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CN115400099A - 卡利拉嗪口溶膜组合物、其制备方法及应用 - Google Patents

卡利拉嗪口溶膜组合物、其制备方法及应用 Download PDF

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郭桢
王璇
付俊
王婷婷
应述欢
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Abstract

本发明提供了一种卡利拉嗪口溶膜组合物、其制备方法及应用。所述口溶膜组合物包含活性成分、成膜材料和增塑剂，其中所述活性成分选自卡利拉嗪、卡利拉嗪药学上可接受的盐及其包合物中的一种或多种的混合物。本发明的口溶膜组合物具有厚度薄、口感良好、性质稳定、且无需饮水即可在口腔内即刻溶化、口服吸收速度快的优点，同时工艺简单、载药量高、药物含量均匀度好。本发明的口溶膜组合物有助于改善精神分裂症患者服药的顺应性差、藏药和吐药等现象，特别适宜有吞咽困难的患者，市场化前景好。

Description

卡利拉嗪口溶膜组合物、其制备方法及应用
本申请要求享有申请人2021年5月26日向中国国家知识产权局提交的申请号为202110576389.4、202110576670.8和202110576703.9的在先中国专利申请的优先权权益。上述在先申请的全文以引用的方式结合至本申请中。
技术领域
本发明涉及卡利拉嗪口溶膜组合物、其制备方法及应用，属于药物组合物领域。
背景技术
卡利拉嗪(Cariprazine)是一种口服、每日一次的非典型抗精神病药物。该药已于2015年获得FDA批准上市销售，商品名为Vraylar，目前已获批的适应症包括：(1)用于双相I型情感障碍(狂躁型抑郁症)成人患者狂躁或混合发作的紧急治疗，推荐的给药剂量范围为3-6mg/天；(2)用于精神分裂症成人患者的治疗，推荐的给药剂量范围为1.5-6.0mg/天。
Figure BDA0003664465230000011
卡利拉嗪是一种D3/D2受体部分激动剂，优先结合D3受体。同时，还可作为一种拮抗剂，与血清素5-HT2B和T-HT2A受体、组胺H1受体具有高/中度亲和力，但对5-HT2C和α1A-肾上腺素受体具有较低的亲和结合力，对肾上腺素能受体无明显的亲和力。与传统精神类药物相比，具有锥体外系发生率低的优势。
卡利拉嗪为白色或类白色粉末，在水中难溶。现有技术中普通的卡利拉嗪片剂必须现在胃中崩解才能开始释放药物，导致其起效慢，从而限制生物利用度，服用也不方便。作为精神类疾病的治疗药物，该适应症人群在配合治疗方面较差，易发生拒绝治疗、藏药、吐药等情况。专利文献CN107970217A公开了一种卡利拉嗪口腔崩解片及其制备方法，将含有卡利拉嗪采用普通压片技术制备成口崩片，使其崩解迅速，快速溶出。但该技术制备得到的样品在患者服用时依旧有较强的砂砾感、且不同的辅料崩解速度会有较大的差异。同时在压片过程较难维持片剂硬度和崩解时限的平衡。
因此，寻找服药顺应性好、溶解度高、性质稳定、生物利用度高的卡利拉嗪剂型，是目前急需解决的技术问题。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明提供一种卡利拉嗪口溶膜组合物，所述口溶膜组合物包含活性成分、成膜材料和增塑剂，其中所述活性成分含有选自卡利拉嗪、卡利拉嗪药学上可接受的盐及其包合物中的一种或多种的混合物。
根据本发明的实施方案，所述卡利拉嗪为如式I所示的N’-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]环己基]-N,N-二甲基脲：
Figure BDA0003664465230000021
根据本发明的实施方案，所述活性成分选自卡利拉嗪和卡利拉嗪药学上可接受的盐的包合物中的一种或多种的混合物，例如选自卡利拉嗪的包合物和卡利拉嗪药学上可接受的盐的包合物中的一种或多种的混合物。优选地，所述包合物为环糊精包合物，例如选自卡利拉嗪的环糊精包合物和卡利拉嗪药学上可接受的盐的环糊精包合物中的一种或多种的混合物。
根据本发明的实施方案，所述环糊精选自环糊精或其衍生物，优选α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精中的一种或多种的混合物。
根据本发明的实施方案，所述包合物中，所述活性成分与所述环糊精的摩尔比值选自(0.25～2.00):1。
根据本发明的实施方案，所述活性成分可以具有D90≤30μm的粒径。优选地，当所述活性成分选自卡利拉嗪和卡利拉嗪药学上可接受的盐中的一种或多种的混合物时，其粒径D90≤30μm，例如1μm≤D90≤29μm，其实例可以为1.7μm、8.4μm、17.3μm或28.4μm。
根据本发明的实施方案，所述活性成分的质量百分含量为1.00％～30.00％，例如2.00％～28.00％，如4.00％～20.00％，其实例可以为4.90％、16.70％、14.30％、18.90％或19.0％，其中，所述质量百分含量是指所述活性成分的质量占所述口溶膜组合物总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述口溶膜组合物还可以包含甜味剂、吸收促进剂、崩解剂、唾液刺激剂、填充剂和着色剂中的一种或多种的组合。
根据本发明的实施方案，所述成膜材料为药物的载体。作为实例，所述成膜材料选自明胶、黄原胶、虫胶、阿拉伯胶、淀粉、糊精、琼脂、海藻酸钠、玉米朊、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、丙烯酸共聚物、聚维酮、聚乳酸和硅橡胶中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述成膜材料的质量百分含量可以为30.00％～75.00％，如30.00％～70.00％，其实例可以为26.50％、49.00％、49.20％、53.30％、60.00％、66.30％或70.40％，所述质量百分含量是指成膜材料的质量占所述口溶膜组合物总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述增塑剂是用于降低膜的玻璃转化温度，增加塑性和韧性，提高拉伸率的物质。作为实例，所述增塑剂选自聚乙二醇、甘油、丙二醇、硅油、二甲硅油、聚丙二醇和己二醇中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述增塑剂的质量百分含量可以为5.00％～30.00％，例如8.00％～25.00％，其实例可以为9.00％、14.30％、14.70％、16.50％、19.00％、20.80％，所述质量百分含量是指增塑剂的质量占所述口溶膜组合物总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述甜味剂是在膜剂中起矫味作用的物质。作为实例，所述甜味剂可以选自阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、香精、香料、糖精和糖精钠中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述甜味剂的质量百分含量可以为0.05％～1.00％，例如0.10％、0.20％、0.50％、0.71％、0.83％或0.95％，所述质量百分含量是指甜味剂的质量占所述口溶膜组合物总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述崩解剂是指促使药物在胃肠道中迅速崩解成小粒子的辅料。作为实例，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述唾液刺激剂是指刺激唾液产生的物质。作为实例，所述唾液刺激剂选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸和甘露醇一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述着色剂是指能改善制剂的外观颜色，可用来识别制剂的浓度、区分应用方法和减少病人对服药的厌恶感的物质。作为实例，所述着色剂选自二氧化钛、色素和色淀中一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述卡利拉嗪口溶膜组合物的厚度为10μm～100μm。
根据本发明的实施方案，本发明提供的卡利拉嗪口溶膜组合物在37±1℃的模拟唾液中30s内能够完全溶解，并释放卡利拉嗪。
本发明还提供所述卡利拉嗪口溶膜组合物的制备方法，包括将所述卡利拉嗪口溶膜组合物中的活性成分与其他成分混合。
根据本发明的实施方案，所述卡利拉嗪口溶膜组合物包含活性成分、成膜材料、增塑剂、吸收促进剂和甜味剂，所述活性成分含有卡利拉嗪和/或其药学上可接受的盐，并且所述活性成分的粒径优选D90≤30μm。。
根据本发明的实施方案，所述活性成分的质量百分含量优选1.00％～30.00％，例如16.70％、14.30％、18.90％或19.0％，所述质量百分含量是指活性成分的质量占卡利拉嗪口溶膜总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述活性成分的粒径优选D90≤30μm，例如1.7μm、8.4μm、17.3μm或28.4μm。
根据本发明的实施方案，所述成膜材料的质量百分含量优选30.00％～75.00％，例如53.30％、60.00％、66.30％或70.40％，所述质量百分含量是指成膜材料的质量占所述口溶膜组合物总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述增塑剂的质量百分含量优选5.00％～30.00％，例如20.80％、14.30％、14.70％、19.00％，所述质量百分含量是指增塑剂的质量占所述口溶膜组合物总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述吸收促进剂的质量百分含量优选0.10％～15.00％，例如8.30％、10.70％或9.50％，所述质量百分含量是指甜味剂的质量占所述口溶膜组合物总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述甜味剂的质量百分含量优选0.05％～1.00％，例如0.83％、0.71％或0.95％，所述质量百分含量是指甜味剂的质量占所述口溶膜组合物总质量的百分比。
根据本发明示例性的实施方案，所述卡利拉嗪口溶膜组合物选自以下配方中的一种：
配方a1：16.70％卡利拉嗪、45.00％羟丙甲纤维素、8.30％聚乙烯醇、20.80％甘油、0.83％三氯蔗糖；
配方a2：14.30％卡利拉嗪、13.60％羟丙甲纤维素、46.40％聚乙烯醇、10.70％聚山梨酯80、14.30％甘油、0.71％三氯蔗糖；
配方a3：14.30％卡利拉嗪、60.00％明胶、10.70％聚山梨酯80、14.30％甘油、0.71％三氯蔗糖；
配方a4：16.70％卡利拉嗪、53.30％黄原胶、8.30％聚山梨酯80、20.80％甘油、0.83％三氯蔗糖；
配方a5：19.00％卡利拉嗪、37.10％羟丙甲纤维素、33.30％明胶、9.50％聚山梨酯80、19.00％甘油、0.95％三氯蔗糖。
配方a6：18.90％卡利拉嗪、28.40％羟丙甲纤维素、37.90％聚乙烯醇、14.20％甘油、0.50％二甲硅油、0.10％三氯蔗糖，卡利拉嗪D90为1.7μm；
配方a7：18.90％卡利拉嗪、28.40％羟丙甲纤维素、37.90％聚乙烯醇、14.20％甘油、0.50％二甲硅油、0.10％三氯蔗糖，卡利拉嗪D90为8.4μm；
配方a8：18.90％卡利拉嗪、28.40％羟丙甲纤维素、37.90％聚乙烯醇、14.20％甘油、0.50％二甲硅油、0.10％三氯蔗糖，卡利拉嗪D90为17.3μm；
配方a9：18.90％卡利拉嗪、28.40％羟丙甲纤维素、37.90％聚乙烯醇、14.20％甘油、0.50％二甲硅油、0.10％三氯蔗糖，卡利拉嗪D90为28.4μm。
配方a10：18.90％卡利拉嗪、28.40％羟丙甲纤维素、37.90％聚乙烯醇、14.20％甘油、0.50％二甲硅油、0.10％三氯蔗糖，卡利拉嗪D90为39.4μm。
本发明还提供了所述卡利拉嗪口溶膜组合物的制备方法，其包括以下步骤：
a1)将填充剂、增塑剂、甜味剂溶于水中，形成混合物；
a2)将步骤a1)得到的混合物与成膜材料混合，60℃～70℃加热搅拌，溶化后得空白胶液；
a3)将活性成分置于步骤a2)得到的空白胶液中，搅拌至分散均匀，在真空条件下搅拌脱泡，得含药胶；
a4)将脱泡后的步骤a3)得到的含药胶液用刮刀均匀涂布于聚酯带上，加热、干燥、切割，得卡利拉嗪口溶膜组合物。
根据本发明的实施方案，所述卡利拉嗪口溶膜组合物选自卡利拉嗪包合物的口溶膜组合物，其包含活性成分包合物、成膜材料、增塑剂和甜味剂；
其中，所述活性成分包合物由活性成分和环糊精包合组成；
所述活性成分选自卡利拉嗪和/或其药学上可接受的盐；
所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述活性成分与所述环糊精的摩尔比值优选(0.25～2.00):1。
根据本发明的实施方案，所述活性成分的质量百分含量优选1.00％～30.00％，例如4.90％，所述质量百分含量是指活性成分的质量占所述口溶膜组合物总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述成膜材料的质量百分含量优选30.00％～70.00％，例如49.00％、26.50％或49.20％，所述质量百分含量是指成膜材料的质量占所述口溶膜组合物总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述增塑剂的质量百分含量优选5.00％～30.00％，例如9.00％或16.50％，所述质量百分含量是指增塑剂的质量占所述口溶膜组合物总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述甜味剂的质量百分含量优选0.05％～0.50％，例如0.20％，所述质量百分含量是指甜味剂的质量占所述口溶膜组合物总质量的百分比。
根据本发明示例性的实施方案，所述卡利拉嗪包合物的口溶膜组合物选自以下配方中的一种：
配方b1：4.90％卡利拉嗪、13.10％β-环糊精、24.50％羟丙甲纤维素、24.50％聚乙烯醇、24.50％甘露醇、8.20％甘油、0.20％二甲基硅油、0.20％三氯蔗糖；
配方b2：4.90％卡利拉嗪、13.10％α-环糊精、32.70％聚乙烯醇、16.3％明胶、24.50％甘露醇、8.20％甘油、0.20％二甲基硅油、0.20％三氯蔗糖；
配方b3：4.90％卡利拉嗪、13.10％羟丙基-β-环糊精、2.00％羟丙甲纤维素、24.50％明胶、16.30％甘露醇、16.30％甘油、0.20％二甲基硅油、0.20％三氯蔗糖；
配方b4：4.90％卡利拉嗪、13.10％磺丁基β-环糊精、49.20％聚乙烯醇、16.30％甘露醇、16.30％甘油、0.20％二甲基硅油、0.20％三氯蔗糖。
本发明还提供了所述卡利拉嗪包合物的口溶膜组合物的制备方法，其包括以下步骤：
b1)将活性成分加入环糊精水溶液中(环糊精的浓度为5～40％w/v)制备成活性成分的环糊精包合物；
b2)将填充剂、增塑剂、甜味剂加入步骤b1)得到的活性成分的环糊精包合物，搅拌均匀，得到溶液A；
b3)将成膜剂加入溶液A，使其充分溶胀，混合，脱泡，得到含药胶液；
b4)将步骤b3)得到的含药胶液用刮刀均匀涂布于聚酯带上，加热干燥后切割成一定尺寸，得到所述卡利拉嗪包合物的口溶膜组合物。
本发明还提供了一种卡利拉嗪口腔薄膜剂，其包含所述卡利拉嗪口溶膜组合物。优选地，所述卡利拉嗪口腔薄膜剂的厚度为10μm～100μm。
本发明还提供了所述卡利拉嗪口溶膜组合物在制备治疗和/或预防精神病、双相性障碍、急性躁狂症的药物中的应用。
本发明还提供了一种治疗和/或预防精神病、双相性障碍、急性躁狂症的方法，其为需要的患者施用治疗有效量的所述卡利拉嗪口溶膜组合物或口腔薄膜剂。
本发明上下文中，当使用“一种或多种”的表述时，所述的“多种”意指两种或更多种，如2、3、4、5、6或更多种。
本发明上下文中，“口溶膜”意指口腔溶膜剂(Oral Dissolving Film，ODF)。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
有益效果
本发明提供的卡利拉嗪口溶膜组合物，具有厚度薄、口感良好、性质稳定、且无需饮水即可在口腔内即刻溶化、口服吸收速度快的优点。本发明提供的卡利拉嗪口溶膜组合物或卡利拉嗪口腔薄膜剂具有良好的溶出速率，在口腔中溶解后不会有沙砾感，并且且能改善药物的味道，增加患者的顺应性。同时，所述口腔薄膜剂的薄膜外观均一、柔韧性好。并且，在所述口腔薄膜剂的膜液的配制过程中不会发生沉降，含量均一性符合要求。
本发明提供的卡利拉嗪口溶膜组合物或卡利拉嗪口腔薄膜剂有助于改善精神分裂症患者服药顺应性差、藏药和吐药等现象，特别适宜有吞咽困难的患者，市场化前景好。
并且，本发明的卡利拉嗪口溶膜组合物或卡利拉嗪口腔薄膜剂的原料易得、制备工艺简单、操作简便、载药量高、药物含量均匀度好，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述实施例范围之中。下列实施例中所用试剂和原料均市售可得，未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例A1-A10
1.卡利拉嗪口溶膜组合物的处方
实施例A1-A10的处方组成如下表所示，其中各组分中标记的百分比为依据其质量计算的所述组分在干燥后的处方中的质量百分比含量：
Figure BDA0003664465230000091
Figure BDA0003664465230000101
*在工艺过程中去除
2.制备方法
1)将上述量的三氯蔗糖、甘油、二甲硅油和聚山梨酯80溶于水中，形成混合物；
2)向步骤1)得到的混合物中加入成膜材料，60℃～70℃加热搅拌，溶化后得空白胶液；
3)将活性成分置于步骤2)得到的空白胶液中，搅拌至分散均匀，在真空条件下搅拌脱泡，得含药胶；
4)将步骤3)得到的含药胶液用刮刀均匀涂布于聚酯带上，加热、干燥、切割，得卡利拉嗪口溶膜剂。
3.成膜性检测
Figure BDA0003664465230000102
Figure BDA0003664465230000111
上述实施例A1-A10的实验数据表明，本发明提供的卡利拉嗪口溶膜组合物具有厚度薄、口感良好、性质稳定、且无需饮水即可在口腔内即刻溶化、口服吸收速度快的优点，同时工艺简单、载药量高、药物含量均匀度好。控制卡利拉嗪D90≤30μm，可改善口溶膜剂的口感和外观，同时粒径越小含量均匀度越好。
3.口溶膜崩解时限测定
取实施例A1-A10口溶膜各6片，测定口溶膜崩解时限，测试方法如下：在6个150ml烧杯中分别加入100ml人工唾液，并加热至37±1℃。将6片口溶膜同时轻轻置于6个烧杯中，静置状态下，记录各实施例6片口溶膜全部崩解的时间汇总如下：
Figure BDA0003664465230000112
上述实施例A1-A10的实验数据表明，所述卡利拉嗪口溶膜组合物具有厚度薄、口感良好、性质稳定、且无需饮水即可在口腔内即刻溶化、口服吸收速度快的优点。
实施例B1-B5
1.卡利拉嗪口溶膜组合物的处方
实施例B1-B5的处方组成如下表所示，其中各组分中标记的百分比为依据其质量计算的所述组分在干燥后的处方中的质量百分比含量：
Figure BDA0003664465230000121
*在刮涂干燥过程中除去。
2.制备方法
1)将卡利拉嗪加入环糊精水溶液中，在40～70℃条件下加热至完全溶解，得到卡利拉嗪环糊精包合物；
2)称取甘露醇、塑化剂、甜味剂，加入卡利拉嗪β-环糊精包合物中，搅拌均匀，得溶液A；
3)将成膜剂加入溶液A，在40～70℃条件下加热搅拌，使其充分溶胀。待其降至室温，在真空条件下搅拌脱泡，得含药胶液；
4)将步骤3)得到的含药胶液用刮刀均匀涂布于聚酯带上，加热干燥后切割成一定尺寸，得卡利拉嗪口腔速溶膜剂。
3.成膜性检测
Figure BDA0003664465230000131
上述实施例B1-B5的实验数据表明，本发明提供的卡利拉嗪口溶膜包合物，具有成膜性能好、口感良好、性质稳定、口服吸收速度快的优点；且在制备工艺简单、载药量高、药物含量均匀度良好。
4.机械强度检测
将实施例B1-B5得到的卡利拉嗪口腔速溶膜剂置于电子拉力试验机的两夹具中，以50mm/min的速度开动试验机，考察药膜的机械强度，结果见下表。
Figure BDA0003664465230000132
上述药膜机械强度结果表明，实施例B1-B5制备的卡利拉嗪口腔速溶膜剂均有一定程度的抗拉能力和柔韧性，可克服裁切、包装和运输过程中的外部压力。
以上通过实施例对本发明的具体实施方式进行了示例性的说明。但是，本发明的保护范围不拘囿于上述示例性的实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，本领域技术人员所作出的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.卡利拉嗪口溶膜组合物，所述口溶膜组合物包含活性成分、成膜材料和增塑剂，其中所述活性成分含有选自卡利拉嗪、卡利拉嗪药学上可接受的盐及其包合物中的一种或多种的混合物；
优选地，所述包合物为环糊精包合物，例如选自卡利拉嗪的环糊精包合物和卡利拉嗪药学上可接受的盐的环糊精包合物中的一种或多种的混合物。
2.如权利要求1所述的卡利拉嗪口溶膜组合物，其特征在于：所述环糊精选自环糊精或其衍生物，优选α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精中的一种或多种的混合物；
优选地，所述活性成分与所述环糊精的摩尔比值选自(0.25～2.00):1。
3.如权利要求1所述的卡利拉嗪口溶膜组合物，其特征在于：所述活性成分选自卡利拉嗪和卡利拉嗪药学上可接受的盐中的一种或多种的混合物时，并且所述活性成分的粒径D90≤30μm，例如1μm≤D90≤29μm。
4.如权利要求1-3任一项所述的卡利拉嗪口溶膜组合物，其特征在于：所述活性成分的质量百分含量为1.00％～30.00％，例如2.00％～28.00％，如4.00％～20.00％，其实例可以为4.90％、16.70％、14.30％、18.90％或19.0％，其中，所述质量百分含量是指所述活性成分的质量占所述口溶膜组合物总质量的百分比。
5.如权利要求1-4任一项所述的卡利拉嗪口溶膜组合物，其特征在于：所述口溶膜组合物还可以包含甜味剂、吸收促进剂、崩解剂、唾液刺激剂、填充剂和着色剂中的一种或多种的组合。
6.如权利要求5所述的卡利拉嗪口溶膜组合物，其特征在于：所述成膜材料选自明胶、黄原胶、虫胶、阿拉伯胶、淀粉、糊精、琼脂、海藻酸钠、玉米朊、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、丙烯酸共聚物、聚维酮、聚乳酸和硅橡胶中的一种或多种；
所述增塑剂选自聚乙二醇、甘油、丙二醇、硅油、二甲硅油、聚丙二醇和己二醇中的一种或多种；
所述甜味剂可以选自阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、香精、香料、糖精和糖精钠中的一种或多种；
所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种；
所述唾液刺激剂是指刺激唾液产生的物质。作为实例，所述唾液刺激剂选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸和甘露醇一种或多种；
所述着色剂选自二氧化钛、色素和色淀中一种或多种。
7.如权利要求5或6所述的卡利拉嗪口溶膜组合物，其特征在于：所述成膜材料的质量百分含量可以为30.00％～75.00％，如30.00％～70.00％，所述质量百分含量是指成膜材料的质量占所述口溶膜组合物总质量的百分比；
所述增塑剂的质量百分含量可以为5.00％～30.00％，例如8.00％～25.00％，所述质量百分含量是指增塑剂的质量占所述口溶膜组合物总质量的百分比；
所述甜味剂的质量百分含量可以为0.05％～1.00％，所述质量百分含量是指甜味剂的质量占所述口溶膜组合物总质量的百分比。
8.如权利要求1-7任一项所述的卡利拉嗪口溶膜组合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括将所述卡利拉嗪口溶膜组合物中的活性成分与其他成分混合。
9.一种卡利拉嗪口腔薄膜剂，其特征在于，所述卡利拉嗪口腔薄膜剂包含权利要求1-7任一项所述的卡利拉嗪口溶膜组合物；
优选地，所述卡利拉嗪口腔薄膜剂的厚度为10μm～100μm。
10.权利要求1-7任一项所述的卡利拉嗪口溶膜组合物或权利要求9所述的卡利拉嗪口腔薄膜剂在制备治疗和/或预防精神病、双相性障碍、急性躁狂症的药物中的应用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117243927A (zh) * 2023-10-17 2023-12-19 深圳市泰力生物医药有限公司 含安全有效掩味剂的盐酸卡利拉嗪口溶膜制剂及其制备方法
CN118680906A (zh) * 2024-08-29 2024-09-24 山东则正医药技术有限公司 一种快速溶出的盐酸卡利拉嗪口溶膜制剂及其制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103784426A (zh) * 2014-02-19 2014-05-14 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 阿立哌唑口溶膜剂及其制备方法
CN106692149A (zh) * 2015-11-13 2017-05-24 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种卡利拉嗪药物口服制剂及其制备方法
CN108261394A (zh) * 2017-01-04 2018-07-10 广东东阳光药业有限公司 一种盐酸卡利拉嗪注射制剂及其制备方法和用途
WO2018229794A1 (en) * 2017-06-13 2018-12-20 Cipla Limited Amorphous form of cariprazine
CN111228241A (zh) * 2020-01-16 2020-06-05 全越 一种成膜组合物及其应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105343887B (zh) * 2015-10-30 2018-04-27 济南康和医药科技有限公司 一种右佐匹克隆口腔速溶膜及其制备方法
CN109833311B (zh) * 2017-11-24 2022-06-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种口溶膜组合物
US20190160005A1 (en) * 2017-11-24 2019-05-30 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Method of Preparing Solid Dispersions of Active Pharmaceutical Ingredients

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103784426A (zh) * 2014-02-19 2014-05-14 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 阿立哌唑口溶膜剂及其制备方法
CN106692149A (zh) * 2015-11-13 2017-05-24 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种卡利拉嗪药物口服制剂及其制备方法
CN108261394A (zh) * 2017-01-04 2018-07-10 广东东阳光药业有限公司 一种盐酸卡利拉嗪注射制剂及其制备方法和用途
WO2018229794A1 (en) * 2017-06-13 2018-12-20 Cipla Limited Amorphous form of cariprazine
CN111228241A (zh) * 2020-01-16 2020-06-05 全越 一种成膜组合物及其应用

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117243927A (zh) * 2023-10-17 2023-12-19 深圳市泰力生物医药有限公司 含安全有效掩味剂的盐酸卡利拉嗪口溶膜制剂及其制备方法
CN118680906A (zh) * 2024-08-29 2024-09-24 山东则正医药技术有限公司 一种快速溶出的盐酸卡利拉嗪口溶膜制剂及其制备方法
CN118680906B (zh) * 2024-08-29 2024-12-06 山东则正医药技术有限公司 一种快速溶出的盐酸卡利拉嗪口溶膜制剂及其制备方法

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