CN115403519B - 一种可见光驱动的n-取代异烟酰胺类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可见光驱动的N‑取代异烟酰胺类化合物的合成方法。本发明的技术方案要点为：以4‑氰吡啶类化合物和草氨酸类化合物为起始原料，在添加剂和催化剂4CzIPN的作用下，以DMSO作溶剂，在氮气气氛下，用蓝色光源照射并于20‑30℃反应得到目标产物N‑取代异烟酰胺类化合物。本发明的制备方法不需要使用过量脱水剂和氯化亚砜、不需要使用过渡金属催化剂和外加氧化剂、反应条件易于控制、操作简便安全、反应条件温和、官能团耐受性好，且该方法的光源为可见光，绿色无公害，催化剂和反应介质对环境也较为友好，本发明合成目标产物的收率相对较高。
Description
技术领域
本发明属于异烟酰胺类化合物的合成技术领域，具体涉及一种可见光驱动的N-取代异烟酰胺类化合物的合成方法。
背景技术
N-取代的异烟酰胺片段广泛存在于候选药物、天然化合物和功能材料中。它可以赋予化合物优良的药理特性，如提高与靶蛋白的亲和力、溶解度和药代动力学特性。例如，在治疗RAS突变肿瘤的RAF抑制剂和阻止炎症细胞因子分泌的G-蛋白偶联胆汁酸受体(GPBAR1)激动剂中都含有该药效团(J.Med.Chem.2020,63,2013-2027；J.Med.Chem.2014,57,10343-10354)。因此，开发构建N-取代异烟酰胺的方法对合成化学和制药工业具有重要的理论意义和应用价值。
目前，构建该片段最常用的策略是异烟酸与胺在过量脱水剂(如EDC或DCC)作用下的缩合反应，或者使用氯化亚砜预活化羧酸为酰氯(J.Med.Chem.2015,58,1298-1306；J.Med.Chem.2009,52,5880-5895；J.Org.Chem.1999,64,8546-8556)。这些方法常常存在收率低、纯化困难、操作繁琐和大位阻产物合成困难等问题。因此，开发一种可见光驱动、条件温和且无过渡金属参与的N-取代的异烟酰胺类化合物的合成新方法具有重要的意义。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种无过渡金属参与且无外加氧化剂的可见光驱动的N-取代异烟酰胺类化合物的合成方法，该方法能够有效解决目前N-取代异烟酰胺类化合物合成中纯化困难、操作繁琐和大位阻产物合成困难等问题。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种可见光驱动的N-取代异烟酰胺类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：在反应容器中加入4-氰基吡啶类化合物、添加剂和催化剂2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈4CzIPN，氮气置换后加入溶剂和草氨酸类化合物，在氮气气氛下，用蓝光照射并于20-30℃搅拌反应，反应完成后加入乙酸乙酯萃取，经过柱层析得到目标产物N-取代异烟酰胺类化合物，其中4-氰基吡啶类化合物的结构式如式A所示，草氨酸类化合物的结构式如式B所示，N-取代异烟酰胺类化合物的结构式如式C所示：
其中R1为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、苯基、卤素或取代苯基，该取代苯基苯环上的取代基为C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或卤素；R2为H、C1-8烷基、取代C1-8烷基、苄基或取代苯基，该取代C1-8烷基中取代基为苯基或酯基，取代苯基苯环上的取代基为C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或卤素；R3为H、C1-8烷基、取代C1-8烷基、苄基或取代苯基，该取代C1-8烷基中取代基为苯基或酯基，取代苯基苯环上的取代基为C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或卤素；或者R2与R3末端相连构成C3-8碳环或C3-8含氧碳环，添加剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂或氢氧化钾中的一种或多种；催化剂2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈4-CzIPN的结构式为：
进一步限定，所述N-取代异烟酰胺类化合物的结构式为：
进一步限定，所述4-氰基吡啶类化合物、草氨酸类化合物、添加剂和催化剂的投料摩尔比为1:1-3:1-3:0.01-0.1。
进一步限定，所述溶剂为二甲基亚砜。
进一步限定，所述N-取代异烟酰胺类化合物合成过程中的反应方程式为：
进一步限定，所述N-取代异烟酰胺类化合物合成过程中的反应条件为：在25℃氮气气氛条件下且使用蓝色LED灯作为可见光光源，该蓝色LED灯的波长为405nm，功率为10W。
本发明与现有技术相比具有以下优点和有益效果：本发明提供了一种N-取代异烟酰胺类化合物的光催化制备方法，相比于现有技术而言，本发明的制备方法不需要使用过量脱水剂、氯化亚砜、过渡金属催化剂和外加氧化剂，反应条件易于控制，在可见光的催化作用下使用有机光敏剂作为催化剂，直接合成得到目标产物N-取代异烟酰胺类化合物。本发明的制备方法操作简便安全、反应条件温和、官能团耐受性好，且该方法的光源为可见光，绿色无公害，催化剂和反应介质对环境也较为友好，本发明合成目标产物的收率相对较高。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明技术方案进行具体的描述。有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质性的改进和调整仍属于本发明的保护范围。另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的。
实施例1
在装有磁子的10mL反应管中，加入4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(mL)、2-(己氨基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为82％。目标产物的结构式如下：
对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55–8.53(m,1H),8.21–8.19(m,1H),8.04(s,1H),7.86–7.82(m,1H),7.43–7.39(m,1H),3.49–3.44(m,2H),1.67–1.60(m,2H),1.43–1.35(m,2H),1.34–1.30(m,4H),0.91–0.87(m,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ164.4,150.3,148.1,137.5,126.2,122.3,39.6,31.7,29.8,26.8,22.7,14.2.HRMS Calcd for C12H19N2O[M+H]+:m/z 207.1492,Found:207.1479。
实施例2
在装有磁子的10mL反应管中，加入2-甲基-4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(己氨基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以2-甲基-4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为70％。目标产物的结构式如下：
对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),8.00(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝6.6Hz,1H),3.47–3.44(m,2H),2.57(s,3H),1.65–1.61(m,2H),1.42–1.37(m,2H),1.34–1.31(m,4H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ164.6,157.2,149.6,137.6,125.8,119.4,39.6,31.7,29.8,26.9,24.4,22.7,14.2.HRMS Calcd for C13H21N2O[M+H]+:m/z 221.1648,Found:221.1645。
实施例3
在装有磁子的10mL反应管中，加入2-甲氧基-4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(己氨基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以2-甲氧基-4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为50％。目标产物的结构式如下：
对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.53–8.51(m,1H),8.25(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.05(dd,J＝7.2,4.8Hz,1H),4.10(s,3H),3.47–3.44(m,2H),1.62–1.59(m,2H),1.42–1.37(m,2H),1.34–1.32(m,4H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.8,160.7,149.4,141.7,118.0,116.4,54.2,40.0,31.6,29.6,26.9,22.7,14.2.HRMS Calcd for C13H21N2O2[M+H]+:m/z237.1598,Found:237.1511。
实施例4
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入3-甲氧基-4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(己氨基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以3-甲氧基-4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为65％。目标产物的结构式如下：
对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.44–3.43(m,2H),1.62–1.60(m,2H),1.38–1.31(m,6H),0.88(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.3,157.9,143.0,136.5,123.4,120.3,55.9,39.6,31.7,29.8,26.8,22.7,14.2.HRMS Calcdfor C13H21N2O2[M+H]+:m/z 237.1598,Found:237.1586。
实施例5
在装有磁子的10mL反应管中，加入3-氯-4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(己氨基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以3-氯-4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为82％。目标产物的结构式如下：
对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝1.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.81(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),3.47–3.44(m,2H),1.65–1.60(m,2H),1.42–1.37(m,2H),1.33–1.31(m,4H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.5,148.4,147.2,137.2,135.0,123.4,39.7,31.7,29.7,26.8,22.7,14.2.HRMS Calcd for C12H18ClN2O[M+H]+:m/z 241.1102,Found:241.1100。
实施例6
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入吡啶-2,4-二腈(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(己氨基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以吡啶-2,4-二腈摩尔量为100％计，目标产物的收率为57％。目标产物的结构式如下：
对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝1.8Hz,1H),8.25–8.24(m,1H),7.79(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),6.24(s,1H),3.50–3.47(m,2H),1.66–1.62(m,2H),1.40–1.36(m,2H),1.34–1.31(m,4H),0.91–0.88(m,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.9,149.0,136.4,135.9,133.2,128.4,116.7,40.7,31.6,29.6,26.8,22.7,14.1.HRMS Calcd for C13H18N3O[M+H]+:m/z 232.1444,Found:232.1458。
实施例7
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入2-苯基-4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(己氨基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以2-苯基-4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为72％。目标产物的结构式如下：
对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),8.16(dd,J＝7.8,0.6Hz,1H),8.01–8.00(m,2H),7.92(t,J＝7.8Hz,1H),7.86(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.53–7.50(m,2H),7.48–7.45(m,1H),3.52–3.49(m,2H),1.69–1.65(m,2H),1.45–1.40(m,2H),1.36–1.33(m,4H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ164.5,156.0,150.0,138.7,138.4,129.6,129.0,127.1,123.0,120.7,39.7,31.7,29.9,26.9,22.7,14.2.HRMS Calcd for C18H23N2O[M+H]+:m/z 283.1805,Found:283.1796。
实施例8
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入2-(2-甲基苯基)-4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(己氨基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以2-(2-甲基苯基)-4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为48％。
目标产物的结构式如下：
对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.91(t,J＝8.0Hz,1H),7.55–7.53(m,1H),7.43–7.41(m,1H),7.38–7.30(m,3H),3.48–3.43(m,2H),2.38(s,3H),1.65–1.57(m,2H),1.40–1.30(m,6H),0.90–0.86(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.4,158.5,149.6,139.7,137.8,136.1,131.1,129.8,128.8,126.5,126.2,120.2,39.6,31.6,29.8,26.8,22.7,20.6,14.1.HRMS Calcd for C19H25N2O[M+H]+:m/z 297.1961,Found:297.1970。
实施例9
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入2-(3-三氟甲基苯基)-4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(己氨基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以2-(3-三氟甲基苯基)-4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为34％。
目标产物的结构式如下：
对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),8.22(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.97(t,J＝7.6Hz,1H),7.90–7.88(m,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(t,J＝7.6Hz,1H),3.55–3.50(m,2H),1.72–1.64(m,2H),1.47–1.40(m,2H),1.37–1.32(m,4H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ164.1,154.5,150.4,139.4,138.7,131.5(q,J＝33.0Hz),130.3,129.5,126.1(q,J＝3.0Hz),124.2(q,J＝271.5Hz),124.0(q,J＝4.5Hz),123.1,121.5,39.7,31.7,29.8,26.9,22.7,14.2.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.7.HRMS Calcd for C19H22F3N2O[M+H]+:m/z 351.1679,Found:351.1677。
实施例10
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(丁氨基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为86％。目标产物的结构式如下：
对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.8Hz,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.84(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.42–7.40(m,1H),3.49–3.46(m,2H),1.63–1.60(m,2H),1.46–1.40(m,2H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ164.4,150.2,148.1,137.5,126.2,122.3,39.3,31.9,20.3,13.9.HRMS Calcd for C10H15N2O[M+H]+:m/z 179.1179,Found:179.1175。
实施例11
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(7-((甲酯基)氨基)庚基)胺基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为76％。目标产物的结构式如下：
对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝4.2Hz,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.85–7.82(m,1H),7.42–7.40(m,1H),3.65(s,3H),3.47–3.44(m,2H),2.31–2.29(m,2H),1.66–1.61(m,4H),1.43–1.34(m,4H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ174.3,164.4,150.2,148.1,137.5,126.2,122.3,51.6,39.4,34.1,29.6,28.9,26.8,24.9.HRMS Calcd for C14H21N2O3[M+H]+:m/z 265.1547,Found:265.1532。
实施例12
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(苄胺基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为69％。目标产物的结构式如下：
对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.53–8.52(m,1H),8.38(s,1H),8.24(d,J＝7.8Hz,1H),7.87–7.84(m,1H),7.43–7.41(m,1H),7.38–7.33(m,4H),7.29–7.27(m,1H),4.68(d,J＝6.0Hz,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ164.4,150.0,148.2,138.3,137.5,128.8,128.0,127.6,126.3,122.5,43.6.HRMS Calcdfor C13H13N2O[M+H]+:m/z 213.1022,Found:213.1017。
实施例13
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(环戊胺基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为72％。目标产物的结构式如下：
对上述油状液体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.53–8.52(m,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.83(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.41–7.39(m,1H),4.43–4.37(m,1H),2.11–2.05(m,2H),1.80–1.74(m,2H),1.69–1.62(m,2H),1.59–1.53(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.9,150.3,148.1,137.5,126.1,122.3,51.2,33.3,24.0.HRMS Calcd for C11H15N2O[M+H]+:m/z 191.1179,Found:191.1175。
实施例14
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(环己胺基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为68％。目标产物的结构式如下：
对上述白色固体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.54–8.53(m,1H),8.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.84–7.81(m,1H),7.41–7.39(m,1H),4.00–3.93(m,1H),2.02–1.99(m,2H),1.78–1.75(m,2H),1.66–1.63(m,1H),1.47–1.39(m,2H),1.35–1.29(m,2H),1.27–1.19(m,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ163.4,150.4,148.1,137.4,126.1,122.4,48.3,33.2,25.7,25.0.HRMS Calcd for C12H17N2O[M+H]+:m/z 205.1335,Found:205.1336。
实施例15
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(叔丁胺基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为70％。目标产物的结构式如下：
对油状液体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝6.0Hz,2H),7.54(dd,J＝4.8,1.2Hz,2H),6.02(s,1H),1.47(s,9H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ165.0,150.6,143.0,120.9,52.3,28.9.HRMS Calcd for C10H15N2O[M+H]+:m/z 179.1179,Found:179.1174。
实施例16
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(二甲基苄胺基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为87％。目标产物的结构式如下：
对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56–8.54(m,1H),8.49(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.49–7.47(m,2H),7.43–7.40(m,1H),7.36–7.32(m,2H),7.26–7.22(m,1H),1.85(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.3,150.7,148.0,147.0,137.5,128.5,126.8,126.2,125.0,122.1,55.8,29.3.HRMS Calcd for C15H17N2O[M+H]+:m/z 241.1335,Found:241.1332。
实施例17
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(苯胺基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为45％。目标产物的结构式如下：
对油状液体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.03(s,1H),8.63–8.62(m,1H),8.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.93–7.90(m,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,2H),7.50–7.48(m,1H),7.41–7.38(m,2H),7.17–7.14(m,1H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.2,150.0,148.1,137.9,137.8,129.2,126.6,124.5,122.6,119.8.HRMS Calcd for C12H11N2O[M+H]+:m/z 199.0866,Found:199.0860。
实施例18
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(对甲苯胺基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应呢12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为60％。目标产物的结构式如下：
对油状液体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.96(s,1H),8.62–8.60(m,1H),8.31–8.29(m,1H),7.90(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.68–7.65(m,2H),7.49–7.46(m,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),2.35(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.0,150.1,148.1,137.8,135.4,134.1,129.7,126.5,122.5,119.8,21.1.HRMS Calcd forC13H13N2O[M+H]+:m/z 213.1022,Found:213.1027。
实施例19
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(对甲氧基苯胺基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为79％。目标产物的结构式如下：
对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.92(s,1H),8.62–8.60(m,1H),8.31–8.28(m,1H),7.90(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.72–7.68(m,2H),7.49–7.45(m,1H),6.95–6.91(m,2H),3.82(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ161.9,156.5,150.1,148.1,137.8,131.2,126.5,122.5,121.4,114.4,55.7.HRMS Calcd for C13H13N2O2[M+H]+:m/z 229.0972,Found:229.0966。
实施例20
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(对氟苯胺基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为76％。目标产物的结构式如下：
对油状液体进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),8.62(d,J＝4.8Hz,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.92(td,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.76–7.74(m,2H),7.50–7.48(m,1H),7.10–7.07(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.1,159.5(d,J＝241.5Hz),149.8,148.1,137.9,134.0(d,J＝3.0Hz),126.7,122.6,121.5(d,J＝9.0Hz),115.9(d,J＝21.0Hz).19F NMR(564MHz,CDCl3)δ-118.0.HRMS Calcd for C12H10FN2O[M+H]+:m/z 217.0772,Found:217.0770。
实施例21
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(对氯苯胺基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为60％。目标产物的结构式如下：
对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.62(d,J＝4.8Hz,1H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.94–7.91(m,1H),7.76–7.73(m,2H),7.51–7.49(m,1H),7.36–7.34(m,2H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ162.2,149.7,148.2,137.9,136.5,129.4,129.3,126.8,122.6,121.0.HRMS Calcd for C12H10ClN2O[M+H]+:m/z233.0476,Found:233.0478。
实施例22
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(哌啶基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为67％。目标产物的结构式如下：
对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59–8.58(m,1H),7.77(td,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.33–7.29(m,1H),3.74(s,2H),3.44–3.41(m,2H),1.70–1.56(m,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ167.8,155.0,148.6,137.1,124.2,123.4,48.4,43.4,26.6,25.7,24.7.HRMS Calcd for C10H15N2O[M+H]+:m/z 191.1179,Found:191.1181。
实施例23
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(吗啉基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为68％。目标产物的结构式如下：
对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.59–8.58(m,1H),7.81(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.36–7.34(m,1H),3.82–3.81(m,4H),3.70–3.65(m,4H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ167.6,153.8,148.4,137.3,124.8,124.3,67.2,67.0,47.9,42.9.HRMS Calcd for C10H13N2O2[M+H]+:m/z 193.0972,Found:193.0966。
实施例24
在装有磁子的10mL反应瓶中，加入4-氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2-(二正丁胺基)-2-氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3×5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以4-氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为63％。目标产物的结构式如下：
对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.67–8.66(m,2H),7.24–7.23(m,2H),3.49–3.47(m,2H),3.14–3.11(m,2H),1.66–1.61(m,2H),1.50–1.45(m,2H),1.42–1.37(m,2H),1.17–1.10(m,2H),0.98(t,J＝7.8Hz,3H),0.80(t,J＝7.8Hz,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.1,150.3,145.0,121.0,48.7,44.7,31.0,29.7,20.4,19.9,14.0,13.7.HRMS Calcd for C14H23N2O[M+H]+:m/z 235.1805,Found:235.1802。
以上显示和描述了本发明的基本原理，主要特征和优点，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围。
Claims (4)
1.一种可见光驱动的N-取代异烟酰胺类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：在反应容器中加入4-氰基吡啶类化合物、添加剂和催化剂2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈4CzIPN，氮气置换后加入溶剂和草氨酸类化合物，在氮气气氛下，用蓝光照射并于20-30℃搅拌反应，反应完成后加入乙酸乙酯萃取，经过柱层析得到目标产物N-取代异烟酰胺类化合物，其中4-氰基吡啶类化合物的结构式如式A所示，草氨酸类化合物的结构式如式B所示，N-取代异烟酰胺类化合物的结构式如式C所示：
其中R1为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、苯基、卤素或取代苯基，该取代苯基苯环上的取代基为C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或卤素；R2为H、C1-8烷基、取代C1-8烷基、苄基或取代苯基，该取代C1-8烷基中取代基为苯基或酯基，取代苯基苯环上的取代基为C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或卤素；R3为H、C1-8烷基、取代C1-8烷基、苄基或取代苯基，该取代C1-8烷基中取代基为苯基或酯基，取代苯基苯环上的取代基为C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或卤素；或者R2与R3末端相连构成C3-8碳环或C3-8含氧碳环，添加剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂或氢氧化钾中的一种或多种；催化剂2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈4-CzIPN的结构式为：
所述溶剂为二甲基亚砜。
2.根据权利要求1所述的可见光驱动的N-取代异烟酰胺类化合物的合成方法，其特征在于所述N-取代异烟酰胺类化合物的结构式为：
3.根据权利要求1所述的可见光驱动的N-取代异烟酰胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述4-氰基吡啶类化合物、草氨酸类化合物、添加剂和催化剂的投料摩尔比为1:1-3:1-3:0.01-0.1。
4.根据权利要求1所述的可见光驱动的N-取代异烟酰胺类化合物的合成方法，其特征在于所述N-取代异烟酰胺类化合物合成过程中的反应条件为：在25℃氮气气氛条件下且使用蓝色LED灯作为可见光光源，该蓝色LED灯的波长为405nm，功率为10W。
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