(PtO2)，制作成本高且制备方法危险系数高，为6PPD代谢物的系统性研究带来困难，影响6PPD风险评估的准确性。
Figure BDA0003849337810000011
发明内容
本发明的目的在于提供一种6PPD代谢物的制备方法，本发明提供的制备方法成本低，且制备得到的6PPD代谢物得率高，可操作性强，适宜工业化生产。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种6PPD代谢物的制备方法，包括以下步骤：
将4-氨基二苯胺、二丙酮醇、有机溶剂和氢化试剂混合进行还原胺化反应，得到式I所示结构的6PPD代谢物；
Figure BDA0003849337810000012
优选的，所述氢化试剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种。
优选的，所述氢化试剂和所述4-氨基二苯胺的摩尔比为(1～2):1。
优选的，所述二丙酮醇和所述4-氨基二苯胺的摩尔比为(1～2):1。
优选的，所述还原胺化反应的温度为10～40℃，所述还原胺反应的保温时间为8～24h。
优选的，所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲醇或二氯甲烷。
优选的，所述还原胺化反应后直接得到还原胺化反应液，还包括以下步骤：
将所述还原胺化反应液加水稀释，得到稀释反应液；
将所述稀释反应液和有机萃取剂混合萃取，得到萃取有机相；
将所述萃取有机相依次进行洗涤、干燥、去除有机溶剂和柱层析，得到式I所示结构的6PPD代谢物。
优选的，所述有机萃取剂为乙酸乙酯。
优选的，所述柱层析分离纯化时使用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:4。
优选的，所述柱层析为快速柱层析。
本发明提供了一种6PPD代谢物的制备方法，包括以下步骤：将4-氨基二苯胺、二丙酮醇、有机溶剂和氢化试剂混合进行还原胺化反应，得到所述6PPD代谢物的制备方法。本发明提供的制备方法以4-氨基二苯胺、二丙酮醇和氢化试剂为原料，通过合理设计反应合成路线：在不需要催化剂的条件下，通过一步法进行还原胺化反应，实现了式I所示结构的6PPD代谢物的成功制备，且得率高，可为6PPD的代谢机理研究提供对照品，可用于研究该药物在环境中的代谢过程，对6PPD及其代谢物的系统性研究及风险评估具有极大的价值。同时，本发明提供的制备方法制备成本低、可操作性强，安全系数高，可实现工业化生产式I所示结构的6PPD代谢物。
进一步的，所述还原胺化反应直接得到还原胺化反应液，还包括以下步骤：将所述还原胺化反应液加水稀释，得到稀释反应液；将所述稀释反应液和有机萃取剂混合萃取，得到萃取有机相；将所述萃取有机相依次进行洗涤、干燥、去除有机溶剂和柱层析，得到式I所示结构的6PPD代谢物。本发明通过对还原胺化反应液进行萃取和柱层析分离纯化，能够进一步提高式I所示结构的6PPD代谢物的纯度，为6PPD的代谢机理研究提供高纯度对照品。由实施例的结果表明，本发明制备得到的式I所示结构的6PPD代谢物纯度≥99％。
附图说明
图1为本发明实施例提供的式I所示结构的6PPD代谢物的合成路线图。
具体实施方式
本发明提供了一种6PPD代谢物的制备方法，包括以下步骤：
将4-氨基二苯胺、二丙酮醇、有机溶剂和氢化试剂混合进行还原胺化反应，得到式I所示结构的6PPD代谢物；
Figure BDA0003849337810000031
在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料/组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
在本发明中，所述4-氨基二苯胺的结构式如式II所示：
Figure BDA0003849337810000032
在本发明中，所述氢化试剂优选包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种，更优选为氰基硼氢化钠。
在本发明中，所述有机溶剂优选包括四氢呋喃、甲醇或二氯甲烷，更优选为甲醇。
在本发明中，所述氢化试剂和所述4-氨基二苯胺的摩尔比优选为(1～2):1，更优选为1.5:1。
在本发明中，所述二丙酮醇和所述4-氨基二苯胺的摩尔比优选为(1～2):1，更优选为1.1:1。
本发明对所述有机溶剂的用量没有特殊要求，能够确保所述还原胺化反应的原料完全溶解、所述还原胺化反应顺利进行即可。
在本发明中，所述还原胺化反应的温度优选为10～40℃，更优选为25℃。
在本发明中，所述还原胺反应的保温时间优选为8～24h，更优选为12h。
在本发明中，所述还原胺化反应直接得到还原胺化反应液，本发明优选还包括以下步骤：
将所述还原胺化反应液加水稀释，得到稀释反应液；
将所述稀释反应液和有机萃取剂混合萃取，得到萃取有机相；
将所述萃取有机相依次进行洗涤、干燥、去除有机溶剂和柱层析，得到式I所示结构的6PPD代谢物。
在本发明中，所述稀释用水的体积与所述有机溶剂的体积之比优选为1:4。
在本发明中，所述有机萃取剂优选为乙酸乙酯。所述萃取的次数优选为3次，每次萃取时所述乙酸乙酯的体积与所述有机溶剂的体积之比优选为1:1。本发明合并每次获得的萃取有机相，得到萃取有机相。
本发明中，所述洗涤优选采用饱和食盐水洗。
在本发明中，所述干燥优选采用无水硫酸钠干燥。
在本发明中，所述去除有机溶剂的具体实施方式优选为减压蒸馏，本发明对所述减压蒸馏的具体实施过程没有特殊要求。
本发明优选对所述去除有机溶剂的残余物进行柱层析。
在本发明中，所述柱层析时使用的洗脱剂优选为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:4。在本发明中，所述柱层析优选为快速柱层析。
本发明优选将所述柱层析得到的洗脱液干燥后，得到所述式I所示结构的6PPD代谢物。
在本发明中，式I所示结构的6PPD代谢物为红色油状液体。
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
按照图1所示的流程图制备式I所示结构的6PPD代谢物：
将4-氨基二苯胺(1.84g,10.00mmol)和二丙酮醇(1.28g,11.00mmol)溶于甲醇(20mL)后，加入氰基硼氢化钠(0.94g,15.00mmol)，25℃反应12小时h。反应完毕后加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用flash柱层析分离纯化(v:v＝1:4，乙酸乙酯/石油醚)，得到红色油状液体为式I所示结构的6PPD代谢物，即：2-甲基-4-((4-(苯基氨基)苯基)氨基)戊烷-2-醇，2.07g，收率73％)。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.25–7.17(m,2H),7.08–6.97(m,2H),6.95–6.87(m,2H),6.85–6.79(m,1H),6.79–6.66(m,2H),3.90–3.72(m,1H),1.73–1.63(m,2H),1.35(s,3H),1.27(s,3H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H).HRMS(ESI)C18H25N2O+[M+H]+计算值:285.1961,实测值:285.1967.HPLC:99.72％(λ＝280nm,tR＝12.18min).
实施例2
按照图1所示的流程图制备式I所示结构的6PPD代谢物：
将4-氨基二苯胺VIII(1.84g,10.00mmol)和二丙酮醇(1.16g,10.00mmol)溶于四氢呋喃(20mL)后，加入硼氢化钠(0.38g,10.00mmol)，10℃反应24小时。反应完毕后加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用flash柱层析分离纯化(1:4乙酸乙酯/石油醚)，得到红色油状液体为式I所示结构的6PPD代谢物，即：2-甲基-4-((4-(苯基氨基)苯基)氨基)戊烷-2-醇，1.56g，收率55％)。
实施例3
按照图1所示的流程图制备式I所示结构的6PPD代谢物：将4-氨基二苯胺VIII(1.84g,10.00mmol)和二丙酮醇(2.32g,20.00mmol)溶于二氯甲烷(20mL)后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.24g,20.00mmol)，40℃反应8小时。反应完毕后加水(5mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用flash柱层析分离纯化(1:4乙酸乙酯/石油醚)，得到红色油状液体为式I所示结构的6PPD代谢物，即：2-甲基-4-((4-(苯基氨基)苯基)氨基)戊烷-2-醇，1.19g，收率42％)。
综上，本发明提供的式I所示结构的6PPD代谢物的制备方法，设计合理，可操作性强，得率高，可实现工业化生产。且本发明制备得到的式I所示结构的6PPD代谢物纯度≥99％，可为6PPD的代谢机理研究提供高纯度对照品，可用于研究该药物在环境中的代谢过程，对6PPD及其代谢物的系统性研究及风险评估具有极大的价值。同时，本发明提供的制备方法制备成本低、可操作性强，安全系数高，可实现工业化生产式I所示结构的6PPD代谢物。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (10)

1.一种6PPD代谢物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将4-氨基二苯胺、二丙酮醇、有机溶剂和氢化试剂混合进行还原胺化反应，得到式I所示结构的6PPD代谢物；
Figure FDA0003849337800000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氢化试剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述氢化试剂和所述4-氨基二苯胺的摩尔比为(1～2):1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二丙酮醇和所述4-氨基二苯胺的摩尔比为(1～2):1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原胺化反应的温度为10～40℃，所述还原胺反应的保温时间为8～24h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲醇或二氯甲烷。
7.根据权利要求1或5所述的制备方法，其特征在于，所述还原胺化反应直接得到还原胺化反应液，还包括以下步骤：
将所述还原胺化反应液加水稀释，得到稀释反应液；
将所述稀释反应液和有机萃取剂混合萃取，得到萃取有机相；
将所述萃取有机相依次进行洗涤、干燥、去除有机溶剂和柱层析，得到式I所示结构的6PPD代谢物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机萃取剂为乙酸乙酯。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述柱层析时使用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:4。
10.根据权利要求7或9所述的制备方法，其特征在于，所述柱层析为快速柱层析。
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