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CN1153513A - N,n'-二(喹啉-4-基)-二胺衍生物、其制备及作为抗疟药的应用 - Google Patents

N,n'-二(喹啉-4-基)-二胺衍生物、其制备及作为抗疟药的应用 Download PDF

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CN1153513A
CN1153513A CN95193643A CN95193643A CN1153513A CN 1153513 A CN1153513 A CN 1153513A CN 95193643 A CN95193643 A CN 95193643A CN 95193643 A CN95193643 A CN 95193643A CN 1153513 A CN1153513 A CN 1153513A
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Abstract

公开的是通式I的N，N′-二(喹啉-4-基)-二胺衍生物，其中R1表示卤素或三氟甲基，R2表示氢或卤素，A表示环已烷-1，3-二基，2-甲基-环已烷-1，3-二基，环已烷-1，4二基，二环已基甲烷-4，4′-二基，环戊烷-1，3-二基，1，4-亚苯基，1，3-亚苯基，1，2-亚苯基，乙烯-1，2-二基或乙炔-1，2二基并且n和m可相同或不同且表示0，1或2，及其药物上可接受的盐。这些产物是预防疟疾和治疗疟疾的有效药剂，尤其是当病原体抗氯喹时。

Description

N，N′-二(喹啉-4-基)-二胺衍 生物、其制备及作为抗疟药的应用
本发明涉及新的二胺，即通式I的N，N′-二(喹啉-4-基)-二胺衍生物
Figure A9519364300051
其中R1表示卤素或三氟甲基，R2表示氢或卤素，A表示环己烷-1，3-二基，2-甲基-环己烷-1，3-二基，环己烷-1，4-二基，二环己基甲烷-4，4′-二基，环戊烷-1，3-二基，1，4-亚苯基，1，3-亚苯基，1，2-亚苯基，乙烯-1，2-二基或乙炔-1，2-二基并且n和m可相同或不同且表示0，1或2，及其药物上可接受的盐。
这些新的化合物不但对氯喹-敏感的，而且对抗氯喹的疟疾病原体都有相当好的活性。基于这一原因，它们非常适合于预防疟疾及治疗疟疾，尤其是当病原体抗氯喹时。
本发明的目的是通式I的新型二喹啉衍生物及其药物上有用的盐本身及作为药物活性物质，这些化合物和盐的制备，含有式I化合物或其药物上可接受的酸加成盐的药剂，这类药剂的制备以及式I的化合物及其药物上可接受的盐在控制或预防疾病，尤其是疟疾中的应用，以及在这类药剂的制备中的应用。
式I中R1优选表示氯，A优选表示环己烷-1，3-二基，2-甲基-环己烷-1，3-二基，环己烷-1，4-二基，二环己基甲烷-4，4′-二基，环戊烷-1，3-二基，1，4-亚苯基，1，3-亚苯基或1，2-亚苯基并且n和m优选表示0或1。
其中R1表示氯，A表示乙烯-1，2-二基并且n和m表示1的式I的化合物也是优选的。
特别优选的通式I的化合物有：
(7-氯喹啉-4-基)-〔2-(7-氯喹啉-4-基-氨甲基)-苯甲基〕-胺，
(7-氯喹啉-4-基)-〔3-(7-氯喹啉-4-基-氨甲基)-苯甲基〕-胺，
(7-氯喹啉-4-基)-〔4-(7-氯喹啉-4-基-氨甲基)-苯甲基〕-胺，
±-反-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-环己烷-1，4-二胺，
顺-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-环己烷-1，4-二胺，
顺-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-环己烷-1，3-二胺，
±-反-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-环己烷-1，3-二胺，
顺，顺-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-2-甲基-环己烷-1，3-二胺，
N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-亚苯基-1，3-二胺，
顺-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-环戊烷-1，3-二胺，
(7-氯喹啉-4-基)-〔3-(7-氯喹啉-4-基-氨甲基)-环己基甲基〕-胺，
N，N′-二(7-氯喹啉-4-基)-二环己基甲烷-4，4′-二胺和
N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-2-丁烯-1，4-二胺。
式I的新型化合物可按照本发明来制备：
a)将通式II的化合物
其中R1和R2具有上述意义而X表示一个离去基团，与通式III的二胺反应
    H2N-(CH2)n-A-(CH2)m-NH2        III
其中n，m和A具有上述意义，或者与其一种酸加成盐反应，并且
b)需要的话，将所得化合物转化成一种药物上可接受的酸加成盐。
通式I的二-喹啉衍生物，是按本发明方法的变化形式a)，通过将通式II的一种对应化合物与通式III的对应二胺反应而制备的。例如，α，α′-二氨基-邻-二甲苯，α，α′-二氨基-间-二甲苯，α，α′-二氨基-对-二甲苯，±-反-环己烷-1，4-二胺，顺-环己烷-1，4-二胺，顺-环己烷-1，3-二胺，±-反-环己烷-1，3-二胺，顺，顺-2-甲基-环己烷-1，3-二胺，亚苯基-1，3-二胺，顺-环戊烷-1，3-二胺，1，3-二-(氨甲基)-环己烷，4，4′-二氨基-二环己基-甲烷或反-2-丁烯-1，4-二胺可用作二胺。代替游离的二胺，也可用其酸加成盐。
适宜的式II化合物例如有：4，7-二氯喹啉或4-氯-7-三氟甲基-喹啉。
反应适宜地在保护性气体气氛中于100-200℃的温度范围内和在一种溶剂中进行，以苯酚，N-甲基-2-吡咯烷酮，N，N-二甲基乙酰胺，乙氧基乙醇或乙腈是优选的。三元胺如三乙胺的存在有利于反应的进行，但不是必不可少的。当用到二胺的酸加成盐时，则需要用三元胺如三乙胺。反应时间可以在2至28小时之间变动。
按本发明方法的变化形式b)转化成药物上可接受的酸加成盐，便利的方法是通过加入一种酸来进行转化。盐酸、甲磺酸或乙酸是特别优选的，因为其对应的盐具有生理相容性。特别优选的合适溶剂有：水，甲醇，乙醇，异丙醇，乙醚，N，N-二甲基甲酰胺或二噁烷。
变化形式a)中用到的起始原料二胺及喹啉衍生物都是商品化的产品，或者是可以按照人们已知的方法来制备的。
如前所述，本发明通式I的二喹啉衍生物及其药物上有用的盐具有极其有价值的药理性能。
下列表1-3显示它们不仅对于抗氯喹的疟疾病原体，还对于对氯喹敏感的疟疾病原体都有活性。测定体外抗恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)的活性的测定方法
用制备物对得自非同步培养物的红细胞内时期的恶性疟原虫进行试验，按Desjardin et.al.提出的方法(Desjardins，R.E.et.al：Quantitativeassessment of antimalarial activity in vitro by a semiauto-matedmicrodilution technique.Antimicrob.Agents Chemother.16.710-718，(1979))。
培养基由RPM11640其中加入25mM HEPES，25mM NaHCO3，100μg/ml新霉素及105人血清(A+)组成。人-A+红细胞用作恶性疟原虫宿主细胞。寄生虫保持在37℃下3％O2，4％CO2，93％N2气氛中和95％相对湿度条件下。
为测定活性，将制剂溶于二甲亚砜中，在培养基中预先稀释到适当的起始浓度；接着于第二步中，滴出到微量滴定板上占6～7小格以上。当加入寄生虫培养物(0.7％血内疟原虫(parasitemia)于2.5％红细胞悬浮液中)后，将测试板置于上述条件下保温48h-72h。用〔G-3H〕-次黄嘌呤混合物测定寄生虫在不同制剂浓度时的生长情况，并与其相同的测试板上未处理的对照培养物比较。由所测得的剂量-活性曲线、按照分对数回归分析计算50％生长抑制(IC50)。
用制备物针对至少一种抗氯喹和一种氯喹敏感的恶性疟原虫品系进行试验。其它的敏感品系和抗性品系计入进一步的鉴定。
              测定体内抗疟原虫的活性的测定方法
用制剂针对感染上疟疾病原体(Plasmodium berghei)的小鼠进行测试。重量约为25g的雄性患白化病的小鼠(IBM：MORO(SPF)，FUELLINSDORF)被用作测试动物。将它们保存在21-22℃下适应气候的室内，分组为每笼5只。小鼠每次随意进食低PABA含量的食物(NAFAG FUTTER cNo，9009 PAB-45，PABA含量45mg/kg)及饮用水。在测试的第一天(DO)，使测试的动物感染上Plasmodium berghei(品系ANKA)。进行感染时，将供体小鼠的肝素化血液，其中约含30％的血内疟原虫，这种血液已用生理盐水稀释成每ml含108个寄生的红细胞。取0.2ml该悬浮液对待处理的小鼠进行静脉内注射(i.v.)并注射对照小鼠。感染后的第3天(D+3)，未处理的对照动物体内的血内疟原虫通常达30-40％。而测试动物在+5和+7天之间死去。
将待测物质溶于或悬浮于蒸馏水、或由7％吐温80，3％乙醇(96％)和水组成的混合液中。通常地，5组测试动物每次用0.25ml该溶液或悬浮液皮下注入和口服入体内。感染24小时后即完成处理过程。10个对照动物每次测试都用溶剂或悬浮介质进行同样方式的处理。
所有物质首次测试时按10mg/kg的单一剂量进行测试。只有在这次测试(10mg/kg)中显示血内疟原虫减少90％的那些物质才用于滴定。测试物质的适当稀释可获得对活性的准确滴定。
处理48小时后(D+3)，所有动物的血液涂片是通过取其尾静脉中的血并用吉姆萨染剂染色而制作的。对照组与用测试化合物处理过的组的平均红细胞感染率(以％表示的血内疟原虫)是在显微镜下计数而测定的。计算出对照组的感染率(100％)和处理组的感染率平均值的差并用百分数减少(GI％)来表示。ED50或ED90是用JMP程序(非线性拟合)进行数学计算而确定的。以mg/kg表示的ED50(ED90)表示一次施用后、与对照组相比，平均红细胞感染率降低50％(90％)时的剂量。表1：人体病原的恶性疟原虫氯喹敏感性品系生长抑制的体外测定值(以ng/ml表示的IC50值)
           品系
    例123456789111213氯喹 NF54  FCH5C2  HB3   RFMEF3  Ro7310.2  6.6     7.5   6.5     3.610.3  12.5    8.9   7.8     13.39.6   12.7    4.6   12.5    7.47.2   3.6     3.3   3.3     1.62.6   3.9     3.2   3.4     2.33.8   6.4     5.2   4.8     3.010.77.7   6.1     6.1   6.3     1.623.7  15.6    9.5   10.8    10.417.2  14.5    12.7  16.8    4.911.6  19.4    26.3  13.7    17.830.87.6   12.2    11.3  14.2    8.0
表2：人体病原的恶性疟原虫抗氯喹品系生长抑制的体外测定值(以ng/ml表示的IC50值)以及作为对被测物质的抗性的、抗性品系的平均IC50值与敏感品系的平均值之比(“抗性指数”)
                    品系
    例 RFCF3   ItG2F6  Indo   K1    W2    7G8   W2 Mef   抗性指数
    1  5.4     4.7    6.9    6.9   5.8   7.0    4.9     0.9
    2  26.3    19.0   15.8   17.0  100.0 13.9   17.0     2.8
    3  5.7     7.9    2.9    9.1   5.0   6.8    9.7     0.7
    4  9.5     5.3    6.0    11.6  13.1  2.8    7.0     2.1
    5  5.1     6.8    4.4    7.7   4.8   9.0    6.5     2.1
    6  4.2     4.1    3.0    4.4   4.0   3.8    7.6     1.0
    7                        10.5
    8  4.6     6.4    6.4    8.8   5.6   9.4    9.1     1.3
    9  12.5    12.9   7.7    17.1  12.1  17.1   12.1     0.9
    11  14.1    11.6   14.4   17.8  9.9   20.5   15.9     1.1
    12  7.2     13.3   13.7   13.0  25.0  17.1   21.6     0.9
    13                 18.1
   氯喹  130.0   68.0   52.0   114.0 1 23.0 81.0  79.0     8.7
表3：
小鼠体内测定的抗疟原虫的活性。GI％是指一次口服(po)或皮下(sc)施用10mg/kg测试物质的剂量之后血内疟原虫减少的百分数；ED50是指测试物质的有效口服给药剂量
    例   GI％，10mg/kg po   GI％，10mg/kg sc   ED50 pomg/kg
    1     62.0     97.0
    2     87.0     99.0
    3     99.9     99.9     2.5
    4     73.0     37.0
    5     98.0     99.9     1.5
    6     98.0     99.9     1.7
    7     97.0     99.0
    8     66.0     67.0
    9     86.0     83.0
    11     28.0     99.6
    氯喹     99.9     99.9     2.0
式I的化合物及式I化合物的药物上可接受的酸加成盐可用作药物，例如，以药物制剂的形式。药物制剂可以口服，例如，以药片，包被药片，包衣丸剂，硬和软的明胶胶囊，溶液，乳剂或悬浮液的形式。然而，也可采用直肠给药，例如，以栓剂的形式；或者胃肠外给药，例如，以注射液的形式。
式I的化合物及式I化合物的药物上可接受的酸加成盐可以与药物上惰性的、无机或有机载体一起加工生产药剂。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐等等，可作为这种载体而用于制药片，包被药片，包衣丸剂和硬明胶胶囊。用于制软明胶胶囊的合适的载体例如有：植物油，蜡，脂肪，半固态和液态多元醇等等。但是，依据活性组分的性质，对于软明胶胶囊来说，通常不需要载体物质。用于生产溶液和糖浆的合适载体例如有：水，多元醇，甘油，植物油等等。栓剂的合适载体例如有：天然或硬化油，蜡，脂肪，半液态或液态多元醇等等。
药物制剂还可含有防腐剂，加溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，增甜剂，色素，香料，用于调节渗透压的盐，缓冲剂，涂饰剂或抗氧化剂。它们还可含有其它的治疗有用的物质。
含有式I化合物或其药物上可接受的酸加成盐及一种治疗惰性载体的药剂也是本发明的目的之一，药剂的制备方法即将一种或多种式I的化合物和/或其药物上可接受的酸加成盐以及，如果需要的话，一种或多种其它的治疗有用的物质同一种或多种治疗惰性载体一起混合而制成盖仑制剂的形式，同样也是本发明的目的。
按照本发明通式I的化合物及其药物上可接受的酸加成盐可用于治疗或预防疟疾，并且，可分别用于生产对应的药剂。剂量可在宽范围内改变而且，当然会适合每种特别场合下的个别需要。至于口服施用，日剂量在约10mg到约2.5g式I化合物或相应量的其酸加成盐的范围内，但必要时还可以超过该剂量的上限。
在下列实施例中，实施例阐述了本发明但在任何意义上没有限制所涉及的范围之意，所有的温度都以摄氏度表示。250MHz-1H-NMR光谱是在室温下测得的；化学位移δ(ppm)对照δ(TMS)＝0.0ppm。
                实施例1(7-氯喹啉-4-基)-〔2-(7-氯喹啉-4-基-氨甲基)-苯甲基〕-胺2.67g4，7-二氯喹啉，1.47gα，α′-二氨基-邻二甲苯二盐酸化物以及3.8ml三乙胺在140℃下氩气中反应5小时。冷却后加入100ml 2N NaOH和100ml乙酸乙酯，滤出少量的(0.68g)不溶性晶状产物，分离出有机相。合并蒸发掉溶剂后的剩余物与滤出的晶体，并用25ml甲醇重结晶。得到0.45g胺，其为一种无色产物，且溶于5ml热甲醇中。加入0.13ml甲磺酸后结晶析出二甲烷磺酸盐。所得产物0.56g，熔点：＞250℃。
    元素分析：C26H20Cl2N4.2(CH3S03H).0.5H2O
计算值：    C 51.35％，H 4.39％，Cl 10.64％，N 8.40％，S 9.62％
实测值：    C 51.14％，H 4.32％，Cl 10.68％，N 8.20％，S 9.64％
                实施例2(7-氯喹啉-4-基)-〔3-(7-氯喹啉-4-基-氨甲基)-苯甲基〕-胺3.96g4，7-二氯喹啉及1.36gα，α′-二氨基-间二甲苯在4g苯酚中于140℃氩气中反应24小时。冷却后用20ml乙酸乙酯和30ml水处理混合物，并加入少量浓盐酸调节至PH1。这样结晶析出的产物在抽吸下过滤，并在200ml2N的NaOH和50ml的乙酸乙酯中捣碎。将分离出的晶状胺悬浮于80ml 0.5N的HCl中，然后加入乙醇(75ml)使其在蒸汽浴上变成溶液。冷却时结晶析出3.14g二盐酸化物，熔点：＞250℃
    元素分析：C26H20Cl2N4.2HCl.H2O
计算值：    C 56.75％，H 4.40％，Cl 25.77％，N 10.18％
实测值：    C 56.54％，H 4.23％，Cl 25.79％，N 09.89％1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)：3.35(s，2H[H2O])，4.79(d，4H，J＝6Hz)，6.58(d，2H，J＝7.5Hz)，7.24(s，1H)，7.37(m，3H)，7.69(dd，2H，J＝2.5 and 9Hz)，8.04(d，2H，J＝2.5Hz)，8.38(d，2H，J＝7.5Hz)，8.59(d，2H，J＝9Hz)，10.23(t，2H，J＝6Hz).
            实施例3(7-氯喹啉-4-基)-〔4-(7-氯喹啉-4-基-氨甲基)-苯甲基〕-胺2.9g4，7-二氯喹啉，1gα，α′-二氨基-对二甲苯和1.3g三乙胺在10ml乙氧基乙醇中于120℃下氩气中反应16小时。冷却后加入40ml水和40ml乙酸乙酯，用浓盐酸将该混合液调节至PH1。这样分离的产物在150ml2N的NaOH中捣碎，同时加入100ml乙酸乙酯，得到0.8g晶状胺。将其置于15ml 1N HCl和10ml乙醇中煮沸而得0.84g晶状二盐酸化物，熔点：＞250℃。
    元素分析：C26H20Cl2N4.2HCl
计算值：  C 58.67％，H 4.17％，Cl 26.64％，N 10.53％
实测值：  C 56.40％，H 4.22％，Cl 26.93％，N 10.38％
1H-NMR in DMSO-d6+D2O，δ(ppm)：4.57(s，4H)，5.54(d，2H，J＝7.5
Hz)，7.26(s，1H)，7.56(dd，2H，J＝2 and 9Hz)，7.75(d，2H，J＝2
Hz)，8.15(d，2H，J＝7.5Hz)，8.23(d，2H，J＝9Hz
               实施例4+-反-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-环己烷-1，4-二胺类似于实施例3，从2.28g±-反-环己烷-1，4-二胺和7.92g4，7-二氯喹啉而制得2g二盐酸化物；由甲醇-水精制得无色结晶，熔点：＞250℃。
    元素分析：C24H22Cl2N4.2HCl
计算值：  C 56.49％，H 4.74％，Cl 27.79％，N 10.98％
实测值：  C 56.51％，H 4.63％，Cl 28.03％，N 10.98％
                实施例5顺-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-环己烷-1，4-二胺类似于实施例3，用顺-环己烷-1，4-二胺和4，7-二氯喹啉制得的二盐酸化物，由甲醇-水精制得无色结晶，熔点：＞260℃。
    元素分析：C24H22Cl2N4.2HCl
计算值：  C 56.49％，H 4.74％，Cl 27.79％，N 10.98％
实测值：  C 56.76％，H 4.73％，Cl 27.57％，N 10.83％
1H-NMR in DMSO-d6；δ(ppm)：1.86(m，4H)；2.00(m，4H)；3.81(m，
2H)；6.63(d，2H)；7.14(d，2H)；7.50(dd，2H)；7.82(d，2H)；8.44(d，
2H)；8.48(d，2H).
                  实施例6顺-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-环己烷-1，3-二胺
23.2g顺-环己烷-1，3-二胺和80.5g4，7-二氯喹啉在400mlN-甲基-2-吡咯烷酮中于150℃下氩气中反应24小时。冷却后过滤出不溶物，滤液用600ml水处理。分离出的粗产品置于400ml水和100ml冰乙酸中。该混合液每次用200ml乙酸乙酯萃取，共萃取3次。然后加入600ml2NNaOH调节至pH12。分离出的晶状二胺用270ml二甲基甲酰胺进行重结晶，得到20.1g纯产物。在200ml乙腈和6.4ml甲磺酸中煮沸而将其变成二甲磺酸盐。得19.5g无色晶状盐，熔点：＞250℃。
    元素分析：C24H22Cl2N4.2(CH3SO3H)
计算值：  C 49.60％，H 4.80％，Cl 11.26％，N 8.90％，S 10.18％
实测值：  C 49.50％，H 5.00％，Cl 11.34％，N 8.77％，S 10.21％
1H-NMR in DMSO-d6+D2O，8(ppm)：1.6-2.45(multiple m，8H)，2.52
(s，6H)，4.15(m，2H)，7.08(d，2H，J＝7.5Hz)，7.76(dd，2H，J＝2
and 8.5Hz)，7.94(d，2H，J＝2Hz)，8.46(d，2H，J＝7.5Hz)，8.56(d，
2H，J＝8.5Hz实施例7+-反-N，N′-二-(7-二氯喹啉-4-基)-环己烷-1，3-二胺类似于实施例6，用8.5g±-反-环己烷-1，3-二胺双-三氟乙酸盐，10.1g三乙胺和9.9g4，7-二氯喹啉制得1.6g纯的二胺。将其溶于16ml热异丙醇中。加入1.6ml4.8N异丙醇的盐酸溶液后结晶析出二盐酸化物。得1.04g无色晶状物，熔点：＞250℃。
1H-NMR in DMSO-d6+D2O，5(ppm)：1.84(broad m，6H)，2.24(m，2H)，
4.52(m，2H)，7.02(d，2H，J＝7.5Hz)，7.78(dd，2H，J＝2 und 9.5
Hz)，8.02(d，2H，J＝2Hz)，8.55(d，2H，J＝7.5Hz)，8.86(d，2H，J＝
9.5Hz)..
                  实施例8顺，顺-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-2-甲基-环己烷-1，3-二胺
类似于实施例3，用3.36g顺，顺-2-甲基-环己烷-1，3-二胺二盐酸化物，10.38g4，7-二氯喹啉和5.3g三乙胺制得1.23g纯的二胺。将其溶于10ml热的冰醋酸，加入0.7ml甲磺酸而析出结晶，用甲醇进行重结晶而得1.23g无色二甲磺酸盐；熔点：＞250℃。
    元素分析：C25H24Cl2N4.2(CH3SO3H)
计算值：  C 50.39％，H 5.01％，Cl 11.02％，N 8.71％，S 09.96％
实测值：  C 50.28％，H 4.97％，Cl 11.11％，N 8.53％，S 10.03％
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)：0.90(d，3H，J＝6Hz)，1.5-2.2
(multiple m，6H)，2.44(s，6H)，2.64(m，1H)，4.402(m，2H)，7.44(d，
2H，J＝8Hz)，7.80(dd，2H，J＝2 and 9.5Hz)，7.97(d，2H，J＝2Hz)，
8.62(d，2H，J＝8Hz)，8.80(d，2H，J＝9.5Hz)，8.87(d，2H，J＝8
Hz)，13.9(breit，2H).
                 实施例9N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-亚苯基-1，3-二胺
0.54g亚苯基-1，3-二胺和2g4，7-二氯-喹啉溶于20ml的1-甲基-2-吡咯烷酮并在搅拌下加热至140℃反应16小时。冷却后将反应液加入到60ml乙酸乙酯中。这样分离的结晶在抽吸下滤出，并用HCl饱和的甲醇溶液进行重结晶。得0.77g产物；熔点：＞280℃。
    元素分析：C24H16Cl2N4.2(HCl)
计算值：  C 57.17％，H 3.60％，Cl 28.12％，N 11.11％
实测值：  C 57.08％，H 3.61％，Cl 27.98％，N 10.90％
1H-NMR in DMSO-d6，d(ppm)：7.04(d，2H)；7.51(dd，2H)；7.59(d，
1H)；7.75(t，1H)；7.90(dd，2H)；8.10(d，2H)；8.63(d，2H)；8.78(d，
2H)；10.92(s，2H).
               实施例10顺-N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-环戊烷-1，3-二胺
类似于实施例6，用2.62g顺-环戊烷-1，3-二胺，4g4，7-二氯喹啉和2g三乙胺制得3.6g纯的二胺。将2g该碱加入到20ml冰乙酸中，加入0.5ml的甲磺酸及20ml乙醚后，结晶析出2.5g的二甲磺酸盐；熔点：＞25℃。
    元素分析：C23H20Cl2N4.2(CH3SO3H)
计算值：  C 48.78％，H 4.59％，Cl 11.52％，N 9.10％，S 10.42％
实测值：  C 48.62％，H 4.37％，Cl 11.13％，N 8.86％，S 10.23％
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)：1.95-2.3(multiple m，5H)，2.39(s，6H)，
2.85(m，1H)，4.42(m，2H)，7.01(d，2H，J＝7.5Hz)，7.81(dd，2H，J＝
2 and 9Hz)，7.97(d，2H，J＝2Hz)，8.62(d，2H，J＝7.5Hz)，8.74(d，
2H，J＝9Hz)，9.16(d，2H，J＝8Hz)，13.87(broad，2H).
                实施例11(7-氯喹啉-4-基)-〔3-(7-氯喹啉-4-基-氨甲基)-环己基甲基〕-胺类似于实施例3，用10g1，3-二-(氨甲基)-环己烷，27.9g4，7-二氯喹啉和19.6g三乙胺制得6.8g晶状二胺。将其溶于175ml甲醇中，用加入4.9ml甲磺酸而使之变为二甲磺酸盐。用43ml水，17ml丙酮和175ml乙醚而将其进行重结晶。得到5.6g无色晶状产物，熔点：92-95℃。
    元素分析：C26H26Cl2N4.2.2(CH3SO3H)
计算值：  C 50.05％，H 5.18％，Cl 10.48％，N 8.28％，S 10.42％
实测值：  C 50.15％，H 5.36％，Cl 10.70％，N 8.34％，S 10.16％
                实施例12N，N′-二(7-氯喹啉-4-基)-二环己基甲烷-4，4′-二胺
用4.2g4，4′-二氨基二环己基甲烷和7.92g4，7二氯喹啉制得6.3g无色的、晶状二盐酸化物，熔点：＞250℃。
    元素分析：C31H34Cl2N4.2HCl.0.5H2O
计算值：  C 59.62％，H 6.13％，Cl 22.71％，N 8.97％
实测值：  C 59.60％，H 5.86％，Cl 23.22％，N 9.05％
                实施例13N，N′-二-(7-氯喹啉-4-基)-2-丁烯-1，4-二胺
类似于实施例6，用1.6g反-2-丁烯-1，4-二胺二盐酸化物，4g4，7-二氯喹啉和4g三乙胺制得1.5g的该碱。通过向28ml甲醇和12ml冰乙酸中的沸腾溶液中加入0.5ml甲磺酸而将该碱转化为二甲磺酸盐。得0.86g无色晶体，熔点：＞250℃。
    元素分析：C22H20Cl2N4.2(CH3SO3H)
计算值：  C 47.92％，H 4.36％，Cl 11.79％，N 9.31％，S 10.66％
实测值：  C 47.98％，H 4.36％，Cl 11.77％，N 9.15％，S 10.58％
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)：2.41(s，6H)，4.24(s，broad，4H)，5.86
(s，broad，2H)，6.83(d，2H，J＝7.5Hz)，7.79(dd，2H，J＝2 and 9Hz)，
7.98(d，2H，J＝2Hz)，8.52(d，2H，J＝9Hz)，8.5 6(d，2H，J＝7.5
Hz)，9.63(t，2H)，13.85(broad，2H).前述实施例中用到的中间体，若得不到商品化物质，可按下列方法制备：
                       实施例14α，α′-二氨基-邻二甲苯(参见实施例1)
将12.3gα，α′-二溴二甲苯与17.3g邻苯二甲酰亚胺钾在390mlN，N-二甲基甲酰胺中，于150℃浴温下搅拌24小时。冷却后将所得中间产物在抽吸下过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥然后在200ml乙醇中与4.6ml水合肼在回流下反应。冷却后所得悬浮液用50ml 25％的盐酸处理，过滤并浓缩到其体积的1/3。再次过滤后，往混合液中加入浓NaOH溶液而调节至pH14并蒸发。用300ml二氯甲烷从残留物中溶出产物。蒸发掉溶剂后，将剩余物溶于25ml异丙醇，用20ml的3.26N异丙醇盐酸结晶析出产物的二盐酸化物。得到2.64g无色结晶，熔点：＞250℃。
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)：4.16(s，4H)，7.44(m，2H)，7.50(m，2H)，
8.67(s，6H)
                  实施例15±-反-环己基-1，3-二胺和顺-环己基-1，3-二胺(参见实施例6和7)
溶于508ml 1N NaOH中的50g亚苯基-1，3-二胺用222g二叔丁基二碳酸酯的500ml二噁烷溶液处理。该混合液在RT(室温)下搅拌24小时，然后真空蒸发。往残余物中加入700ml水，用浓盐酸调节该混合液至pH1，每次用500ml乙酸乙酯萃取，共计萃取5次。蒸发掉溶剂后，残余物用1200ml己烷和850ml叔丁基甲醚进行重结晶。得88.1g二-BOC衍生物，熔点：145-148℃。将其于41ml甲醇中，30g Rh/C上在50巴和65℃下进行氢化反应。从催化剂中滤出后，在真空下除去溶剂，残余物用1800ml甲醇进行重结晶。得一次结晶部分为33g，将滤液浓缩至约800ml后，得二次结晶部分为5.6g。滤出的催化剂残余物置于900ml甲醇中煮沸，又得到14.4g。三次结晶物构成纯的顺-N，N′-二-BOC-环己烷-1，3-二胺；熔点：232℃(分解)；共计53g。
上述结晶过的母液蒸发、并用160ml己烷和17ml乙酸乙酯进行重结晶后，得到10g反-N，N′-二-BOC-环己烷-1，3-二胺的无色结晶；熔点：131-132℃。顺-环己烷-1，3-二胺：将93.4g BOC-衍生物加入500ml三氟乙酸中，同时用冰冷却。在室温下搅拌4小时后蒸发出三氟乙酸，残余物溶于200ml水，加入浓NaOH溶液直至pH调节到14，再将混合液蒸发至干。然后用500ml二氯甲烷溶解顺-环己烷-1，3-二胺，蒸发出溶剂后，它呈油状分离出来(23.2g)。
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)：0.70-0.91(m，3H)，1.14(m，1H)，1.57
(m，1H)，1.67(m，2H)，1.84(m，1H)，2.5(m，2H)±反-环己烷-1，3-二胺：将22.9gBOC衍生物加入100ml三氟乙酸中，同时用冰冷却。该混合液在RT(室温)下放置4小时，蒸发后，残余物用200ml乙腈重结晶。得8.5g±-反-环己烷-1，3-二胺三氟乙酸盐，熔点：200℃(熔结)。
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)：1.5-1.8(m，6H)，1.88(t，2H)，3.49(m，
2H)
                  实施例16顺，顺-2-甲基-环己烷-1，3-二胺(参见实施例8)类似于实施例15，通过将2，6-二氨基甲苯转化为二-BOC衍生物，再在Rh/C上氢化、然后解离BOC保护基而制得顺，顺-2-甲基-环己烷-1，3-二胺油状产物。
1H-NMR in DMSO-d6，δ(ppm)：0.76(d，3H，J＝7.5Hz)，1.21(m，3H)，
1.43(m，2H)，1.61(m，1H)，1.89(m，1H)，2.65(m，2H)
                  实施例17顺-环戊烷-1，3-二胺(参见实施例10)将88.7g二基2，3-二氮杂双环〔2.2.1〕庚烷-2，3-二羧酸酯(按照P.G.Gassman and K.T.Mansfield，Organic Synthesis 49，1-6制备)用16.8g钠于150ml四氢呋喃和1.51液氨中还原。加入39.2g氯化铵后将氨蒸发，而残余物用250ml二氯甲烷和250ml 2N盐酸溶解。分离水相，分两次各用50ml二氯甲烷回洗，合并有机相并蒸发至干。残余物用600ml甲苯和300ml己烷重结晶。得78g顺-环戊烷-1，3-二胺双-氨基甲酸乙酯(熔点：110-111℃)。33g上述双-氨基甲酸酯于11 33％HBr的冰醋酸溶液中回流5小时。离析出的产物在抽吸下过滤，并分5次各用50ml丙酮洗涤。得27.8g顺-环戊烷-1，3-二胺二氢溴酸化物(熔点：＞250℃)。
    元素分析：C5H12N2.2HBr
计算值：  C 22.92％，H 5.39％，Br 61.00％，N 10.69％
实测值：  C 23.08％，H 5.35％，Br 61.14％，N 10.63％
               实施例A(7-氯喹啉-4-基)-〔2-(7-氯喹啉-4-基-氨甲基)-苯甲基〕-胺可作为活性组分按人们已知的方法配制下列成分的药剂：
1.500mg药片
活性组分                    500mg
乳糖粉                      149mg
聚乙烯吡咯烷酮              15mg
二辛基磺基琥珀酸钠          1mg
羧甲基淀粉钠                30mg
硬脂酸镁                    5mg
                            700mg
2.50mg药片
活性组分                    50mg
乳糖粉                      50mg
微晶状纤维素                82mg羧甲基淀粉钠                  15mg
                          200mg3.100mg胶囊活性组分                      100.0mg乳糖粉                        104.7mg玉米淀粉                      70.0mg羟丙基甲基纤维素              10.0mg二辛基磺基琥珀酸钠            0.3mg滑石粉                        12.0mg硬脂酸镁                      3.0mg
                          300.0mg4.500mg栓剂活性组分                      500mg栓剂物质                      ad200mg5.100mg栓剂活性组分                      100mg中链的甘油三酯                300mg
                          400mg

Claims (14)

1.通式I的N，N′-二(喹啉-4-基)-二胺衍生物
Figure A9519364300021
其中R1表示卤原子或三氟甲基，R2表示氢或卤原子，A表示环己烷-1，3-二基，2-甲基-环己烷-1，3-二基，环己烷-1，4-二基，二环己基甲烷-4，4′-二基，环戊烷-1，3-二基，1，4-亚苯基，1，3-亚苯基，1，2-亚苯基，乙烯-1，2-二基或乙炔-1，2-二基并且n和m可相同或不同且表示0，1或2，及其药物上可接受的酸加成盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1表示氯，A表示环己烷-1，3-二基，2-甲基-环己烷-1，3-二基，环己烷-1，4-二基，二环己基甲烷-4，4′-二基，环戊烷-1，3-二基，1，4-亚苯基，1，3-亚苯基或1，2-亚苯基且n和m表示0或1。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1表示氯，A表示乙烯-1，2-二基且n和m表示1。
4.(7-氯代喹啉-4-基)-〔2-(7-氯代喹啉-4-基-氨甲基)-苯甲基〕-胺，
(7-氯代喹啉-4-基)-〔3-(7-氯代喹啉-4-基-氨甲基)苯甲基〕-胺，
(7-氯代喹啉-4-基)-〔4-(7-氯代喹啉-4-基-氨甲基)-苯甲基〕-胺，
±-反-N，N′-二-(7-氯代喹啉-4-基)-环己烷-1，4-二胺，
顺-N，N′-二-(7-氯代喹啉-4-基)-环己烷-1，4-二胺，
顺-N，N′-二-(7-氯代喹啉-4-基)-环己烷-1，3-二胺，
±-反-N，N′-二-(7-氯代喹啉-4-基)-环己烷-1，3-二胺，
顺，顺-N，N′-二-(7-氯代喹啉-4-基)-2-甲基-环己烷-1，3-二胺，
N，N′-二-(7-氯代喹啉-4-基)-亚苯基-1，3-二胺，
顺-N，N′-二-(7-氯代喹啉-4-基)-环戊烷-1，3-二胺，
(7-氯代喹啉-4-基)-〔3-(7-氯代喹啉-4-基-氨甲基)-环己基甲基〕-胺，
N，N′-二(7-氯代喹啉-4-基)-二环己基甲烷-4，4′-二胺以及
N，N′-二-(7-氯代喹啉-4-基)-2-丁烯-1，4-二胺及其药物上可接受的酸加成盐。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物作为治疗活性物质的应用。
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物作为治疗活性物质的应用，该物质不但对于抗氯喹的、而且对于氯喹敏感的疟疾病原体都有治疗活性。
7.一种制备权利要求1-4任一项的通式I化合物的方法，该方法包括：
a)将通式II的一种化合物
其中R1和R2具有权利要求1中所规定的意义且X表示一个离去基团，
与通式III的一种二胺
    H2N-(CH2)n-A-(CH2)m-NH2           III
其中n，m和A具有上述规定的意义，或其一种酸加成盐反应，且
b)如果需要的话，将所得化合物转化成一种药物上可接受的酸加成盐。
8.一种含有根据权利要求1-4中任一项的化合物和治疗惰性载体材料的药物。
9.一种根据权利要求8的药物用于治疗或预防疟疾。
10.根据权利要求1-4中任一项的化合物在治疗或预防疾病中的应用。
11.根据权利要求1-4中任一项的化合物在治疗或预防疟疾中的应用。
12.根据权利要求1-4中任一项的化合物在制备抗疟药物方面的应用。
13.上文中所述的本发明。
14.根据权利要求1-4中任一项的化合物，只要是根据权利要求7中所要求的方法或其等同方法制备的。
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