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CN115463131A - 吡啶抑素或其衍生物和反式铂类化合物的组合或配合物在制备治疗癌症的药物中的应用 - Google Patents

吡啶抑素或其衍生物和反式铂类化合物的组合或配合物在制备治疗癌症的药物中的应用 Download PDF

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CN115463131A
CN115463131A CN202110653608.4A CN202110653608A CN115463131A CN 115463131 A CN115463131 A CN 115463131A CN 202110653608 A CN202110653608 A CN 202110653608A CN 115463131 A CN115463131 A CN 115463131A
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Abstract

本发明涉及癌症领域，公开了吡啶抑素或其衍生物和反式铂类化合物的组合或配合物在制备治疗癌症的药物中的应用。PDS预处理细胞后会提高细胞对trans‑[PtCl2(NH3)(thiazole)](trans‑PtTz)的积累，显著增强trans‑PtTz的细胞毒性。针对PDS的这一生物活性，可将PDS与反式铂类化合物联合用药，以达到增强反式铂类化合物的细胞毒性的目的；也可将PDS衍生物与反式铂类化合物连接，合成配合物，以达到通过光动力治疗(PDT)、光活性化学治疗(PACT)实现高效低毒多靶点抗肿瘤效果；在抗肿瘤药物研发中具有独特且巨大的应用价值。

Description

吡啶抑素或其衍生物和反式铂类化合物的组合或配合物在制 备治疗癌症的药物中的应用
技术领域
本发明涉及癌症领域，具体涉及吡啶抑素或其衍生物在以非治疗目的抑制PC4蛋白表达或者制备抑制PC4蛋白表达的药物中的应用、吡啶抑素或其衍生物在以非治疗目的提高反式铂类化合物细胞毒性或者制备提高反式铂类化合物细胞毒性的药物中的应用/吡啶抑素或其衍生物和反式铂类化合物的组合在制备治疗癌症的药物中的应用、一种配合物、一种配合物的制备方法以及配合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
背景技术
吡啶抑素(PDS)作为G-四链体(G4)诱导剂和稳定剂，主要作用于核苷酸链，可以维持DNA和RNA聚合酶解链时产生的扭曲负载力。因此，DNA或RNA聚合酶无法打开G4，从而导致DNA断裂。此外，PDS诱导功能性端粒异常，在特定的基因组靶标上产生DNA损伤，并表现出抗增殖活性。由于PDS和G4结构之间的特定相互作用，PDS已经被应用于G4富集、G4基因测序和G4生物学功能的研究。
与高抗癌活性的顺铂不同，反式铂类化合物由于其更高的化学反应性和立体结构，多数不同结构的反式铂化合物没有抗肿瘤活性或者其活性很低。近年来的研究表明，当反铂中的一个氨基被诸如噻唑等基团取代时，反铂类化合物对多种实体肿瘤细胞，包括顺铂耐药性细胞等表现出不同程度的抑制活性，如：trans-[PtCl2(NH3)(thiazole)](trans-PtTz)等。但其活性相比顺铂仍然很弱。如何提升反式铂类化合物的抗肿瘤活性仍是研究人员的兴趣所在。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的反式铂类化合物抗肿瘤活性较低的问题，提供吡啶抑素或其衍生物在以非治疗目的抑制PC4蛋白表达或者制备抑制PC4蛋白表达的药物中的应用、吡啶抑素或其衍生物在以非治疗目的提高反式铂类化合物细胞毒性或者制备提高反式铂类化合物细胞毒性的药物中的应用/吡啶抑素或其衍生物和反式铂类化合物的组合在制备治疗癌症的药物中的应用、一种配合物、一种配合物的制备方法以及配合物在制备治疗癌症的药物中的应用，所述组合或配合物能够提高反式铂类化合物的细胞毒性，也即提高反式铂类化合物的抗肿瘤活性。
本发明人发现PDS(如式15a所示)会显著下调PC4蛋白(转录共激活因子)，可以作为PC4蛋白表达的抑制剂。由于PC4蛋白是trans-PtTz的响应蛋白，因此推测PDS会影响trans-PtTz的细胞毒性。经实验发现，PDS预处理会显著提升trans-PtTz的细胞毒性至与顺铂相似。而相同条件下PDS对顺铂的细胞毒性没有明显的提高，因此PDS会特异性提高反式铂类化合物的细胞毒性，PDS可与反铂类化合物联合用药达到治疗癌症的目的。而且文献表明PDS的衍生物如式15b和式15c同样具有G4稳定性，因此可以推定PDS的衍生物同样具有相似的抑制PC4蛋白表达以及提高trans-PtTz的细胞毒性的性质。
Figure BDA0003112842430000021
Figure BDA0003112842430000031
为了实现上述目的，本发明第一方面提供一种吡啶抑素或其衍生物在以非治疗目的抑制PC4蛋白表达或者制备抑制PC4蛋白表达的药物中的应用。
优选地，所述吡啶抑素或其衍生物含有式1a所示的结构：
Figure BDA0003112842430000032
其中，R1具有式2a、式2b、式2c或式2d所示的结构或其盐或其溶剂化物；
Figure BDA0003112842430000033
其中，m、n和p各自独立地为1、2、3、4或5；
其中，R2、R3、R4和R5各自独立地选自取代或未取代的H或C1-C4的烷基。
优选地，所述吡啶抑素衍生物含有式1b所示的结构：
Figure BDA0003112842430000041
应当理解的是，衍生物包括化合物的盐或溶剂化物。所述盐可以是本领域常见的盐，比如可以为盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、磷酸盐、硝酸盐。溶剂化物可以是本领域常见的溶剂化物，比如可以为水合物。
在本发明中，C1-C4的烷基可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，优选为甲基。
其中，取代基可以是本领域常见的取代基，优选为卤素。
具体的，所述吡啶抑素或其衍生物优选含有如下所示的结构或其盐或其溶剂化物：
Figure BDA0003112842430000042
Figure BDA0003112842430000051
在本发明中的优选的实施方式中，所述吡啶抑素的衍生物具有式15b或式15c所示的结构，还可以具有如下所示的结构：
Figure BDA0003112842430000052
Figure BDA0003112842430000061
在本发明中，虽然没有对化合物的结构式展开列举，本领域技术人员可以根据给出的内容自行组合得到相应的结构式。
PDS可以通过商购获得，所述衍生物的制备方法可以参见CN104045629A，或者根据本领域常规的制备方法进行制备。
应当理解的是，PDS及其衍生物能够抑制PC4蛋白的表达，由PC4蛋白介导的相关疾病或不良症状可以通过PDS及其衍生物缓解或治疗。
在本发明中，提及的药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
在本发明中，提及的药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明第二方面提供吡啶抑素或其衍生物在以非治疗目的提高反式铂类化合物细胞毒性或者制备提高反式铂类化合物细胞毒性的药物中的应用。
在本发明中，吡啶抑素或其衍生物已经在第一方面进行了详细的阐述，在此不再赘述。
在本发明中，反式铂类化合物可以是本领域常见的反式铂类化合物，可以为二价反式铂类化合物。
优选地，所述反式铂类化合物具有trans-[PtCl2(Am1)(Am2)]所示的结构式。
Am1和Am2可以为常见的具有配位功能的化合物(比如含氮化合物)。优选地，Am1和Am2各自独立地为单齿配体，更优选地，Am1和Am2各自独立地为氨、噻唑、哌啶、哌嗪、4-甲基吡啶、2-甲基丁胺、仲丁胺、1-金刚胺、哌啶-哌啶、二乙胺或1-甲基-7-氮杂吲哚。
比如，当所述Am1为氨，Am2为噻唑时，所述反式铂类化合物可以为trans-[PtCl2(NH3)(thiazole)]。
所述细胞可以是任意种类的癌细胞，比如可以为胃癌细胞、胆管癌细胞、肺癌细胞、黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞、结肠癌细胞、卵巢癌细胞、前列腺癌细胞、肝癌细胞、膀胱癌细胞、胰腺癌细胞、肾癌细胞、食道癌细胞、头颈癌细胞、甲状腺癌细胞、皮肤鳞状细胞癌细胞、胶质母细胞瘤细胞、神经母细胞瘤细胞、泌尿膀胱癌细胞、子宫癌细胞、黑色素瘤细胞、骨肉瘤细胞、淋巴瘤细胞、白血病细胞、多发性骨髓瘤细胞、子宫癌细胞、结直肠癌细胞、肺腺癌细胞、子宫肉瘤细胞、肺鳞状细胞癌细胞、宫颈癌细胞、食道癌细胞、肉瘤细胞、嫌色细胞癌细胞、肾细胞癌细胞、葡萄膜黑色素瘤细胞、睾丸生殖细胞癌细胞、低等神经胶质瘤细胞、间皮瘤细胞、嗜铬细胞瘤细胞、副神经节瘤细胞或胸腺瘤细胞，优选为宫颈癌细胞。
吡啶抑素或其衍生物以及反式铂类化合物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织或细胞；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
本领域技术人员可以根据需要调整吡啶抑素或其衍生物以及反式铂类化合物的施用量。
本发明第三方面提供吡啶抑素或其衍生物和反式铂类化合物的组合在制备治疗癌症的药物中的应用。
吡啶抑素或其衍生物与反式铂类化合物的具体种类已经在第一方面和第二方面进行了详细的阐述，在此不再赘述。
吡啶抑素或其衍生物和反式铂类化合物的组合可以单独存在或同时存在。
所述吡啶抑素或其衍生物与反式铂类化合物的施用顺序优选为同时施用或先施用吡啶抑素或其衍生物后施用反式铂类化合物的顺序，更优选为先施用吡啶抑素或其衍生物后施用反式铂类化合物的顺序。
在本发明的一种优选的实施方式中，所述吡啶抑素或其衍生物与反式铂类化合物的施用方式包括：吡啶抑素或其衍生物比如可以为2μM–90μM预先处理细胞2-48h后，再加入反式铂类化合物处理细胞。
反式铂类化合物的施用量可以根据施用目的进行调整。
在本发明中，癌症可以是本领域现有的癌症，比如可以为胃癌、胆管癌、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、肾癌、食道癌、头颈癌、甲状腺癌、皮肤鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、泌尿膀胱癌、子宫癌、黑色素瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、子宫癌、结直肠癌、肺腺癌、子宫肉瘤、肺鳞状细胞癌、宫颈癌、食道癌、肉瘤、嫌色细胞癌、肾细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、睾丸生殖细胞癌、低等神经胶质瘤、间皮瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤或胸腺瘤，优选为宫颈癌。
本发明第四方面提供一种配合物，所述配合物为由吡啶抑素的衍生物与反式铂类化合物通过配位键连接得到的四价铂化合物或其盐或其溶剂化物；所述配合物具有式3所示的结构：
Figure BDA0003112842430000081
所述吡啶抑素的衍生物含有式1a所示的结构：
Figure BDA0003112842430000082
其中，R1具有式2a、式2b或式2c所示的结构；
Figure BDA0003112842430000091
其中，m、n和p各自独立地为1、2、3、4或5；
其中，R2、R3、R4和R5各自独立地选自取代或未取代的H或C1-C4的烷基，R6和R7的至少一个为吡啶抑素衍生物基团；
其中，X和Y各自独立地为卤素；
其中，Am1和Am2各自独立地为单齿配体。
在本发明中，卤素可以为Cl、Br或I中的一种或多种，优选为Cl。
在本发明中，Am1和Am2的种类在第三方面已经进行了说明，在此不再赘述。
在本发明的一种优选的实施方式中，所述配合物中，R6和R7相同，其具有式4a、式4b或式4c所示的结构：
Figure BDA0003112842430000092
Figure BDA0003112842430000101
在本发明的一种优选的实施方式中，所述配合物中，R6和R7不同；一个具有式4a所示的结构，另一个具有式5a所示的结构：
Figure BDA0003112842430000102
在本发明的一种优选的实施方式中，所述配合物中，R6和R7不同；一个具有式4b所示的结构，另一个具有式5b所示的结构：
Figure BDA0003112842430000111
在本发明的一种优选的实施方式中，所述配合物中，R6和R7不同；一个具有式4c所示的结构，另一个具有式5c所示的结构：
Figure BDA0003112842430000112
在本发明的一种优选的实施方式中，所述配合物具有如下所示的结构：
Figure BDA0003112842430000113
Figure BDA0003112842430000121
Figure BDA0003112842430000131
其中，X和Y各自独立地为卤素，各自独立地优选为Cl；
其中，Am1和Am2各自独立地为单齿配体，各自独立地优选为氨、噻唑、哌啶、哌嗪、4-甲基吡啶、2-甲基丁胺、仲丁胺、1-金刚胺、哌啶-哌啶、二乙胺或1-甲基-7-氮杂吲哚；
其中，R2、R3、R4和R5各自独立地选自取代或未取代的H或C1-C4的烷基；
n、p、m1和m2各自独立地为1、2、3、4或5。
应当理解的是，m1和m2属于m。
所述配合物的结构可以通过核磁共振法1H NMR测定得到，测定方法为本领域常规的的方法，在此不再赘述。
本发明第五方面提供一种配合物的制备方法，该方法包括：
(1)将式6所示的化合物与H2O2反应，得到如式7所示的化合物；
Figure BDA0003112842430000141
(2)将式7所示的化合物与叠氮脂肪酸或炔基脂肪酸反应，得到如式8a或式8b所示的化合物；
Figure BDA0003112842430000142
(3)将式9所示的化合物与叠氮脂肪卤代烃或卤代脂肪炔反应，得到如式10a或式10b所示的化合物；
Figure BDA0003112842430000143
Figure BDA0003112842430000151
(4)将式8a所示的化合物与式10a所示的化合物进行反应，得到式11a和/或式11b所示的配合物；将式8b所示的化合物与式10b所示的化合物进行反应，得到式11c和/或式11d所示的配合物；
Figure BDA0003112842430000152
Figure BDA0003112842430000161
其中，X和Y各自独立地为卤素，各自独立地优选为Cl；
其中，Am1和Am2各自独立地为单齿配体，各自独立地优选为氨、噻唑、哌啶、哌嗪、4-甲基吡啶、2-甲基丁胺、仲丁胺、1-金刚胺、哌啶-哌啶、二乙胺或1-甲基-7-氮杂吲哚；
其中，R2、R3、R4和R5各自独立地选自取代或未取代的H或C1-C4的烷基；
n、m1和m2各自独立地为1、2、3、4或5。
在本发明中，如无特殊说明的情况下，制备配合物的反应可以在室温下进行。如无特殊说明，室温是指15-40℃。
步骤(1)中，式11a所示的化合物与H2O2的摩尔比优选为1:0.1-10；比如可以为1:0.1、1：0.2、1：0.4、1：0.6、1：0.8、1：1、1：2、1：4、1：6、1：8、1：10以及任意两个值之间组成的任意范围，更优选为1：0.5-2。
所述反应可以在水的存在下进行。水的用量可以在较宽的范围内选择，比如，相比于1重量份的反应物，水的用量为0.5-100重量份。
式6所示的化合物与H2O2反应的方式优选包括加热回流。优选地，所述加热回流的条件包括：温度为50-90℃(比如可以为50、55、60、65、70、75、80、85、90℃以及任意两个值之间组成的任意范围)，时间为20min-2h(比如可以为20min、30min、40min、50min、1h、1.5h、2h以及任意两个值之间组成的任意范围)。
步骤(2)中，式7所示的化合物与叠氮脂肪酸或炔基脂肪酸的摩尔比优选为1：0.5-40；比如可以为1:0.5、1：1、1：2、1：4、1:5、1：6、1：8、1：10、1：15、1：20、1：25、1：30、1：35、1：40以及任意两个值之间组成的任意范围，更优选为1:1-10。
应当理解的是，叠氮脂肪酸或炔基脂肪酸的碳链部分的C原子数为1、2、3、4或5。比如，当碳链部分的C原子数为1时，相应的叠氮脂肪酸为叠氮乙酸。
所述反应可以在溶剂的存在下进行，所述溶剂优选包括丙酮和吡啶。其中，丙酮用于溶解式7所示的化合物，吡啶用于溶解叠氮脂肪酸或炔基脂肪酸。
所述溶剂的用量可以在较宽的范围内选择，只要能够溶解反应物即可，比如，相比于1重量份的反应物，溶剂的用量为0.5-100重量份。
其中，丙酮和吡啶的用量比可以在较宽的范围内选择，优选地，以体积计，丙酮和吡啶的用量比为1:0.1-10。
反应的时间可以在较宽的范围内选择，优选为1-72h(比如可以为1、6、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72h以及任意两个值之间组成的任意范围)。
步骤(3)中，式9所示的化合物与叠氮脂肪卤代烃或卤代脂肪炔优选为1：0.1-10，比如可以为1:0.1、1：0.2、1：0.4、1：0.6、1：0.8、1：1、1：2、1：4、1：6、1：8、1：10以及任意两个值之间组成的任意范围，更优选为1：0.5-2。
应当理解的是，叠氮脂肪卤代烃或卤代脂肪炔的碳链部分的C原子数为1、2、3、4或5。比如，当碳链部分的C原子数为1时，相应的叠氮脂肪卤代烃为叠氮氯甲烷。
所述反应可以在溶剂的存在下进行，所述溶剂优选为DMF。所述溶剂的用量可以在较宽的范围内选择，只要能够溶解反应物即可，比如，相比于1重量份的反应物，溶剂的用量为0.5-100重量份。
反应的时间可以在较宽的范围内选择，优选为1-72h(比如可以为1、6、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72h以及任意两个值之间组成的任意范围)。
优选地，反应温度为50-90℃(比如可以为50、55、60、65、70、75、80、85、90℃以及任意两个值之间组成的任意范围)。
步骤(4)中，式8a所示的化合物与式10a所示的化合物的摩尔比优选为1：0.2-20；比如可以为1：0.2、1：0.4、1：0.6、1：0.8、1：1、1：2、1：4、1：6、1：8、1：10、1:20以及任意两个值之间组成的任意范围，更优选为1:1-5。
所述反应可以在水的存在下进行。水的用量可以在较宽的范围内选择，比如，相比于1重量份的反应物，水的用量为0.5-100重量份。
其中，反应的时间可以在较宽的范围内选择，优选为0.5-24h(比如可以为0.5、1、6、12、18、24h以及任意两个值之间组成的任意范围)。
步骤(4)中，式8b所示的化合物与式10b所示的化合物的摩尔比优选为1：0.2-20；比如可以为1：0.2、1：0.4、1：0.6、1：0.8、1：1、1：2、1：4、1：6、1：8、1：10、1:20以及任意两个值之间组成的任意范围，更优选为1:1-5。
其中，反应的时间可以在较宽的范围内选择，优选为0.5-24h(比如可以为0.5、1、6、12、18、24h以及任意两个值之间组成的任意范围)。
应当理解的是，本发明制备得到的配合物还可以经过分离纯化以获得高纯度产物，所述分离纯化的方法包括但不限于柱层析法、沉淀、结晶、萃取、制备型高效液相色谱纯化等。
本发明第六方面提供一种配合物的制备方法，该方法包括：
(1)将式6所示的化合物与H2O2反应，得到如式7所示的化合物；
Figure BDA0003112842430000191
(2)将式7所示的化合物与脂肪酸酐或脂肪二酸反应，得到如式12所示的化合物；
Figure BDA0003112842430000192
(3)将式12所示的化合物与式13所示的化合物反应，得到式14a和/或式14b所示的配合物；
Figure BDA0003112842430000201
其中，X和Y各自独立地为卤素，各自独立地优选为Cl；
其中，Am1和Am2各自独立地为单齿配体，各自独立地优选为氨、噻唑、哌啶、哌嗪、4-甲基吡啶、2-甲基丁胺、仲丁胺、1-金刚胺、哌啶-哌啶、二乙胺或1-甲基-7-氮杂吲哚；
其中，R2、R3、R4和R5各自独立地选自取代或未取代的H或C1-C4的烷基；
n和p为1、2、3、4或5。
在本发明中，如无特殊说明，制备配合物的反应可以在室温常压下进行。
第五方面已经对步骤(1)的具体操作方法进行了阐述，在此不再赘述。
应当理解的是，所述脂肪酸酐或脂肪二酸中烷基的部分提供1-5个碳原子，优选地，所述脂肪酸酐选自琥珀酸酐、丁二酸酐或丙二酸酐。
优选地，所述脂肪二酸选自琥珀酸、丁二酸或丙二酸。
步骤(2)中，式7所示的化合物与脂肪酸酐或脂肪二酸的摩尔比优选为0.2-20；比如可以为1：0.2、1：0.4、1：0.6、1：0.8、1：1、1：2、1：4、1：6、1：8、1：10、1:20以及任意两个值之间组成的任意范围，更优选为1:1-5。
所述反应可以在溶剂的存在下进行，所述溶剂优选为DMF。所述溶剂的用量可以在较宽的范围内选择，只要能够溶解反应物即可，比如，相比于1重量份的反应物，溶剂的用量为0.5-100重量份。
反应的时间可以在较宽的范围内选择，优选为1-72h(比如可以为1、6、12、18、24、30、36、42、48、54、60、66、72h以及任意两个值之间组成的任意范围)。
优选地，反应温度为50-80℃(比如可以为50、55、60、65、70、75、80℃以及任意两个值之间组成的任意范围)。
步骤(3)中，将式12所示的化合物与式13所示的化合物反应可以通过本领域常规的方法进行，优选地，式12所示的化合物与式13所示的化合物反应的方法包括：将式12所示的化合物在催化剂的存在下与式13所示的化合物反应。
优选地，所述催化剂为羰基二咪唑。
所述反应可以在溶剂的存在下进行，所述溶剂优选为DMF。所述溶剂的用量可以在较宽的范围内选择，只要能够溶解反应物即可，比如，相比于1重量份的反应物，溶剂的用量为0.5-100重量份。
在本发明的一种优选的实施方式中，式12所示的化合物与式13所示的化合物反应的方法包括：将式12所示的化合物与羰基二咪唑在50-80℃(比如可以为50、55、60、65、70、75、80℃以及任意两个值之间组成的任意范围)下反应5-30min(比如可以为5、10、15、20、25、30min以及任意两个值之间组成的任意范围)，降至室温后，在惰性气氛下除去产生的CO2，得到的产物与式13所示的化合物避光反应1-72h(比如可以为1、12、24、36、48、60、72、以及任意两个值之间组成的任意范围)，得到式14a和/或式14b所示的配合物。
其中，式12所示的化合物与催化剂的摩尔比优选为0.2-20；比如可以为1：0.2、1：0.4、1：0.6、1：0.8、1：1、1：2、1：4、1：6、1：8、1：10、1:20以及任意两个值之间组成的任意范围，更优选为1:1-5。
其中，式12所示的化合物与式13所示的化合物的摩尔比优选为0.2-20；比如可以为1：0.2、1：0.4、1：0.6、1：0.8、1：1、1：2、1：4、1：6、1：8、1：10、1:20以及任意两个值之间组成的任意范围，更优选为1:1-5。
其中，惰性气氛可以是本领域常见的惰性气氛，优选为氩气。
在惰性气氛下除去产生的CO2的方法可以是本领域常用的方法，比如使用惰性气体吹扫。
本发明第七方面提供如上所述的配合物或如上所述的方法制备得到的配合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
所述配合物以及癌症的种类在如上所述的方面已经进行了详细的阐述，在此不再赘述。
本领域技术人员可以根据施用目的调整配合物的用量和药物的用量以及施用方式。
本发明设计配合物将功能性配体PDS或其衍生物和反式光敏四价铂配位，并且配合物不会影响PDS或其衍生物以及反式光敏四价铂的功能，而且在光存在下，该配合物能够分解成PDS或其衍生物以及反式光敏四价铂，比如通过光动力治疗(PDT)和光活性化学治疗(PACT)，光敏四价铂可以做到靶向给药，取得高效低毒多靶点抗肿瘤效果，在抗肿瘤药物研发中具有独特且巨大的应用价值。
附图说明
图1示出了蛋白组结果中上下调变化倍数大于1.5的蛋白质。
图2示出了PDS处理前后trans-PtTz对宫颈癌细胞HeLa的24小时IC50。
图3示出了PDS处理与否的单细胞飞行时间二次离子质谱成像，及铂含量的统计结果。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
以下实施例中：
HeLa细胞购自北京协和细胞库；
DMEM培养基，胎牛血清购自Giboc；
PDS、cck-8购自于MedChemExpress；
细胞全蛋白提取试剂盒购自贝博生物；
BCA蛋白浓度测定试剂盒购自碧云天生物科技有限公司；
TMT10plexTM标记实际购自赛默飞世尔科技(中国)有限公司；
trans-PtTz由中国科学技术大学刘扬中实验室赠予；
ION-ToF GmbH,Münster,ToF-SIMS 5质谱仪；
冻干机型号LGJ-12，购自北京松原华兴科技发展有限公司；
NanoLC-MS/MS质谱仪配备Orbitrap Fusion Lumos mass spectrometer和EASY-nLC 1200 nanoUPLC system购自赛默飞世尔科技(中国)有限公司。
实施例1
本实施例用于说明本发明所述的配合物及其制备方法。
(1)将式6a所式的化合物(368.08mg，1.0mmol)与H2O2(34.01mg，1.0mmol)按投料比1:1在(80℃)的条件下加热回流反应40min，得到如式7a所示的化合物；
Figure BDA0003112842430000241
(2)将式7a所示的结构(402.09mg,1.0mmol)与琥珀酸酐(500.35mg，5.0mmol)70℃下反应24h，得到如式12a所示的化合物；
Figure BDA0003112842430000242
(3)最后，将式12a所示的化合物(602.23mg，1.0mmol)先与羰基二咪唑(投料比1:2)在60℃反应10min，降至室温后，用氩气吹去产生的CO2，再与PDS(投料比1:2)在室温下避光反应24h，得到含有式14c和14d所示的化合物(淡黄色粉末)。
Figure BDA0003112842430000251
使用质谱对得到的化合物进行分析，质谱结果[M+1]+离子峰m/z：1180.21(14c)，1758.45(14d)。
实施例2
本实施例用来说明通过蛋白质组学的研究，发现PDS会显著下调细胞中PC4蛋白的表达。
(1)蛋白的提取
HeLa细胞在DMEM培养基(含10％FBA，1％青霉素链霉素)中培养，培养环境为5％CO，37℃。将细胞分为对照组和PDS组。当细胞密度达到70％，将PDS组细胞的培养基换成含有10μM PDS的培养基，对照组的细胞依旧用正常培养基培养，37℃培养24小时后。收取两组细胞，用细胞全蛋白提取试剂盒提取细胞全蛋白，用BCA试剂盒确定每组的蛋白浓度。
(2)蛋白的前处理
对提取的蛋白前处理，包括：还原烷基化、酶切、标记、脱盐、预分离、最后用NanoLC-MS/MS对样品中的肽段进行质谱检测。
(3)质谱结果搜库
质谱原始数据用Proteome Discoverer(2.3版本)进行肽段和蛋白的确定，用Sequest HT搜索引擎进行肽段谱图匹配，动态修饰为甲硫氨酸的氧化、赖氨酸，谷氨酸和精氨酸的甲基化，赖氨酸和丝氨酸的乙酰化，丝氨酸，苏氨酸和酪氨酸的磷酸化以及赖氨酸的TMT标记。静态修饰为半胱氨酸的氨基甲酰甲基化和肽段N端的TMT标记。定量结果用每个样品的肽段总量进行归一化。将错误率(FDR)小于0.01，p值小于0.05的蛋白应用于进一步分析。
图1展示了蛋白组结果中上下调变化倍数大于1.5的蛋白质，可以看到SUB1基因表达的PC4蛋白在PDS组中下调了4.76倍，说明PDS的处理严重抑制了PC4蛋白的表达。
实施例3
本实施例用来说明本发明中PDS处理与否对trans-PtTz和顺铂对宫颈癌细胞HeLa的24小时IC50的影响。
(1)HeLa细胞在DMEM培养基(含10％FBA，1％青霉素链霉素)中培养，培养环境为5％CO，37℃。将细胞接种到96孔板中培养达到80-90％的密度。将细胞分成三组，分别将其培养基换成不加PDS、加入2μM PDS和加入10μM PDS的培养基，37℃培养24小时后，将细胞用PBS清洗两次，并向每个孔中加入含有0、2、8、30、50、70、100、180和200μM tran-PtTz的200μL培养基。在37℃下继续培养24小时后，向每个孔中添加10μL cck-8，再孵育3小时。然后，测量450nm处的吸光度，并相应地计算IC50值，该IC50值是抑制细胞50％生长的测试复合物的浓度。
(2)与上述细胞培养条件相同，当加入PDS并在37℃培养24小时后，将细胞用PBS清洗两次，并向每个孔中加入含有0,1,10,15,20,30,50,70和100μM顺铂的200μL培养基。后续测试步骤与上述相同。
从图2可以看出，PDS预处理后tran-PtTz的细胞毒性明显提高，IC50值下降到原来的1/5左右，而PDS预处理对顺铂的细胞毒性影响不大。这说明，PDS能特异性的提升tran-PtTz的细胞毒性。
实施例4
本实施例用来说明本发明中PDS处理与否的单细胞飞行时间二次离子质谱成像(ToF-SIMS)及结果统计方法。
(1)细胞培养
将HeLa细胞接种在硅片上并培养至80％的密度，然后分成三组：空白组(无PDS和trans-PtTz的培养基)，对照组(用25μM trans-PtTz的培养基培养24小时)和PDS组(用10μMPDS预处理24小时，然后用25μM trans-PtTz的培养基培养24小时)。将细胞用纯净的预冷乙醇固定20分钟，然后用PDS洗涤3次，再用醋酸铵(150mM，pH＝7.4)洗涤3次，然后用液氮迅速冷冻并快速转移到冻干机中，在193K至208K下冷冻干燥过夜。
(2)ToF-SIMS成像
ToF-SIMS成像是使用配备了30keV离子源的ToF-SIMS 5仪器进行的。使用Bi3+一级离子枪，高横向分辨率(约200-300nm)图像。成像在负模式下进行，像素为256×256，面积为250μm×250μm。每个样品积累3000个scan，以获得高质量的图像。采集的图像用SurfaceLab软件(版本6.4ION-ToF GmbH)作图。使用C-，CH-，CH2 -，C2 -，C2H-信号校准质量。通过[194PtCN]-，[195PtCN]-和[196PtCN]-离子的信号总和构建Pt图像，并用total和PO3 -信号描绘细胞的形状。在软件中，对所有图像进行位移校正。每组样品中，随机挑选20个细胞，将Pt信号归一化后，做Pt信号强度的统计。
根据图3可以看出，PDS预处理组单个细胞中Pt积累水平明显高于未用PDS预处理组。每组随机挑选的20个细胞的Pt含量统计结果也表明，PDS预处理组中细胞的Pt积累水平高于未用PDS处理组。这说明PDS预处理会提高细胞中tran-PtTz的积累，提高tran-PtTz的细胞毒性。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (12)

1.吡啶抑素或其衍生物在以非治疗目的抑制PC4蛋白表达或者制备抑制PC4蛋白表达的药物中的应用。
2.吡啶抑素或其衍生物在以非治疗目的提高反式铂类化合物细胞毒性或者制备提高反式铂类化合物细胞毒性的药物中的应用。
3.吡啶抑素或其衍生物和反式铂类化合物的组合在制备治疗癌症的药物中的应用。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的应用，其中，所述吡啶抑素或其衍生物含有式1a或式1b所示的结构：
Figure FDA0003112842420000011
其中，R1具有式2a、式2b、式2c或式2d所示的结构或其盐或其溶剂化物；
Figure FDA0003112842420000012
其中，m、n和p各自独立地为1、2、3、4或5；
其中，R2、R3、R4和R5各自独立地选自取代或未取代的H或C1-C4的烷基。
5.根据权利要求2或3所述的应用，其中，所述反式铂类化合物为二价反式铂类化合物；
优选地，所述反式铂类化合物具有trans-[PtCl2(Am1)(Am2)]所示的结构式；Am1和Am2各自独立地为单齿配体；
更优选地，Am1和Am2各自独立地为氨、噻唑、哌啶、哌嗪、4-甲基吡啶、2-甲基丁胺、仲丁胺、1-金刚胺、哌啶-哌啶、二乙胺或1-甲基-7-氮杂吲哚。
6.根据权利要求3所述的应用，其中，所述癌症选自胃癌、胆管癌、肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、肾癌、食道癌、头颈癌、甲状腺癌、皮肤鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、泌尿膀胱癌、子宫癌、黑色素瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、子宫癌、结直肠癌、肺腺癌、子宫肉瘤、肺鳞状细胞癌、宫颈癌、食道癌、肉瘤、嫌色细胞癌、肾细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、睾丸生殖细胞癌、低等神经胶质瘤、间皮瘤、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤或胸腺瘤，优选为宫颈癌。
7.一种配合物，其特征在于，所述配合物为由吡啶抑素的衍生物与反式铂类化合物通过配位键连接得到的四价铂化合物或其盐或其溶剂化物；所述配合物具有式3所示的结构：
Figure FDA0003112842420000021
所述吡啶抑素的衍生物含有式1a所示的结构：
Figure FDA0003112842420000031
其中，R1具有式2a、式2b或式2c所示的结构；
Figure FDA0003112842420000032
其中，m、n和p各自独立地为1、2、3、4或5；
其中，R2、R3、R4和R5各自独立地选自取代或未取代的H或C1-C4的烷基，R6和R7的至少一个为吡啶抑素衍生物基团；
其中，X和Y各自独立地为卤素，各自独立地优选为Cl；
其中，Am1和Am2各自独立地为单齿配体，各自独立地优选为氨、噻唑、哌啶、哌嗪、4-甲基吡啶、2-甲基丁胺、仲丁胺、1-金刚胺、哌啶-哌啶、二乙胺或1-甲基-7-氮杂吲哚。
8.根据权利要求7所述的配合物，其中，所述配合物中，R6和R7相同，其具有式4a、式4b或式4c所示的结构：
Figure FDA0003112842420000033
Figure FDA0003112842420000041
9.根据权利要求7所述的配合物，其中，所述配合物中，R6和R7不同；
其中，一个具有式4a所示的结构，另一个具有式5a所示的结构：
Figure FDA0003112842420000042
或
其中，一个具有式4b所示的结构，另一个具有式5b所示的结构：
Figure FDA0003112842420000051
或
其中，一个具有式4c所示的结构，另一个具有式5c所示的结构：
Figure FDA0003112842420000052
10.一种配合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：
(1)将式6所示的化合物与H2O2反应，得到如式7所示的化合物；
Figure FDA0003112842420000053
(2)将式7所示的化合物与叠氮脂肪酸或炔基脂肪酸反应，得到如式8a或式8b所示的化合物；
Figure FDA0003112842420000054
(3)将式9所示的化合物与叠氮脂肪卤代烃或卤代脂肪炔反应，得到如式10a或式10b所示的化合物；
Figure FDA0003112842420000061
(4)将式8a所示的化合物与式10a所示的化合物进行反应，得到式11a和/或式11b所示的配合物；将式8b所示的化合物与式10b所示的化合物进行反应，得到式11c和/或式11d所示的配合物；
Figure FDA0003112842420000062
Figure FDA0003112842420000071
Figure FDA0003112842420000081
其中，X和Y各自独立地为卤素，各自独立地优选为Cl；
其中，Am1和Am2各自独立地为单齿配体，各自独立地优选为氨、噻唑、哌啶、哌嗪、4-甲基吡啶、2-甲基丁胺、仲丁胺、1-金刚胺、哌啶-哌啶、二乙胺或1-甲基-7-氮杂吲哚；
其中，R2、R3、R4和R5各自独立地选自取代或未取代的H或C1-C4的烷基；
n、m1和m2各自独立地为1、2、3、4或5。
11.一种配合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：
(1)将式6所示的化合物与H2O2反应，得到如式7所示的化合物；
Figure FDA0003112842420000082
(2)将式7所示的化合物与脂肪酸酐或脂肪二酸反应，得到如式12所示的化合物；
Figure FDA0003112842420000091
(3)将式12所示的化合物与式13所示的化合物反应，得到式14a和/或式14b所示的配合物；
Figure FDA0003112842420000092
Figure FDA0003112842420000101
其中，X和Y各自独立地为卤素，各自独立地优选为Cl；
其中，Am1和Am2各自独立地为单齿配体，各自独立地优选为氨、噻唑、哌啶、哌嗪、4-甲基吡啶、2-甲基丁胺、仲丁胺、1-金刚胺、哌啶-哌啶、二乙胺或1-甲基-7-氮杂吲哚；
其中，R2、R3、R4和R5各自独立地选自取代或未取代的H或C1-C4的烷基；
n和p各自独立的为1、2、3、4或5。
12.权利要求7-9中任意一项所述的配合物或权利要求10或11所述的方法制备得到的配合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
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