CN115379833A - 含有大麻二酚的透皮渗透剂制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种透皮给药制剂，用于通过受试体的包括皮肤、指甲或毛囊的真皮透皮给药大麻二酚，该大麻二酚含有或不含有一种或多种其他活性剂，其中该制剂包含a)小于约60％w/w的量的透皮给药制剂，该透皮给药制剂包含i.一或多种磷脂和ii.一或多种脂肪酸；和b)小于约50％w/w的量的水，以及含有或不含有一种或多种其他活性剂的大麻二酚。

Description

含有大麻二酚的透皮渗透剂制剂

背景技术

大麻二酚(Cannabidiol,CBD)是天然的、非精神活性的植物大麻素，其天然存在于包括大麻的大麻植物中。在大麻植物中已鉴定出的大麻素约有113种，并且CBD占大麻植物提取物的高达40％。已知CBD作用于体内的大麻素受体和几种其它神经递质。临床研究发现CBD在治疗不同疾病和包括焦虑、认知、运动障碍和疼痛的综合征中显示出了功效。长期使用CBD的副作用包括嗜睡、食欲降低、腹泻、疲劳、乏力、虚弱和睡眠问题。在美国，食品和药物管理局批准大麻二酚药物Epidiolex用于治疗两种癫痫症。

目前CBD给药的方法包括摄入、吸入、注射和外用给药(topical delivery)(贴剂和乳膏)。其可以以仅含有CBD作为活性成分的CBD油(不包括四氢大麻酚[THC]或萜烯)、全株CBD为主的大麻提取油、胶囊、干燥大麻、或作为处方液体溶液的形式来提供。外用、透皮给药具有优于其它给药形式的几个期望的优点。例如，注射可能带来负面特征(negativestigma)，需要注射装置，并且具有非常尖锐的起始峰。吸入同样带有一些负面特征，需要吸入装置或患者用来抽吸大麻，并且患者与患者之间的生物利用度差异高(一般在11至45％的范围内)。摄入(口服)可能具有一些与肠和肝中首过代谢相关的问题，以及大部分CBD未能到达其可能具有有益作用的体循环(生物利用度＜20％)的问题。

相反，本发明提供了广泛的透皮给药制剂，其包含乳膏和贴剂，该乳膏和贴剂可以通过穿透真皮向患者提供CBD，并克服了与导致差的生物利用度(低至＜5％生物利用度)并且经常根本没有实现全身性吸收的现有透皮给药制剂相关的全部或部分问题。

因此，需要一种改进的透皮给药制剂，其解决上述缺点，并且与导致生物利用度差的制剂相比，透皮给药制剂实现了改进的渗透性、颜色、气味和稳定性。

本发明的各方面满足这些需要，并提供如以下发明内容中所述的更多相关优点。

发明内容

本公开的方面教导了在配置和使用中的某些益处，其产生了如下描述的示例性优点。

本公开通过提供具有改进渗透性的治疗剂透皮给药制剂解决了上述问题。在至少一个实施方案中，本文公开了含有大麻二酚的透皮给药制剂。在另一个实施方案中，本文公开了含有大麻二酚和一种或多种其它活性剂的透皮给药制剂。

一方面，本文公开了一种活性剂通过患者的真皮(包括皮肤、指甲或毛囊)的透皮给药制剂，其中所述制剂包含a)小于约60％w/w的量的透皮给药制剂，该透皮给药制剂包含i.一或多种磷脂和ii.一或多种脂肪酸；和b)小于约50％w/w的量的水和大麻二酚。一方面，本文公开了一种活性剂通过患者的真皮(包括皮肤、指甲或毛囊)的透皮给药制剂，其中所述制剂包含a)小于约60％w/w的量的透皮给药制剂，该透皮给药制剂包含i.一或多种磷脂和ii.一或多种脂肪酸；和b)小于约50％w/w的量的水和大麻二酚以及一种或多种其他活性剂。

另一方面，本文公开了一种活性剂通过受试体的真皮(包括皮肤、指甲或毛囊)的透皮给药制剂，其中所述制剂包含a)小于约60％w/w的量的透皮给药制剂，该透皮给药制剂包含i.一或多种磷脂和ii.一或多种脂肪酸；和b)小于约50％w/w的量的水，以及大麻二酚。在另一个实施方案中，该透皮给药制剂可以含有一种或多种其它活性剂。

另一方面，本文公开了用于治疗疾病的透皮给药制剂，该透皮给药制剂包含大麻二酚和一种或多种其他活性剂。

另一方面，本文公开了实现大麻二酚和在一些实施方案中的一种或多种其它活性剂的透皮给药的方法，其中所述方法包括向受试体的真皮(包括皮肤、指甲或毛囊)施用有效量的含有大麻二酚和在一些实施方案中的一种或多种其它活性剂的透皮给药制剂，其中所述制剂包含a)小于约60％w/w的量的透皮给药制剂，该透皮给药制剂包含i.一种或多种磷脂和ii.一种或多种脂肪酸；和b)小于约50％w/w的量的水，以及大麻二酚，以及在某些实施方案中的一种或多种活性剂。

从以下结合附图的更详细的说明，本发明的各方面的其它特征和优点将变得明显，附图以实施例的方式示出了本发明的各方面的原理。

附图说明

图1.小鼠血浆中大麻二酚的基质空白实验的代表性色谱图。

图2.小鼠血浆中大麻二酚的对照零点的代表性色谱图。

图3.小鼠血浆中大麻二酚的定量下限(1ng/mL)的代表性色谱图。

图4.小鼠血浆中大麻二酚的定量上限(2,000ng/mL)的代表性色谱图。

图5.大麻二酚的单次外用剂量78.69mg/kg后，第1组小鼠的平均血浆浓度相对于时间分布。

图6.大麻二酚的单次外用剂量76.61mg/kg后，第2组小鼠中的平均血浆浓度相对于时间分布。

图7.大麻二酚的单次外用剂量155.24mg/kg后，第3组小鼠的平均血浆浓度相对于时间分布。

图8.大麻二酚以单次外用剂量75.76mg/kg后，第4组小鼠中的平均血浆浓度相对于时间分布。

图9A-9S.用于治疗癌症患者的药物列表。

具体实施方式

所有如pH、温度、时间、浓度和分子量(包括范围)的数字标号都应根据本领域的惯例理解为近似值。当在本文中使用时，术语“约”可以表示所述量的变化(+)或(-)1％、5％或10％，视情况而定。应当理解，尽管没有总是明确地说明，但本文所述的试剂仅是示例性的，并且其等同物应是本领域已知的。

许多已知的和有用的化合物等可以在宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(MackPublishing Company)的雷明顿药物科学(第13版)(Remington’s PharmaceuticalSciences(13^th Ed))-一种用于各种类型施用的标准参考(a standard reference forvarious types of administration)中找到。本文所用的术语“制剂(formulation)”是指至少一种活性成分与一种或多种其它成分的组合，该一种或多种其它成分通常也称为赋形剂，且可以独立地具有活性或无活性。术语“制剂”可以涉及或可以不涉及用于向人或动物施用的药学上可接受的组合物，并且可以包括作为用于储存或研究目的有用中间体的组合物。

由于除了人之外、本发明方法的患者和受试体是动物受试体，所以适合于这些受试体的制剂也是合适的。这样的受试体包括家畜和宠物以及如马、灰猎犬等的运动动物。

在一个实施方案中，“药物组合物”旨在包括但不限于在适于体外、体内或离体诊断或治疗用途的组合物中的活性剂与惰性或活性载体的组合。一方面，该药物组合物在所用剂量或浓度下基本上不含内毒素或对受体是无毒的。另一方面，药物组合物不是无菌的，并且可以含有微量或少量的内毒素或其它毒素，该内毒素或其它毒素在不影响受试体使用该组合物的能力的限度内。

在一个实施方案中，“有效量”非限制性地涉及足以实现期望的化学组合物或期望的生物学和/或治疗结果的限定组分的量。在一个实施方案中，该结果可以是期望的pH或化学特征或生物学特征，例如制剂的稳定性。在其它实施方案中，期望的结果是疾病的体征、症状或病因的减轻或改善，或是生物系统的任何其它期望的改变。当期望结果是疗效反应时，有效量将不受限制地根据可以由本领域技术人员容易地进行确定的待治疗或减轻的具体疾病或症状、待治疗受试体的年龄、性别和体重、制剂的给药方案、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化。

在一个实施例中，诊断或治疗的“受试体”是不限于原核或真核细胞、组织培养物、组织或动物(如包括人的哺乳动物)。接受诊断或治疗的非人动物包括但不限于猿猴、小鼠、犬、兔类(诸如兔子)、家畜、运动动物和宠物。

在一个实施方案中，如本文所用的术语“治疗”等在本文中非限制性地用于指获得所期望的药理学和/或生理学效果。该作用可以在完全或部分预防病症或其体征或症状方面是预防性的，和/或在改善疾病或感染的症状、或部分或完全治愈病症和/或由病症引起的不利作用方面可以是有疗效的。

出于本文的目的，制剂、用于透皮给药的制剂和透皮给药制剂各自是用于透皮给药的制剂，包括用于治疗个体的综合征和/或疾病的活性成分的透皮给药。

出于本文的目的，术语卵磷脂和卵磷脂有机凝胶可互换使用，并且两者均指、包括和涵盖卵磷脂有机凝胶，该卵磷脂有机凝胶包含存在于动物和植物组织中的黄褐色至非常浅黄色的脂肪物质中的任何组，该脂肪物质为两亲性的并且包括甘油磷脂中的一种或多种混合物，该甘油磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和磷脂酸。

另外，使用特定的制剂会破坏包括如Na/K比的电解质和阳离子的平衡。例如，施用含有碳酸钙的制剂可以减少钠或其它离子的量，这可以降低达到低钠血症状态的可能性。此外，碳酸钙的使用还可以提高钙的血清水平，这可以降低由于高钠浓度而从身体中浸出的钙量。

本文提供的制剂和使用方法考虑了电解质平衡的这些复杂性。本文在制备避免电解质失衡和阳离子过载的制剂中使用的一种方法是使用非金属缓冲剂或不含平衡离子的缓冲剂。用于这些实施方案的合适的缓冲剂包括赖氨酸(游离碱)、TRIS和IEPA。

对于透皮外用施用，特别是对于缓冲剂以外的药剂，合适的制剂通常涉及增强皮肤渗透的渗透剂，且在一些实施方案中包括化学渗透增强剂(chemical permeationenhancer,CPE)。在一些实施方案中，渗透剂还可以包括设计为渗透细胞的肽类，即细胞渗透肽(cell penetrating peptide,CPP)，也称为皮肤渗透肽(skin penetrating peptide,SPP)。如本文所述，制剂可以如外用洗剂、乳膏等形式施用。

如果活性剂是缓冲剂，则缓冲体系的选择基于在通常为7-10.5的合适pH下缓冲的能力、以及缓冲体系本身的生物相容性和缓冲体系与制剂的其余组分的相容性的标准。反之，选择与所选缓冲剂相容的制剂；渗透剂的量通常小于通常对治疗剂有利的量。

本公开在本文中展示了透皮药物给药，但避免了由卵磷脂有机凝胶的使用导致的对颜色、气味、砂性和稳定性的一些负面影响，并且进一步优化了透皮渗透。

透皮给药制剂组分

磷脂-大豆卵磷脂含有约57.5％w/w的磷脂。大豆卵磷脂中发现的主要磷脂是肌醇磷脂(20.5％w/w的大豆卵磷脂)、磷脂酰胆碱(20％)和磷脂酰乙醇胺(11％w/w的大豆卵磷脂)。在一些实施方案中，磷脂酰胆碱全量使用(57.5％w/w的大豆卵磷脂)，因为已知磷脂酰胆碱有助于皮肤渗透。其它磷脂包括磷脂酸、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。

在一个实施方案中，透皮给药制剂含有浓度为透皮给药制剂的至少5％w/w、至少10％w/w、至少15％w/w、至少20％w/w、至少25％w/w、至少30％w/w、至少35％w/w、至少40％w/w、至少45％w/w、至少50％w/w、至少55％w/w、至少60％w/w、至少65％w/w、至少70％w/w或更多的磷脂。

甾醇-大豆卵磷脂含有约2.5％w/w的甾醇。在一些实施方案中，苯甲醇用于替代透皮给药制剂中的甾醇以充当一种渗透增强剂。在另一实施方案中，甾醇是胆固醇、麦角甾醇、藿烷类(hopanoid)、羟基类固醇(hydroxysteroid)、植物甾醇和/或其它类固醇。

在一个实施方案中，透皮给药制剂含有浓度为透皮给药制剂的至少1％w/w、至少2％w/w、至少3％w/w、至少4％w/w、至少5％w/w、至少6％w/w、至少7％w/w、至少8％w/w、至少9％w/w、至少10％w/w、至少15％w/w、至少20％w/w、至少25％w/w、至少30％w/w或更多的甾醇或苯甲醇。

碳水化合物-大豆卵磷脂含有约5％w/w游离碳水化合物。在一些实施方案中，葡萄糖用于替代游离碳水化合物以维持本文公开的透皮给药制剂中的糖类的比例。在另一实施方案中，碳水化合物是单糖、二糖、多元醇、麦芽低聚糖、淀粉、多糖。在另一实施方案中，碳水化合物是葡萄糖、半乳糖、果糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、甘露醇、麦芽糊精、棉子糖、水苏糖、低聚果糖、直链淀粉、支链淀粉、改性淀粉、糖原、纤维素、半纤维素、果胶和/或水状胶体。

在一个实施方案中，药物组合物不含包括葡萄糖的碳水化合物。

在一个实施方案中，透皮给药制剂含有浓度为透皮给药制剂的至少1％w/w、至少2％w/w、至少3％w/w、至少4％w/w、至少5％w/w、至少10％w/w、至少15％w/w、至少20％w/w、至少25％w/w、至少30％w/w、至少35％w/w、至少40％w/w、至少45％w/w、至少50％w/w、至少55％w/w、至少60％w/w、至少65％w/w、至少70％w/w或更多的碳水化合物。

水分-在一些实施方案中，透皮给药制剂维持大豆卵磷脂中含有的约1％w/w的水。

在一个实施方案中，透皮给药制剂含有浓度为透皮给药制剂的至少0.1％w/w、至少0.2％w/w、至少0.3％w/w、至少0.4％w/w、至少0.5％w/w、至少1％w/w、至少2％w/w、至少3％w/w、至少4％w/w、至少5％w/w、至少10％w/w、至少15％w/w、至少20％w/w、至少25％w/w、至少30％w/w、至少35％w/w、至少40％w/w、至少45％w/w、至少50％w/w、至少55％w/w、至少60％w/w、至少65％w/w、至少70％w/w或更多的水。

脂肪酸-大豆卵磷脂含有约34％w/w的脂肪酸，包括18-19％w/w的亚油酸、1-2％w/w的α-亚油酸、8-9％w/w的油酸、约5％w/w的棕榈酸和1-2％w/w的硬脂酸。在一些实施方案中，脂肪酸类似于大豆卵磷脂中含有的脂肪酸。在一个实施方案中，从透皮给药制剂中除去α-亚油酸，因为已知α-亚油酸会氧化并可能腐臭。在一些实施方案中，硬脂酸的量已经增加(即，随着制剂的稳定性而增强)或亚油酸的量已经增加(即，增强皮肤渗透性)。在一些实施方案中，由于种子油类似于大豆卵磷脂中发现的脂肪酸、其相对可用性及其低成本，可将种子油(诸如纯化的红花油)用于透皮给药制剂中。在一些实施方案中，透皮制剂的脂肪酸含量可通过添加较少量的本文公开的脂肪酸而用不同的种子油进行调节。

在一个实施方案中，透皮给药制剂含有浓度为透皮给药制剂的至少1％w/w、至少2％w/w、至少3％w/w、至少4％w/w、至少5％w/w、至少10％w/w、至少15％w/w、至少20％w/w、至少25％w/w、至少30％w/w、至少35％w/w、至少40％w/w、至少45％w/w、至少50％w/w、至少55％w/w、至少60％w/w、至少65％w/w、至少70％w/w或更多的碳水化合物。

在另一实施方案中，脂肪酸是饱和或不饱和脂肪酸。在另一实施方案中，不饱和脂肪酸是肉豆蔻油酸、棕榈油酸、杉皮酸(sapienic acid)、油酸、反油酸、异油酸、亚油酸、反式亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸和/或二十二碳六烯酸。在一个实施方案中，饱和脂肪酸是辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸(behenic acid)、二十四烷酸和/或蜡酸。在另一实施方案中，脂肪酸是膳食脂肪，并且包括鸭油、猪油、牛油、黄油、椰子油、可可脂、棕榈仁油、棕榈油、棉籽油、麦芽油、大豆油、橄榄油、玉米油、向日葵油、红花油、大麻油和/或芥花油(canola oil)/菜籽油。

在一些实施方案中，类胡萝卜素被排除在本文公开的制剂之外。

本文我们描述了证明代替卵磷脂有机凝胶的制剂(即卵磷脂和棕榈酸异丙酯)。

在一个实施方案中，含CBD的透皮给药制剂包含表1的组分：

表1

成分	重量％
		磷脂酰胆碱	28.75％
葡萄糖	2.50％
		苯甲醇	1.25％
去离子水	0.50％
		亚油酸	9.75％
油酸	4.38％
		硬脂酸	2.88％
棕榈酸异丙酯	50.00％

在另一实施方案中，含CBD的透皮给药制剂包含表2的组分：

表2

成分	重量％
		磷脂酰胆碱	28.75％
葡萄糖	2.50％
		苯甲醇	1.25％
去离子水	0.50％
		红花油	11.06％
油酸	3.65％
		硬脂酸	2.34％
棕榈酸异丙酯	50.00％

一方面，透皮给药制剂中磷脂酰胆碱的浓度为至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少28.75％、至少30％、至少35％、至少40％或更高。一方面，透皮给药制剂中磷脂酰胆碱的浓度为不超过10％、不超过15％、不超过20％、不超过25％、不超过28.75％、不超过30％、不超过35％、不超过40％或更多。一方面，透皮给药制剂中磷脂酰胆碱的浓度为约10％、约15％、约20％、约25％、至少28.75％、约30％、约35％、约40％或更多。一方面，透皮给药制剂中磷脂酰胆碱的浓度为10％至40％、为15％至35％、为20％至30％、为25％至30％、为28％至29％。

另一方面，透皮给药制剂中葡萄糖的浓度为至少1％、至少2％、至少2.5％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％或更多。另一方面，透皮给药制剂中葡萄糖的浓度为约1％、约2％、约2.5％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％或更多。另一方面，透皮给药制剂中葡萄糖的浓度为不超过1％、不超过2％、不超过2.5％、不超过3％、不超过4％、不超过5％、不超过6％、不超过7％、不超过8％、不超过9％或更多。另一方面，透皮给药制剂中葡萄糖的浓度为1％至10％、2％至9％、2.5％至5％、2％至3％、3％至8％、4％至7％、5％至6％、2％至4％、1.5％至3.55％。

在进一步的实施方案中，透皮制剂中苯甲醇的浓度为至少0.25％、至少0.5％、至少0.75％、至少1％、至少2％、至少2.5％、至少3％、至少4％、至少5％或更多。在一个实施方案中，透皮制剂中苯甲醇的浓度为约0.25％、约0.5％、约0.75％、约1％、约2％、约2.5％、约3％、约4％、约5％或更多。在另一实施方案中，透皮制剂中苯甲醇的浓度为0.25％至5％；从0.5％至4％、从0.75％至3％、从1％至2.5％或从0.5％至2％。在另一实施方案中，透皮制剂中苯甲醇的浓度为不超过0.25％、不超过0.5％、不超过0.75％、不超过1％、不超过2％、不超过2.5％、不超过3％、不超过4％、不超过5％。

在一个实施方案中，透皮制剂中去离子水的浓度为至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、至少0.6％、至少0.7％、至少0.8％、至少0.9％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％或更多。在一个实施方案中，透皮制剂中去离子水的浓度为约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％或更多。在一个实施方案中，透皮制剂中去离子水的浓度为0.1％至5％、0.2％至4％、0.3％至3％、0.4％至2％、0.5％至1％、0.6％至0.9％、0.7％至0.8％、0.4％至1.5％、0.3％至0.7％或0.4％至0.6％。在一个实施方案中，透皮制剂中去离子水的浓度为不超过0.1％、不超过0.2％、不超过0.3％、不超过0.4％、不超过0.5％、不超过0.6％、不超过0.7％、不超过0.8％、不超过0.9％、不超过1％、不超过2％、不超过3％、不超过4％、不超过5％或更多。

一方面，透皮给药制剂中红花油的浓度为至少1％、至少5％、至少7.5％、至少10％、至少11％、至少11.06％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％或更多。一方面，透皮给药制剂中红花油的浓度为约1％、约5％、约7.5％、约10％、约11％、约11.06％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％或更多。一方面，透皮给药制剂中红花油的浓度为1％至20％、5％至19％、7.5％至18％、10％至17％、11％至16％、11.06％至12％、11％至12％、12％至14％、13％至14％、10％至12％、10.5％至12.5％或11％至11.25％。一方面，透皮给药制剂中红花油的浓度为不超过1％、不超过5％、不超过7.5％、不超过10％、不超过11％、不超过11.06％、不超过12％、不超过13％、不超过14％、不超过15％、不超过16％、不超过17％、不超过18％、不超过19％、不超过20％、不超过或更多。

另一方面，透皮给药制剂中油酸的浓度为至少1％、至少2％、至少3％、至少3.65％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％或更多。另一方面，透皮给药制剂中油酸的浓度为约1％、约2％、约3％、约3.65％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％或更多。另一方面，透皮给药制剂中油酸的浓度为不超过1％、不超过2％、不超过3％、不超过3.65％、不超过4％、不超过5％、不超过6％、不超过7％、不超过8％、不超过9％、不超过10％或更多。另一方面，透皮制剂中油酸的浓度为1％至10％、2％至9％、2％至3％、3％至4％、3％至8％、4％至7％、5％至6％、2％至2.5％或2.5％至4％。

另一方面，透皮制剂中硬脂酸的浓度为至少1％、至少2％、至少2.34％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％或更多。另一方面，透皮制剂中硬脂酸的浓度为不超过1％、不超过2％、不超过2.34％、不超过3％、不超过4％、不超过5％、不超过6％、不超过7％、不超过8％、不超过9％、不超过10％或更多。另一方面，透皮制剂中硬脂酸的浓度为约1％、约2％、约2.34％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％或更多。另一方面，透皮制剂中硬脂酸的浓度为1％至10％、2％至9％、2％至3％、2.34％至2.5％、3％至8％、4％至7％、5％至6％或1.5％至2.5％。

一方面，透皮制剂中棕榈酸异丙酯的浓度为至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％或更多。一方面，透皮制剂中棕榈酸异丙酯的浓度为约10％、约20％、约25％、约30％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％或更多。一方面，透皮制剂中棕榈酸异丙酯的浓度为不超过10％、不超过20％、不超过25％、不超过30％、不超过40％、不超过45％、不超过50％、不超过55％、不超过60％、不超过65％、不超过70％、不超过75％或更多。一方面，透皮制剂中棕榈酸异丙酯的浓度为10％至75％、20％至70％、25％至65％、30％至60％、40％至55％、45％至50％、40％至60％、45％至55％或47％至53％。

另一方面，透皮给药制剂的某些实施方案使用不含抗衡离子的缓冲剂，因此降低或消除了高钠血症的风险。Tris-类缓冲剂具有其它潜在的有益特征，包括已证实的体内抗肿瘤作用。因此，制剂的某些实施方案包含了多达约为60.0％w/w；多达约50.0％w/w；多达约45.0％w/w；多达约40.0％w/w；多达约35.0％w/w；多达约30.0％w/w；多达约25.0％w/w；多达约20.0％w/w；多达约17.0％w/w；多达约15.0％w/w；多达约10.0％w/w；或多达约5.0％w/w的Tris-类缓冲剂。

在一个实施方案中，透皮制剂中CBD的浓度为10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、105mg/kg、110mg/kg、115mg/kg、120mg/kg、125mg/kg、130mg/kg、135mg/kg、140mg/kg、145mg/kg、150mg/kg、155mg/kg、160mg/kg、165mg/kg、170mg/kg、175mg/kg、180mg/kg、190mg/kg、195mg/kg、200mg/kg、205mg/kg、210mg/kg、215mg/kg、220mg/kg、225mg/kg、230mg/kg、235mg/kg、240mg/kg、245mg/kg、250mg/kg、275mg/kg、300mg/kg、325mg/kg、350mg/kg、375mg/kg、400mg/kg、425mg/kg、450mg/kg、475mg/kg或大于500mg/kg。

在一个实施方案中，透皮制剂中CBD的浓度为至少10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、105mg/kg、110mg/kg、115mg/kg、120mg/kg、125mg/kg、130mg/kg、135mg/kg、140mg/kg、145mg/kg、150mg/kg、155mg/kg、160mg/kg、165mg/kg、170mg/kg、175mg/kg、180mg/kg、190mg/kg、195mg/kg、200mg/kg、205mg/kg、210mg/kg、215mg/kg、220mg/kg、225mg/kg、230mg/kg、235mg/kg、240mg/kg、245mg/kg、250mg/kg、275mg/kg、300mg/kg、325mg/kg、350mg/kg、375mg/kg、400mg/kg、425mg/kg、450mg/kg、475mg/kg或大于500mg/kg。

在一个实施方案中，透皮制剂中CBD的浓度为约10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、105mg/kg、110mg/kg、115mg/kg、120mg/kg、125mg/kg、130mg/kg、135mg/kg、140mg/kg、145mg/kg、150mg/kg、155mg/kg、160mg/kg、165mg/kg、170mg/kg、175mg/kg、180mg/kg、190mg/kg、195mg/kg、200mg/kg、205mg/kg、210mg/kg、215mg/kg、220mg/kg、225mg/kg、230mg/kg、235mg/kg、240mg/kg、245mg/kg、250mg/kg、275mg/kg、300mg/kg、325mg/kg、350mg/kg、375mg/kg、400mg/kg、425mg/kg、450mg/kg、475mg/kg或大于500mg/kg。

在一个实施方案中，透皮制剂中CBD的浓度不超过10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、105mg/kg、110mg/kg、115mg/kg、120mg/kg、125mg/kg、130mg/kg、135mg/kg、140mg/kg、145mg/kg、150mg/kg、155mg/kg、160mg/kg、165mg/kg、170mg/kg、175mg/kg、180mg/kg、190mg/kg、195mg/kg、200mg/kg、205mg/kg、210mg/kg、215mg/kg、220mg/kg、225mg/kg、230mg/kg、235mg/kg、240mg/kg、245mg/kg、250mg/kg、275mg/kg、300mg/kg、325mg/kg、350mg/kg、375mg/kg、400mg/kg、425mg/kg、450mg/kg、475mg/kg或大于500mg/kg。

本文提供的透皮给药制剂的某些组分或成分可以补充有在以上提及的发明人的相关申请中更详细地叙述的组分，相关申请包括2018年9月14日提交的美国申请号16/132,358、标题为“用于透皮施用缓冲剂的方法和制剂(Methods and Formulations ForTransdermal Administration Of Buffering Agents)”的申请，2018年9月14日提交的国际申请号PCT/US18/51250、标题为“施用和治疗方法(Methods of Administration andTreatment)”的申请，以及布鲁斯桑德(Bruce Sand)在2018年4月17日提交的国际专利申请PCT/US18/28017、标题为“用于抑制实体瘤转移、色素沉着过度和痛风的缓冲剂的局部非系统性施用(Parental non-systemic administration of buffering agents forinhibiting metastasis of solid tumors,hyperpigmentation and gout)”的申请，且所有这些文献通过引用整体并入本文。

一种透皮给药制剂包含混合物，其中组分协同相互作用，且诱导皮肤渗透增强功能优于单独组分诱导的皮肤渗透增强功能。可以利用化学物质之间的协同作用来设计克服单一增强剂的效力限制的强效渗透增强剂。本文公开的几个实施方案使用了三至五个不同的渗透增强剂。

在一些实施方案中，透皮给药制剂包含少于制剂的12％w/w或18％w/w的量的磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，透皮给药制剂包含少于制剂的12％w/w或18％w/w的量的磷脂。在一些实施方案中，透皮给药制剂包含少于制剂的2％w/w、5％w/w或8％w/w的量的十三烷和十一烷的混合物。在一些实施方案中，制剂包含小于约2％w/w、5％w/w或10％w/w的量的Cetiol

或十三烷和十一烷的等同混合物。在一些实施方案中，透皮给药制剂包含少于制剂的2％w/w、5％w/w或8％w/w的量的十六醇。在一些实施方案中，透皮给药制剂包含少于约2％w/w、5％w/w或8％w/w的量的苯甲醇。在一些实施方案中，透皮给药制剂包含少于制剂的2％w/w、5％w/w或8％w/w的量的硬脂酸。

本公开的透皮给药制剂可以以多种方式进行制备。通常，透皮给药制剂的组分是根据所需量简单地混合在一起。然而，在某些情况下，例如还期望进行酮组分的部分溶解，然后加入单独的配制品，该单独的配制品含有促进酮给药的载体形式的组分。然后载体中这些组分的浓度将会稍高于最终透皮给药制剂中所需的浓度。因此，酮组分可以首先部分溶解在水中，然后加入到载体中，该载体包含醇、透皮给药制剂和任选的非离子表面活性剂和极性胶凝剂的组合，或离子型洗涤剂的组合。或者这些组分的一些子集可以首先进行混合，然后同时或依次用剩余组分“加满(topped off)”。制备透皮给药制剂的精确方式将取决于酮组分的选择和对于该酮组分而言期望的剩余组分的百分比。在一些实施方案中，水小于透皮给药制剂的约85％w/w、50％w/w或30％w/w。

在一些实施方案中，一种或多种酮组分与

保湿剂、乳膏、油、洗剂；

保湿剂、乳膏、油、洗剂；Honest

保湿剂、乳膏、油、洗剂；

保湿剂、乳膏、油、洗剂；或St.Ives^TM保湿剂、乳膏、油、洗剂一同进行配置。在一些实施方案中，市售洗剂、保湿剂等与酮组分一起配制，所述酮组分的量为约10-60％w/w或至少10％w/w、至少20％w/w、至少30％w/w、至少40％w/w、至少50％w/w、至少60％w/w、至少75％w/w或更多。

透皮给药制剂为多组分混合物，其中渗透促进剂的特定浓度部分由酮组分的粒度来决定。该制剂使得酮组分能够在外用施用的几分钟内变得对靶位点是具有生物可利用的。在一些实施方案中，透皮给药制剂包含少于制剂的5％w/w的量的醇。

除了人之外，本文公开的受试体还包括兽医受试体，其中适合于这些受试体的制剂也是合适的。该些受试体包括家畜和宠物以及如马和灰猎犬的运动动物。

一种透皮给药制剂包含混合物，其中组分协同相互作用，且诱导的皮肤渗透增强功能优于单独组分诱导的皮肤渗透增强功能。可以利用化学物质之间的协同作用来设计其克服单一增强剂的效力限制的强效渗透增强剂。本文公开的几个实施方案使用一种或多种不同的渗透增强剂。

对于外用施用特别是透皮施用，透皮给药制剂将包含渗透剂，该渗透剂包括促进跨过真皮和/或跨过包括细胞膜的膜的传输的化学渗透剂(chemical penetrant,CPE)和肽类细胞渗透剂(peptide-based cellular penetrating agent,CPP)中的一种或两种，这是特别针对于通过栓剂或鼻内施用的实施方案，但也是对于透皮施用的实施方案也是如此。在一些实施方案中，合适的渗透剂包括在上文提到的US2009/0053290('290)、W02014/209910('910)和WO2017/127834中描述的组分。除了具有渗透剂的透皮给药制剂外，透皮给药可以通过机械破坏皮肤表面以促进渗透、或简单地通过在闭合的贴剂下将制剂施用于皮肤来实现。

或者，透皮给药制剂包含完成组分(completion component)以及足以赋予粘度和粘弹性的一种或多种电解质、一种或多种表面活性剂和以及一种醇。该完成组分可以是极性液体、非极性液体或两亲性物质。渗透剂还可以包含有效减少硫醇键、破坏氢键和/或实现角蛋白溶解的角蛋白溶解剂和/或细胞渗透肽(有时称为皮肤渗透肽)和/或渗透增强剂。

合适的胶凝组分还包括棕榈酸异丙酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在一些实施方案中，透皮给药制剂包含少于该透皮给药制剂的5％w/w的量的胶凝剂。也可使用某些烃类，例如环戊烷、环辛烷、反式十氢萘、反式蒎烷、正戊烷、正己烷、正十六烷。在一些实施方案中，透皮给药制剂包含少于该制剂的2％w/w、5％w/w或10％w/w的量的黄原胶、小菌核胶(sclerotium gum)、普鲁兰多糖或它们的组合的混合物。在一些实施方案中，透皮给药制剂包含约1-5％w/w或5-15％w/w的量的Siligel^TM，或黄原胶、小核菌胶和普鲁兰多糖的等同混合物。在一些实施方案中，透皮给药制剂包含小于该制剂的2％w/w、8％w/w或10％w/w的量的辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯的混合物。在一些实施方案中，透皮给药制剂包含约0.5-10％w/w的量的

312，或辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯的等同混合物。

在一些实施方案中，透皮给药制剂的量为该制剂的约10-90％w/w或10-50％w/w，或至少10％w/w、至少20％w/w、至少30％w/w、至少40％w/w、至少50％w/w、至少60％w/w、至少70％w/w、至少80％w/w、至少90％w/w或至少95％w/w。在一些实施方案中，透皮给药制剂包含该制剂的少于7％w/w、小于8％w/w、小于9％w/w、小于10％w/w、小于11％w/w、小于12％w/w、小于13％w/w、小于14％w/w、小于15％w/w、小于16％w/w、小于17％w/w或小于18％w/w的量的磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，透皮给药制剂包含该制剂的少于20％w/w、少于30％w/w、少于40％w/w、少于或50％w/w的量的磷脂。在一些实施方案中，透皮给药制剂包含该制剂的小于2％w/w、3％w/w、4％w/w、5％w/w、6％w/w、7％w/w或8％w/w的量的十三烷和十一烷的混合物。在一些实施方案中，制剂包含小于约2％w/w、3％w/w、4％w/w、5％w/w、6％w/w、7％w/w、8％w/w、9％w/w或10％w/w的量的Cetiol

或包含十三烷和十一烷的等同混合物。在一些实施方案中，透皮给药制剂包含该制剂的少于2％w/w、3％w/w、4％w/w、5％w/w、6％w/w、7％w/w、8％w/w、9％w/w或10％w/w的量的十六醇。在一些实施方案中，制剂包含苯甲醇的量小于约2％w/w、3％w/w、4％w/w、5％w/w、6％w/w、7％w/w、8％w/w、9％w/w或10％w/w。在一些实施方案中，透皮给药制剂包含该制剂的少于2％w/w、3％w/w、4％w/w、5％w/w、6％w/w、7％w/w、8％w/w、9％w/w或10％w/w的量的硬脂酸。在一些实施方案中，透皮给药制剂包含该制剂的少于30％w/w或少于12％w/w的量的磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、一种或多种磷脂、一种或多种肌醇磷脂或它们的组合。

本公开的透皮给药制剂中的额外组分是醇。苯甲醇和乙醇在实施例中进行说明。特别是在苯环上含有诸如卤素、烷基等的取代基的苯甲醇的衍生物。最终组合物中苯甲基或其它相关醇的重量百分比为0.5-20％w/w，并且还包括中间百分比，诸如2％w/w、3％w/w、4％w/w、5％w/w、6％w/w、7％w/w、8％w/w、9％w/w或10％w/w，以及其它中间重量百分比。由于透皮给药制剂中存在的诸如苯甲醇的芳香基，因此分子具有极性端(醇端)和非极性端(苯端)。这使得该药剂能够溶解更多种类的透皮给药制剂组分。

在一些实施方案中，如上所述，通过包含非离子洗涤剂和极性胶凝剂或包含粉末状洗涤剂，进一步改善了透皮给药制剂的性能。在组合物的含水和无水形式中，加入洗涤剂、通常是非离子洗涤剂。通常，非离子洗涤剂应以透皮给药制剂的约1％w/w至30％w/w的量存在。通常，在其中透皮给药制剂用含有洗涤剂的极性或水溶液加满的组合物中，洗涤剂的量相对低，例如为透皮给药制剂的2-25％w/w、或5-15％w/w或7-12％w/w。然而，在基本无水的和用粉末状洗涤剂加满的组合物中，通常使用相对较高的百分比，例如20-60％w/w。

在一些实施方案中，透皮给药制剂还包含洗涤剂部分，该洗涤剂部分的量为透皮给药制剂的约1至70％w/w或1-60％w/w。在一些实施方案中，非离子洗涤剂提供了合适的处理性能，由此在室温下制剂为凝胶状或霜膏。为了发挥这种作用，该洗涤剂(通常为泊洛沙姆(poloxamer))以透皮给药制剂的约2-12％w/w的量存在，优选以极性制剂的约5-25％w/w的量存在。在组合物的无水形式中，以粉末或微粉化形式加入洗涤剂以使该组合物达到100％，并且也使用更高的量。在具有极性成分而不是胆汁盐的组合物中，非离子洗涤剂作为溶液加入以使组合物达到100％。如果由于高水平的剩余组分而需要较少量的洗涤剂溶液，则采用更浓的非离子洗涤剂溶液。因此，例如溶液中的洗涤剂百分比可以是10％至40％或20％或30％以及取决于其它组分的百分比的中间值。

合适的非离子洗涤剂包括泊洛沙姆，例如非离子表面活性剂

和特征在于亲水基团和疏水基团(moietie)的组合的任何其它洗涤剂。泊洛沙姆是聚氧丙烯的中心疏水链与两个聚氧乙烯的亲水链侧接的三嵌段共聚物。其它非离子表面活性剂包括长链醇以及亲水性和疏水性单体的共聚物，在亲水性和疏水性单体的共聚物中使用了亲水性和疏水性部分的嵌段(block)。

在一些实施方案中，透皮给药制剂还含有透皮给药制剂2-25％w/w的表面活性剂(通常为非离子表面活性剂)，以及极性溶剂，其中极性溶剂以至少超过非离子表面活性剂的摩尔量的量存在。在这些实施方案中，通常，组合物包含上述量的透皮给药制剂和苯甲醇以及具有足够量极性溶液的酮组分，该极性溶液通常为水溶液或聚乙二醇溶液，该聚乙二醇溶液本身含有10％-40％的表面活性剂(通常为非离子表面活性剂)，以使该组合物达到100％。

表面活性剂的其它实施例包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如由浩思特(HallStar)公司出售的HCO-60表面活性剂；壬苯醇醚；辛苯聚醇；苯磺酸盐；泊洛沙姆，诸如BASF以

F68、

Fl27和

L62出售的那些泊洛沙姆；聚油酸酯(polyoleates)；

HVIO、月桂酸钠、月桂基硫酸钠(十二烷基硫酸钠)；油酸钠；山梨糖醇酐二月桂酸酯(sorbitan dilaurate)；山梨糖醇酐二油酸酯(sorbitan dioleate)；山梨糖醇单月桂酸酯(sorbitan monolaurate)，诸如西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)出售的

20；山梨醇单油酸酯(sorbitan monooleates)；山梨糖醇三月桂酸酯(sorbitan trilaurate)；山梨糖醇三油酸甘油酯(sorbitan trioleate)；山梨糖醇单棕榈酸酯(sorbitan monopalmitate)，诸如由西格玛奥德里奇公司出售的

40；山梨醇硬脂酸酯(sorbitan stearate)，诸如西格玛奥德里奇公司出售的

85；聚乙二醇壬基苯基醚(polyethylene glycol nonylphenyl ether)，诸如西格玛奥德里奇公司出售的

NP；由西格玛奥德里奇公司以Triton^TMX-100出售的对-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯基醚(p-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-phenyl)；和聚山梨醇酯，诸如以

20出售的聚氧乙烯(20)山梨醇单月桂酸酯、以

40出售的聚山梨醇酯40(聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单棕榈酸酯)、以

60出售的聚山梨醇酯60(聚氧乙烯(20)山梨醇单硬脂酸酯)、以

80出售的聚山梨醇酯80(聚氧乙烯(20)山梨醇单油酸酯)和由西格玛奥德里奇公司以

85出售的聚氧乙烯山梨醇三油酸酯(polyoxyethylenesorbitan trioleate)。非离子表面活性剂的重量百分比范围在3％w/w-15％w/w的范围内，并且还包括诸如5％w/w、7％w/w、10％w/w、12％w/w等的中间百分比。在一些实施方案中，洗涤剂部分包含制剂的约1-30％w/w的量的非离子表面活性剂，以及小于制剂的5％w/w的量的极性溶剂。在一些实施方案中，非离子表面活性剂是泊洛沙姆，极性溶剂是水、醇或它们的组合。在一些实施方案中，洗涤剂部分包含泊洛沙姆、丙二醇、甘油、乙醇、50％w/v氢氧化钠溶液或它们的组合。在一些实施方案中，洗涤剂部分包含制剂的小于3％w/w的量的甘油。

在存在极性胶凝剂(诸如水、甘油、乙二醇或甲酰胺)的情况下，经常获得胶束结构。通常，极性试剂的摩尔量超过非离子洗涤剂。包含非离子洗涤剂/极性胶凝剂组合产生更粘性的和乳膏样或凝胶样制剂，该制剂适于直接施用于皮肤。这对于含水形式的组合物所常见的。

在一些实施方案中，包括其它添加剂，例如胶凝剂、分散剂和防腐剂。合适的胶凝剂的实施例是羟丙基纤维素，其通常可以以约5cps至约25,000cps(诸如约1,500cps)的粘度等级获得。除非另有说明，所有粘度测量值都假定在室温下得到。羟丙基纤维素的浓度可以在组合物的约1％w/w至约2％w/w的范围内。其它胶凝剂是本领域已知的，并且可以代替羟丙基纤维素使用或除羟丙基纤维素之外、还可以使用其它胶凝剂。合适的分散剂的实施例为甘油。甘油通常以组合物的约5％w/w至约25％w/w的浓度被包括。可以包含防腐剂，该防腐剂浓度可以有效抑制微生物生长、紫外光和/或氧诱导组合物组分分解等。当包含防腐剂时，防腐剂的浓度范围可以是该组合物的约0.01％w/w至约1.5％w/w。

透皮给药制剂中还可以包括的其它组分是脂肪酸、萜烯、脂质和阳离子洗涤剂及阴离子洗涤剂。在一些实施方案中，透皮给药制剂还包含该制剂的小于2％w/w、5％w/w或10％w/w的量的氨甲环酸。在一些实施方案中，透皮给药制剂还包含该透皮给药制剂的小于2％w/w、5％w/w、10％w/w或20％w/w的量的极性溶剂。在一些实施方案中，透皮给药制剂还包含湿润剂、乳化剂、软化剂或它们的组合。在一些实施方案中，透皮给药制剂还包含小于约5％w/w的量的杏仁油。在一些实施方案中，制剂还包含小于约5％w/w的量的热塑性聚氨酯和聚碳酸酯的混合物。在一些实施方案中，透皮给药制剂还包含小于约5％w/w的量的磷脂酰乙醇胺。在一些实施方案中，透皮给药制剂还包含少于约5％w/w的量的肌醇磷脂。

可用于一些实施方案的其它溶剂和相关化合物包括乙酰胺和衍生物、丙酮、正烷烃(链长为7-16)、链烷醇(alkanols)、二醇、短链脂肪酸、环己基-1，1-二甲基乙醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙醇、乙醇/右旋柠檬烯组合(ethanol/d-limonene combination)、2-乙基-1，3-己二醇、乙氧基二甘醇(ethoxydiglycol)(由法国、里昂、嘉法狮制造的

(

by Gattefosse,Lyon,France))、甘油、二醇、月桂基氯、柠檬烯N-甲基甲酰胺(limonene N-methylformamide)、2-苯基乙醇、3-苯基-1-丙醇、3-苯基-2-丙烯-醇(3-phenyl-2-propen-l-ol)、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨醇单酯(polyoxyethylenesorbitan monoesters)、聚丙二醇425、伯醇(十三醇)、1，2-丙二醇、丁二醇、C3-C6三醇或它们的混合物、以及选自C₁₆或C₁₈单不饱和醇、C₁₆或C₁₈支链饱和醇和它们的混合物的极性脂质化合物、丙二醇、由西格玛奥德里奇公司以

20出售的山梨糖醇单月桂酸酯、鲨烯、三醋酸甘油酯、三氯乙醇、三氟乙醇、丙二醇和二甲苯。

脂肪醇、脂肪酸和脂肪酯是可用于一些实施方案中的双层流化剂。合适的脂肪醇的实施例包括脂族醇、癸醇、月桂醇(十二烷醇)、壬烯醇、橙花叔醇、1-壬醇、正辛醇和油醇。合适的脂肪酸酯的实施例包括乙酸丁酯、乳酸十六烷基酯、N，N-二甲基氨基乙酸癸酯(decyl N,N-dimethylamino acetate)、N，N-二甲基氨基异丙酸癸酯(decyl N,N-dimethylamino isopropionate)、油酸二甘醇酯(diethyleneglycol oleate)、癸二酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、N，N-二甲基氨基乙酸十二烷基酯(dodecyl N,N-dimethyamino acetate)、(N，N-二甲基氨基)丁酸十二烷基酯(dodecyl(N,N-dimethylamino)-butyrate)、N，N-二甲基氨基异丙酸十二烷基酯(dodecyl N,N-dimethylamino isopropionate)、2-(二甲基氨基)丙酸十二烷基酯(dodecyl 2-(dimethyamino)propionate)、E0-5-油基醚、乙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯(ethylacetoacetate)、丙酸乙酯、甘油单醚、甘油单月桂酸酯、甘油单油酸酯、甘油单亚油酸酯、异硬脂酸异丙酯、亚油酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯/脂肪酸单甘油酯组合、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、癸酸甲酯、月桂酸甲酯、丙酸甲酯、戊酸甲酯、1-单己酸甘油酯(1-monocaproyl glycerol)单甘油酯(中等链长)、烟酸酯(苄基)、乙酸辛酯、N，N-二甲基氨基乙酸辛酯(octyl N,N-dimethylamino acetate)、油酸油酯、N-乙酰脯氨酸正戊酯(n-pentyl N-acetylprolinate)、丙二醇单月桂酸酯、山梨糖醇二月桂酸酯、山梨糖醇二油酸酯、山梨糖醇单月桂酸酯、山梨糖醇单月桂酸酯、山梨糖醇三月桂酸酯山梨糖醇三油酸酯、蔗糖椰子脂肪酸酯混合物(sucrose coconut fatty ester mixture)、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单油酸酯、N,N-二甲基氨基乙酸十四烷基酯(tetradecyl N.N-dimethylaminoacetate)。合适的脂肪酸的实施例包括链烷酸、癸酸、二酸、乙基十八烷酸(ethyloctadecanoic acid)、己酸、乳酸、月桂酸、反式亚油酸、亚油酸、亚麻酸、新癸酸(neodecanoic acid)、油酸、棕榈酸、壬酸、丙酸和异油酸(vaccenic acid)。合适的脂肪醇醚的实施例包括α-单甘油醚(α-monoglyceryl ether)、E0-2-油基醚、E0-5-油基醚、E0-10-油基醚、聚甘油和醇的醚衍生物、和(1-O-十二烷基-3-O-甲基-2-O-(2',3'-二羟基丙基甘油)。

在一些实施方案中可以使用的完成剂(completing agent)的实施例包括β-环糊精复合物和γ-环糊精复合物、羟丙基甲基纤维素(例如，

934)、脂质体、萘二酰胺二酰亚胺(naphthalene diamide diimide)和萘二酯二酰亚胺(naphthalene diesterdiimide)。

可以包括浓度通常为0.1％-2.5％w/w的一种或多种抗氧化剂，诸如维生素C、维生素E、原花色素和α-硫辛酸。

在一些应用中，需要调节透皮给药制剂的pH值以有助于渗透或调节受试体中的酮组分和/或靶标化合物的性质。在一些情况下，将pH值调节至pH 3-6、pH 9-11或pH 10-11的水平，这可通过提供适当的缓冲剂或简单地用碱调节pH值来实现。

透皮给药制剂可以包括用作赋形剂或用作其他目的其他组分。例如，可以包括如抗氧化剂(例如抗坏血酸或α-硫辛酸)的防腐剂和抗菌剂。除了治疗活性成分和作为真皮渗透的主要效应物的组分之外的其它组分可以包括出于美观目的提供的那些(诸如薄荷醇或其它芳香剂)，和影响组合物的物理状态的组分，诸如乳化剂，例如

(其是热塑性聚氨酯和聚碳酸酯的混合物)。通常，这些成分以组合物的非常小的百分比存在。应理解，后者的辅助药剂既不是治疗成分，也不是主要负责皮肤渗透的组分。主要影响皮肤渗透的组分已经如上进行详细说明。然而，这些物质中的一些具有实现皮肤渗透的一些能力。例如，请参阅Kunta，J.R.等人，J.Pharm.Sci.(1997)86:1369-1373，描述了薄荷醇的渗透性能。

施用方法由治疗的性质决定，但可能不如制剂本身的性质关键。如果施用于皮肤区域，在一些情况下通过清洁或剥离来准备皮肤可能是有利的。在一些情况下，在施用透皮给药制剂本身之前调节皮肤区域的pH是有利的。透皮给药制剂的施用可以通过在皮肤上简单的按摩或通过使用诸如注射器或泵的装置来进行。也可使用贴剂。在一些情况下，覆盖施用区域以防止透皮给药制剂的蒸发或损失是有利的。

在施用区域基本上是皮肤的情况下，在提供透皮给药制剂后封闭该施用区域并使得渗透发生以恢复皮肤屏障是有利的。这样做的方便方式是施用包含亚油酸的组合物，亚油酸有效地关闭由本发明渗透剂提供的进入途径。这种施用也通过直接涂抹到皮肤区域上来完成，或者可以以测定量更精确地施用。

在一个实施方案中，含有CBD的透皮给药制剂包含表3的组分：

表3

在一个实施方案中，含有CBD的透皮给药制剂包含表4的组分：

表4

在一个实施方案中，含CBD的透皮给药制剂包含表5的组分：

表5

CBD可用于治疗多种疾病。这些疾病包括纤维肌痛、癫痫、精神健康疾病(包括精神分裂症、创伤后应激和焦虑)、疼痛、严重疼痛、慢性神经性疼痛、自闭症、酒精中毒、癌症、惊厥、克罗恩氏病(crohn’s disease)、多发性硬化症、AIDS、HIV、筋萎缩性侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis,ALS)、帕金森病、认知、镇静、肌痉挛/惊厥、炎症和溃疡性结肠炎。

在一个实施方案中，用于治疗疾病的透皮给药制剂包含大麻二酚和一种或多种其它活性剂。

在一个实施方案中，透皮给药制剂包含大麻二酚和用于治疗癌症的额外活性剂。

在一个实施方案中，透皮给药制剂包含大麻二酚和用于治疗癌症的额外活性剂，该额外活性剂选自图9中所示的活性剂。

在一个实施方案中，透皮给药制剂包含大麻二酚和用于治疗克罗恩氏病的额外活性剂，包括以下中的一种或多种：阿达木单抗(adalimumab)、英夫利昔单抗(infliximab)、类固醇、免疫抑制剂、硫唑嘌呤、巯嘌呤或甲氨蝶呤。

在一个实施方案中，透皮给药制剂包含大麻二酚和用于治疗多发性硬化症的额外活性剂，包括以下中的一种或多种：那他珠单抗(Natalizumab)(Tysabri)、干扰素β-1a、干扰素β-1b、格拉默(醋酸格拉替雷，Glatopa)(Glatiramer(Copaxone,Glatopa))、特立氟胺(Teriflunomide)(Aubagio)、芬戈莫德(Fingolimod)(Gilenya)、富马酸二甲酯(Tecfidera)、奥瑞珠单抗(Ocrelizumab)(Ocreveus)、阿仑单抗(Alemtuzumab)(Lemtrada)、米托蒽醌(mitoxantrone)(Novantrone)、类固醇、甲泼尼龙(methylprednisolone)、泼尼松(prednisone)、ACTH或血浆置换剂。

在一个实施方案中，透皮给药制剂包含大麻二酚和用于治疗AIDS和HIV的额外活性剂，包括以下中的一种或多种：阿巴卡韦(Abacavir)、地达诺新(Didanosine)、恩曲他滨(Emtricitabine)、拉米夫定(Lamivudine)、司他夫定(Stavudine)、替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide)、替诺福韦酯(Tenofovir disoproxil fumarate)、齐多夫定(Zidovudine)、地拉韦定(Delavirdine)、多拉韦林(Doravirine)、依法韦仑(Efavirenz)、依曲韦林(Etravirine)、奈韦拉平(Nevirapine)、利匹韦林(Rilprivirine)、阿扎那韦(Atazanavir)、地瑞那韦(Darunavir)、膦沙那韦(Fosamprenavir)、茚地那韦(Indinavir)、洛匹那韦加利托那韦(Lopinavir plus ritonavir)、奈非那韦(Nelfinavir)、利托那韦(Ritonavir)、沙奎那韦(Saquinavir)、替普那韦(Tipraniavir)、恩夫韦地(Enfuvirtide)、马拉韦罗(Maraviroc)、比卡特韦(Bictegravir)、度鲁特韦(Dolutegravir)、埃替拉韦(Elvitegravir)、雷特格韦(Raltegravir)、阿扎那韦加可比司他(Atazanavir pluscobicistat)、埃替拉韦加TDF加FTC加可比司他(Elvitegravir plus TDF plus FTC pluscobicistat)、阿巴卡韦加拉米夫定(Abacavir plus lamivudine)、阿巴卡韦加拉米夫定加齐多夫定(Abacavir plus lamivudine plus zidovudine)、阿巴卡韦加可比司他(Atazanavir plus cobicistat)、比卡特韦加替诺福韦艾拉酚胺加恩曲他滨(Bictegravirplus tenofovir alafenamide plus emtricitabine)、地瑞那韦加可比司他(Darunavirplus cobicistat)、地瑞那韦加可比司他加替诺福韦艾拉酚胺加恩曲他滨(Darunavirplus cobicistat plus tenofovir alafenamide plus emtricitabine)、度鲁特韦加阿巴卡韦加拉米夫定(Dolutegravir plus abacavir plus lamibudine)、度鲁特韦加利匹韦林(Dolutegravir plus rilprivirine)、多拉韦林加替诺福韦酯(Doravirine plustenofovir disoproxil fumurate)、依法韦仑加替诺福韦酯加恩曲他滨(Efavirenz plustenofovir disoproxil fumarate plus emtricitabine)、依法韦仑加可比司他加替诺福韦酯加恩曲他滨(Elvitegravir plus cobicistat plus tenofovir disoproxilfumarate plus emtricitabine)、依法韦仑加可比司他加替诺福韦酯(Elvitegravir pluscobicistat plus tenofovir disoproxil fumarate)、利普林加替诺福韦艾拉酚胺加恩曲他滨(Rilprivine plus tenofovir alafenamide plus emtricitabine)、利普林加替诺福韦酯加恩曲他滨(Rilpivirine plus tenofovir disoproxil fumarate plusemtricitabine)、替诺福韦艾拉酚胺加恩曲他滨(Tenofovir alafenamide plusemtricitabine)、替诺福韦酯加恩曲他滨(Tenofovir disoproxil fumarate plusemtricitabine)、替诺福韦酯加拉米夫定或齐多夫定加拉米夫定(Tenofovir disoproxilfumarate plus lamivudine or Zidovudine plus lamivudine)。

在一个实施方案中，透皮给药制剂包含大麻二酚和用于治疗肌萎缩侧索硬化症的额外活性剂，包括以下中的一种或多种：利鲁唑(riluzole)(Rilutek)或依达拉奉(edaravone)(Radicave)。

在一个实施方案中，透皮给药制剂包含大麻二酚和用于治疗帕金森病的额外活性剂，包括以下中的一种或多种：甲磺酸苯扎托品(Benztropine mesylate)、恩他卡朋(Entacapone)、多巴胺受体(Dopar)、拉洛多(Larodopa)、左旋多巴(Levodopa)和卡比多巴(carbidopa)、普拉克索(Pramipexole)、雷沙吉兰(Rasagiline)、盐酸罗匹尼罗(Ropinirole HCl)、罗替戈汀(Rotigotine)、沙芬酰胺(Safinamide)、答是美(Tasmar)或三己芬迪(Trihexphenidyl)。

在一个实施方案中，透皮给药制剂包含大麻二酚和用于治疗溃疡性结肠炎的额外活性剂，包括以下中的一种或多种：抗炎药、磺胺类药物、皮质类固醇、免疫抑制剂、抗生素、5-氨基水杨酸、巴柳氮(Balsalazide)、氨水杨酸(mesalamine)、奥沙拉嗪(olsalazine)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、免疫抑制剂、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、环孢霉素、他克莫司(tacrolimus)、阿达木单抗、阿达木单抗-atto、阿达木单抗-adbm、修美乐(Humira)、赛妥珠单抗(certolizumab)、妥珠单抗(certolizumab pegol)、格列美单抗(glimumab)、英夫利昔单抗、英夫利昔单抗-Abda、英夫利昔单抗-dyyb、类克(Remicade)、托法替尼(tofacitinib)或维多珠单抗(vedolizumab)。

多种治疗剂可用于透皮给药制剂中，包括麻醉剂、脂肪去除化合物、营养素、用于治疗偏头痛的非甾体抗炎药(NSAID)剂、毛发生长调节剂、抗真菌剂、抗病毒剂、疫苗组分、组织体积增强化合物、溶脂治疗剂、伤口愈合化合物、有助于实现戒烟的化合物、用于防止胶原紧缩的药剂、皱纹减轻化合物(诸如

)、皮肤增亮化合物、用于缓解瘀斑的化合物、包括用于治疗癫痫的大麻二酚的大麻素、用于脂肪分解的化合物、用于治疗多汗症的化合物、痤疮治疗剂、用于医学或美容纹身的皮肤着色的颜料、防晒化合物、激素、胰岛素、鸡眼/老茧去除剂、疣去除剂和通常需要进行透皮给药的任何治疗剂或预防剂。如上所述，给药可以简单地实现穿过皮肤进入局部皮下位置的运送，例如治疗指甲真菌或调节毛发生长，或者可以实现全身给药，例如在使用疫苗的一些情况下是期望的。

除了本发明的组合物和制剂本身之外，该方法可以采用亚油酸进行随后处理。由于透皮治疗通常打开皮肤屏障，这实际是透皮治疗的目的，因此在治疗完成后闭合施用区域是有必要的。因此，用透皮给药制剂治疗之后、可以用包含亚油酸的组合物治疗皮肤区域以闭合施用区域。亚油酸的施用适用于任何导致损害皮肤作为保护层的能力的透皮过程。实际上，大多数透皮治疗具有这种效果，因为它们的功能是使得酮组分至少穿过表皮到达真皮，并且如果实现系统性施用，则穿过真皮本身。

对于作为治疗剂的麻醉剂的施用，局部麻醉剂可以是以下中的一种或多种：苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、可卡因、依替卡因、马比佛卡因(mepivacaine)、普莫卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、氧普鲁卡因(oxyprocaine)、丙美卡因、罗哌卡因、达克罗宁、地布卡因、丙氧卡因、氯二甲酚、辛可卡因、地昔卡因、二胺卡因、己卡因、左布比卡因、丙氧卡因、吡咯卡因、利索卡因、罗多卡因，及其药学上可接受的衍生物和生物电子等排体(bioisosteres)。也可以使用麻醉剂的组合。麻醉剂以有效量包含在该组合物中。根据麻醉剂，麻醉剂或组合物的量通常在1％w/w至50％w/w的范围内。本发明的组合物提供了快速、持久的渗透释放。待治疗的疼痛可以是创伤性疼痛和/或炎性疼痛。

在一个实施方案中，施用麻醉剂以减轻与侵入性脂肪沉着体去除相关的疼痛。由于健康和美容原因，特定去除脂肪沉着体是有吸引力的。所采用的方法包括吸脂和注射脂肪溶细胞剂，诸如脱氧胆酸(DCA)。例如，授予或许可给Kythera Biopharmaceuticals的一系列专利涉及用于非手术除去局部脂肪的方法和组合物，该方法和组合物涉及注射含有DCA或其盐的组合物。代表性的授权专利涉及制剂(8,367,649)；使用方法(8,846,066；7,622,130；7,754,230；8,298,556)；和合成DCA(7,902,387)。

在本发明的这一方面，常规的侵入性脂肪去除技术与通过透皮施用疼痛缓解有效剂(通常是利多卡因或相关麻醉剂)一起使用。在一些实施方案中，在侵入性脂肪去除过程之前、期间或之后立即将疼痛缓解透皮制剂施用于经受疼痛的区域。

该组合物中可以包括额外治疗剂。例如，可包括氢化可的松或醋酸氢化可的松，其量在0.25％w/w到约0.5％w/w的范围内。可以包含薄荷醇、苯酚和如樟脑的萜类化合物以用于冷却缓解疼痛。例如，可以包括薄荷醇，其量在约0.1％w/w至约1.0％w/w的范围内。

含有麻醉剂的组合物可有助于暂时缓解与轻度烧伤、割伤、擦伤、皮肤刺激、炎症和由于肥皂、洗涤剂或化妆品引起的皮疹相关的疼痛和瘙痒，或如上所述与去除脂肪沉着体相关的疼痛。

在另一实施方案中，通过透皮施用提供营养物。本发明的制剂在许多情况下是有用的。对于运动员，透皮给药制剂可以向疲劳的肌肉给药足够量的诸如酮组分的乳酸中和剂，以减轻运动员由于乳酸堆积而感觉到的灼热感。这使得运动员在更长的时间段内继续以最佳水平表现。此外，运动员或其他“锻炼(working out)”的人消耗大量的能量，并且需要产生能量，尤其是在他们的肌肉组织的那些区域，而这些区域涉及进行锻炼，因此需要消耗大量的卡路里。这些营养物可以直接提供，而不需要口服摄入，口服摄入会起到反作用并且相对缓慢。

对否则将通过静脉施用的个体(该个体需要例如包括电解质和易代谢的营养物(诸如葡萄糖)的血液平衡剂)的紧急医疗治疗，可以替代地通过按摩该制剂通过皮肤来非侵入性地治疗并因此允许系统性给药，以改变血流中的水平。

除了这些应用之外，已经注意到根据本发明的营养物的施用还减轻了饥饿感。因此，本发明的透皮给药制剂和本发明的方法有助于促进减肥，因为减轻饥饿感后所需的热量摄入低于常规消耗食物所经历的热量摄入。因此，除了由于运动需要额外热量或代谢平衡物的个体及除不能自己口服进食的那些个体之外，本发明方法的合适受试体包括要求控制其热量摄入以调节其体重的个体。特别是考虑到在美国普遍公认的肥胖症流行病，这为一组受益于本发明方法的重要受试体。

很明显，所需成分的性质将根据施用的目的而变化。根据需要，可以施用诸如氨基酸、葡萄糖、果糖、简单脂肪、各种维生素、辅因子和抗氧化剂的简单营养物和稍微复杂的食品以及中和剂。

在一些实施方案中，用于运动能力的组分包括β-丙氨酸、L-肉碱、三磷酸腺苷、右旋糖、一水肌氨酸、β-羟基-β-丁酸甲酯(beta hydroxy-betamethylbutyrate,HMB)、支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)、谷胱甘肽、磷酸钠和咖啡因。药用营养物的组分包括氨基酸、右旋糖、脂类、Na⁺、K⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、醋酸盐、Cl^-、P、多种维生素和微量元素。而用于减肥的组分包括共轭亚油酸、麻黄、咖啡因和水杨苷。

本文提供的透皮给药制剂的某些实施方案可以补充有在发明人的相关申请中的更详细描述的制剂组分，相关申请包括在2018年9月14日提交的美国申请号16/132,358、标题为“用于透皮施用缓冲剂的方法和制剂”的申请，2018年9月14日提交的国际申请号PCT/US18/51250、标题为“施用和治疗方法”的申请，以及布鲁斯桑德在2018年4月17日提交的国际专利申请PCT/US18/28017、标题为“用于抑制实体瘤转移、色素沉着过度和痛风的缓冲剂的亲本非系统性施用”的申请，且所有这些文献通过引用整体并入本文。

在一些具体实施方案中，需要调节透皮给药制剂的pH，并将pH调节至pH 9-11或pH10-11的水平，这可以通过提供适当的缓冲剂或简单地用碱调节该pH而实现。在其它实施方案中，需要将透皮给药制剂的pH调节至pH 4-6的水平，这可以通过提供适当的缓冲剂或简单地用酸调节pH而实现。

在一些应用中，用于透皮给药的制剂可以例如包含：

其量例如为约10-95％w/w；约20-85％w/w、约20-75％w/w、约20-50％w/w。

另一方面，某些实施方案涉及缓释给药平台(sustained release drug deliveryplatform)，该缓释给药平台非限制性地在施用后约3天、施用后约7天、施用后约10天、施用后约15天、施用后约20天、施用后约25天、施用后约30天、施用后约45天、施用后约60天、施用后约75天或施用后约90天的时间段内释放一种或多种治疗性化合物，该一种或多种治疗化合物被公开并制备成本文所述的制剂。在该实施方案的其他方面，缓释给药平台非限制性地在施用后至少3天、施用后至少7天、施用后至少10天、施用后至少15天、施用后至少20天、施用后至少25天、施用后至少30天、施用后至少45天、施用后至少60天、施用后至少75天或施用后至少90天的时间段内以基本上一级释放动力学释放本文公开的一种或多种治疗化合物。

本说明书中描述的制剂还可以包含多于一种治疗化合物，如经治疗的特定适应症所期望的，优选具有不会不利地影响其他蛋白质的互补活性的治疗化合物。用于体内施用的透皮给药制剂可以是无菌的。这可以例如但不限于在制备透皮给药制剂之前或之后通过无菌滤膜过滤，或者本领域已知的其它方法包括但不限于巴氏灭菌来实现。

用于施用的包装和仪器具可由多种考虑因素确定，例如但不限于待施用的材料体积、储存条件、熟练的医疗从业者是否进行施用或患者的依从性、剂量方案、地缘政治环境(例如，对于发展中国家而言暴露于极端温度条件)和其它实际考虑因素。

在某些实施方案中，试剂盒可以包括但不限于一种或多种包含一种或多种本文所述制剂的乳膏或洗剂。在各种实施方案中，试剂盒可以包含用于透皮、外用或皮下施用的制剂组分，该制剂组分被配制成作为乳液涂布贴剂进行施用。在所有这些实施方案和其它实施方案中，试剂盒可以含有一种或多种根据上述的任一项的洗剂、乳膏、贴剂等，其中每个贴剂含有用于施用至受试体的单一单位剂量。

任选地包括成像组分，并且包装也可包括用于透皮给药制剂的书面或网络可得到的说明书。容器可包括例如药瓶、瓶子、贴剂、注射器、预填充注射器、管或本领域熟知的用于多分配器包装的各种形式中的任一种。

方法

本文提供了使用下文所述的用于透皮给药的透皮给药制剂治疗、预防或改善疾病、病症、病况或其症状或与其相关的病况的方法。本文提供的方法可以包括或由向有需要的受试体的皮肤外用施用本文所述的一种或多种透皮给药制剂组成。优选但非限制性的实施方案涉及用于治疗、预防、抑制或改善以下描述的疾病、病症、病况或症状的方法。

癌症和肿瘤

本文提供的许多实施方案涉及治疗癌症和/或肿瘤的各种方法。根据本发明的治疗患者癌症的方法的示例性实施方案包括向有需要的患者外用施用和/或透皮施用有效量的、包含一种或多种缓冲剂的透皮给药制剂，其中所述施用有效抑制或预防肿瘤或肿瘤细胞的生长。

另一实施方案涉及一种预防肿瘤细胞的转移的方法，该方法包括向有此需要的患者外用施用和/或透皮施用有效量的、包含一种或多种缓冲剂的透皮给药制剂，其中所述施用有效抑制或预防肿瘤或癌细胞的转移。

另一实施方案涉及一种防止肿瘤细胞的内渗的方法，该方法包括向有需要的患者外用施用和/或透皮施用有效量的、包含一种或多种缓冲剂的透皮给药制剂，其中所述施用有效抑制或防止肿瘤细胞的内渗。

另一实施方案涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括i)选择一种本文所述的治疗剂(例如化疗剂或免疫治疗剂)并将该治疗剂配制在包含一种或多种缓冲剂的透皮给药制剂中，和iii)以有效抑制或预防肿瘤或肿瘤细胞生长的量外用施用和/或透皮施用该制剂。

另一实施方案涉及一种改善癌症或肿瘤、延长癌症或肿瘤的缓解期或维持癌症或肿瘤的缓解的方法，该方法包括向有需要的患者外用施用和/或透皮施用有效量的、包含一种或多种缓冲剂的透皮给药制剂，其中透皮施用有效改善癌症或肿瘤、延长癌症或肿瘤的缓解期或维持癌症或肿瘤的缓解。

在其它实施方案中，一种治疗患者中癌症的方法包括向有需要的患者外用施用和/或透皮施用有效量的、包含一种或多种缓冲剂的透皮给药制剂，其中该施用有效改变患者中邻近实体瘤或癌细胞的组织或微环境的pH，其中邻近实体瘤或癌细胞的组织或微环境的pH变化抑制实体瘤或癌细胞的生长。

在其它实施方案中，提供了一种改变患者中邻近实体瘤或癌细胞的组织或微环境的pH的方法。这些实施方案通常包括向有需要的患者外用施用和/或透皮施用有效量的、包含一种或多种缓冲剂的透皮给药制剂，其中该施用有效改变患者中邻近实体瘤或癌细胞的组织或微环境的pH。

在其它实施方案中，提供了一种抑制或预防患者中肿瘤的转移的方法。这些实施方案通常包括向有需要的患者外用施用和/或透皮施用有效量的、包含一种或多种缓冲剂的透皮给药制剂，其中该施用有效改变患者中邻近实体瘤或癌细胞的组织或微环境的pH，并且其中邻近实体瘤或癌细胞的组织或微环境的pH的变化抑制或预防肿瘤或癌细胞的转移。

在其它实施方案中，提供了一种抑制或预防患者中肿瘤细胞的内渗的方法。这些实施方案通常包括向有需要的患者外用施用和/或透皮施用有效量的、包含一种或多种缓冲剂的透皮给药制剂，其中该施用有效抑制或防止肿瘤细胞的内渗。

本文提供的制剂用于治疗许多癌症的方法中，癌症包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌、皮肤癌、结肠直肠癌、肾癌、肝癌和甲状腺癌。

本文提供的制剂还用于治疗癌症或肿瘤的方法中，癌症或肿瘤包括但不限于肾上腺皮质癌、基底细胞癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、视网膜母细胞瘤、胃(腹部)癌、胃肠肿瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞(肝)癌、胰岛细胞肿瘤(内分泌胰腺)、肾(肾细胞)癌、喉癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、直肠癌和甲状腺癌。

虽然本文提供的方法的优选实施方案通常涉及特定癌症、实体瘤或它们的分组，但是可以根据本文提供的实施方案测试有效的合适癌症和肿瘤的更完整但非限制性列表包括以下：淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、艾滋病相关癌症、卡波西(kaposi)肉瘤(软组织肉瘤)、艾滋病相关淋巴瘤(淋巴瘤)、原发性CNS淋巴瘤(淋巴瘤)、肛门癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、儿童症(childhood)、中枢神经系统(脑癌)、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、儿童膀胱癌、骨癌(包括尤文肉瘤和骨肉瘤以及恶性纤维组织细胞瘤)、脑瘤、乳腺癌、儿童乳腺癌、支气管瘤、伯基特淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤)、类癌瘤(胃肠的)、儿童类癌瘤、心脏(心脏)瘤、中枢神经系统肿瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、儿童(脑癌)、胚胎瘤、儿童(脑癌)、生殖细胞瘤(儿童脑癌)、原发性CNS淋巴瘤、宫颈癌、儿童宫颈癌、胆管癌、脊索瘤(儿童)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性肿瘤、结肠直肠癌、儿童结肠直肠癌、颅咽管瘤(儿童脑癌)、皮肤T细胞淋巴瘤、原位导管癌(DCIS)、胚胎瘤、(儿童脑CNS癌)、子宫内膜癌(子宫癌)、室管膜瘤、食道癌、儿童食道癌、神经母细胞瘤(头颈癌)、尤文肉瘤(骨癌)、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞瘤、眼癌、儿童眼内黑色素瘤、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、输卵管癌症、骨纤维组织细胞瘤(恶性的，和骨肉瘤)、胆囊癌、胃(腹部)癌，儿童胃(腹部)癌、胃肠类癌瘤，胃肠间质瘤(GIST)(软组织肉瘤)、儿童胃肠道间质瘤、生殖细胞瘤、儿童中枢神经系统生殖细胞瘤、儿童颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、睾丸癌、妊娠滋养细胞疾病、毛细胞白血病、头颈癌、心脏肿瘤、肝细胞(肝)癌、组织细胞增生病(朗格汉斯细胞癌)、霍奇金淋巴瘤、下咽癌(头颈癌)、眼内黑素瘤、儿童眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、(胰腺神经内分泌肿瘤)、卡波西肉瘤(软组织肉瘤)、肾(肾细胞)癌、朗格汉斯细胞组织增生病、喉癌(头颈癌)、白血病、唇和口腔癌(头颈癌)、肝癌、肺癌(非小细胞和小细胞)、儿童肺癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、骨和骨肉瘤的恶性纤维组织细胞增生病、黑素瘤、儿童黑素瘤、黑素瘤(眼内)、儿童眼内黑素瘤、梅克尔细胞癌(皮肤癌)、间皮瘤、儿童间皮癌、转移癌、转移性鳞状颈癌伴隐匿性原发性(头颈癌)、伴有NUT基因变化的中线束癌、口腔癌(头颈癌)、多发性内分泌瘤形成综合征-见儿童期异常癌症、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样真菌病(淋巴瘤)、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、骨髓性白血病、慢性(CML)、骨髓性白血病(急性AML)、骨髓增生性肿瘤、鼻腔和副鼻窦癌(头颈癌)、鼻咽癌(头颈癌)、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌(唇和口腔癌以及口咽癌)、骨肉瘤和骨的恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、儿童卵巢癌、胰腺癌、儿童胰腺癌、胰腺内分泌肿瘤(胰岛细胞肿瘤)、乳头状瘤病、副神经节瘤、儿童副神经节瘤、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、儿童嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、妊娠和乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、复发性癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、儿童横纹肌肉瘤(软组织肉瘤)、儿童血管化肿瘤(软组织肉瘤)、尤文肉瘤(骨癌)、卡波西肉瘤(软组织肉瘤)、骨肉瘤(骨癌)，软组织肉瘤、子宫肉瘤、Sézary综合征(淋巴瘤)、皮肤癌、儿童期皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、伴有隐匿性原发性的鳞状颈癌、胃(胃部)癌、儿童期胃、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、儿童期睾丸癌、喉癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管肾的移行细胞癌(肾细胞癌)、输尿管和肾盂(移行细胞癌肾细胞癌)、尿道癌、子宫癌(子宫内膜癌)、子宫肉瘤、阴道癌、儿童期阴道癌、血管瘤(软组织肉瘤)、外阴癌和维尔姆斯瘤(和其它儿童期肾肿瘤)。

尿和肾结石及相关病症

肾结石(结石病、肾石病)在人类和动物中是常见的，并且它们通常包括由在膀胱、肾和尿道内部形成的矿物质和盐行成的固体沉积。当尿液浓缩时，经常形成这种结石，使得矿物质结晶并粘在一起。而且，当受试体未饮用足够的水时，可能存在尿酸堆积，认为尿酸堆积与这些结石的形成有关。还认为受试体尿中的过度酸性环境导致肾结石的形成。结石可能是相当令人痛苦并且可能导致并发症，如阻塞连接肾脏和膀胱的管道。已发现本文提供的透皮给药制剂的实施方案可用于治疗、抑制、改善受试体的尿结石和肾结石。

因此，本文提供的其它实施方案涉及治疗尿结石和肾结石以及相关病症的方法。在示例性实施方案中，根据本发明的改善或治疗泌尿系结石的方法通常包括向有需要的患有泌尿系结石的患者外用施用和/或透皮施用有效量的、包含一种或多种缓冲剂的经皮给药制剂，其中所述透皮给药有效改善、治疗或减轻所述患者的泌尿系结石的症状。

涉及结石的此类病况的实施例包括但不限于膀胱结石、肾结石(钙、草酸钙、磷酸钙、胱氨酸、磷酸铵镁、尿酸、鸟粪石)、肾结石、双侧结石病、妊娠期尿石病、儿科结石、动物结石(例如动物的尿结石)、单肾患者中的结石、肾石病、其他类型的结石(例如膀胱、泌尿)、具有出血素质和相关病症的患者、尿石病，以及与诸如碎石术或输尿管镜检查术的医学或外科手术结合。

在某些实施方案中，患者是动物，例如宠物(例如猫、狗、鸟)、耕畜或家畜。在非限制性优选实施方案中，所治疗的尿结石可以是膀胱结石或肾结石。

皮肤病症

其它实施方案涉及治疗患者的皮肤病况或病症的方法。这些实施方案通常包括向具有皮肤病况或病症以及有需要的患者外用施用和/或透皮施用有效量的、包含一种或多种缓冲剂的透皮给药制剂，其中所述施用有效改善、治疗或减轻皮肤病况或病症的症状。

在特定实施方案中，本文治疗的示例性但非限制性的皮肤病症是黑斑病。黑斑病是导致皮肤色素沉着问题(诸如褐色至灰褐色斑点)的常见皮肤问题，通常在面部、面颊、鼻梁、前额、下巴和上唇之上。

黑斑病被认为是由避孕药、妊娠和激素疗法、压力、甲状腺疾病和日光照射引发或恶化的。阳光照射被认为是引起黑斑病的原因，因为紫外线影响控制色素(黑色素细胞)的细胞。

因此，在某些实施方案中提供了治疗黑斑病的方法，该方法包括向患有黑斑病以及有需要的患者外用施用和/或透皮施用有效量的、包含一种或多种缓冲剂的透皮给药制剂，其中所述施用有效改善、治疗或减轻黑斑病的症状的。在一些实施方案中，本发明的方法使用本文提供的透皮给药制剂，其与另一种黑斑病治疗(例如防晒)联合或共同施用。

所治疗的皮肤的另一种病症或病况是皮肤损伤。这些实施方案通常包括向具有皮肤损伤以及有需要的患者外用施用和/或透皮施用有效量的、包含一种或多种缓冲剂的制剂，其中所述施用有效改善、治疗或减轻皮肤损伤或与皮肤损伤相关的症状。

其它实施方案涉及赋活皮肤(rejuvenating skin)，因此提供了一种赋活皮肤的方法，该方法包括向需要赋活皮肤的受试体外用施用和/或透皮施用有效量的、包含一种或多种缓冲剂的透皮给药制剂。

在某些实施方案中，提供了一种预防或改善患者皮肤中胶原蛋白酰化的方法。替代实施方案还涉及皮肤的预处理以预防或改善由胶原蛋白酰化和其它因素引起的皮肤损伤。

制备电解质平衡制剂的另一种方法是通过以不同的量或比例掺入不同的缓冲剂来避免电解质失衡。可以以不同量或比例一起使用的缓冲剂的非限制性实施例包括碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁和碳酸钾。根据制剂使用包括2、3、4、5或更多种缓冲剂的特定缓冲剂的混合物。此外，每种缓冲剂的相对量或比例可以变化，例如，其中相对量为1:1.10w/w；1:1.15w/w；1:1.20w/w；1:1.25w/w；1:1.30w/w；1:1.35w/w；1:1.40w/w；1:1.45w/w；1:1.50w/w；1:1.55w/w；1:1.60w/w；1:1.65w/w；1:1.70w/w；1:1.75w/w；1:1.80w/w；1:1.85w/w；1:1.90w/w；1:1.95w/w；1:2w/w；1:2.5w/w；1:3w/w；1:3.5w/w；1:4w/w，1:4.5w/w；1:5w/w，1:5.5w/w；1:6w/w；1:6.5w/w；1:7w/w；1:8w/w；1:9w/w；或1:10w/w。当存在两种或两种以上缓冲剂时，缓冲剂的这些比例是适用的，并且该比例在任何两种缓冲剂之间都是适用的。

制剂

用于透皮给药的制剂可以例如包含两种组分，或者其可以包含一种或多种缓冲剂和渗透剂。然而，渗透剂通常小于85％w/w。透皮给药制剂可以具有至少1％w/w的洗涤剂。例如，合适的制剂可以包含约10-56％w/w的缓冲剂和渗透剂。一方面，本文公开了一种用于通过受试体的皮肤透皮给药一种或多种缓冲剂的透皮给药制剂，该透皮给药制剂包含：缓冲剂，该缓冲剂包含约10-56％w/w的量的碳酸盐；约5至55％w/w的量的透皮给药制剂；至少1％w/w的量的洗涤剂部分；并且其中该制剂包含从无至高达约77％w/w的水。

在一个实施方案中，透皮给药制剂中包括碳酸氢钠的碳酸盐的量为至少1％w/w、至少2％w/w、至少3％w/w、至少4％w/w、至少5％w/w、至少6％w/w、至少7％w/w、至少8％w/w、至少9％w/w、至少10％w/w、至少15％w/w、至少20％w/w、至少25％w/w、至少30％w/w、至少35％w/w、至少40％w/w、至少45％w/w、至少50％w/w、至少55％w/w、至少60％w/w、至少65％w/w、至少70％w/w、至少75％w/w、至少80％w/w、至少85％w/w、至少90％w/w、至少95％w/w或更多。

另一方面，本文公开了一种透皮给药a％的碳酸盐的方法，至少包括：缓冲剂，该缓冲剂包含约10-45％w/w的量的碳酸盐；约5至55％w/w的量的透皮给药制剂；约1-15％w/w的量的洗涤剂部分；并且其中该制剂包含通过受试体皮肤的量为约15至65％w/w的量的水，其中该制剂的碳酸盐的量为所述制剂的约15-32％w/w。

在另一实施方案中，透皮给药制剂中包含碳酸盐(包括碳酸氢钠)的缓冲剂的量为至少1％w/w、至少2％w/w、至少3％w/w、至少4％w/w、至少5％w/w、至少6％w/w、至少7％w/w、至少8％w/w、至少9％w/w、至少10％w/w、至少15％w/w、至少20％w/w、至少25％w/w、至少30％w/w、至少35％w/w、至少40％w/w、至少45％w/w、至少50％w/w、至少55％w/w、至少60％w/w、至少65％w/w、至少70％w/w、至少75％w/w、至少80％w/w、至少85％w/w、至少90％w/w、至少95％w/w或更多。

另一方面，本文公开了一种用于通过受试体的皮肤透皮给药治疗剂的制剂，其中该制剂包含有效治疗受试体的病症的量的至少一种活性剂，并且该制剂包含：缓冲剂，该缓冲剂包含约10-45％w/w的量的碳酸盐；约5至55％w/w的透皮给药制剂；约1-15％w/w的量的洗涤剂部分；其中该制剂包含通过受试体皮肤的量为约15至65％w/w的水，其中该制剂的碳酸盐的量为该制剂(治疗性)的量的约15-32％w/w，并且其中该制剂的碱度增强所述治疗剂的渗透性。

一方面，本文公开了一种用于通过受试体的皮肤透皮给药一种或多种缓冲剂的制剂，该制剂包含：缓冲剂，该缓冲剂包含约10-45％w/w的量的碳酸盐；约5至55％w/w的量的透皮给药制剂；约1-15％w/w的量的洗涤剂部分；并且其中该制剂包含约15至65％w/w的量的水，并且其中该制剂包含小于约12％w/w的透皮给药制剂。

另一方面，本文公开了一种用于透皮给药制剂的碳酸盐的方法，该制剂包括：缓冲剂，该缓冲剂包含约10-45％w/w的量的碳酸盐；约5至55％w/w的量的透皮给药制剂；约1-15％w/w的量的洗涤剂部分；并且其中该制剂包含约15至65％w/w的量的水，并且其中该制剂包含小于约12％w/w的通过受试体的皮肤的透皮给药制剂，其中该制剂的碳酸盐的量为制剂的约15-32％w/w，其中该制剂包含小于约12％w/w的透给药送制剂，并且其中制剂的碱度增强治疗剂的渗透性。

另一方面，本文公开了一种用于通过受试体的皮肤透皮给药治疗剂的制剂，其中该制剂包含治疗受试体的病况的有效的量的至少一种活性剂，并且该制剂包含：缓冲剂，该缓冲剂包含约10-45％w/w的量的碳酸盐；约5至55％w/w的量的透皮给药制剂；约1-15％w/w的量的洗涤剂部分；其中该制剂包含通过受试体皮肤约15至65％w/w的量的水，其中制剂的碳酸盐的量为所述制剂的约15-32％w/w，并且其中该制剂包含少于约12％w/w的透皮给药制剂。

在一些实施方案中，合适的透皮给药制剂包含：小于约5％w/w的量的Siligel^TM；约10-65％w/w的量的水；约0.5-10％w/w的量的棕榈酸异丙酯；约0.25-10％w/w的量的硬脂酸；约0.25-10％w/w的量的十六醇；约0.25-5％w/w的量的甘油；约0.25-10％w/w的量的透皮给药制剂；小于约5％w/w的量的乙醇；小于约5％w/w的量的苯甲醇；约0.1-5％w/w的量的氢氧化钠50％w/v；以及约1-32％w/w的量的碳酸氢钠。

在一些实施方案中，合适的透皮给药制剂包含：约20-85％w/w的量的

以及约15-45％w/w的量的碳酸氢钠(3DF)。

在一些实施方案中，透皮给药制剂包含：约20-85％w/w的量的

和约15-45％w/w的量的碳酸氢钠(Milled#7)。

在一些实施方案中，合适的透皮给药制剂包含：小于约5％w/w的量的Siligel^TM；约10-55％w/w的量的水；约0.5-10％w/w的量的棕榈酸异丙酯；约0.25-5％w/w的量的硬脂酸；约0.25-10％w/w的量的十六醇；约0.5-10％w/w的量的杏仁油；约0.25-10％w/w的量的丙二醇；小于约5％w/w的量的乙醇；小于约5％w/w的量的苯甲醇；约0.1-5％w/w的量的氢氧化钠50％w/v；以及约1-32％w/w的量的碳酸氢钠。

本发明的制剂和方法所获得的惊人效果部分归因于改善的透皮给药制剂，该透皮给药制剂增强碳酸盐通过皮肤的给药。本发明的透皮给药制剂可以包括非离子表面活性剂。申请人已发现通过使用具有本文公开的粒度的碳酸盐，与本文公开的渗透剂一起给药，并且在一些实施方案中提供非离子表面活性剂和极性胶凝剂的组合，提高了所得制剂的碳酸盐的渗透能力和碳酸盐的有效给药水平。

在透皮给药制剂中，渗透剂是基于醇(诸如苯甲醇)的组合，以提供最终制剂的0.5-20％w/w的浓度，且透皮给药制剂提供该制剂的25-70％w/w。当药剂是诸如碳酸氢钠的缓冲剂时，这些渗透剂也是有用的，但可能需要较少的透皮给药制剂-例如当碳酸氢钠以如本文所公开的高浓度存在时，透皮给药制剂少于12％w/w。

在一些实施方案中，缓冲组分是在肿瘤细胞微环境中导致pH为7-8的任何弱碱性化合物或组合。在一些实施方案中，该制剂的pH为7-10。除了碳酸盐和/或碳酸氢盐之外，这些缓冲剂包括赖氨酸缓冲剂、氯乙酸盐缓冲剂、三羟甲基氨基甲烷缓冲剂(即，使用三(羟甲基)氨基乙烷的缓冲剂)、磷酸盐缓冲剂和使用pKa值与赖氨酸相似的非天然氨基酸的缓冲剂。在一些实施方案中，碳酸盐和/或碳酸氢盐的量为制剂的约7-32％w/w。例如，此类天然形式的对映异构体或具有较长或较短碳链的赖氨酸类似物形或其分支形式。也可使用组氨酸缓冲剂。通常，组合物中缓冲剂的浓度在10-50％w/w的范围内。碳酸氢钠或碳酸钠或两者的更通常的范围是10-35％w/w。在一些实施方案中，碳酸盐的量为制剂的约15-32％w/w。

或者，渗透剂组分包含完成组分以及足以赋予粘度和粘弹性的一种或多种电解质、一种或多种表面活性剂和一种醇。该完成组分可以是极性液体、非极性液体或两亲物质。

透皮给药制剂中碳酸盐的百分比将取决于给药以对治疗病症具有有用效果所需的量。通常，碳酸盐可以以低至1％w/w、高达约50％w/w的量存在于该制剂中。通常浓度可包括15-32％w/w。由于所需的碳酸盐百分比取决于施用频率，以及分配给各应用施用的时间，因此碳酸盐的水平可以在宽范围内变化。在一些实施方案中，碳酸盐是研磨至粒度小于200μm的碳酸钠和/或碳酸氢钠。在一些实施方案中，碳酸盐是研磨至粒度小于70μm的碳酸钠和/或碳酸氢钠。在一些实施方案中，碳酸盐是研磨至粒度小于70μm的碳酸钠和/或碳酸氢钠，其中碳酸氢钠以小于透皮给药制剂的20％w/w的量溶解于该制剂中。在一些实施方案中，碳酸盐是研磨至粒度小于70μm的碳酸钠和/或碳酸氢钠，其中粒度小于约10μm具有增强的透过受试体皮肤的渗透性。在一些实施方案中，将碳酸钠和/或碳酸氢钠喷射研磨至粒度小于约70μm。在一些实施方案中，该碳酸氢钠是粒度分布小于70μm的USP等级3DF的碳酸氢钠。

本公开的透皮给药制剂可以以多种方式进行制备。通常，透皮给药制剂的组分是根据所需量简单地混合在一起。然而，在一些情况下，还期望例如进行碳酸盐的溶解，然后加入单独的配制品，该单独的配制品含有促进碳酸盐以载体形式给药的组分。然后载体中这些组分的浓度将会稍高于最终透皮给药制剂中所需的浓度。因此，碳酸氢钠可以首先溶解在水中，然后加入到载体中，该载体包含醇、透皮给药制剂和任选的非离子表面活性剂和极性胶凝剂的组合，或离子洗涤剂的组合。或者这些组分的一些子集可以首先进行混合，然后同时或依次用剩余组分“加满”。制备透皮给药制剂的精确方式将取决于碳酸盐的选择和对于该碳酸盐而言期望的剩余组分的百分比。在一些实施方案中，水的量为该制剂的约10-85％w/w、15-50％w/w或15-45％w/w。

透皮给药制剂是一种多组分混合物，其中渗透增强剂的特定浓度部分地由碳酸氢钠的分子量、或碳酸氢钠以及待输送的治疗剂的分子量来决定。透皮给药制剂使得碳酸氢钠和/或治疗剂能够在外用施用的几分钟内成为对靶部位是生物可利用的。透皮给药制剂允许使用最低浓度的治疗剂，该最低浓度低至替代方法所需的1/1000，且同时能够获得生物活性和积极的临床结果。在一些实施方案中，透皮给药制剂包含制剂的少于5％w/w的量的醇。

施用和剂量

本文提供的透皮给药制剂可以任何形式外用施用。为了治疗皮肤病况的施用，可将足量的外用组合物例如以足以覆盖期望皮肤表面的量施用到期望区域和周围皮肤上。透皮给药制剂可以施用于任何皮肤表面，包括例如面部皮肤，以及手、颈、胸和/或头皮的皮肤。

在施用本发明的透皮给药制剂时，将透皮给药制剂本身简单地置于皮肤上并遍布表面和/或进行按摩以帮助渗透。所用透皮给药制剂的量通常足以覆盖期望表面区域。在一些实施方案中，一旦施用该制剂，就在该制剂上放置保护覆盖物，并将该保护覆盖物在适当位置保留合适的时间，即5分钟、10分钟、20分钟或更长；在一些实施方案中为一小时或两小时。该保护覆盖物可以简单地是绷带，包括具有不透湿的覆盖物的绷带。该保护覆盖物基本上锁定了透皮给药制剂与皮肤的接触，并在一些情况下防止了透皮给药制剂由于蒸发而变形。可以使用标准的施用方法(例如刷子、注射器、纱布垫、滴管或任何方便的涂药器)将组合物施用到皮肤。也可使用更复杂的施用方法，包括使用给药装置，但其不是必需的。在对完整皮肤外用施用的替代方案中，皮肤表面也可通过使用弹簧系统、激光动力系统、由洛伦兹力或由气体或包括超声在内的冲击波推进的系统进行机械破坏，并且可采用诸如通过使用砂纸或其等同物或使用微针或电穿孔装置的微晶磨皮。可以使用闭合贴剂(诸如微型贴剂形式)施用该药剂以及上述列出的渗透完整皮肤的制剂的简单溶液。也可使用用于延长施用的制剂的外部储囊。

在对完整皮肤外用施用的替代例中，皮肤表面也可通过使用弹簧系统、激光动力系统、使用离子电渗疗法、由洛仑兹力或由气体或包括超声在内的冲击波推进的系统进行机械地破坏，并且可采用诸如通过使用砂纸或其等同物或使用微针或电穿孔装置的微晶磨皮。可以使用闭合贴剂(诸如微型贴剂形式)施用该药剂以及上述列出的渗透完整皮肤的透皮给药制剂的简单溶液。也可使用用于延长施用的制剂的外部储囊。

因此，在某些实施方案中，提供了通过完整皮肤施用一种或多种缓冲剂、治疗化合物、药剂、药物的替代方法。作为非限制性实施例，这些替代方法可以选自以下列表：基于弹簧系统、激光动力、能量推进、洛伦兹力、气体/空气推进、冲击波(包括超声)的工作机制；基于负载、液体、粉末、抛射体的类型；基于纳米贴剂、砂纸(微晶磨皮术)、离子电渗疗法、微针的药物给药机制；和基于皮内、肌内和皮下注射给药的部位。其它合适的给药机制包括但不限于微针药物给药，例如3M系统、Glide SDI(推动药物而不是“发射(firing)”药物)、MIT低压注射器、微型贴剂(一次性颗粒嵌入装置)、微电子机械系统(microelectro mechanicalsystem,MEMS)、皮肤电穿孔装置(dermoelectroporation device,DEP)、透皮进入系统(transderm ionto system,DEP)、TTS透皮治疗系统、膜调节系统(完全包封在浅隔室中的药物储囊)、粘合剂扩散控制系统(由药物不可渗透金属塑料背衬制造的隔室中的药物储囊)、基质分散型系统(通过将药物固体均匀分散在亲水或亲脂聚合物基质模具中形成含药圆片(medicated disc)的药物储囊)，以及微贮库系统(储囊和基质分散型给药系统的组合)。

已经发现通常在缓冲剂作为活性剂的情况下，对皮肤有效渗透的要求比用于预防癌症转移的替代药剂所需的要求限制更少。此外，尽管对于这些适应症，需要给药至实体瘤(包括黑素瘤或黑斑病或痛风)的部位，但当采用外用施用时，有效的系统pH改变可以用作诊断渗透有效性的方法。

施用方法由治疗的性质决定，但可能不如透皮给药制剂本身的性质关键。如果施用于皮肤区域，在一些情况下通过清洁或剥离来准备皮肤可能是有利的。在一些情况下，在施用制剂本身之前调节皮肤区域的pH是有利的。透皮给药制剂的施用可以通过在皮肤上简单的按摩或通过使用诸如注射器或泵的装置来进行。也可使用贴剂。在一些情况下，覆盖施用区域以防止透皮给药制剂的蒸发或损失是有利的。

在施用区域基本上是皮肤的情况下，在提供透皮给药制剂后封闭该施用区域并使得渗透发生以恢复皮肤屏障是有利的。这样做的方便方式是施用包含亚油酸的组合物，亚油酸有效地关闭由本发明渗透剂提供的进入途径。这种施用也通过直接涂抹到皮肤区域上来完成，或者可以以测定量更精确地施用。

在一些实施方案中，本公开涉及与本文提供的制剂或方法联合施用治疗剂。多种治疗剂可以用于透皮给药制剂或用于其他施用途径的组合物和制剂中，包括麻醉剂、脂肪去除化合物、营养素、用于治疗偏头痛的非甾体抗炎药(NSAID)剂、毛发生长调节剂、抗真菌剂、抗病毒剂、疫苗组分、组织体积增强化合物、溶脂治疗剂、伤口愈合化合物、有助于实现戒烟的化合物、用于防止胶原紧缩的药剂、皱纹减轻化合物(诸如

)、皮肤增亮化合物、用于缓解瘀斑的化合物、包括用于治疗癫痫的大麻二酚的大麻素、用于脂肪分解的化合物、用于治疗多汗症的化合物、痤疮治疗剂、用于医学或美容纹身的皮肤着色的颜料、防晒化合物、激素、胰岛素、鸡眼/老茧去除剂、疣去除剂和通常需要进行透皮给药的任何治疗剂或预防剂。如上所述，给药可以简单地实现穿过皮肤进入局部皮下位置的运送，例如治疗指甲真菌或调节毛发生长，或者可以实现全身给药，例如在使用疫苗的一些情况下是期望的。

对于作为治疗剂的麻醉剂的施用，局部麻醉剂可以是以下中的一种或多种：苯佐卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、可卡因、依替卡因、马比佛卡因、普莫卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、氧普鲁卡因、氧普鲁卡因、丙美卡因、罗哌卡因、达克罗宁、地布卡因、丙氧卡因、氯二甲酚、辛可卡因、地昔卡因、二胺卡因、己卡因、左布比卡因、丙氧卡因、吡咯卡因、利索卡因、罗多卡因，及其药学上可接受的衍生物和生物电子等排体。也可以使用麻醉剂的组合。麻醉剂以有效量包含在该组合物中。根据麻醉剂，麻醉剂或组合物的量通常在1％w/w至50％w/w的范围内。本发明的组合物提供了快速、持久的渗透释放。待治疗的疼痛可以是创伤性疼痛和/或炎性疼痛。

除了本发明的透皮给药制剂本身之外，该方法可以采用亚油酸进行随后处理。由于透皮治疗通常打开皮肤屏障，这实际是透皮治疗的目的，因此在治疗完成后闭合施用区域是有必要的。因此，用透皮给药制剂治疗之后、可以用包含亚油酸的组合物治疗皮肤区域以闭合施用区域。亚油酸的施用适用于任何导致损害皮肤作为保护层的能力的透皮过程。实际上，大多数透皮治疗具有这种效果，因为它们的功能是允许碳酸盐至少穿过表皮到达真皮，并且如果系统性施用，则穿过真皮本身。

该组合物中可以包括额外治疗剂。例如，可包括氢化可的松或醋酸氢化可的松，其量在0.25％w/w到约0.5％w/w的范围内。可以包含薄荷醇、苯酚和如樟脑的萜类化合物以用于冷却缓解疼痛。例如，可以包括薄荷醇，其量在约0.1％w/w至约1.0％w/w的范围内。

透皮给药制剂可以每周一次、每两周一次、每月一次或每天一至十二次的单次、单次、一次性施用，且持续足够时间以缓解病况、疾病、病症和症状，如持续一周、1至12周或更长、1至6周、2至12周、2至12周、2至8周、2至6周、2至4周、4至12周、4至8周或4至6周。如果需要，本发明的组合物可以例如以每天一次至每小时一次的频率施用。目前描述的制剂可以每天外用施用一次或多次，且持续1周至4周、1周至2周、1周、2周、3周、4周或4周或更长。在一些情况下，可能还期望无限地继续治疗，如以抑制或预防癌变或用于改善、延长缓解癌症或另一种疾病或病症的持续时间、或维持癌症或另一种疾病或病症的缓解。包含皮肤乳膏、洗剂或软膏的透皮给药制剂的合适施用是如每天一次、两次、三次、四次，或每小时一次(如果需要)。

如上所述，如果需要，其它治疗剂可以与上述组合物中提供的那些一同使用。可与载体物质联合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、疾病、病症或病况的性质以及活性成分的性质而变化。

应当理解对于任何特定患者的具体剂量水平将根据多种因素而变化，包括具体活性剂的活性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间；排泄速度；可能的药物组合；正治疗的特定病况的严重程度；待治疗的区域和施用形式。本领域普通技术人员将理解这些因素的可变性，并且将能够仅使用常规实验来建立特定的剂量水平。

诸如生物利用度、吸收速率常数、表观分布容积、游离份数、总清除率、原型排泄分数(fraction excreted unchanged)、首过代谢、消除速率常数、半衰期和平均滞留时间的药物动力学参数可以通过本领域熟知的方法进行确定。

根据本文所述主题的透皮给药制剂可以是包装在例如多次使用或单次使用包装中的外用剂型，该包装包括例如管、瓶、泵、容器或瓶、小瓶、罐、包或泡罩包装。

可以制备单剂量的试剂盒和包装，其含有每天一次的量的透皮给药制剂。还提供了透皮给药制剂的单剂量、单位剂量和每日一次的一次性容器。

本发明透皮给药制剂在储存周期中保持稳定，储存周期包括长达约5年、约3个月至约5年、约3个月至约4年、约3个月至约3年，或者约6个月至约3年的任何时间段。

本文所述的透皮给药制剂在低于或等于40℃的温度下保持稳定长达至少3年。在一个实施方案中，本发明所述的透皮给药制剂在低于或等于40℃的温度下保持稳定至少2年。在一个实施方案中，本文所述的透皮给药制剂在低于或等于40℃的温度和高达75％RH的湿度下保持稳定至少3年，在低于或等于40℃的温度和高达75％RH的湿度下保持稳定至少2年，或在低于或等于30℃的温度和高达75％RH的湿度下保持稳定至少3年。在另一实施方案中，当包装在多次使用的容器(诸如瓶式给药器等)中时，本文所述的根据本文所述主题的透皮给药制剂在延长的时间段内保持稳定，并且当包装在一次性包装中时，透皮给药制剂表现出同等或甚至更高的稳定性。

另一方面，某些实施方案的透皮给药制剂包含每日剂量的特定缓冲化合物(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钾、碳酸氢钾、TRIS、赖氨酸、IEPA等)。外用施用或透皮给药透皮给药制剂的日剂量取决于化合物和动物，并且可由技术人员很容易地确定，合适的量为约1mg/kg至约5g/kg，更通常的日剂量为约10mg/kg至约5g/kg、约25mg/kg至约2,000mg/kg、约50mg/kg至约2,000mg/kg、约25mg/kg至约1,000mg/kg、约50mg/kg至约1,000mg/kg、约100mg/kg至约700mg/kg、约100mg/kg至约500mg/kg、约150mg/kg至约500mg/kg、约150mg/kg至约400mg/kg、约200mg/kg至约500mg/kg、约200mg/kg至约450mg/kg、约200mg/kg至约400mg/kg、约250mg/kg至约450mg/kg、约250mg/kg至约400mg/kg、约250mg/kg至约350mg/kg、约275mg/kg至约325mg/kg。

或者，一种或多种特定缓冲化合物(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钾、碳酸氢钾、TRIS、赖氨酸、IEPA等)中的每个的透皮给药制剂的合适日剂量为至少约1mg/kg、至少约10mg/kg、至少约25mg/kg、至少约30mg/kg、至少约35mg/kg、至少约40mg/kg、至少约45mg/kg、至少约50mg/kg、至少约55mg/kg、至少约60mg/kg、至少约65mg/kg、至少约70mg/kg、至少约75mg/kg、至少约80mg/kg、至少约90mg/kg、至少约100mg/kg、至少约125mg/kg、至少约150mg/kg、至少约160mg/kg、至少约170mg/kg、至少约175mg/kg、至少约180mg/kg、至少约190mg/kg、至少约200mg/kg、至少约225mg/kg、至少约250mg/kg、至少约275mg/kg、至少约300mg/kg、至少约325mg/kg、至少约350mg/kg、至少约375mg/kg、至少约400mg/kg、至少约425mg/kg、至少约450mg/kg、至少约475mg/kg、至少约500mg/kg、至少约550mg/kg、至少约600mg/kg、至少约700mg/kg、至少约800mg/kg、至少约900mg/kg、至少约1g/kg、至少约2g/kg、至少约3g/kg、或至少约5g/kg。

如果需要，其它治疗剂可以与上述组合物中提供的那些一同使用。可与载体物质联合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、疾病、病症或病况的性质以及活性成分的性质而变化。

应当理解对于任何特定患者的具体剂量水平将根据多种因素而变化，包括具体活性剂的活性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间；排泄速度；可能的药物组合；正治疗的特定病况的严重程度；待治疗的区域和施用形式。本领域普通技术人员将理解这些因素的可变性，并且将能够仅使用常规实验来建立特定的剂量水平。

诸如生物利用度、吸收速率常数、表观分布容积、游离份数、总清除率、原型排泄分数、首过代谢、消除速率常数、半衰期和平均滞留时间的药物动力学参数可以通过本领域熟知的方法进行确定。

根据本文所述主题的透皮给药制剂可以是包装在例如多次使用或单次使用包装中的外用剂型，该包装包括例如管、瓶、泵、容器或瓶、小瓶、罐、包或泡罩包装。

可以制备单剂量的试剂盒和包装，其含有每天一次的量的透皮给药制剂。还提供了透皮给药制剂的单剂量、单位剂量和每日一次的一次性容器。

本发明透皮给药制剂在储存周期中保持稳定，储存周期间包括长达约5年、约3个月至约5年、约3个月至约4年、约3个月至约3年，或者约6个月至约3年的任何时间段。

或者，外用施用或透皮给药用于受试体的一种或多种特定缓冲化合物(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸镁、碳酸钾、碳酸氢钾、TRIS、赖氨酸、IEPA等)中的每个的合适剂量为至少约100mg、至少约500mg、至少约1g、至少约5g、至少约10g、至少约15g、至少约16g、至少约17g、至少约18g、至少约19g、至少约20g、至少约21g、至少约22g、至少约23g、至少约24g、至少约25g、至少约26g、至少约27g、至少约28g、至少约29g、至少约30g、至少约35g、至少约40g、至少约45g、至少约50g、至少约60g、至少约75g、至少约100g、至少约200g、至少约500g或至少约1.0kg。该剂量可以每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次或每天多于五次地施用。

本说明书的方面公开了在施用透皮给药制剂后，与本文所述的疾病或病症相关的症状减轻至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％，并且与本文所述的疾病或病症相关的严重程度减轻至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。本说明书的方面公开了在施用透皮给药制剂后，与疾病或病症相关的症状减轻约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。

另一方面，在某些实施方案中，外用施用或透皮施用pH调节透皮给药制剂(例如含有碳酸氢钠)，使得该剂量使得受试体摄入至少约0.1nmol/hr/Kg、至少约0.5nmol/hr/Kg、至少约0.7nmol/hr/Kg、至少约1.0nmol/hr/Kg、至少约1.1nmol/hr/Kg、至少约1.2nmol/hr/Kg、至少约1.3nmol/hr/Kg、至少约1.4nmol/hr/Kg、至少约1.5nmol/hr/Kg、至少约1.6nmol/hr/Kg、至少约1.7nmol/hr/Kg、至少约1.8nmol/hr/Kg、至少约1.9nmol/hr/Kg、至少约2.0nmol/hr/Kg、至少约2.5nmol/hr/Kg、至少约3.0nmol/hr/Kg、至少约3.5nmol/hr/Kg、至少约4.0nmol/hr/Kg、至少约5nmol/hr/Kg、至少约10nmol/hr/Kg、至少约25nmol/Kg、至少约50nmol/hr/Kg、至少约100nmol/Kg，至少约500nmol/hr/Kg，或至少约1μmol/hr/Kg。

另一方面，在某些实施方案中，外用施用或透皮施用pH调节透皮给药制剂(例如，含有碳酸氢钠)，使得该剂量产生缓冲剂或pH调节化合物的峰值血浆浓度范围为约1μg/mL至50μg/mL、约5μg/mL至约45μg/mL、约5μg/mL至约40μg/mL、约5μg/mL至约35μg/mL、约5μg/mL至约30μg/mL、约5μg/mL至约25μg/mL、约1μg/mL至约45μg/mL、约1μg/mL至约40μg/mL、约1μg/mL至约35μg/mL、约1μg/mL至约30μg/mL、约1μg/mL至约25μg/mL、约1μg/mL至约20μg/mL、约1μg/mL至约15μg/mL、约1μg/mL至约10μg/mL、约1μg/mL至约9μg/mL、约1μg/mL至约8μg/mL、约1μg至约7μg/mL、约1μg/mL至约6μg/mL和约1μg/mL至约5μg/mL。

另一方面，在某些实施方案中，外用施用或透皮施用pH调节透皮给药制剂(例如，含有碳酸氢钠)，使得血浆浓度范围为约1ng/mL至500μg/mL、约10ng/mL至500μg/mL、约100ng/mL至500μg/mL、约1μg/mL至500μg/mL、约10μg/mL至500μg/mL、约25μg/mL至约500μg/mL、约25μg/mL至约450μg/mL、约25μg/mL至约400μg/mL、约25μg/mL至约350μg/mL、约25μg/mL至约300μg/mL、约25μg/mL至约250μg/mL、约50μg/mL至约500μg/mL、约55μg/mL至约500μg/mL、约60μg/mL至约500μg/mL、约65μg/mL至约500μg/mL、约70μg/mL至约500μg/mL、约75μg/mL至约500μg/mL、约80μg/mL至约500μg/mL、约85μg/mL至约500μg/mL，约90μg/mL至约500μg/mL，约95μg/mL至约500μg/mL，约100μg/mL至约500μg/mL，约110μg/mL至约500μg/mL，约120μg/mL至约500μg/mL，约130μg/mL至约500μg/mL，约140μg/mL至约500μg/mL，约150μg/mL至约500μg/mL，约160μg/mL至约500μg/mL，约170μg/mL至约500μg/mL，约180μg/mL至约500μg/mL，约200μg/mL至约500μg/mL，约200μg/mL至约490μg/mL，约200μg/mL至约480μg/mL，约200μg/mL至约470μg/mL，约200μg/mL至约460μg/mL，约200μg/mL至约450μg/mL，约200μg/mL至约440μg/mL，约200μg/mL至约430μg/mL，或约200μg/mL至约400μg/mL。

在进一步的实施方案中，外用施用或透皮施用pH调节透皮给药制剂(例如含有碳酸氢钠)，使得血浆浓度为至少10ng/mL、至少25ng/mL、至少50ng/mL、至少100ng/mL、至少250ng/mL、至少0.5μg/mL、至少0.75μg/mL、至少1μg/mL、至少2μg/mL、至少3μg/mL、至少4μg/mL、至少5μg/mL、至少6μg/mL、至少7μg/mL、至少8μg/mL、至少9μg/mL、至少10μg/mL、至少15μg/mL、至少20μg/mL、至少25μg/mL、至少30μg/mL、至少35μg/mL、至少40μg/mL、至少45μg/mL、至少50μg/mL、至少55μg/mL、至少60μg/mL、至少65μg/mL、至少70μg/mL、至少75μg/mL、至少80μg/mL、至少85μg/mL、至少90μg/mL，至少95μg/mL、至少100μg/mL或大于100μg/mL。

另一方面，外用施用或透皮施用pH调节透皮给药制剂(例如含有碳酸氢钠)，使得在施用后10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、45分钟、60分钟、75分钟、90分钟、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、10小时、12小时或24小时内达到峰值血浆浓度。

本说明书的方面公开了在施用本发明的透皮给药制剂后，与本文所述的疾病或病症相关的症状减轻至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％，并且与本文所述的疾病或病症相关的严重程度减轻至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。本说明书的方面公开了与疾病或病症相关的症状减轻约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％、或约50％至约70％。

本文所述的透皮给药制剂可用于制备药物，并通过根据常规方法施用以治疗人和其它动物。

计量可以是单剂量或累积(连续给药)，并且可以由本领域技术人员很容易地确定。本发明的透皮给药制剂可以向受试体施用一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次、十五次、十六次、十七次、十八次、十九次、二十次或更多次。例如，疾病的治疗可以包括一次性施用有效剂量的如本文所公开的透皮给药制剂。或者，疾病的治疗可以包括在一定时间段范围内施用多次有效剂量的透皮给药制剂，诸如，例如每天一次、每天两次、每天三次、每几天一次或每周一次。施用时间可以根据个体的不同而不同，这取决于如个体症状的严重程度的这些因素。例如，本文公开的有效剂量的透皮给药制剂可以在不确定的时间段内每天一次施用于个体，或直到个体不再需要治疗为止。本领域普通技术人员将认识到在整个治疗过程中可以监测个体的状况，并且可以相应地调节本文公开的透皮给药制剂的有效量。在一个实施方案中，与未接受相同治疗的患者相比，本文公开的透皮给药制剂能够将疾病症状(包括患有疾病的个体中)的缓解时间降低如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。

在一个实施方案中，与未接受相同治疗的患者相比，本文公开的抗癌透皮给药制剂能够使患有癌症的个体中癌细胞的数目或肿瘤尺寸减少例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。在该实施方案的其他方面，与未接受相同治疗的患者相比，抗癌透皮给药制剂能够使患有癌症的个体中的癌细胞或肿瘤尺寸降低例如约10％至约100％、约20％至约100％、约30％至约100％、约40％至约100％、约50％至约100％、约60％至约100％、约70％至约100％、约80％至约100％、约10％至约90％、约20％至约90％、约30％至约90％、约40％至约90％、约50％至约90％、约60％至约90％、约70％至约90％、约10％至约80％、约20％至约80％、约30％至约80％、约40％至约80％、约50％至约80％、或约60％至约80％、约10％至约70％、约20％至约70％、约30％至约70％、约40％至约70％或约50％至约70％。

在另一实施方案中，抗癌透皮给药制剂及其衍生物的半衰期为2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周、一个月、两个月、三个月、四个月或更长。

在一个实施方案中，抗癌透皮给药制剂的施用期为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长。在进一步的实施方案中，停止施用的时间段为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月或更长时间。

在该实施方案的方面，本文公开的治疗有效量的抗癌透皮给药制剂使个体中的癌细胞群体和/或肿瘤细胞尺寸降低或维持例如至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。在该实施方案的其他方面，本文公开的治疗有效量的抗癌透皮给药制剂使个体中的癌细胞群体和/或肿瘤细胞尺寸降低或维持如至多10％、至多15％、至多20％、至多25％、至多30％、至多35％、至多40％、至多45％、至多50％、至多55％、至多60％、至多65％、至多70％、至多75％、至多80％、至多85％、至多90％、至多95％或至多100％。在该实施方案的其他方面，本文公开的治疗有效量的抗癌透皮给药制剂使个体中的癌细胞群体和/或肿瘤细胞尺寸降低或维持例如约10％至约100％、约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约20％至约100％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约20％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约30％至约100％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％或约30％至约50％。

本文公开的透皮给药制剂可包含治疗有效量的抗癌透皮给药制剂。如本文所用，术语“有效量”与“治疗有效量”、“有效剂量”或“治疗有效剂量”同义，并且当用于指降低或维持个体中的癌细胞群体和/或肿瘤细胞尺寸时，是指实现期望的治疗效果所必需的本文公开的癌症治疗剂的最小剂量，并且包括足以减少或维持个体中的癌细胞群体和/或肿瘤细胞尺寸的剂量。基于与在个体中降低或维持癌细胞群体和/或肿瘤细胞尺寸相关的一种或多种临床症状和/或生理指标，本文公开的能够在个体中减少或维持癌细胞群体和/或肿瘤细胞尺寸的抗癌透皮给药制剂的有效性可以通过观察个体中的改善情况来确定。癌细胞群体和/或肿瘤细胞尺寸的维持或减少可以通过减少对并行疗法的需求来指示。基于与癌细胞群体和/或肿瘤细胞尺寸的降低或维持相关的一种或多种临床症状和/或生理指标，本文公开的能够在个体中减少或维持癌细胞群体和/或肿瘤细胞尺寸的抗癌透皮给药制剂的有效性可以通过观察个体中的改善情况来确定。与没有施用抗癌透皮给药制剂的个体相比，本文公开的抗癌透皮给药制剂的有效性还能够延长个体的寿命。与没有施用抗癌透皮给药制剂的个体相比，本文公开的抗癌透皮给药制剂的有效性还能够提高个体的生活质量。

用于减少或维持个体病况中的癌细胞群体和/或肿瘤细胞尺寸的本文公开的抗癌透皮给药制剂的适当有效量可以由本领域普通技术人员通过考虑以下因素(包括但不限于)来确定：从个体获得的或个体的血样或活检或CAT扫描、PET扫描、NMR和/或声谱图中癌细胞的测量数目；患者的具体特征、病史和风险因素(诸如年龄、体重、总体健康等或其任意组合)。此外，当使用抗癌透皮给药制剂的重复施用时，抗癌透皮给药制剂的有效量将进一步取决于以下因素(包括但不限于)：施用频率、该抗癌透皮给药制剂的半衰期或其任何组合。本领域普通技术人员已知本文公开的抗癌透皮给药制剂的有效量可以在施用至给人或动物之前使用动物模型从体外测定和体内施用研究进行推断。

鉴于各种施用途径的不同效率，预计必要有效量有较大变化。例如，本文公开的抗癌透皮给药制剂的口服施用通常比吸入施用预计需要更高的剂量水平。同样，预计本文公开的抗癌透皮给药制剂的系统性施用比局部施用(local administration)需要更高的剂量水平。这些剂量水平的变化可以使用优化的标准经验惯例进行调整，这也是本领域普通技术人员所公知的。精确的治疗有效剂量水平和模式优选由主治医师鉴于上述因素进行确定。本领域技术人员将认识到可以在整个治疗过程中监测个体的病况，并且可以相应地调整施用的、本文所公开的癌症治疗剂的有效量。

本说明书的方面部分地公开了个体中癌细胞群体和/或肿瘤细胞尺寸的减少或维持。如本文所用，术语“治疗”是指在个体中癌细胞群体和/或肿瘤细胞尺寸的降低或维持。例如，术语“治疗”可以指将个体中癌细胞群体和/或肿瘤细胞尺寸水平降低或维持例如至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。与癌症相关的(包括癌细胞群体和/或肿瘤细胞尺寸的检测)实际症状是众所周知的，并且可以由本领域普通技术人员通过使用通常已知的测试手段(包括血液测试、CT扫描声图和本领域普通技术人员已知的其他测试)进行确定。本领域技术人员将了解与癌症相关的适合症状或指标，并且将了解如何确定个体是否是本文公开的治疗候选者。

在一个实施方案中，将第一抗癌透皮给药制剂施用于个体，并且在稍后的日期，将第二抗癌透皮给药制剂施用于该相同的个体。在一个实施方案中，在将第二抗癌透皮给药制剂施用于个体的同时，将第一抗癌透皮给药制剂施用于该个体。

将本文公开的透皮递给药剂施用于个体。个体通常是人，但也可以是动物，包括但不限于狗、猫、鸟、牛、马、绵羊、山羊、爬行动物和其他动物，无论是否是驯养的。

一方面，本发明公开了一种通过受试体的皮肤、指甲或毛囊的活性剂的透皮给药制剂，其中该制剂包含a)小于约60％w/w的量的透皮给药制剂，该透皮给药制剂包含i.一或多种磷脂和ii.一或多种脂肪酸；和b)小于约50％w/w的量的水。

在一些实施方案中，该制剂包含a)小于约60％w/w的量的透皮给药制剂，该透皮给药制剂包含i.一种或多种磷脂和ii.一种或多种脂肪酸；和b)小于约50％w/w的量的水，还包含约0.5-5％w/w的量的苯甲醇。

在一些实施方案中，透皮给药制剂包含少于制剂的5％w/w的量的苯甲醇。

在一些实施方案中，该制剂包含a)小于约60％w/w的透皮给药制剂，该透皮给药制剂包含i.一种或多种磷脂和ii.一种或多种脂肪酸；和b)小于约50％w/w的量的水，还包含约0.5-5％w/w或约0/5％-50％或5％-50％的量的棕榈酸异丙酯。

在一些实施方案中，水是去离子水和/或纯化水。

在一些实施方案中，水的量为制剂的约15-40％w/w。

在一些实施方案中，一种或多种磷脂的量为透皮给药制剂的约0.5-55％w/w。

在一些实施方案中，透皮给药制剂包含小于该制剂的30％w/w的量的磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇或它们的组合。

在一些实施方案中，一种或多种磷脂包括透皮给药制剂的磷脂酰胆碱。

在一些实施方案中，一种或多种脂肪酸的量为透皮给药制剂的约1-35％w/w。

在一些实施方案中，一种或多种脂肪酸包括亚油酸、油酸、硬脂酸、葵花油或它们的组合。

在一些实施方案中，一种或多种脂肪酸包括亚油酸。

在一些实施方案中，一种或多种脂肪酸包括油酸。

在一些实施方案中，一种或多种脂肪酸包括硬脂酸。

在一些实施方案中，一种或多种磷脂来源于种子油，种子油的量为透皮给药制剂的约0.5-55％w/w。

在一些实施方案中，一种或多种磷脂种子油，种子油的量为透皮给药制剂的约5-35％w/w。

在一些实施方案中，一种或多种磷脂来源于葵花油，葵花油量为经皮给药制剂的约0.5-55％w/w。

在一些实施方案中，一种或多种磷脂来源于葵花油，葵花油量为经皮给药制剂的约5-35％w/w。

在一些实施方案中，一种或多种磷脂源于杏仁油，杏仁油的量为透皮给药制剂的约0.5-55％w/w。

在一些实施方案中，一种或多种磷脂源于杏仁油，杏仁油的量为透皮给药制剂的约5-35％w/w。

在一些实施方案中，一种或多种磷脂包含一种或多种来源于大豆卵磷脂的脂肪酸。

在一些实施方案中，葡萄糖的量为透皮给药制剂的约0.05-10％w/w。

在一些实施方案中，葡萄糖是无水右旋糖，无水右旋糖的量为透皮给药制剂的约0.05-10％w/w。

在一些实施方案中，该制剂包含a)小于约60％w/w的量的透皮给药制剂，该透皮给药制剂包含i.一种或多种磷脂和ii.一种或多种脂肪酸；和b)小于约50％w/w的量的水，还包含透皮给药制剂约2-25％w/w的量的非离子表面活性剂。

在一些实施方案中，该制剂包含a)小于约60％w/w的量的透皮给药制剂，该透皮给药制剂包含i.一种或多种磷脂、和iii.一种或多种脂肪酸；和b)小于约50％w/w的量的水，还包含至少摩尔量超过非离子表面活性剂的极性溶剂。

在一些实施方案中，非离子表面活性剂是泊洛沙姆，极性溶剂是水。

在一些实施方案中，该制剂包含a)小于约60％w/w的量的透皮给药制剂，该透皮给药制剂包含i.一种或多种磷脂和ii.一种或多种脂肪酸；和b)小于约50％w/w的量的水，还包含制剂的小于5％w/w的量的极性溶剂。

在一些实施方案中，透皮给药制剂还包含透皮给药制剂的约1-30％w/w的量的洗涤剂部分。

在一些实施方案中，洗涤剂部分包含透皮给药制剂的约2-25％w/w的量的非离子表面活性剂，以及少于透皮给药制剂的5％w/w的量的极性溶剂。

在一些实施方案中，透皮给药制剂的量为透皮给药制剂的约10-60％w/w。

在一些实施方案中，透皮给药制剂包含少于透皮给药制剂的10％w/w的量的醇。

在一些实施方案中，透皮给药制剂还包含醇、表面活性剂和极性溶剂。

在一些实施方案中，透皮给药制剂包含少于制剂的5％w/w的量的十六醇。

在一些实施方案中，透皮给药制剂包含少于制剂的5％w/w的量的乙醇。

在一些实施方案中，透皮给药制剂包含少于制剂的5％w/w的量的甘油。

在一些实施方案中，透皮给药制剂包含少于制剂的8％w/w的量的丙二醇。

在一些实施方案中，制剂包含小于制剂的20％w/w的量的胶凝剂。

在一些实施方案中，制剂包含占制剂的约0.05-5％w/w的量的薄荷醇。

在一些实施方案中，该制剂包含a)小于约60％w/w的量的透皮给药制剂，该透皮给药制剂包含i.一种或多种磷脂和ii.一种或多种脂肪酸；和b)小于约50％w/w的量的水，还包含少于制剂的5％w/w的量的氨甲环酸。

在一些实施方案中，所述制剂包含a)小于约60％w/w的量的透皮给药制剂，该透皮给药制剂包含i.一种或多种磷脂、和iii.一种或多种脂肪酸；和b)小于约50％w/w的量的水，还包含湿润剂、乳化剂、软化剂或它们的组合。

在一些实施方案中，所述制剂的pH为9-11。

在一些实施方案中，该制剂的pH为7-10.5。

在一些实施方案中，该制剂包含a)小于约60％w/w的量的透皮给药制剂，该透皮给药制剂包含i.一种或多种磷脂和ii.一种或多种脂肪酸；和b)小于约50％w/w的量的水，还包含一种活性剂。

在一些实施方案中，该制剂包含a)小于约60％w/w的量的透皮给药制剂，该透皮给药制剂包含i.一种或多种磷脂和ii.一种或多种脂肪酸；和b)小于约50％w/w的量的水，还包含小于约60％w/w的量的活性剂组分。

在一些实施方案中，所述制剂包含a)小于约60％w/w的量的透皮给药制剂，该透皮给药制剂包含i.一种或多种磷脂、和iii.一种或多种脂肪酸；和b)小于约50％w/w的量的水，还包含少于约60％w/w的量的活性剂组分，其中活性剂是麻醉剂、脂肪溶解剂、一种或多种营养物、组织体积增强剂、疫苗组分、毛发生长调节剂、抗真菌剂、戒烟促进剂、大麻素、醉茄素A(Withaferin A)、缓冲剂、化疗剂、免疫治疗剂、一种或多种蛋白酶抑制剂、铁或一种或多种含铁化合物、一种或多种酮或酮衍生组分、以及一种或多种真皮整形剂(dermalcontouring agent)或它们的组合。

在一些实施方案中，缓冲剂是碳酸钠和/或碳酸氢钠。

在一些实施方案中，大麻素是结晶状大麻二酚。

另一方面，本发明公开了一种实现有效透皮给药活性成分的方法，该方法包括向受试体的皮肤、指甲或毛囊施用有效量的制剂，其中该制剂包含a)小于约60％w/w的量的透皮给药制剂，该透皮给药制剂包含i.一种或多种磷脂和ii.一种或多种脂肪酸；和b)小于约50％w/w的量的水，还包括一种活性剂。

实例

提供以下非限制性实施例仅用于说明目的，以便于更完整地理解现在预期的代表性实施方案。这些实施例仅是所有可能的情况的子集，在其中可以组合所述制剂的组分。因此，这些实施例不应被解释为限制本说明书中所述的任何实施方案，包括与制剂的组分的类型和量和/或其方法和用途有关的那些实施方案。最后，制剂可用于几乎任何期望缓冲疗法(使用或不使用治疗剂)的情况。

实例1

对外用缓冲剂和蛋白酶的肿瘤响应性测试

在该实验中，肿瘤活检标本在各种制剂和介质(包括pH中性介质和碱性介质)中温育，以确定对与大麻二酚联合的缓冲疗法的响应性。

在一些研究中测试了本发明的透皮给药制剂改变或减少蛋白质分泌的能力，或在其它实验中测试了本发明的透皮给药制剂在本发明的制剂中同时施用和不同时施用以及共同配置外用施用的缓冲剂、来抑制肿瘤进展的多个阶段。

这些实验中的一种测量是当特定蛋白酶包含在施用于患者的透皮制剂中时、通过改变特定蛋白酶的形态或通过酸化特定蛋白酶的微环境而确定肿瘤细胞是否对特定蛋白酶敏感。

因此，另一方面，提供了一种诊断测试，用于患者或受试体对作为治疗剂的一种或多种蛋白酶抑制剂的响应性。本文提供的额外诊断测试，检查对一种或多种蛋白酶抑制剂的响应性，该蛋白酶抑制剂与包含本文提供的一种或多种缓冲剂的制剂一同施用、或与包含一种或多种缓冲剂的制剂一起配制。蛋白酶抑制剂单独施用或与包含本文提供的一种或多种缓冲剂的制剂一同施用，以确定肿瘤细胞是否是pH敏感的，因此如果在治疗中包含缓冲剂，则可能响应性更高。

实例2-卵磷脂和卵磷脂替代物类大麻二酚(CBD)外用给药的比较

在该实验中，测试了基于本发明制剂(不含卵磷脂的制剂)的大麻二酚(CBD)的透皮给药制剂影响CBD血清水平的能力，并与使用含卵磷脂的透皮给药制剂的类似制剂进行了比较。

体内试验如下进行：向成年CD-1小鼠给药两种氨甲环酸外用透皮给药制剂中的一种。对受试体以透皮给药制剂形式一次性施用83.33mg/kg的CBD。在施用含有CBD的透皮给药制剂后15分钟、30分钟、1小时、2小时和4小时时抽取血液，并测试血液以确定血浆中CBD的浓度。

向两组患者提供如下的随机治疗：

a.包含下表3中所述卵磷脂的透皮给药制剂中的CBD(2.5％)；或

b.基于下表4中列出的不含卵磷脂的制剂的透皮给药制剂中的CBD(2.5％)。

II外用治疗(卵磷脂类和不含卵磷脂的制剂)诱导受试者血浆中可测量的CBD浓度。在卵磷脂类的制剂组中，平均最大血浆浓度为331ng/mL。在不含卵磷脂的制剂组中，平均最大血浆浓度为427ng/mL。

实验3：CBD的体内研究

本研究的目的是在向CD-1小鼠施用单一外用剂量后，确定试验品大麻二酚(CBD)的血浆药代动力学(PK)曲线。该工作在联盟制药公司(Alliance Pharma)进行，标题为活体研究1901002-01。尽管不旨在按照实验室规范(Good Laboratory Practice regulations)进行该活体研究，但该研究是按照联盟制药公司的IACUC(机构动物护理和使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committee))协议2016-02_V4号和联盟制药公司的标准操作程序(standard operating procedure,SOP)进行的。另外，小鼠血浆样品的药代动力学分析按照联盟制药公司的SOP进行。

将总共72个小鼠(CD-1)血浆样品从位于宾夕法尼亚州马尔文的联盟制药公司的活体设备(in-life facility)转移到进行药代动力学分析的生物分析部门。这72份血浆样品中CBD的浓度使用高效液相色谱(high-performance liquid chromatography,HPLC)及串联质谱(MS/MS)检测来测量。

试验品：在本研究开始之前，由Ampersand Biopharma dba Dyve Biosciences(加利福尼亚州千橡市(Thousand Oakes,California))提供用于测试品CBD的剂量凝胶，并在室温下储存。

内标物、关键试剂和基质：在该研究中使用以下内标物、关键试剂和基质。

·从西格玛奥德里奇公司(密苏里州圣路易斯)获得内标物甲苯磺丁脲，并将其储存在设定为4℃的冰箱中。

·从赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific)(马萨诸塞州沃尔瑟姆)获得乙腈(HPLC级)。

·从BioIVT(纽约州韦斯特伯里)获得空白小鼠血浆(K2 EDTA[乙二胺四乙酸三钾]作为抗凝剂)。将基质储存在设定为-20℃的冷冻箱中。

活体研究设计：在联盟制药的活体测试设备上进行了活体研究1901002-01。对四(4)组，每组21只CD-1小鼠(共84只)施用单一外用剂量的CBD。对第1组中的小鼠施用强度为2.5％CBD的制剂A。对第2组中的小鼠施用同样强度为2.5％CBD的制剂B。对第3组中的小鼠施用强度为5％CBD的制剂C，对第4组中的小鼠施用强度为2.5％CBD的制剂C。治疗方案汇总如下。

表8：对CD-1小鼠施用的大麻二酚的治疗剂量

*基于剂量凝胶密度和30克的平均小鼠体重计算平均剂量。制剂AEM.CBD.006的密度＝0.9443；制剂AEM.CBD.007的密度＝0.9194；制剂KBM.CBD.010的密度＝0.9314；制剂KBM.CBD.011的密度＝0.9091。

每组动物采用1ml注射器精确吸取的100μl以接受2.5％或5％CBD的外用施用。化合物仅在剃毛区域施用。每组接受不同制剂的化合物。

可视性检查/死亡率检查：每天一次。临床观察：在给药施用前一天和给药施用当天，在每个时间点和给药后2周。每天两次检查动物进行正常的房间检查，并且没有记录到异常观察。所有动物因此进行吃、喝、和理毛。在给药施用当天，注意到第3组和第4组中的动物在施用后明显更活跃。没有注意到其它观察结果。

样品收集、处理和运送：在活体设备中在以下时间点收集血液样品：第1至4组中的72只小鼠(每个治疗组的18只)给药后0.25、0.5、1、2、4和8小时。靶标体积小于或等于0.2ml。使用K2 EDTA作为抗凝剂通过大血管穿刺将血液收集到管中。收集的血液样品在进行离心前保存在湿冰上。在血液收集后，尽可能快地以约10,000rpm离心血液样品约10分钟以分离血浆。将大约0.2mL的每份血浆样品转移到标记的微量离心管(Eppendorf tube)中。将每个管储存在设定为-20℃或更低的冷冻箱中。招募活体研究的84只小鼠中的12只(每个治疗组3只)不收集血液；因此，转移到联盟制药公司生物分析部门进行生物分析的血浆样品总数为72。

测试程序：为了分析CBD，将25-μL各研究样品的等份试样与25μL乙腈/水(50:50，v/v)进行混合。然后使用含有内标物甲苯磺丁脲(25ng/mL)的乙腈通过蛋白质沉淀提取样品。将一部分上清液用去离子水稀释，用于CBD的分析。

标准品和质量对照品的制备：在1ng/mL、2ng/mL、20ng/mL、200ng/mL、500ng/mL、1,000ng/mL、1,800ng/mL和2,000ng/mL浓度的乙腈/水(50:50，v/v)中制备CBD小鼠血浆样品的校准用标准品，分别在3ng/mL、150ng/mL和1,500ng/mL浓度的空白小鼠血浆中制备低质量对照品(low quality control,LQC)、中等质量对照品(medium quality control MQC)和高质量对照品(high quality control HQC)。制备浓度为10,000ng/mL的稀释质量对照品(dilution quality control,DQC)并将其用于批次1。

样品分析：使用由联盟制药批准的生物分析方法分析研究样品。总共允许1个批次。至少该批次包括：校准曲线、基质空白实验(空白小鼠血浆)、试剂空白实验、对照零点(加入内标物的空白小鼠血浆)和4个浓度水平(LQC、MQC、HQC和DQC)的一式三份QC样品以及所述研究样品。在该批次中，所述研究样品由校准用标准品或QC样品进行归类。最低校准用标准品用于评估在每个批次开始时的系统适用性。在所有批次中，系统适用性样品显示足够的分离和可接受的峰形、保留时间和信噪比(＞3:1)。

将总共72个小鼠血浆样品从联盟制药的活体设备转移至联盟制药的生物分析部门。转移后，将样品储存在设定为-20℃的冷冻箱中。在1个分析批次中测量72个小鼠血浆样品中CBD的浓度。在活体研究中招募的84只小鼠中，有12只(每个治疗组3只)没有收集血液样品用于血浆PK分析。

数据采集与处理：在与AB Sciex Triple Quad 5500质谱仪连接的ShimadzuNexera X2 LC系统上执行LC-MS/MS数据采集。使用Analyst 1.6.2软件集成色谱图。使用加权(1/x²，x＝浓度)线性回归产生CBD的校准曲线。基于标准曲线，使用分析物与内标物的峰面积比来计算CBD的浓度。使用Microsoft Excel软件计算平均值、标准偏差、精确度、准确度和测试变异性(assay variability)。

数据计算：用于计算校准曲线的线性公式如下：

y＝ax+b

其中，

y表示峰面积比

a表示直线的斜率

x表示浓度

b表示y截距

标准偏差(SD)计算如下：

其中，

x表示样品浓度

表示样品平均值

n表示样品尺寸

以百分比表示的精度或变异系数(CV)计算如下：

以百分比表示的准确度(或测量值与其标称值的接近程度)计算如下：

以百分比表示的偏差或DEV(测量值与其标称值的偏差)计算如下：

接受准则：如果校准用标准品和QC数据满足下述接受准则，则接受分析批次。

校准用标准品：为了使校准用标准品被接受，反算浓度必须是其标称浓度的100％±20％。对于已经被接受的批次，最低67％的标准品必须满足该准则。

药代动力学分析：软件--使用非房室分析工具(non-compartmental analysistool)，即(Pharsight公司，密苏里州圣路易斯)Phoenix WinNonlin6.3软件确定PK参数。

“BLOQ”(低于量化下限(Below the Lower Limit of Quantification))规则：小鼠血浆中浓度数据低于量化下限(LLOQ＝1ng/mL)用“BLOQ”替代，并从图和PK参数估计中排除。

终末半衰期计算：通过“最佳拟合”模型自动选择时间点作为第一选项，用于终末半衰期(t1/2)。当“最佳拟合”模型不能产生明确的终末阶段时，应采用手动选择。当t_max(达到最大血浆浓度的时间)后检测的时间点的数目小于3时，不计算终末半衰期和AUC_INF(从时间0到无穷大，浓度与时间曲线下的面积)。

结果

活体观察：在研究的活体阶段没有记录异常的观察。

测试性能：校准用标准品和QC样品的分析结果表明该方法性能对于本研究是可接受的。小鼠血浆中CBD的校准用标准品结果列于表8中。CBD的QC样品结果示于表9中。对于第1至4组，在小鼠血浆样品中测量的CBD浓度的汇总分别示于表10至表13中。根据剂量凝胶密度和30克的平均小鼠体重计算这4个表中列出的平均剂量。基质空白实验(空白大鼠血浆)、对照零点(加入内标物的空白小鼠血浆)、LLOQ样品和量化上限(ULOQ)样品的代表性色谱图分别如下和表8所示。

表8小鼠血浆中大麻二酚的校准用标准品数据

表9小鼠血浆中大麻二酚的质量对照品数据

缩写：DQC＝稀释质量对照品；HQC＝高质量对照品；LQC＝低质量对照品；MQC＝中等质量对照品

表10第1组小鼠血浆样品中测量的大麻二酚浓度

缩写：CBD：大麻二酚

*基于剂量凝胶密度和30克的平均小鼠体重计算平均剂量。

表11第2组小鼠血浆样品中测量的大麻二酚浓度

缩写：CBD：大麻二酚

*基于剂量凝胶密度和30克的平均小鼠体重计算平均剂量。

表12第3组小鼠血浆样品中测量的大麻二酚浓度

缩写：CBD：大麻二酚

^a基于剂量凝胶密度和30克的平均小鼠体重计算平均剂量。

^b预稀释样品以使浓度在可测量的范围内。

表13第4组小鼠血浆样品中测量的大麻二酚浓度

缩写：CBD：大麻二酚

*基于剂量凝胶密度和30克的平均小鼠体重计算平均剂量。

药代动力学结果：对于第1组的PK参数计算，使用给药时小鼠的平均体重，即30克。因此，对第1组的平均剂量是78.69mg/kg。在每只小鼠外用给药0.1mL的CBD后，小鼠血浆中的平均C_max为427.149ng/mL，相应的平均t_max为2.00小时。平均AUC_last和平均AUC_inf分别为1758hrng/mL和1865hrng/mL。对于第2组的PK参数计算，使用给药时小鼠的平均体重，即30克。因此，第2组的平均剂量为76.61mg/kg。在每只小鼠外用给药0.1mL的CBD后，小鼠血浆中的平均C_max为360.351ng/mL，相应的平均t_max为2.00小时。平均AUC_last和AUC_inf分别为1563hrng/mL和1647hrng/mL。对于第3组的PK参数计算，使用给药时小鼠的平均体重，即30克。因此，第3组的平均剂量是155.24mg/kg。每只小鼠外用注射0.1mL的CBD后，小鼠血浆中的平均C_max为602.168ng/mL，相应的平均t_max为4.00小时。平均AUC_last和AUC_inf分别为3067hrng/mL和3533hrng/mL。对于第4组的PK参数计算，使用给药时小鼠的平均体重，即30克。因此，第4组的平均剂量为75.76mg/kg。每只小鼠外用注射0.1mL的CBD后，小鼠血浆中的平均C_max为331.560ng/mL，相应的平均t_max为1.00小时。平均AUC_last和AUC_inf分别为1410hrng/mL和1514hrng/mL。本文汇总了外用施用后小鼠血浆中CBD的药代动力学参数和浓度与时间数据。

表14每小鼠组大麻二酚的单次外用给药的药代动力学参数

PK参数	单位	第1组	第2组	第3组	第4组
						平均剂量	mg/kg	78.69	76.61	155.24	75.76
t1/2	hr	1.78	1.70	N/A	1.92
						t<sub>max</sub>	hr	2.00	2.00	4.00	1.00
C<sub>max</sub>	(ng/mL)	427.149	360.351	602.168	331.560
						回归点	hr	2,4,8	2,4,8	N/A	2,4,8
AUC<sub>last</sub>	hr·ng/mL	1758	1563	3067	1410
						AUC<sub>inf</sub>	hr·ng/mL	1865	1647	3533	1514

实例4：剧烈疼痛患者的治疗

男性患者，年龄43岁，背部有剧烈疼痛，需要定期服用奥施康定。患者的医生确定患者有对奥施康定上瘾的风险，并开出每天施用于患者背部的含有75mg/kg浓度CBD的透皮给药制剂。在施用含有CBD的透皮给药制剂后几天内，患者背部疼痛开始减轻。在接下来的几周内，患者经受的疼痛量减少超过50％。患者继续将含有CBD的透皮制剂施用于其背部，结果是患者可以用泰勒诺和/或布洛芬维持其疼痛度。

女性患者，年龄16岁，患有随机癫痫，使患者丧失行动能力。患者的医生开出含有CBD的透皮制剂。患者开始使用含有50mg/kg CBD的透皮制剂，然后两周后开始使用含有75mg/kg CBD的透皮制剂，最后在开始治疗后四周给患者施用浓度为100mg/kg的CBD。从大约六周开始，与患者开始施用具有CBD的透皮制剂之前的时间段相比，患者癫痫发作的频率开始降低并持续保持降低。

男性患者，年龄56岁，患有帕金森病。患者已经开始丧失运动机能和心理认知。医生开出含义CBD的透皮制剂，从20mg/kg开始，每两周递增直到达到75mg/kg。在施用含有CBD的透皮制剂后的短时间内，帕金森病的严重程度开始减轻，新症状的发作减慢。

1.一种用于透皮给药大麻二酚以治疗疾病的透皮给药制剂。

2.如权利要求1所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂施用于患者的真皮。

3.如权利要求1所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂的量小于约60％w/w，并且包含：

i.一种或多种磷脂，和

ii.一种或多种脂肪酸；以及

a)小于约50％w/w的量的水。

4.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其还包含约0.5-5％w/w的量的醇。

5.如权利要求4所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂包含少于所述制剂的5％w/w的量的苯甲醇。

6.如权利要求1所述的透皮给药制剂，其还包含约5％-50％w/w的量的棕榈酸异丙酯。

7.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述的水是去离子水和/或纯化水。

8.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述的水是去离子水和/或纯化水。

9.如权利要求8所述的透皮给药制剂，其中所述水的量为所述制剂的约7-40％w/w。

10.如权利要求3所述的制剂，其中所述一种或多种磷脂的量为所述透皮给药制剂的约0.5-55％w/w。

11.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂包含少于所述制剂的30％w/w的量的磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇或它们的组合。

12.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种磷脂包括所述透皮给药制剂的磷脂酰胆碱。

13.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种脂肪酸的量为所述透皮给药制剂的约1-35％w/w。

14.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种脂肪酸的量为所述给药递送制剂的约5-35％w/w。

15.如权利要求14所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种脂肪酸包括亚油酸、油酸、硬脂酸、向日葵油或它们的组合。

16.如权利要求14所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种脂肪酸包括亚油酸。

17.如权利要求14所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种脂肪酸包括油酸。

18.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种脂肪酸包括硬脂酸。

19.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种磷脂来源于种子油，所述种子油的量为所述透皮给药制剂的约0.5-55％w/w。

20.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种磷脂来源于种子油，所述种子油的量为所述透皮给药制剂的约5-35％w/w。

21.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种磷脂来源于红花油，所述红花油的量为所述透皮给药制剂的约0.5-55％w/w。

22.如权利要求3的透皮给药制剂，其中所述一种或多种磷脂来源于红花油，所述红花油的量为所述透皮给药制剂的约5-35％w/w。

23.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种磷脂来源于杏仁油，所述杏仁油的量为所述透皮给药制剂的约0.5-55％w/w。

24.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种磷脂来源于杏仁油，所述杏仁油的量为所述透皮给药制剂的约5-35％w/w。

25.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种磷脂包含一种或多种来源于大豆卵磷脂的脂肪酸。

26.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述葡萄糖的量为所述透皮给药制剂的约0.05-10％w/w。

27.如权利要求26所述的透皮给药制剂，其中所述葡萄糖是无水右旋糖，所述无水右旋糖的量为所述皮给药制剂的约0.05-10％w/w。

28.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其还包含所述透皮给药制剂的约2-25％w/w的量的非离子表面活性剂。

29.如权利要求23所述的透皮给药制剂，其还包含至少摩尔量超过非离子表面活性剂的极性溶剂。

30.如权利要求29所述的透皮给药制剂，其中所述非离子表面活性剂是泊洛沙姆，所述极性溶剂是水。

31.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其还包含少于所述制剂的5％w/w的量的极性溶剂。

32.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂还包含所述透皮给药制剂的约1-30％w/w的量的洗涤剂部分。

33.如权利要求32所述的透皮给药制剂，其中所述洗涤剂部分包含占所述透皮给药制剂的约2-25％w/w的的量非离子表面活性剂；和少于所述透皮给药制剂5％w/w的的量极性溶剂。

34.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂包含少于所述透皮给药制剂的10％w/w的的量醇。

35.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂还包含醇、表面活性剂和极性溶剂。

36.如权利要求34所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂包含少于所述制剂的5％w/w的的量十六醇。

37.如权利要求34所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂包含少于所述制剂的5％w/w的的量乙醇。

38.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂包含少于所述制剂的5％w/w的的量甘油。

39.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂包含少于所述制剂的8％w/w的的量丙二醇。

40.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述制剂包含少于所述制剂的20％w/w的的量胶凝剂。

41.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述制剂包含所述制剂的约0.05-5％w/w的的量薄荷醇。

42.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其还包含小于所述制剂的5％w/w的的量氨甲环酸。

43.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其还包含湿润剂、乳化剂、软化剂或它们的组合。

44.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述制剂的pH为5-11。

45.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述制剂的pH为7-10.5。

46.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其还包含活性剂。

47.如权利要求46所述的透皮给药制剂，其还包含少于约60％w/w的的量活性剂组分。

48.如权利要求46所述的透皮给药制剂，其中所述活性剂是麻醉剂、脂肪溶解剂、一种或多种营养物、组织体积增强剂、疫苗组分、毛发生长调节剂、抗真菌剂、戒烟促进剂、大麻素、醉茄素A、缓冲剂、化疗剂、免疫治疗剂、一种或多种蛋白酶抑制剂、铁或一种或多种含铁化合物、一种或多种酮或酮衍生组分、以及一种或多种真皮整形剂或它们的组合。

49.如权利要求48所述的透皮给药制剂，其中所述缓冲剂是碳酸钠和/或碳酸氢钠。

50.如权利要求1所述的透皮给药制剂，其中所述大麻二酚是结晶状大麻二酚。

51.一种实现透皮给药活性成分的透皮给药制剂，所述活性成分包括向受试体的皮肤、指甲或毛囊施用有效量的权利要求46的所述制剂。

52.如权利要求1所述的透皮给药制剂，其中所述制剂包括治疗疾病的额外活性剂。

53.如权利要求52所述的透皮给药制剂，其中所述疾病是纤维肌痛、癫痫、精神健康疾病(包括精神分裂症、创伤后应激和焦虑)、疼痛、严重疼痛、慢性神经性疼痛、自闭症、酒精中毒、癌症、惊厥、克罗恩氏病、多发性硬化症、AIDS、HIV、筋萎缩性侧索硬化症(ALS)、帕金森病、认知、镇静、肌痉挛/惊厥、炎症和溃疡性结肠炎。

54.如权利要求52所述的透皮给药制剂，其中所述额外活性剂是用于治疗癌症的药剂。

55.如权利要求52所述的透皮给药制剂，其中用于治疗癌症的药剂选自图9中所示的药剂。

56.如权利要求52所述的透皮给药制剂，其中克罗恩氏病的治疗包括施用以下中的一种或多种：阿达木单抗、英夫利昔单抗、类固醇、免疫抑制剂、硫唑嘌呤、巯嘌呤或甲氨蝶呤。

57.如权利要求52所述的透皮给药制剂，其中所述多发性硬化症的治疗包括施用以下中的一种或多种：那他珠单抗(Tysabri)、干扰素β-1a、干扰素β-1b、格拉默(Copaxone，Glatopa)、特立氟胺(Aubagio)、芬戈莫德(Gilenya)、富马酸二甲酯(Tecfidera)、奥瑞珠单抗(Ocreveus)、阿仑单抗(Lemtrada)、米托蒽醌(Novantrone)、类固醇、甲泼尼龙、泼尼松、ACTH或血浆置换剂。

58.如权利要求52所述的透皮给药制剂，其中治疗所述AIDS和HIV包括施用以下中的一种或多种：阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦酯、齐多夫定、地拉韦定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、奈韦拉平、利匹韦林、阿扎那韦、地瑞那韦、膦沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦加利托那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、替普那韦、恩夫韦地、马拉韦罗、比卡特韦、度鲁特韦、埃替拉韦、雷特格韦、阿扎那韦加可比司他、埃替拉韦加TDF加FTC加可比司他、阿巴卡韦加拉米夫定、阿巴卡韦加拉米夫定加齐多夫定、阿巴卡韦加可比司他、比卡特韦加替诺福韦艾拉酚胺加恩曲他滨、地瑞那韦加可比司他、地瑞那韦加可比司他加替诺福韦艾拉酚胺加恩曲他滨、度鲁特韦加阿巴卡韦加拉米夫定、度鲁特韦加利匹韦林、多拉韦林加替诺福韦酯、依法韦仑加替诺福韦酯加恩曲他滨、依法韦仑加可比司他加替诺福韦酯加恩曲他滨、依法韦仑加可比司他加替诺福韦酯、利普林加替诺福韦艾拉酚胺加恩曲他滨、利普林加替诺福韦酯加恩曲他滨、替诺福韦艾拉酚胺加恩曲他滨、替诺福韦酯加恩曲他滨、替诺福韦酯加拉米夫定或齐多夫定加拉米夫定。

59.如权利要求52所述的透皮给药制剂，其中所述肌萎缩侧索硬化症的治疗包括施用以下中的一种或多种利鲁唑(Rilutek)或依达拉奉(Radiacave)。

60.如权利要求52所述的透皮给药制剂，其中所述帕金森病的治疗包括施用以下中的一种或多种：甲磺酸苯扎托品、恩他卡朋、多巴胺受体、拉洛多、左旋多巴和卡比多巴、普拉克索、雷沙吉兰、盐酸罗匹尼罗、罗替戈汀、沙芬酰胺、答是美或三己芬迪。

61.如权利要求52所述的透皮给药制剂，其中所述溃疡性结肠炎的治疗包括施用以下中的一种或多种：抗炎药、磺胺类药物、皮质类固醇、免疫抑制剂、抗生素、5-氨基水杨酸、巴柳氮、氨水杨酸、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、免疫抑制剂、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、环孢霉素、他克莫司、阿达木单抗、阿达木单抗-atto、阿达木单抗-adbm、修美乐、赛妥珠单抗、妥珠单抗、格列美单抗、英夫利昔单抗、英夫利昔单抗-Abda、英夫利昔单抗-dyyb、类克、托法替尼或维多珠单抗。

本文叙述了本发明的某些实施方案，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。当然，在阅读了前述描述之后，这些描述的实施方案的变型对于本领域的普通技术人员将变得显而易见。发明人希望本领域技术人员适当地采用这些变型，并且发明人希望本发明以不同于本文具体描述的方式实施。发明人希望本领域技术人员适当地采用这些变化，并且发明人希望本发明以不同于本文具体描述的方式实施。此外，本发明涵盖上述实施方案在其所有可能变型中的任何组合，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。

本发明的替代实施方案、元件或步骤的分组不应被解释为限制性的。每个组成员可以单独地或与本文公开的其他组成员的形成任何组合被提及并要求保护。出于方便和/或专利性的原因，预计组的一个或多个成员可以包括在一个组中或从一个组中删除。当发生任何该包括或删除时，认为本说明书包含该经修改的组，从而满足所附权利要求中使用的所有马库什组的书面描述。

除非另有说明，本说明书和权利要求书中使用的表示特性、项目、数量、参数、性质、术语等的所有数字应理解为在所有情况下都由术语“约”修饰。如本文所用，术语“约”是指如此限定的特征、项目、数量、参数、性能或术语涵盖高于和低于所述特征、项目、数量、参数、性能或术语的值正或负百分之十的范围。因此，除非另有指示，在说明书和所附权利要求中所述的数值参数是可以变化的近似值。至少，并且不试图限制权利要求范围的等同原则的应用，每个数字指示应该至少根据所报告的有效数字的数量并通过应用普通的舍入技术来解释。尽管阐述本发明宽范围的数值范围和值是近似值，但在具体实施例中阐述的数值范围和值尽可能精确地报告。然而，任何数值范围或数值固有地包含某些误差，该误差必然由在它们各自的测试测量值中发现的标准偏差引起。本文中数值范围的叙述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独数值的速记方法。除非本文另有说明，数值范围的每个单独值均应如同其在本文中单独列举一样并入本说明书中。

在描述本发明的上下文中(尤其是在所附权利要求书的上下文中)使用的术语“一个(a)”、“一个(an)”、“所述”和类似指示物应被解释为覆盖单数和复数两者，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，本文所述的所有方法可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对本发明要求的范围进行限制。本说明书中的语言不应被解释为指对本发明的实践必要的任何未要求保护的元素。

本文公开的具体实施方案可以进一步在使用由语言组成或基本上由语言组成的权利要求书来限制。当在权利要求书中使用时，无论是作为提交的还是每次修改添加的，过渡术语“由......组成”排除权利要求书中未指定的任何元件、步骤或成分。过渡术语“基本上由......组成”将权利要求的范围限制到指定的材料或步骤以及那些实质上不影响基本的和新颖的特性的材料或步骤。要求保护的本发明的实施方案在本文中应进行固有地或明确地叙述和实现。

本说明书中引用和确定的所有专利、专利出版物和其它出版物，通过引用将它们单独地和明确地全文引入本文，以描述和公开例如在所述出版物中描述的可与本发明结合使用的组合物和方法。提供这些出版物仅仅是因为它们的公开早于本申请的申请日。在这方面，不应将任何内容解释为承认发明人由于在先发明或任何其它原因而无权提前公开。所有关于关于这些文献的日期的陈述或内容的表述都基于申请人可获得的信息，并不构成对这些文献的日期或内容的正确性的任何承认。

Claims (61)

1.一种用于透皮给药大麻二酚以治疗疾病的透皮给药制剂。

2.如权利要求1所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂施用于患者的真皮。

3.如权利要求1所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂的量小于约60％w/w，并且包含：

i.一种或多种磷脂，和

ii.一种或多种脂肪酸；以及

b)小于约50％w/w的量的水。

4.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其还包含约0.5-5％w/w的量的醇。

5.如权利要求4所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂包含少于所述制剂的5％w/w的量的苯甲醇。

6.如权利要求1所述的透皮给药制剂，其还包含约5％-50％w/w的量的棕榈酸异丙酯。

7.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述的水是去离子水和/或纯化水。

8.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述的水是去离子水和/或纯化水。

9.如权利要求8所述的透皮给药制剂，其中所述水的量为所述制剂的约7-40％w/w。

10.如权利要求3所述的制剂，其中所述一种或多种磷脂的量为所述透皮给药制剂的约0.5-55％w/w。

11.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂包含少于所述制剂的30％w/w的量的磷脂酰胆碱、氢化磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇或它们的组合。

12.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种磷脂包括所述透皮给药制剂的磷脂酰胆碱。

13.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种脂肪酸的量为所述透皮给药制剂的约1-35％w/w。

14.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种脂肪酸的量为所述给药递送制剂的约5-35％w/w。

15.如权利要求14所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种脂肪酸包括亚油酸、油酸、硬脂酸、向日葵油或它们的组合。

16.如权利要求14所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种脂肪酸包括亚油酸。

17.如权利要求14所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种脂肪酸包括油酸。

18.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种脂肪酸包括硬脂酸。

19.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种磷脂来源于种子油，所述种子油的量为所述透皮给药制剂的约0.5-55％w/w。

20.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种磷脂来源于种子油，所述种子油的量为所述透皮给药制剂的约5-35％w/w。

21.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种磷脂来源于红花油，所述红花油的量为所述透皮给药制剂的约0.5-55％w/w。

22.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种磷脂来源于红花油，所述红花油的量为所述透皮给药制剂的约5-35％w/w。

23.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种磷脂来源于杏仁油，所述杏仁油的量为所述透皮给药制剂的约0.5-55％w/w。

24.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种磷脂来源于杏仁油，所述杏仁油的量为所述透皮给药制剂的约5-35％w/w。

25.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述一种或多种磷脂包含一种或多种来源于大豆卵磷脂的脂肪酸。

26.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述葡萄糖的量为所述透皮给药制剂的约0.05-10％w/w。

27.如权利要求26所述的透皮给药制剂，其中所述葡萄糖是无水右旋糖，所述无水右旋糖的量为所述皮给药制剂的约0.05-10％w/w。

28.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其还包含所述透皮给药制剂的约2-25％w/w的量的非离子表面活性剂。

29.如权利要求23所述的透皮给药制剂，其还包含至少摩尔量超过所述非离子表面活性剂的量的极性溶剂。

30.如权利要求29所述的透皮给药制剂，其中所述非离子表面活性剂是泊洛沙姆，所述极性溶剂是水。

31.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其还包含少于所述制剂的5％w/w的量的极性溶剂。

32.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂还包含所述透皮给药制剂的约1-30％w/w的量的洗涤剂部分。

33.如权利要求32所述的透皮给药制剂，其中所述洗涤剂部分包含所述透皮给药制剂的约2-25％w/w的量的非离子表面活性剂；和少于所述透皮给药制剂5％w/w的量的极性溶剂。

34.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂包含少于所述透皮给药制剂的10％w/w的量的醇。

35.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂还包含醇、表面活性剂和极性溶剂。

36.如权利要求34所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂包含少于所述制剂的5％w/w的量的十六醇。

37.如权利要求34所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂包含少于所述制剂的5％w/w的量的乙醇。

38.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂包含少于所述制剂的5％w/w的量的甘油。

39.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述透皮给药制剂包含少于所述制剂的8％w/w的量的丙二醇。

40.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述制剂包含少于所述制剂的20％w/w的量的胶凝剂。

41.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述制剂包含所述制剂的约0.05-5％w/w的量的薄荷醇。

42.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其还包含少于所述制剂的5％w/w的量的氨甲环酸。

43.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其还包含湿润剂、乳化剂、软化剂或它们的组合。

44.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述制剂的pH为5-11。

45.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其中所述制剂的pH为7-10.5。

46.如权利要求3所述的透皮给药制剂，其还包含活性剂。

47.如权利要求46所述的透皮给药制剂，其还包含少于约60％w/w的量的活性剂组分。

48.如权利要求46所述的透皮给药制剂，其中所述活性剂是麻醉剂、脂肪溶解剂、一种或多种营养物、组织体积增强剂、疫苗组分、毛发生长调节剂、抗真菌剂、戒烟促进剂、大麻素、醉茄素A、缓冲剂、化疗剂、免疫治疗剂、一种或多种蛋白酶抑制剂、铁或一种或多种含铁化合物、一种或多种酮或酮衍生组分、以及一种或多种真皮整形剂或它们的组合。

49.如权利要求48所述的透皮给药制剂，其中所述缓冲剂是碳酸钠和/或碳酸氢钠。

50.如权利要求1所述的透皮给药制剂，其中所述大麻二酚是结晶状大麻二酚。

51.一种实现透皮给药活性成分的透皮给药制剂，所述活性成分包括向受试体的皮肤、指甲或毛囊施用有效量的权利要求46的所述制剂。

52.如权利要求1所述的透皮给药制剂，其中所述制剂包括治疗疾病的额外活性剂。

53.如权利要求52所述的透皮给药制剂，其中所述疾病是纤维肌痛、癫痫、精神健康疾病(包括精神分裂症、创伤后应激和焦虑)、疼痛、严重疼痛、慢性神经性疼痛、自闭症、酒精中毒、癌症、惊厥、克罗恩氏病、多发性硬化症、AIDS、HIV、筋萎缩性侧索硬化症(ALS)、帕金森病、认知、镇静、肌痉挛/惊厥、炎症和溃疡性结肠炎。

54.如权利要求52所述的透皮给药制剂，其中所述额外活性剂是用于治疗癌症的药剂。

55.如权利要求52所述的透皮给药制剂，其中用于治疗癌症的药剂选自图9中所示的那些药剂。

56.如权利要求52所述的透皮给药制剂，其中克罗恩氏病的治疗包括施用以下中的一种或多种：阿达木单抗、英夫利昔单抗、类固醇、免疫抑制剂、硫唑嘌呤、巯嘌呤或甲氨蝶呤。

57.如权利要求52所述的透皮给药制剂，其中多发性硬化症的治疗包括施用以下中的一种或多种：那他珠单抗(Tysabri)、干扰素β-1a、干扰素β-1b、格拉默(醋酸格拉替雷，Glatopa)、特立氟胺(Aubagio)、芬戈莫德(Gilenya)、富马酸二甲酯(Tecfidera)、奥瑞珠单抗(Ocreveus)、阿仑单抗(Lemtrada)、米托蒽醌(Novantrone)、类固醇、甲泼尼龙、泼尼松、ACTH或血浆置换剂。

58.如权利要求52所述的透皮给药制剂，其中治疗所述AIDS和HIV包括施用以下中的一种或多种：阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦酯、齐多夫定、地拉韦定、多拉韦林、依法韦仑、依曲韦林、奈韦拉平、利匹韦林、阿扎那韦、地瑞那韦、膦沙那韦、茚地那韦、洛匹那韦加利托那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、替普那韦、恩夫韦地、马拉韦罗、比卡特韦、度鲁特韦、埃替拉韦、雷特格韦、阿扎那韦加可比司他、埃替拉韦加TDF加FTC加可比司他、阿巴卡韦加拉米夫定、阿巴卡韦加拉米夫定加齐多夫定、阿巴卡韦加可比司他、比卡特韦加替诺福韦艾拉酚胺加恩曲他滨、地瑞那韦加可比司他、地瑞那韦加可比司他加替诺福韦艾拉酚胺加恩曲他滨、度鲁特韦加阿巴卡韦加拉米夫定、度鲁特韦加利匹韦林、多拉韦林加替诺福韦酯、依法韦仑加替诺福韦酯加恩曲他滨、依法韦仑加可比司他加替诺福韦酯加恩曲他滨、依法韦仑加可比司他加替诺福韦酯、利普林加替诺福韦艾拉酚胺加恩曲他滨、利普林加替诺福韦酯加恩曲他滨、替诺福韦艾拉酚胺加恩曲他滨、替诺福韦酯加恩曲他滨、替诺福韦酯加拉米夫定或齐多夫定加拉米夫定。

59.如权利要求52所述的透皮给药制剂，其中所述肌萎缩侧索硬化症的治疗包括施用以下中的一种或多种：利鲁唑(Rilutek)或依达拉奉(Radiacave)。

60.如权利要求52所述的透皮给药制剂，其中所述帕金森病的治疗包括施用以下中的一种或多种：甲磺酸苯扎托品、恩他卡朋、多巴胺受体、拉洛多、左旋多巴和卡比多巴、普拉克索、雷沙吉兰、盐酸罗匹尼罗、罗替戈汀、沙芬酰胺、答是美或三己芬迪。

61.如权利要求52所述的透皮给药制剂，其中所述溃疡性结肠炎的治疗包括施用以下中的一种或多种：抗炎药、磺胺类药物、皮质类固醇、免疫抑制剂、抗生素、5-氨基水杨酸、巴柳氮、氨水杨酸、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、免疫抑制剂、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、环孢霉素、他克莫司、阿达木单抗、阿达木单抗-atto、阿达木单抗-adbm、修美乐、赛妥珠单抗、妥珠单抗、格列美单抗、英夫利昔单抗、英夫利昔单抗-Abda、英夫利昔单抗-dyyb、类克、托法替尼或维多珠单抗。

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