CN115382088B - 集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片和智能注射器 - Google Patents

Abstract

本发明公开了集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片和智能注射器。集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片包括芯片基底、排列于芯片基底的底面的微针阵列以及覆盖在芯片基底的顶面的芯片面板，所述微针阵列包括若干根具有导电性的测试微针以及若干根可输液的注射微针，至少一根所述测试微针之外交联有可与血液或组织液中的葡萄糖发生反应并产生电流信号的物质。智能注射器包括适配器、皮肤敷贴、CGM、软管、控制器、胰岛素泵以及上述集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片。可使集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片作为人工胰岛闭环系统的功能性器件同步实现组织液或血液中葡萄糖浓度的实时监测以及胰岛素实时的联动和智能输注。

Description

集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片和智能注射器

【技术领域】

本发明涉及血糖控制和胰岛素注射的技术领域，特别是集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片和智能注射器的技术领域。

【背景技术】

糖尿病是日常生活中最常见的慢性病之一。对于一型糖尿病患者以及部分二型糖尿病患者而言，需要依赖于每天定时的胰岛素针剂注射来控制自身血液中的葡萄糖(简称血糖)浓度，而每次胰岛素针剂的注射量得取决于当天血糖浓度的检测。

目前，常用的血糖测试仪有三种，即基于干式POC小型仪器的血糖仪、基于湿式反应试剂的生化仪以及连续血糖监测仪(Continuous Glucose Monitoring，简称CGM)。其中，基于干式POC小型仪器的血糖仪只能检测患者单个或多个有限时间点的血糖值，不能连续监测血糖浓度；血液生化检验需要抽取较多静脉血液，只能在专业的医疗机构进行，结果也不能及时得到；CGM可将监测探针穿刺入皮下并可以连续地提供全天血糖信息。胰岛素的给药方式则一般为通过插入人体皮下的针尖直接将胰岛素注射到血液或组织间液内。其中，注射方式可为定时人工注射或通过机械泵(即胰岛素泵)自动注射。近年来，业界投入大量的资金着重开发CGM与胰岛素泵给药相结合的自动闭环给药系统以构建人工胰腺功能，即通过CGM自动调节胰岛素泵注射的药量。由于目前CGM的精确度和胰岛素药效等方面的局限，为了确保整个智能注射过程的安全和有效性，市场上的所谓胰岛素给药闭环系统系统通常为“半”闭环系统，即CGM不完全指导胰岛素泵的操作，还需要人工加以干预。

对于现有的“半”闭环给药系统而言，其CGM探针和胰岛素泵注射针需要通过不同的位置分别安装于皮下，而且需要特殊的助针器来植入针头，这样不可避免会引起病人在生理和心理上的排斥。

【发明内容】

本发明的目的就是解决现有技术中CGM和胰岛素注射针的技术问题，提出集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片和智能注射器，可将测试微针和注射微针集成在同一个微针芯片上，使微针芯片可以作为胰岛素注射闭环系统的功能性器件同步实现组织液或血液中葡萄糖浓度的实时监测以及与胰岛素泵的实时联动和智能输注。

为实现上述目的，本发明提出了集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片，包括芯片基底、排列于芯片基底的底面的微针阵列以及覆盖在芯片基底的顶面的芯片面板，所述微针阵列包括若干根具有导电性的测试微针以及若干根可输液的注射微针，至少一根所述测试微针之外壁交联有可与血液或组织液中的葡萄糖发生反应并产生电流信号的物质。

作为优选，所述芯片基底包括绝缘基板以及覆盖在绝缘基板的顶面的金属导电层，所述金属导电层设有若干个向下穿出绝缘基板设置的倒锥部从而可分别作为测试微针和注射微针并共同组合排列成微针阵列，各个作为所述注射微针的倒锥部的顶面和底面之间贯通设有输液通道，所述芯片面板之上设有若干个分别与各根注射微针的输液通道相对应的微孔通道，所述芯片面板之上还设有若干个分别可与各根测试微针相接触的板体电极接触点。

更进一步的，所述绝缘基板由单晶硅、多晶硅、氮化硅或碳化硅等常温下绝缘材料制成。

更进一步的，所述金属导电层由纯金属、导电非金属或合金材料制成。

更进一步的，所述芯片面板采用有机玻璃等有机材料制成。

更进一步的，所述芯片基底与芯片面板之间通过热压的方式形成紧密的连接。

更进一步的，各根所述测试微针分别设置在芯片基底的底面外缘处，各根所述注射微针分别设置在芯片基底的底面中部。

更进一步的，所述注射微针的数量N的计算公式为如下：

式中，L为单位时间内的输液总通量，l为单一输液通道在单位时间内的最大的通量，S为单一输液通道的液体的最大流速，d为单一输液通道的最小直径，L和l的单位均为ml/min，S的单位为ml/(cm²·min)，d的单位为μm。

更进一步的，所述金属导电层的顶面设有可将各根测试微针分别与周围的注射微针相隔离的绝缘凹槽。

再进一步的，所述绝缘凹槽的形状可为直线形或曲线形。

再进一步的，每一根所述注射微针之外的绝缘凹槽的数量可为一条或多条。

再进一步的，所述芯片面板的底面设有若干条分别与各条绝缘凹槽相对应的绝缘凸棱。

作为优选，所述可与血液或组织液中的葡萄糖发生反应并产生电流信号的物质为葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶。葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶可与高聚物、同时与高聚物和媒介体或与已经修饰有媒介体的高聚物进行交联。

智能注射器，包括适配器、皮肤敷贴、CGM、软管、控制器、胰岛素泵以及如上所述的可实现集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片，所述集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片通过适配器安装在CGM之上，所述胰岛素泵通过软管与CGM相连接，所述CGM通过皮肤敷贴而贴覆在人体皮肤表面，所述控制器分别与CGM和胰岛素泵电连接或通信连接。其中，所述可实现集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片、适配器、皮肤敷贴以及软管共同组成智能化胰岛素注射装置的耗材，需定期更换。

作为优选，所述适配器的底面设有可供集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片嵌入的主凹腔，所述适配器的外壁处分别设有注液接头和若干个器体电极接触点，所述主凹腔与注液接头之间设有若干条微通道，各个所述器体电极接触点的一端分别伸入主凹腔之中且可与各根测试微针相导通。

更进一步的，所述集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片通过热压的方式嵌入主凹腔内。

更进一步的，所述适配器由有机玻璃或其它有机聚合物材料制成。

更进一步的，所述主凹腔的腔壁内还设有微凹腔，所述微通道的出口位于微凹腔之中。

本发明的有益效果：

1)本发明通过设置外部交联有可与血液或组织液中的葡萄糖发生反应并产生电流信号的测试物质的测试微针作为CGM的探针，设置具有输液通道的注射微针作为胰岛素泵的胰岛素输送针，同时将各根测试微针和注射微针集成在同一个微针芯片上，可作为人工胰岛闭环系统的功能性器件同步实现组织液或血液中葡萄糖浓度的实时监测以及胰岛素实时的联动和智能输注，也无需植入留置针，使用方便且几乎无痛，为实现安全可靠的智能化人工胰岛系统提供解决方案；

2)本发明通过将各根测试微针分别设置在芯片基底的底面外缘，可利用各根测试微针的信号接收情况判断微针芯片的安装是否平整，从而辅助用户实现微针芯片的安装位置的矫正，进一步确保血糖监测和胰岛素输注的有效性；

3)通过在金属导电层和芯片面板之上分别设置可相互卡合的绝缘凹槽和绝缘凸棱，可将各根测试微针分别与周围的注射微针相隔绝，结构简单，加工便捷，还可保证各根测试微针的正常工作；

4)通过在适配器的主凹腔内增设微凹腔，可使沿着各条微通道进入适配器内的药液先在微凹腔内混合，再沿着各条微孔通道和输液通道注入皮下，保证药液注入的均匀性。

本发明的特征及优点将通过实施例结合附图进行详细说明。

【附图说明】

图1是集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片的立体结构示意图；

图2是集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片在去除芯片面板之后的俯视图；

图3是图2的A-A向剖视图；

图4是集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片的芯片面板的仰视图；

图5是图4的B-B向剖视图；

图6是集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片的制备流程图；

图7是集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片与适配器的装配示意图；

图8是适配器的仰视图；

图9是图8的C-C向剖视图；

图10是智能化胰岛素注射装置的爆炸示意图；

图中：1-集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片、11-微针阵列、111-测试微针、112-注射微针、12-芯片基底、121-绝缘基板、122-金属导电层、1221-绝缘凹槽、13-芯片面板、131-微孔通道、132-板体电极接触点、133-绝缘凸棱、2-适配器、21-主凹腔、22-微凹腔、23-微通道、24-器体电极接触点、25-注液接头、3-皮肤敷贴、4-传感器下壳、5-数据采集器、6-软管、7-控制器、8-胰岛素泵。

【具体实施方式】

参阅图1至图5，本发明集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片，包括芯片基底12、排列于芯片基底12的底面的微针阵列11以及覆盖在芯片基底12的顶面的芯片面板13，所述微针阵列11包括若干根具有导电性的测试微针111以及若干根可输液的注射微针112，至少一根所述测试微针111之外壁交联有可与血液或组织液中的葡萄糖发生反应并产生电流信号的物质。在微针阵列11扎入人体皮下后，外部交联有可与血液或组织液中的葡萄糖发生反应并产生电流信号的物质的测试微针111可作为工作电极，而剩余的测试微针111可作为对电极或参比电极。

所述芯片基底12包括绝缘基板121以及覆盖在绝缘基板121的顶面的金属导电层122，所述金属导电层122设有若干个向下穿出绝缘基板121设置的倒锥部从而可分别作为测试微针111和注射微针112并共同组合排列成微针阵列11，各个作为所述注射微针112的倒锥部的顶面和底面之间贯通设有输液通道，所述芯片面板13之上设有若干个分别与各根注射微针112的输液通道相对应的微孔通道131，所述芯片面板13之上还设有若干个分别可与各根测试微针111相接触的板体电极接触点132。在切割过程中，所述芯片面板13可对微针阵列11进行保护，同时还可增加芯片基底12的机械强度。

各根所述测试微针111分别设置在芯片基底12的底面外缘处，各根所述注射微针112分别设置在芯片基底12的底面中部。各根所述测试微针111分别设置在芯片基底12的底面端角处。对于血糖的监测而言，最少只需要二个电极(两根测试微针111)，而分布在芯片基底12的底面外缘处的多个电极(如设置在芯片基底12的底面端角处的四根测试微针111)，可同时监测微针阵列11扎入皮下的状态。工作电极在皮下被施加一定电压后，可与扎入皮下的对电极共同产生电流回路，并由仪器接收两电极之间产生的信号。也就是说，两两电极之间如果无法产生信号，则代表至少测试微针有很大的可能性没有完全扎入皮下，而若所有的电极之间(测试微针111)都没有信号，很有可能是整个微针阵列11均没有扎到皮下组织之中。

所述注射微针112的数量N的计算公式为如下：

式中，L为单位时间内的输液总通量，l为单一输液通道在单位时间内的最大的通量，S为单一输液通道的液体的最大流速，d为单一输液通道的最小直径，L和l的单位均为ml/min，S的单位为ml/(cm²·min)，d的单位为μm。由于注射微针112的输液通道可用于胰岛素等需要输注的液体的进出，因此注射微针112的数量由单位时间内的输液总通量L和单一输液通道在单位时间内的最大的通量l所决定。输入皮下的液体药物可随着注射微针112的径向向外扩散，并且注射速度不能过快，否则药液来不及沿着皮下组织向外扩散，容易积累在注射微针112的针尖区域周围，引起较高的压力，从而向皮外溢出或降低输入液体的压力差。根据l为2ml/min、s为1～6×10³ml/(cm²·min)以及d为10μm，可计算出N约为400个。

所述金属导电层122的顶面设有可将各根测试微针111分别与周围的注射微针112相隔离的绝缘凹槽1221。

所述芯片面板13的底面设有若干条分别与各条绝缘凹槽1221相对应的绝缘凸棱133。在所述芯片面板13与芯片基底12相热压时，各条所述绝缘凸棱133可分别填入各条绝缘凹槽1221之中以对绝缘凹槽1221进行密封。

所述可与血液或组织液中的葡萄糖发生反应并产生电流信号的物质为葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶。

参阅图6，可集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片1的制造方法包括如下步骤：

a)一次成膜：采用化学气相沉积技术(Chemical Vapor Deposition,CVD)，在厚度为500～2000μm的衬底的顶面生长出厚度为10～1000μm的无机绝缘薄膜以作为绝缘基板121，所述衬底为二氧化硅玻璃衬底或硅材料衬底；

b)开口：根据微针阵列11的排布，在绝缘基板121之上分别刻蚀若干个不贯穿(亦可贯穿)衬底底面的内凹部，所述内凹部呈倒锥形，所述内凹部的深度为80～1500μm，所述内凹部的开口直径为5～500μm，所述内凹部采用光胶刻蚀技术或无掩模刻蚀技术而一次或分多次刻蚀得到；

其中，无掩模刻蚀技术可为激光刻蚀技术，能够利用高能量密度的激光照射衬底的顶面，使被照射区域表面材料经受热、融化、汽化、形成等离子体、挥发和溅射等一系列复杂的物理甚至化学等过程，最终形成内凹部；

c)二次成膜：采用化学气相沉积技术在绝缘基板121的顶面生长出厚度为5～100μm的基础膜层以作为金属导电层122，同时使部分所述基础膜层沉入各个内凹部之中，所述基础膜层为具有导电性的纯金属薄膜或合金薄膜，优选为膜层厚度在各个方向接近的纯金属薄膜，如钨薄膜或钛薄膜等，可使其在拥有良好的生物相容性，进而实现长时间稳定的皮下进行输液和检测，并且可根据实际需求控制针体基础膜层的厚度，所述微针阵列11的各根测试微针111和注射微针112的高度均为50～2000μm；

d)刻蚀：分别刻蚀形成绝缘凹槽1121和输液通道，所述输液通道的直径为1～200μm，所述绝缘槽123的宽度为1～100μm，所述绝缘凹槽1121和输液通道均采用光胶刻蚀技术或无掩模刻蚀技术而一次或分多次刻蚀得到；

e)去衬：通过化学腐蚀选择性地去除衬底，而保留剩余结构；

f)敷膜：在微针阵列11所有的测试微针111和注射微针112之外分别通过物理溅射或电镀生成纳米级金属薄膜涂层，再在至少一根所述测试微针111之外涂上可与血液或组织液中的葡萄糖发生反应并产生电流信号的物质并进行交联处理，所述金属薄膜涂层优选为金薄膜；

g)封装：采用热压工艺将预先刻蚀过的芯片面板13与芯片基底12进行密封结合，并使各根测试微针111分别与芯片面板13的各个板体电极接触点132相连通；

h)切割：采用激光切割机或线切割机进行分离切割，得到多片可实现集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片1。

参阅图7至图10，智能注射器，包括适配器2、皮肤敷贴3、CGM、软管6、控制器7、胰岛素泵8以及如上所述的集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片1，所述集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片1通过适配器2安装在CGM之上，所述胰岛素泵8通过软管6与CGM相连接，所述CGM通过皮肤敷贴3而贴覆在人体皮肤表面，所述控制器7分别与CGM和胰岛素泵8电连接或通信连接。其中，皮肤敷贴3在使用期间能够有效防止集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片1从人体皮肤之上脱落下来，还能够避免水的侵入。CGM包括传感器下壳4和数据采集器5。在利用各根注射微针112向人体皮下组织注入胰岛素之后，人体内的葡萄糖的实时变化会被各根测试微针111所感知，再通过CGM处理将电化学信号转换成葡萄糖变化信号以评估已注入的胰岛素效用，从而指导下一步利用各根注射微针112注入胰岛素的量和频率。此外，通过下一次胰岛素的注入，可继续对葡萄糖变化进行反馈，从而实现胰岛素输注和CGM联动。

所述皮肤敷贴为皮肤低敏敷贴。

所述CGM为普林斯顿的博士医生CGMS-2009型CGM。

所述胰岛素泵为普林斯顿的博士医生胰岛素泵P-02，所述胰岛素泵内可加装蓝牙模块，所述蓝牙模块为昇润科技的TTC HY-40R204P或云里物里的MS50SFA等。

所述控制器为遥控器。

所述适配器2的底面设有可供集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片1嵌入的主凹腔21，所述适配器2的外壁处分别设有注液接头25和若干个器体电极接触点24，所述主凹腔21与注液接头25之间设有若干条微通道23，各个所述器体电极接触点24的一端分别伸入主凹腔21之中且可与各根测试微针111相导通。胰岛素可沿着注液接头25分别进入各条微通道23内，再分别沿着各条微孔通道131穿过芯片面板13，最终通过各条输液通道而经注射微针112注入皮下。各个器体电极接触点24可将各个板体电极接触点132与CGM相连接以实现电路的导通。

所述主凹腔21的腔壁内还设有微凹腔22，所述微通道23的出口位于微凹腔22之中。增设的微凹腔22可使沿着各条微通道23流出的胰岛素在其内预先混合，从而保证各根注射微针112的注射均匀性。

智能化胰岛素注射装置的工作过程：

在身体的合适部位(通常在腹部)将集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片1的微针阵列11平整地扎入人体皮下，贴上皮肤敷贴3，再对胰岛素泵8进行位置固定。交联有葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶的测试微针111可在皮下与血液或组织液中的葡萄糖发生反应并产生电流信号，而这一电流信号可在转换成葡萄糖浓度信息后指导胰岛素泵8通过各根注射微针112注入适量的胰岛素。在注射胰岛素后，可利用CGM再次检测体内的葡萄糖浓度并记录人体对胰岛素的响应效率，从而对之后的胰岛素的注射进行修正，最终获得适合于使用者本人的胰岛素摄入量，实现智能胰岛的功能。

上述实施例是对本发明的说明，不是对本发明的限定，任何对本发明简单变换后的方案均属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片，其特征在于：包括芯片基底（12）、排列于芯片基底（12）的底面的微针阵列（11）以及覆盖在芯片基底（12）的顶面的芯片面板（13），所述微针阵列（11）包括若干根具有导电性的测试微针（111）以及若干根可输液的注射微针（112），至少一根所述测试微针（111）之外壁交联有可与血液或组织液中的葡萄糖发生反应并产生电流信号的物质，所述芯片基底（12）包括绝缘基板（121）以及覆盖在绝缘基板（121）的顶面的金属导电层（122），所述金属导电层（122）设有若干个向下穿出绝缘基板（121）设置的倒锥部从而可分别作为测试微针（111）和注射微针（112）并共同组合排列成微针阵列（11），各个作为所述注射微针（112）的倒锥部的顶面和底面之间贯通设有输液通道，所述芯片面板（13）之上设有若干个分别与各根注射微针（112）的输液通道相对应的微孔通道（131），所述芯片面板（13）之上还设有若干个分别可与各根测试微针（111）相接触的板体电极接触点（132），各根所述测试微针（111）分别设置在芯片基底（12）的底面外缘处，各根所述注射微针（112）分别设置在芯片基底（12）的底面中部，所述绝缘基板（121）由单晶硅、多晶硅、氮化硅或碳化硅等常温下绝缘材料制成，所述金属导电层（122）由纯金属、导电非金属或合金材料制成。

2.如权利要求1所述的集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片，其特征在于：所述注射微针（112）的数量N的计算公式为如下：

；

式中，L为单位时间内的输液总通量，l为单一输液通道在单位时间内的最大的通量，S为单一输液通道的液体的最大流速，d为单一输液通道的最小直径，L和l的单位均为ml/min，S的单位为ml/(cm²·min)，d的单位为μm。

3.如权利要求1所述的集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片，其特征在于：所述金属导电层（122）的顶面设有可将各根测试微针（111）分别与周围的注射微针（112）相隔离的绝缘凹槽（1221）。

4.如权利要求3所述的集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片，其特征在于：所述芯片面板（13）的底面设有若干条分别与各条绝缘凹槽（1221）相对应的绝缘凸棱（133）。

5.如权利要求1所述的集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片，其特征在于：所述可与血液或组织液中的葡萄糖发生反应并产生电流信号的物质为葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶。

6.智能注射器，其特征在于：包括适配器（2）、皮肤敷贴（3）、CGM、软管（6）、控制器（7）、胰岛素泵（8）以及如权利要求1至5中任一项所述的集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片（1），所述集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片（1）通过适配器（2）安装在CGM之上，所述胰岛素泵（8）通过软管（6）与CGM相连接，所述CGM通过皮肤敷贴（3）而贴覆在人体皮肤表面，所述控制器（7）分别与CGM和胰岛素泵（8）电连接或通信连接。

7.如权利要求6所述的智能注射器，其特征在于：所述适配器（2）的底面设有可供集成连续血糖监测和胰岛素注射的微针芯片（1）嵌入的主凹腔（21），所述适配器（2）的外壁处分别设有注液接头（25）和若干个器体电极接触点（24），所述主凹腔（21）与注液接头（25）之间设有若干条微通道（23），各个所述器体电极接触点（24）的一端分别伸入主凹腔（21）之中且可与各根测试微针（111）相导通。

8.如权利要求7所述的智能注射器，其特征在于：所述主凹腔（21）的腔壁内还设有微凹腔（22），所述微通道（23）的出口位于微凹腔（22）之中。