CN115348876A - 用于成像和治疗目的的包含螯合部分的选择性gip受体激动剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及GIP(1‑30)类似物以及其用途，例如在PET成像中或用于放射疗法的用途，这些GIP(1‑30)类似物选择性结合且活化GIP受体并且包含能够结合金属离子的螯合部分。
Description
技术领域
本发明是关于GIP(1-30)类似物，其选择性结合且活化GIP受体，并包含能够结合金属离子的螯合部分。优选的金属离子是例如可通过正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)检测的放射性核素。所获得化合物适用于可视化表达GIP受体的细胞，尤其在胰脏中，以及在检测及治疗以GIP受体的过度表达为特征的神经内分泌肿瘤的方法中。
背景技术
GIP及GLP-1为引起促胰岛素作用的两种肠道内分泌细胞衍生的激素，占对口服葡萄糖挑战的胰岛素反应的70％以上(Baggio等人，Gastroenterology[胃肠病学]2007，132，2131)。
GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)(亦称为hGIP或hGIP(1-42))是在食物摄取后自肠道K细胞释放的42个氨基酸肽。GIP氨基酸序列展示为SEQ ID NO：1：
H2N-YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ-OH
GIP及其类似物自β细胞产生葡萄糖依赖性胰岛素分泌，因此在无低血糖风险的情况下进行葡萄糖控制。GIP由于其对胰岛的直接作用而展现葡萄糖调节作用(Taminato等人，Diabetes[糖尿病]1977，26，480；Adrian等人，Diabetologia[糖尿病学]1978，14，413；Lupi等人，RegulPept[调节肽]2010，165，129)。另外，GIP类似物自正常人及糖尿病人中的α细胞产生胰高血糖素分泌(Chia等人，Diabetes[糖尿病]2009，58，1342；Christensen等人，Diabetes[糖尿病]2011，60，3103)。此作用具有进一步最小化缺乏低血糖感知的糖尿病受试者的低血糖风险的可能性。亦已展示GIP肽在临床前模型中对骨骼及神经保护产生有益作用，在转化为人的情况下，这样的作用可能在老年糖尿病受试者中具有价值(Ding等人，JBone Miner Res[骨与矿物研究杂志]2008，23，536；Verma等人，Expert Opin TherTargets[治疗靶标专家观点]2018，22，615；Christensen等人，J Clin Endocrinol Metab[临床内分泌与代谢杂志]2018，103，288)。另外，临床前数据指示，在临床前动物模型中，GIP可具有镇吐作用且防止由诱导恶心及呕吐的机制(例如，PYY)诱发的呕吐(US 2018/0298070)。
GIP(1-30)酰胺为GIP的C末端截短形式，其由人肠道及胰岛中的前驱体proGIP体内产生(Y.Fujita等人，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol[美国生理学-胃肠和肝脏生理学杂志]2010，298，G608)。其被描述为具有充分的生物活性，且在hGIP受体处展示与全长天然GIP(hGIP，GIP(1-42))本身相似的范围内的高激动活性(M.Maletti等人，Diabetes[糖尿病]1987，36，1336；M.B.Wheeler等人，Endocrinology[内分泌学]1995，136，4629；L.Hansen等人，Br J Pharmacol.[英国药理学杂志]2016，173(5)，826)。Volz等人，FEBS Lett.[欧洲生物化学学会联合会快报]1995年10月2日；373(1)：23-9报导对于GIP(1-42)为19.3nM且对于GIP(1-30)为11.3nM的Kd。
GIP(1-30)酰胺氨基酸序列展示为SEQ ID NO：2：
H2N-YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQK-NH2
PET
正电子发射断层摄影术(PET)为通常使用的核医学成像技术，其能够产生受试者的三维影像。在注射含有正电子发射放射性核素的适合放射性示踪剂的后，由于正电子湮没，检测到一对正交γ射线。可在计算重构之后获得三维影像；通常通过同时记录CT X射线扫描来确保正确解剖位置。
用以提供三维影像的另一核医学断层摄影成像技术为单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)。此方法是基于对由适合放射性同位素发射的γ射线的检测。
这些方法一般用以例如通过使用用于监测代谢活性的18-氟脱氧葡萄糖来检查组织且监测生理过程。可替代地，标记物放射性同位素可附着至特异性配体以产生对某些组织或受体(例如，GPCR的受体)显示特异性的放射性配体。
通过PET或SPECT对单一受体类型进行特异性检测需要示踪剂配体与所关注受体的选择性相互作用。
PET示踪剂的重要前提条件为代谢稳定性，此系由于PET测量组织中的总放射性浓度且不能辨别不同的放射性标记化学实体(诸如放射性标记代谢物)。因此，具有经改善代谢稳定性的肽PET示踪剂优选地增强肾脏对完整PET示踪剂的清除。
已描述具有成像部分的选择性GLP-1受体激动剂(WO 2006024275；R.K.Selvaraju等人，Journal of Nuclear Medicine[核医学杂志]，2013，54，1；O.Eriksson等人，J ClinEndocrinol Metab[临床内分泌与代谢杂志]，2014，99(5)，1519)。
本发明包含成像配体，其与GIP受体(GIPR)选择性地相互作用。
对GIP受体具有选择性的成像配体具有用于可视化神经内分泌肿瘤(NET)的用途。当前，将生长抑素受体靶向视为用于可视化神经内分泌肿瘤的标准技术。并非所有的NET均过度表达生长抑素受体，但具有较低生长抑素受体含量的许多NET表达GIP受体。GIP受体靶向可提供可视化这些NET的机会。因此，仍需要强力且选择性结合于人GIP受体的配体。
来源于携带螯合部分的天然GIP的肽描述于文献中。Willekens等人描述一种具有DTPA作为螯合部分的N-乙酰化GIP(1-42)类似物(S.Willekens等人，NatureSciRep[自然科学报道]2018，8，2948)。当此类似物展示选择性结合于GIP受体时，其由于N-乙酰化而引起缓慢受体内化(参见Ismail等人Mol.Cell.Endocrinol.[分子和细胞内分泌学]，414，202)。经由螯合部分用放射金属标记的完整示踪剂及示踪剂代谢物可在示踪剂内化及分解后滞留于溶酶体中，从而引起靶细胞中示踪剂积聚增强。因此，需要高内化速率以便达成高质量影像所需的高靶标-背景比。
Gourni等人描述含有DOTA螯合部分的GIP(1-30)酰胺类似物，其与天然GIP(1-42)相比展示类似至略微更低的结合亲和力。所测试化合物具有在1.5nM与2.5nM之间的IC50值及在8.5nM与10.6nM之间的Kd值，从而表示对人GIP受体的结合亲和力约等同于GIP(1-30)。(E.Gourni等人，J.Nucl.Med.[核医学杂志]2014，55，976)
肽受体放射性核素疗法(PRRT)为用以治疗神经内分泌肿瘤(NET)的分子靶向疗法。分子靶向疗法使用药物或其他物质来鉴别且攻击癌细胞，同时减少对健康组织的损害。PRRT高剂量的辐射递送至体内的肿瘤以破坏或减缓其生长且减少疾病副作用。因此，携带负载有适合放射性核素(例如，(Y-90)3+、(In-111)3+或(Lu-177)3+)的螯合部分(例如，DOTA)的GIP受体结合剂对治疗具有升高的GIP受体表达的NET具有较高潜力。
发明内容
本文中提供GIP(1-30)类似物，其强力及选择性结合且活化GIP受体，并包含能够结合金属离子的螯合部分，从而使分子适用于成像研究，例如PET研究。
本发明人已出人意料地发现，本发明的肽相较于天然GIP对人GIP受体具有更高的亲和力，选择性活化GIP受体(相较于GLP-1及胰高血糖素受体)，且具有适合的物理化学特性(诸如可溶性)，且在水溶液中化学稳定以及物理稳定。同时，本发明的肽的效力类似于或低于GIP(1-42)和GIP(1-30)的效力。出于成像目的，优选地，这样的化合物具有较高靶标结合亲和力，但由于在此类应用中并不寻求激动作用，因而低效力比高效力更优选。因此，展示更强结合亲和力且同时展示维持或甚至降低的效力的化合物例如对于PET成像是非常需要的。
已发现本发明的化合物在允许出于成像目的而使用这样的化合物的血浆中具有稳定性。
因此，本发明的化合物充分适用于使用成像技术(诸如PET或SPECT)体内研究GIP受体。
相较于天然人GIP，本发明的肽在位置30处经截短，在10个位置中经修饰，且在经螯合部分修饰的C末端处具有额外氨基酸。这些修饰出人意料地使肽具有高化学稳定性以及对GIP受体的更高亲和力与实质上未改变的强力激动活性。
经发现，相较于已知GIP(1-30)类似物，本发明的肽展现更高的结合亲和力(更低IC50值)。
因此，本发明提供高选择性GIP受体激动剂，其充分适用于使用成像技术(例如PET技术)体内研究GIP受体。
本发明提供一种具有式(I)的肽化合物。
Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Leu-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Ile-His-Gln-Glu-Glu-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Leu-Ala-Gly-Gly-X31-R1
(I)
其中
X24表示选自Glu或Gln的氨基酸，
X31表示选自以下的氨基酸：Cys(VS-DO3A)、Cys(VS-NO2A)、Cys(mal-DOTA)、Cys(mal-NOTA)、Cys(mal-NODAGA)、Lys(DOTA)、Lys(NOTA)、Lys(PEG-DOTA)和Lys(VS-DO3A)，
其中DOTA、NOTA、DO3A、NO2A或NODAGA可未经负载或负载有选自以下的金属离子：Gd3+、Ga3+、Cu2+、(Al-F)2+、Y3+、Tc3+、In3+、Lu3+或Re3+，
R1表示OH或NH2
或其盐或溶剂化物。
本发明的另一实施方案提供一种具有式(I)的肽化合物，其中
X31表示氨基酸Cys(VS-DO3A)或Lys(DOTA)，
其中DOTA或DO3A可未经负载或负载有选自以下的金属离子：Gd3+、Ga3+、Cu2+、(Al-F)2+、Y3+、Tc3+、In3+、Lu3+或Re3+。
本发明的另一实施方案提供一种具有式(I)的肽化合物，其中
X24为Glu。
本发明的另一实施方案提供一种具有式(I)的肽化合物，其中
X24为Glu，且
R1为OH。
本发明的另一实施方案提供一种具有式(I)的肽化合物，其中
X24为Glu，且
R1为NH2。
本发明的另一实施方案提供一种具有式(I)的肽化合物，其中
X24为Gln。
本发明的另一实施方案提供一种具有式(I)的肽化合物，其中
X24为Gln，且
R1为OH。
本发明的另一实施方案提供一种具有式(I)的肽化合物，其中
X24为Gln，且
R1为NH2。
本发明的另一实施方案提供一种具有式(I)的肽化合物，其中
X24为Gln，
X31为C(VS-DO3A)。
本发明的另一实施方案提供一种具有式(I)的肽化合物，其中
X24为Glu，
X31为K(DOTA)。
式(I)的肽化合物的特定实例是SEQ ID NO：3和4、5和6的化合物以及其盐或溶剂化物。
本发明的另一实施方案提供一种具有式(I)的肽化合物，其中
DOTA或DO3A未经负载。
本发明的另一实施方案提供一种具有式(I)的肽化合物，其中
DOTA或DO3A负载有选自以下的金属离子：Gd3+、Ga3+、Cu2+、(Al-F)2+、Y3+、Tc3+、In3+、Lu3+和Re3+。
本发明的另一实施方案提供一种具有式(I)的肽化合物，其中
DOTA或DO3A负载有金属离子Ga3+。
本发明的另一实施方案提供一种具有式(I)的肽化合物，其中
DOTA或DO3A负载有金属离子Gd3+。
本发明的另一实施方案提供一种具有式(I)的肽化合物，其中
DOTA或DO3A负载有金属放射性核素离子(Cu-64)2+、(Ga-68)3+、(Al-F-18)2+、(Y-86)3+。
本发明的另一实施方案提供一种具有式(I)的肽化合物，其中
DOTA或DO3A负载有一种金属放射性核素离子(Ga-67)3+、(Tc-99)3+、(In-111)3+。
本发明的另一实施方案提供一种具有式(I)的肽化合物，其中
DOTA或DO3A负载有一种选自以下的金属放射性核素离子：(Cu-67)2+、(Y-90)3+、(In-111)3+、(Lu-177)3+、(Re-186)3+和(Re-188)3+。
优选的化合物是具有表1中所列的SEQ ID NO.3至6的肽或其盐或溶剂化物。
表1：序列
本发明化合物能够特异性结合于GIP受体。本发明化合物是GIP受体激动剂，如通过观测所测定，其能够在GIP的受体处结合时刺激胞内cAMP形成。相较于GIP受体处的天然GIP的相对活性，这样的化合物展现至少0.1％，优选地0.5％，更优选地1.0％，且甚至更优选地10.0％的相对活性。
本发明的化合物不显著活化GLP-1受体及胰高血糖素受体，如通过观测所测定，其不能够在以所选浓度分别在GLP-1或胰高血糖素的受体处结合时刺激胞内cAMP形成。在如实施例5中所描述的各别测定系统中，所给本发明的化合物在GLP-1受体或胰高血糖素受体处的EC50高于100pM，更优选地高于1000pM，且甚至更优选地高于10000pM。
本发明的发明人发现，如经由用于实施例6的方法所测定，式I的肽化合物(其中Aib在位置2处，Leu在位置10和14处，Arg在位置16处，Glu在位置20和21处，Ile在位置23处，Glu或Gln在位置24处，Gly在位置29和30处以及连接至C末端氨基酸(Lys或Cys)的螯合单元在位置31处)展示对人GIP受体的高亲和力。
此外，本发明的化合物优选地在生理pH值下(例如，在pH 7.0、pH 7.3或pH 7.4下)在4℃、25℃或40℃下具有有利的化学稳定性。优选地，在40℃下7天之后，此等缓冲液中的化合物的纯度大于90％。
另外，本发明的化合物在位置2处携带Aib以稳定对抗DPP-IV切割。已展示天然GIP作为DPP-IV的底物，从而引起位置2处的Ala与位置3处的Glu之间的切割(参见Mentlein等人Eur.Eur.J.Biochem.[欧洲生物化学杂志]1993，214，829)。并入位置2处的Aib抑制DPP-IV切割，且因此促成增加的代谢稳定性。
此外，本发明的化合物含有能够结合金属离子的螯合部分，从而使分子适用于成像研究，例如PET或SPECT研究。螯合部分表示含有电子对供给元素以确保与金属阳离子的强键结合的非环状或环状结构。强螯合为用作成像模态的前提条件以便防止放射性同位素沥出，此可导致全身毒性、增加的背景信号及所关注区域处的信号减小。最佳螯合部分的选择视络合放射金属的性质而定。示例性常用螯合部分及其对应名称列于流程1中，更多实例可例如见于T.J.Wadas等人，Chem.Rev.[化学综述]2010，110，2858。
流程1
在某些实施方案中，亦即当式(I)化合物包含经基因编码的氨基酸残基时，本发明进一步提供编码所述化合物的核酸(其可为DNA或RNA)、包含此核酸的表达载体及含有此核酸或表达载体的宿主细胞。
在另一方面中，本发明提供一种组合物，其包含与载剂掺混的本发明的化合物。在优选实施方案中，该组合物为药学上可接受的组合物，且该载剂为药学上可接受的载剂。本发明的化合物可呈以下的形式：金属络合物，例如镓(III)络合物；盐，例如药学上可接受的盐；或溶剂化物，例如水合物。在又另一方面中，本发明提供一种组合物，其用于在包括诊断治疗的医学治疗方法中，特别是在人类医学中使用。
本发明的化合物及其配制剂可主要用以优选地使用PET技术来可视化活受试者及相关组织中的GIP受体。
应注意，本发明是关于申请专利范围中的所叙述特征的所有可能组合。在申请专利范围中，字组″包含″不排除其他要素或步骤，且不定冠词″一个/一种(a/an)″不排除复数。某些措施叙述于相互不同的附属申请专利范围中的纯粹事实并不指示不能有利地使用这些措施之一组合。
具体实施方式
定义
本发明的氨基酸序列含有天然存在的氨基酸的常规一字母及三字母代码，以及其他氨基酸之一般认可的三字母代码，诸如Aib(α-氨基-异丁酸)或Nle(正亮氨酸)。
本发明提供如上文所定义的肽化合物。
本发明的肽化合物包含由肽(即甲酰胺键)连接的氨基羧酸的直链主链。优选地，除非另外指示，否则氨基羧酸为α-氨基羧酸，且更优选为L-α-氨基羧酸。肽化合物包含具有31个氨基羧酸的主链序列。
为避免疑虑，在本文中所提供的定义中，一般意欲肽部分的序列至少在声明允许变化的那些位置中之一者处不同于天然GIP。可将肽部分内的氨基酸视为在常规N末端至C末端方向上自1至42连续编号。应相应地构建对肽部分内的″位置″的引用，如应引用天然艾生丁-4(exendin-4)及其他分子内的位置，例如在GIP中，Tyr在位置1处，Ala在位置2处，...，Met在位置14处，...且Gln在位置42处。
在另一方面中，本发明提供一种组合物，其包含与载剂掺混的如本文中所描述的本发明的化合物、金属络合物或其盐或溶剂化物。
本发明亦提供一种组合物，其中该组合物为药学上可接受的组合物，且载剂为药学上可接受的载剂。
肽合成
本领域技术人员了解用以制备描述于本发明中的肽的多种不同方法。这些方法包括但不限于合成途径及重组基因表达。因此，制备这些肽的一种方式为在溶液中或在固体支持物上进行合成以及后续分离及纯化。制备肽的一种不同方式为在宿主细胞进行基因表达，在宿主细胞中已引入编码肽的DNA序列。可替代地，可在不利用细胞系统的情况下实现基因表达。上文所描述的方法亦可以任何方式组合。
用以制备本发明的肽的优选方式为在适合的树脂上进行固相合成。固相肽合成为公认的方法(参见例如：Stewart及Young，Solid Phase Peptide Synthesis[固相肽合成]，皮尔斯化学公司(Pierce Chemical Co.，罗克福德，伊利诺伊州)，1984；E.Atherton及R.C.Sheppard，Solid Phase Peptide Synthesis[固相肽合成].A Practical Approach[实用方法]，牛津-IRL出版社[Oxford-IRL Press]，纽约，1989)。固相合成是通过将N末端受保护的氨基酸及其羧基端连接至携带可切割接头的惰性固体支持物来起始。此固体支持物可为允许初始氨基酸偶联的任何聚合物，例如三苯甲基树脂、氯三苯甲基树脂、Wang树脂或Rink酰胺树脂，其中羧基(或Rink树脂的甲酰胺)与树脂的连接对酸敏感(在使用Fmoc策略时)。聚合物支持物必须在肽合成期间在用以使α-氨基去保护的条件下稳定。
在第一氨基酸已偶联至固体支持物之后，移除此氨基酸的α-氨基保护基。剩余受保护氨基酸接着使用适当酰胺偶联剂以由肽序列表示的次序依序偶联，所述酰胺偶联剂例如BOP、HBTU、HATU或DIC(N，N′-二异丙基碳化二亚胺)/HOBt(1-羟基苯并三唑)，其中BOP、HBTU及HATU与叔胺碱一起使用。可替代地，经释放的N末端可经除氨基酸以外的基团(例如，羧酸等)进行官能化。
最后，肽自树脂切割且去保护。此可通过使用金氏(King′s)混合液来实现(D.S.King，C.G.Fields，G.B.Fields，Int.J.Peptide Protein Res.[国际肽和蛋白质研究杂志]36，1990，255-266)。视需要，接着可通过层析(例如，制备型RP-HPLC)来纯化原材料。
接着通过连接含有能够整合金属离子(例如，Ga3+)的螯合部分的侧链来进一步修饰合成肽。在其中肽主链中的连接点为赖氨酸的那些情况下，可通过与适合的酰胺化基团(例如，羟基丁二酰亚胺酯)或与乙烯基砜基团的反应经由迈克尔加成(Michael addition)来连接侧链。在其他情况下，当连接侧为半胱氨酸的硫醇时，可通过与顺丁烯二酰亚胺官能基或与乙烯基砜基团的反应经由迈克尔加成来连接侧链。原材料接着可视需要去保护，且通过层析(例如，制备型RP-HPLC)来纯化。连接至本发明的化合物的侧链系概述于表2中。
对于本发明的化合物，可使用表3中所列的建构嵌段。除建构嵌段VS-DO3A及VS-NO2A之外，这些建构嵌段为可商购的。VS-DO3A的合成系描述于实施例1中，可以类似方式来执行VS-NO2A的合成。
表2：侧链
表3：侧链建构嵌段
肽的侧链处的络合部分可进一步填充有合适的金属离子，例如Ga3+。为达成此，在合适的溶剂中将具有侧链的肽与所要阳离子的合适的盐一起加热。原材料随后可视需要通过层析(例如制备型RP-HPLC或SPE)来纯化。
效力
如本文中所使用，术语″效力″或″体外效力″为在基于细胞的测定中对化合物活化GIP、GLP-1或胰高血糖素的受体的能力的量度。数值上，″效力″或″体外效力″表述为″EC50值″，其为化合物在剂量-反应实验中诱导半最大反应增加(例如，胞内cAMP的形成)的有效浓度。
结合
如本文中所使用，术语″结合″优选地系指化合物结合于人GIP受体的能力。有时，亦可参考术语″亲和力″而非″结合″。更优选地，如本文中所使用，术语″结合″系指化合物在结合测定中自各别受体置换放射性标记化合物(例如，自GIP受体置换[125I]GIP)的能力，如方法中所描述及实施例中所展示。数值上，″结合″表述为″IC50值″，其是化合物在剂量-反应实验中自受体置换放射性标记化合物中的一半的有效浓度。
本发明的化合物优选地具有10nM或更小，优选地8nM或更小，更优选地5nM或更小，更优选地3.13nM或更小，且甚至更优选地1nM或更小的hGIP受体的IC50。hGIP受体的IC50可如本文中的方法中所描述且如用于产生实施例6中所描述的结果来测定。
治疗用途与诊断用途
术语诊断用途是指用于检测及/或定量活受试者及相关组织中的GIP受体的用途。
此包括但不限于测定结合于特定组织中的GIP受体的给定剂量的治疗剂的受体占用状态。GIP受体广泛表达于包括以下的周边组织中：胰岛、脂肪组织、胃、小肠、心脏、骨骼、肺、肾脏、睪丸、肾上腺皮质、垂体、内皮细胞、气管、脾、胸腺、甲状腺及脑。与其作为促胰岛素激素的生物功能一致，胰脏β细胞在人中表达最高含量的GIP受体。受体占用研究表示鉴别影响GIP受体的治疗剂的最佳剂量的选项，包括例如选择性GIP受体激动剂，例如披露于WO 2012/055770、WO 2018/181864、WO 2019/211451和WO 2016/066744中的化合物；双重GLP-1/GIP激动剂，例如RG-7685(MAR-701)、RG-7697(MAR-709，NN9709)、BHM081、BHM089、BHM098、LBT-6030、ZP-I-70、TAK-094、SAR438335、泰帕肽(Tirzepatide)(LY3298176)，或披露于WO 2014/096145、WO2014/096148、WO 2014/096149、WO 2014/096150和WO 2020/023386中的化合物；或三重GLP-1/胰高血糖素/GIP受体激动剂(例如，三重激动剂1706(NN9423)、HM15211)。此外，GIP受体闪烁摄影术尤其可适用于诊断以强力表达GIP受体的细胞的增加的存在为特征的疾病，例如胃、十二指肠、回肠、胰脏及支气管神经内分泌肿瘤，以及胰岛素瘤及甲状腺髓样癌。
本领域技术人员将能够视既定成像技术选择适合的金属离子以进行负载。此金属离子包括但不限于用于MRI的(Gd-68)3+，用于PET的(Cu-64)2+、(Ga-68)3+、(Al-F-18)2+或(Y-86)3+，或用于SPECT测量的(Ga-67)3+、(Tc-99m)3+或(In-111)3+。
术语″治疗用途″指示描述于本发明中的肽用于放射治疗的应用。此涉及用适合的放射性核素(如(Cu-67)2+、(Y-90)3+、(In-111)3+、(Lu-177)3+、(Re-186)3+或(Re-188)3+)负载所述肽、纯化及质量控制。
若可获得>98％的负载功效，则将制剂视为适合的。放射性制剂可作为可接受的药物组合物之一部分注射至患者中。医师视关于例如预期用途(治疗或诊断)、疾病状态(良性或恶性)、肿瘤大小及位置以及所负载放射性同位素的考虑因素而选择施加剂量。
药物组合物
术语″药物组合物″指示含有在混合时兼容且可施用的成分的混合物。药物组合物可包括一种或多种生物活性分子。另外，药物组合物可包括载剂、溶剂、佐剂、润滑剂、扩增剂、稳定剂及其他组分，不论将这些组分视为活性成分抑或非活性成分。对熟知制备药物组合物的技术人员的指南可例如发现于Remington：The Science and Practice ofPharmacy[雷明顿：药学科学与实践]，(第20版)编A.R.Gennaro A.R.，2000，LippencottWilliams&Wilkins[利平科特·威廉姆斯和威尔金斯出版社]中。
本发明的GIP衍生物或其金属络合物或盐或溶剂化物与作为药物组合物的部分的可接受的药物载剂、稀释剂或赋形剂结合施用。″药学上可接受的载剂″为生理学上可接受，同时保留与其一起施用的物质的治疗特性的载剂。标准可接受的药物载剂及其配制剂为本领域技术人员所已知，且描述于例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药学科学与实践]，(第20版)编辑A.R.GennaroA.R.，2000，Lippencott Williams&Wilkins[利平科特·威廉姆斯和威尔金斯出版社]中。一种示例性药学上可接受的载剂为生理盐水溶液。
可接受的药物载剂或稀释剂包括在适用于口服、经直肠、经鼻或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内及经皮)施用的配制剂中使用的那些药物载剂或稀释剂。本发明的化合物将通常静脉内施用。
术语″盐″或″药学上可接受的盐″意谓安全且有效用于哺乳动物中的本发明化合物的盐。药学上可接受的盐可包括但不限于酸加成盐及碱盐。酸加成盐的实例包括氯化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸(氢)盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。碱盐的实例包括具有无机阳离子的盐，例如碱金属或碱土金属盐，诸如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐；及具有有机阳离子的盐，诸如胺盐。药学上可接受的盐的其他实例描述于以下中：Remington：The Science and Practice ofPharmacy[雷明顿：药学科学与实践]，(第20版)编A.R.Gennaro A.R.，2000，Lippencott Williams&Wilkins[利平科特·威廉姆斯和威尔金斯出版社]，或Handbook of Pharmaceutical Salts，Properties，Selection and Use[药用盐、性质、选择和使用手册]，P.H.Stahl，C.G.Wermuth编，2002，由Verlag HelveticaChimica Acta[瑞士化学学报]，苏黎世，瑞士及Wiley-VCH，魏因海姆，德国联合出版。
术语″溶剂化物″意谓本发明的化合物或其盐与溶剂分子(例如，有机溶剂分子及/或水)的络合物。
术语″金属络合物″意谓本发明的化合物与(例如，过渡金属的)金属离子的螯合络合物，其中多齿(多重键结)配体为经由若干配体的原子而键结至金属离子的化合物的一部分；(与金属离子具有2、3或4个键的配体为常见的)。
本发明的药物组合物为适用于肠胃外(例如，皮下、肌内、皮内或静脉内)、口服(oral)、经直肠、局部及经口(peroral)(例如，舌下)施用的那些药物组合物，但在各个别情况下，最适合的施用模式视生物活性成分的特定用途及在各情况下使用的式(I)化合物的性质而定。通常，预期用于本发明的化合物的施用途径为静脉内施用。
方法
所采用的缩写如下：
AA 氨基酸
ACN 乙腈
Aib α-氨基-异丁酸，2-甲基丙氨酸
cAMP 环状单磷酸腺苷
Boc 叔丁氧基羰基
BSA 牛血清白蛋白
BOP (苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
tBu 叔丁基
CT 计算机断层摄影术
CTC 2-氯三苯甲基氯
DCM 二氯甲烷
DIC N，N′-二异丙基碳化二亚胺
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMEM 杜氏改良伊戈尔培养基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)
DMF 二甲基甲酰胺
EDT 乙二硫醇
FA 甲酸
FBS 胎牛血清
Fmoc 芴基甲基氧羰基
GCG 胰高血糖素
GIP 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽
GIPR GIP受体
GLP-1 胰高血糖素样肽1
GLP-1R GLP-1受体
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBSS 汉克氏平衡盐溶液(Hanks′Balanced Salt solution)
HBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐
HOBt 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相层析
LC/MS 液相层析/质谱
M 摩尔
MBHA 4-甲基二苯甲胺
ml 毫升
mM 毫摩尔浓度
mmol 毫摩尔
μM 微摩尔浓度
μmol 微摩尔
n.a. 不可用
n.d. 未测定
nM 纳摩尔浓度
nmol 纳摩尔
NMP N-甲基吡咯烷酮
MRI 磁共振成像
Pbf 2，2，4，6，7-五甲基二氢-苯并呋喃-5-磺酰基
PEG 聚乙二醇
PET 正电子发射断层摄影术
pM 皮摩尔浓度
PRRT 肽受体放射性核素疗法
RP-HPLC 反相高效液相层析
s.c. 皮下
SPE 固相萃取
SPECT 单光子发射计算机断层摄影术
TFA 三氟乙酸
TFE 三氟乙醇
TRIS 三(羟基甲基)-氨基甲烷
Trt 三苯甲基
UHPLC 超高效液相层析
UV 紫外线
肽化合物的通用合成
材料：
对于固相肽合成，使用Rink-Amide树脂(4-(2′，4′-二甲氧基苯基-Fmoc-胺甲基)-苯氧基乙酰胺基-正亮氨酰基氨基甲基树脂)。Rink-Amide树脂系购自Novabiochem公司，其负载为0.35-0.43mmol/g。
受Fmoc保护的天然及特殊氨基酸系购自蛋白技术公司(Protein TechnologiesInc.)、森化学公司(Senn Chemicals)、默克生物科学公司(MerckBiosciences)、Novabiochem公司、依瑞斯生物技术公司(Iris Biotech)或Bachem公司。在整个合成中使用以下标准氨基酸：Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Asn(Trt)-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Pro-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Aib-OH。
使用标准Fmoc化学物质及HBTU/DIPEA活化在Prelude肽合成器(蛋白技术公司)上执行固相肽合成。DMF用作溶剂。去保护：20％哌啶/DMF，持续2x2.5min。洗涤：7x DMF。偶联：2∶5∶10 200mMAA/500mM HBTU/2M DIPEA于DMF 2x中，持续20min。洗涤：5x DMF。在最后去保护之后的最终洗涤：9x DCM，树脂经N2干燥。
用由82.5％TFA、5％苯酚、5％水、5％硫代苯甲醚、2.5％EDT组成的金氏切割混合液使已合成的所有肽自树脂切割。接着使粗肽沉淀于二乙基醚或二异丙基醚中，离心，且冻干。通过分析型HPLC分析且通过ESI质谱来分析肽(参见表4)。通过常规制备型RP-HPLC纯化程序纯化粗肽。
一般制备型HPLC纯化程序：
在
纯化器系统、Jasco semiprep HPLC系统、Agilent 1100HPLC系统或类似HPLC系统上纯化粗肽。视待纯化的粗肽的量而定使用具有不同大小且具有不同流动速率的制备型RP-C18-HPLC柱，例如已使用以下柱：Waters XSelect CSH C18 OBD Prep 5μm30x250mm、Waters SunFire C18 OBD Prep 5μm 30x250mm及Waters SunFire C18 OBDPrep 5μm 50x150mm。乙腈(B)和水+0.1％TFA(A)或乙腈(B)和水+0.1％FA(A)用作洗脱剂。收集且冻干含产物的级分以获得通常呈TFA盐形式的纯化产物。
分析型HPLC/UHPLC
方法A：在214nm处检测
柱：在50℃下的Waters
CSHTM C18 1.7μm(150x2.1mm)溶剂：H2O+0.05％TFA：ACN+0.045％TFA(流速0.5ml/min)
梯度：80：20(0min)至80：20(3min)至25：75(23min)至5：95(23.5min)至5：95(26.5min)至80：20(27min)至80：20(33min)
视情况使用质量分析仪：LCT Premier，电喷雾阳离子模式
方法B：在214nm处检测
柱：在50℃下的Waters
CSHTM C18 1.7μm(150x2.1mm)溶剂：H2O+0.05％TFA：ACN+0.035％TFA(流速0.5ml/min)
梯度：80∶20(0min)至80∶20(3min)至25∶75(23min)至2∶98(23.5min)至2∶98(30.5min)至80∶20(31min)至80∶20(37min)
质量分析仪：Agilent 6230Accurate-Mass TOF或Agilent 6550iFunnelQ-TOF；皆配备有Dual Agilent Jet Stream ESI离子源。
方法C：在214nm处检测
柱：在70℃下的Waters
CSHTM C18 1.7μm(150x2.1mm)溶剂：H2O+0.05％TFA：ACN+0.035％TFA(流速0.5ml/min)
梯度：63∶37(0min)至63∶37(3min)至45∶55(23min)至2∶98(23.5min)至2∶98(30.5min)至63∶37(31min)至63∶37(38min)
质量分析仪：Agilent 6230Accurate-Mass TOF、Agilent Jet Stream ESI
方法D：在215nm及280nm处检测
柱：在40℃下的Waters
BEH130 C18 1.7μm柱(2.1x100mm)
溶剂：H2O+0.1％FA：ACN+0.1％FA(流速0.5ml/min)
梯度：90∶10(0min)至10∶90(19.2min)至10∶90(20min)
溶解度评估
对于溶解度测试，将化合物以0.5mg/mL的目标浓度添加至水性缓冲液中，且振荡若干分钟。视如目视检查所判断的剩余材料的存在而定，化合物经测定在目标浓度下在各个缓冲系统中可溶。
溶解度缓冲系统A)100mM磷酸盐缓冲液pH 7.4
溶解度缓冲系统B)乙酸盐缓冲液pH 4.5
溶解度缓冲液系统C)100mM组氨酸缓冲液pH 5.5
溶解度缓冲液系统D)10mM甘氨酸pH 2.5
溶解度缓冲液系统E)10mM甘氨酸pH 2.0
溶解度缓冲液系统F)50mM TRIS缓冲液、30mM间甲酚、85mM氯化钠、8μM聚山梨醇酯20pH 7.3
肽的化学稳定性测试
对于化学稳定性测试，目标浓度为含有间甲酚(30mM)、氯化钠(85mM)及聚山梨醇酯20(8μM)的pH 7.3TRIS缓冲液(50mM)中的0.5mg/mL纯化合物。将溶液在4℃或40℃下储存7天。此后，通过UHPLC(分析性UHPLC方法D)分析溶液。
7天之后的″纯度％″由第7天时的相对纯度％相对于t0时之相对纯度％来定义，公式如下
纯度％＝[(相对纯度％t7)x100)]/相对纯度％t0
在t0时的相对纯度％是通过t0时的肽的峰面积除以t0时的所有峰面积之和来计算，公式如下
t0相对纯度％＝[(t0峰面积)x100]/t0所有峰面积之和
同样，t7相对纯度％是通过t7时的肽的峰面积除以t7时的所有峰面积之和来计算，公式如下
t7相对纯度％＝[(t7峰面积)x100]/t7所有峰面积之和
肽的血浆稳定性测试
在37℃下将来自食蟹猕猴的血浆(0.5mL)与[68Ga]Ga-S02-GIP-T4(SEQ ID NO：4)(3-5MBq)一起温育0min、10min、45min及90min。接着，将0.5mL的乙腈添加至沉淀蛋白中，且在4℃下以13200rpm将小瓶(Eppendorf5415R离心机，Eppendorf公司(EppendorfAG)，汉堡(Hamburg)，德国)离心1min。将上清液转移至在4℃下以13200rpm离心1min的0.2μm耐纶滤膜(康宁公司(Coming Incorporated)，康宁(Coming)，纽约，美国)中。在孔型自造NaI(Tl)闪烁计数器中测量上清液、沉淀及滤膜的放射活性，且针对死区时间及衰变进行校正。数据用以计算样本的回收率(＞95％)。将上清液(0.5mL)用1.5mL的去离子水稀释且外加10μL的标准参考物(具有1mg/mL浓度的S02-GIP-T4溶液)，且使用连接至稀释器(吉尔森公司(Gilson))的自动化固相萃取控制器(ASPEC，吉尔森公司)及与UV检测器串联耦接的放射检测器(Radiomatic610TR，帕卡德(Packard)，美国)在UV放射HPLC(吉尔森公司，米德尔顿，美国)上进行分析(1.8mL)。在来自相同供货商的具有10x10mm C18安全防护件的XbridgePrep BEH130 C18(肽分离技术)250mm x 10mm，5μm上执行分离。以6ml/min的流动速率操作HPLC系统。流动相由含0.1％TFA的MilliQ：含0.1％TFA的乙腈组成。将梯度洗脱模式用于分离(梯度：0-5min：20-45％，5-7min：45％，7-10min：45-80％，10-15min：80％)。将检测器的出口连接至ASPEC的臂上的切换阀以实现自动级分收集。收集到五个级分，且通过孔型闪烁计数器测量级分中的放射活性。分析放射HPLC放射色层分析谱的所有峰的曲线下面积。各时间点处的完整放射性标记肽的量计算为放射色层分析谱上的所有峰之和百分比。
GIP、GLP-1及胰高血糖素受体功效的体外细胞测定
通过测量分别稳定表达人GIP、GLP-1或胰高血糖素受体的重组PSC-HEK-293细胞株的cAMP反应的功能测定来确定化合物在人葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或胰高血糖素(GCG)受体处的激动作用。
384孔型式
使细胞在置于37℃下的T-175培养烧瓶中在培养基(DMEM/10％FBS)中生长至接近汇合，且在2ml小瓶中在含有浓度为1千万至5千万个细胞/毫升的10％DMSO的细胞培养基中进行收集。各小瓶含有1.8ml细胞。将小瓶在异丙醇中缓慢冷冻至-80℃，且接着转移于液氮中以供储存。
在其使用之前，将冷冻细胞在37℃下迅速解冻，且用20ml细胞缓冲液(1x HBSS；20mM HEPES，具有0.1％BSA)洗涤(在900rpm下5min)。将细胞再悬浮于测定缓冲液(细胞缓冲液加2mM IBMX)中，且调整至1百万个细胞/毫升的细胞密度。
对于测量cAMP产生，将5μl细胞(最终5000个细胞/孔)及5μl的测试化合物添加至384孔板，随后在室温下温育30min。
使用来自浠思生物公司(Cisbio Corp.)试剂盒基于HTRF(均相时差式荧光)来测定所产生的cAMP。根据制造商的说明书(浠思生物公司)执行cAMP测定。
在添加稀释于裂解缓冲液(试剂盒组分)中的HTRF试剂之后，将板温育1h，随后测量在665/620nm处的荧光比率。通过测定引起50％最大反应活化(EC50)的浓度来定量激动剂的体外效力。
96孔型式
使用来自浠思生物公司(目录号62AM4PEC)的试剂盒基于HTRF(均相时差式荧光)来测定细胞的cAMP含量。对于制备，将细胞分离至T-175培养烧瓶中且在培养基(DMEM/10％FBS)中整夜生长至接近汇合。接着移除培养基，且用不合钙及镁的PBS洗涤细胞，随后用阿库酶(accutase)(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)目录号A6964)处理蛋白酶。将脱离的细胞洗涤且再悬浮于测定缓冲液(1x HBSS；20mM HEPES、0.1％BSA、2mM IBMX)中，并测定细胞密度。接着将细胞稀释至400000个细胞/毫升，且将25μl等分试样分配至96孔板的孔中。对于测量，将含25μl测试化合物的测定缓冲液添加至孔中，随后在室温下温育30分钟。在添加稀释于裂解缓冲液(试剂盒组分)中的HTRF试剂之后，将板温育1小时，随后测量在665/620nm处的荧光比率。通过测定引起50％最大反应活化(EC50)的浓度来定量激动剂的体外效力。
与人GIP受体的结合的体外测定
(1)由过度表达GIPR的HEK-293细胞制备膜
使以重组方式过度表达GIPR的HEK-293细胞生长至50％汇合，用温热1x PBS(博科公司(Gibco))洗涤，且在HEPES/EDTA缓冲液(100mM HEPES pH 7.5，5mM EDTA)中脱离。通过在4℃及3000x g下离心来采集细胞，且将沉淀储存于-80℃下直至进一步处理。
在冰上解冻之后，将沉淀再悬浮于HEPES/EDTA缓冲液中，且使用Ultra-TurrayT25在冰上均质化1min。在后续超音波处理之后，通过在1000x g及4℃下离心来移除细胞碎片。接着在100000x g及4℃下在真空下将上清液超离心30min。将沉淀再悬浮于HEPES/EDTA/NaCl缓冲液(20mM HEPES，1mM EDTA，150mMNaCl；将1份完整迷你蛋白酶抑制剂混合液添加至10ml缓冲液中)中，且经由BCA蛋白分析来测定蛋白含量。
(2)测量测试化合物与人GIPR的结合活性
对于测量与GIPR的结合活性，在分析缓冲液[50mM HEPES(pH 7.4，WAKO)、5mMEGTA(WAKO)、5mM MgCI2(WAKO)及0.005％Tween 20(伯乐公司(BioRad))]中，将最终浓度为100pM的[125I]GIP珀金埃尔默公司(PerkinElmer)及10个浓度的测试化合物与涂布有表达GIPR的HEK-293细胞膜(1μg/孔蛋白质)的PVT-WGA SPA珠粒(0.125mg/孔；(Perkin-Elmer))混合，且在室温下温育2h。将特异性结合经计算为分别在不存在(总结合)及存在(非特异性结合)1μM未标记的冷参考配体的情况下结合的经[125I]标记的热配体的量之间的差。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例1：合成VS-DO3A建构嵌段([4，10-双羧基甲基-7-(2-乙烯磺酰基-乙基)-1，4，7，10-四氮杂-环十二-1-基]-乙酸)
在0℃下向DO3A-tBu(4，10-双-叔丁氧基羰基甲基-1，4，7，10-四氮杂-环十二-1-基)-乙酸叔丁酯(2.5g)于DMF(10mL)中的溶液中添加双乙烯砜(5mL)于DMF/水1∶1(20mL)中的溶液。使混合物达至室温且搅拌2h。直接通过RP层析来纯化混合物以得到VS-DO3A-tBu([4，10-双-叔丁氧基羰基甲基-7-(2-乙烯磺酰基-乙基)-1，4，7，10-四氮杂-环十二-1-基]-乙酸叔丁酯)。
将VS-DO3A-tBu于TFA/水19∶1(75mL)中的溶液在室温下搅拌1天。小心地蒸发TFA，且冷冻干燥剩余溶液以得到不经进一步纯化即直接使用的粗VS-DO3A([4，10-双羧基甲基-7-(2-乙烯磺酰基-乙基)-1，4，7，10-四氮杂-环十二-1-基]-乙酸)。
实施例2：SEQ ID NO：3的合成
以0.2mmol规模在Novabiochem Rink-Amide树脂(4-(2′，4′-二甲氧基苯基-Fmoc-胺甲基)-苯氧基乙酰胺基-正亮胺酰基氨基甲基树脂)上，100-200目，0.43mmol/g的负载进行如方法中所描述的固相合成。Fmoc合成策略与HBTU/DIPEA活化一起应用。在位置1中，Fmoc-Tyr-OH用于固相合成方案中。用金氏混合液使肽自树脂切割(D.S.King，C.G.Fields，G.B.Fields，Int.J.Peptide Protein Res.[国际肽和蛋白质研究杂志]36，1990，255-266)。使用乙腈/水(具有0.1％TFA)梯度在Waters柱(Sunfire，Prep C18)上经由制备型HPLC纯化粗产物。通过LC-MS来确认经纯化肽中间体的分子质量。
将84mg的此肽中间体溶解于12mL H2O及2mL ACN中。添加166μL三乙胺以将pH调整至pH 11.3。将溶液冷却至0℃，且历经5分钟逐滴添加DOTA-NHS酯(27mg，1.5当量；CAS-Nr.170908-81-3)于3mL的在ACN中的0.1％TFA中。pH对照展示10.3的pH。将反应混合物在0℃下搅拌1h。接着添加额外DOTA-NHS酯(18mg，1当量)。继续搅拌另外1.5h。通过添加水性AcOH直至达pH 4来终止反应。通过冻干来移除溶剂。使用乙腈/水(具有0.1％甲酸)梯度在Waters柱(X-Select CSH，Prep C18)上经由制备型HPLC纯化粗产物。
最后，通过LC-MS来确认经纯化肽的分子质量。
实施例3：SEQ ID NO：4的合成
将21.59mg SEQ ID NO：3悬浮于18mLpH 4.6乙酸盐缓冲液中。添加6.13mg硫酸镓(III)水合物，且将反应混合物加热至80℃持续15分钟。在冷却至RT之后，用H2O/ACN稀释混合物。通过小心地添加水性NaOH将pH调整至pH7.4。接着通过冻干来移除溶剂。使用乙腈/水(具有0.1％TFA)梯度在Waters柱(X-Select CSH，Prep C18)上经由制备型HPLC纯化粗产物。
最后，通过LC-MS来确认经纯化肽的分子质量。
实施例4：SEQ ID NO：5的合成
以0.1mmol规模在Novabiochem Rink-Amide树脂(4-(2′，4′-二甲氧基苯基-Fmoc-胺甲基)-苯氧基乙酰胺基-正亮胺酰基氨基甲基树脂)上，100-200目，0.35mmol/g的负载进行如方法中所描述的固相合成。Fmoc合成策略与HBTU/DIPEA活化一起应用。在位置1中，Fmoc-Tyr-OH用于固相合成方案中。用金氏混合液使肽自树脂切割(D.S.King，C.G.Fields，G.B.Fields，Int.J.PeptideProtein Res.[国际肽和蛋白质研究杂志]36，1990，255-266)。使用乙腈/水(具有0.1％TFA)梯度在Waters柱(X-Select CSH，Prep C18)上经由制备型HPLC纯化粗产物。通过LC-MS来确认经纯化肽中间体的分子质量。
将36.7mg的此肽中间体溶解于5mLpH9.2硼酸盐缓冲液中。添加几滴ACN以得到略微混浊的反应混合物。添加12.1mg(2.5当量)VS-DO3A建构嵌段([4，10-双羧基甲基-7-(2-乙烯磺酰基-乙基)-1，4，7，10-四氮杂-环十二-1-基]-乙酸)(参见实施例1)。通过逐滴添加pH 10缓冲液将pH自pH 5再调节至pH 7.1。将反应混合物在RT下搅拌过夜。接着添加20mL水，且通过冻干来移除溶剂。使用乙腈/水(具有0.1％TFA)梯度在Waters柱(X-Select CSH，Prep C18)上经由制备型HPLC纯化粗产物。
最后，通过LC-MS来确认经纯化肽的分子质量。
以类似方式，可合成肽SEQ ID NO：6。
表4：合成的肽的清单以及分子量计算值与分子量实验值的比较
实施例5：关于GIP、GLP-1及胰高血糖素受体的效力的体外数据
通过以下操作来测定的肽化合物在GIP、GLP-1及胰高血糖素受体处的功效：使表达人GIP(hGIPR)、人GLP-1受体(hGLP-1R)及胰高血糖素受体(hGCGR)的细胞暴露于增加浓度的所列化合物，且如方法中所描述来测量所形成的cAMP。
在人GIP受体(hGIPR)处具有激动活性的GIP(1-30)类似物的结果展示于表5中。
表5：表述为GIP、GLP-1及胰高血糖素受体处的GIP(1-30)类似物的EC50值的效力(以pM指示)
如表5中的较高EC50值所展示，与天然GIP(SEQ ID NO：1)或GIP(1-30)经截短肽相比，由SEQ ID NO：3、4和5表示的本发明肽具有更低效力，亦即活化人GIP受体的能力。
实施例6：人GIP受体的体外亲和力数据(结合测定)
如方法中所描述来测定肽化合物对人GIP受体的亲和力。
结果展示于表6中。
表6.表述为人GIP受体处的IC50值的亲和力(以nM为单位)
如表6中的较低IC50值所展示，本发明肽具有相对于GIP(1-30)和天然GIP分别改良大约5倍和12倍的结合亲和力。
实施例7：溶解度
在各别溶解度缓冲液系统中制备肽样本，且如方法中所描述来评估溶解度。结果在表7中给出。
表7.肽的溶解度
实施例8：化学稳定性
如方法中所描述来评估肽化合物的化学稳定性。结果在表8中给出。
表8：肽的化学稳定性
实施例9：血浆稳定性
如方法中所描述来评估SEQ ID NO：4的血浆稳定性。
肽在来自NHP的血浆中显示出稳定性，其中超过92％的放射性信号在90分钟温育之后自完整肽产生。
表9：SEQ ID NO：4在NHP血浆中的稳定性
| 时间(min) | 完整肽(％) |
| 0 | 99.5 |
| 15 | 98.65 |
| 45 | 96.31 |
| 90 | 92.98 |
本发明肽在血浆中的所显示稳定性显著高于先前针对GIP(1-42)所报导的稳定性(Deacon CF，Nauck MA，Meier J，Hücking K，Holst JJ.J Clin Endocrinol Metab.[临床内分泌与代谢杂志]2000；85(10)：3575-3581)。
本发明进一步由以下条目表征：
条目1.式I的化合物
Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Leu-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Ile-His-Gln-Glu-Glu-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Leu-Ala-Gly-Gly-X31-R1
(I)
X24表示选自Glu或Gln的氨基酸，
X31表示选自以下的氨基酸：Cys(VS-DO3A)、Cys(VS-NO2A)、Cys(mal-DOTA)、Cys(mal-NOTA)、Cys(mal-NODAGA)、Lys(DOTA)、Lys(NOTA)、Lys(PEG-DOTA)和Lys(VS-DO3A)，
其中DOTA、NOTA、DO3A、NO2A或NODAGA可未经负载或负载有选自以下的金属离子：Gd3+、Ga3+、Cu2+、(Al-F)2+、Y3+、Tc3+、In3+、Lu3+或Re3+，
R1表示OH或NH2
或其盐或溶剂化物。
条目2.如条目1所述的化合物，其能够活化人GIP受体。
条目3.如条目1至2所述的化合物，其是该人GIP受体处的激动剂。
条目4.如条目1至3所述的化合物，其能够在使用表达该人GIP受体的全细胞的测定中活化该人GIP受体。
条目5.如条目1至4所述的化合物，其对hGIP受体具有如通过实施例5的方法所测定的10pM或更小的EC50。
条目6.如条目1至4所述的化合物，其对hGIP受体具有如通过实施例5的方法所测定的5pM或更小的EC50。
条目7.如条目1至4所述的化合物，其对hGIP受体具有如通过实施例5的方法所测定的2pM或更小的EC50。
条目8.如条目1至7所述的化合物，其对hGIP受体具有比在该人GLP-1受体处更低的EC50。
条目9.如条目1至8中任一项所述的化合物，其对hGLP-1受体具有如通过实施例5的方法所测定的100pM或更大的EC50。
条目10.如条目1至8中任一项所述的化合物，其对hGLP-1受体具有如通过实施例5的方法所测定的1000pM或更大的EC50。
条目11.如条目1至8中任一项所述的化合物，其对hGLP-1受体具有如通过实施例5的方法所测定的10000pM或更大的EC50。
条目12.如条目1至11所述的化合物，其对hGIP受体具有比在该人胰高血糖素受体处更低的EC50。
条目13.如条目1至11中任一项所述的化合物，其对人胰高血糖素受体具有如通过实施例5的方法所测定的100pM或更大的EC50。
条目14.如条目1至11中任一项所述的化合物，其对人胰高血糖素受体具有如通过实施例5的方法所测定的1000pM或更大的EC50。
条目15.如条目1至11中任一项所述的化合物，其对人胰高血糖素受体具有如通过实施例5的方法所测定的10000pM或更大的EC50。
条目16.如条目1至15中任一项所述的化合物，其如使用实施例6的方法所测定以100nM或更小的IC50结合于该hGIP受体。
条目17.如条目1至15中任一项所述的化合物，其如使用实施例6的方法所测定以10nM或更小的IC50结合于该hGIP受体。
条目18.如条目1至15中任一项所述的化合物，其如使用实施例6的方法所测定以3.13nM或更小的IC50结合于该hGIP受体。
条目19.如条目1至15中任一项所述的化合物，其如使用实施例6的方法所测定以1nM或更小的IC50结合于该hGIP受体。
条目20.如条目1至19中任一项所述的化合物，其对于金属离子负载程序具有至少0.5mg/ml的溶解度。
条目21.如条目1至20中任一项所述的化合物，其在储存于溶液中时具有高化学稳定性。
条目22.如条目1至20中任一项所述的化合物，其具有高化学稳定性，在40℃下在pH 7.3的溶液中7天之后，相对纯度损失不超过10％。
条目23.如条目1至20中任一项所述的化合物，其具有高化学稳定性，在40℃下在pH 7.3的溶液中7天之后，相对纯度损失不超过5％。
条目24.如条目1至20中任一项所述的化合物，其具有高化学稳定性，在40℃下在pH 7.3的溶液中7天之后，相对纯度损失不超过3％。
条目25.如条目1至24中任一项所述的化合物，其可用于对在人体中表达GIP受体的细胞进行体内成像。
条目26.如条目1至24中任一项所述的化合物，其可用于对人胰脏中的表达GIP受体的细胞进行体内成像。
条目27.如条目1至26中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中
X31表示氨基酸Cys(VS-DO3A)或Lys(DOTA)，
其中DOTA或DO3A可未经负载或负载有选自以下的金属离子：Gd3+、Ga3+、Cu2+、(Al-F)2+、Y3+、Tc3+、In3+、Lu3+或Re3+。
条目28.如条目1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中
X24为Glu。
条目29.如条目1至28中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中
X24为Glu，且
R1为OH。
条目30.如条目1至28中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中
X24为Glu，且
R1为NH2。
条目31.如条目1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中
X24为Gln。
条目32.如条目1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中
X24为Gln，且
R1为OH。
条目33.如条目1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中
X24为Gln，且
R1为NH2。
条目34.如条目1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中
X24为Gln，
X31为C(VS-DO3A)。
条目35.如条目1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中
X24为Glu，
X31为K(DOTA)。
条目36.SEQ ID NO：3和5的化合物，以及其盐或溶剂化物。
条目37.SEQ ID NO：4和6的化合物，以及其盐或溶剂化物。
条目38.如条目1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中
DOTA或DO3A未经负载。
条目39.如条目1至27中任一项所述的具有式(I)的化合物，其中
DOTA或DO3A负载有选自以下的金属离子：Gd3+、Ga3+、Cu2+、(Al-F)2+、Y3+、Tc3+、In3+、Lu3+和Re3+。
条目40.如条目39所述的具有式(I)的化合物，其中
DOTA或DO3A负载有金属离子Ga3+。
条目41.如条目39所述的具有式(I)的化合物，其中
DOTA或DO3A负载有金属离子Gd3+。
条目42.如条目39所述的具有式(I)的化合物，其中
DOTA或DO3A负载有金属放射性核素离子(Cu-64)2+、(Ga-68)3+、(Al-F-18)2+、(Y-86)3+。
条目43.如条目39所述的具有式(I)的化合物，其中
DOTA或DO3A负载有一种金属放射性核素离子(Ga-67)3+、(Tc-99)3+、(In-111)3+。
条目44.如条目39所述的具有式(I)的化合物，其中
DOTA或DO3A负载有一种选自以下的金属放射性核素离子：(Cu-67)2+、(Y-90)3+、(In-111)3+、(Lu-177)3+、(Re-186)3+和(Re-188)3+。
条目45.如条目1至36中任一项所述的具有式(I)的化合物在肽受体放射性核素疗法(PRRT)中的用途，其中DOTA或DO3A负载有选自以下的金属放射性核素离子：(Cu-67)2+、(Y-90)3+、(In-111)3+、(Lu-177)3+、(Re-186)3+和(Re-188)3+。
条目46.如条目1至36中任一项所述的具有式(I)的化合物治疗具有升高的GIP受体表达的神经内分泌肿瘤(NET)用途，其中DOTA或DO3A负载有选自以下的金属放射性核素离子：(Cu-67)2+、(Y-90)3+、(In-111)3+、(Lu-177)3+、(Re-186)3+和(Re-188)3+。
条目47.如条目45或46所述的用途，其中该放射性核素为(Lu-177)3+。
序列表
<110> 安塔罗斯医疗公司
<120> 用于成像和治疗目的的包含螯合部分的选择性GIP受体激动剂
<130> XCH/HOLI/AWAGO-23668
<150> EP20315081.8
<151> 2020-03-31
<160> 6
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 42
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> 经修饰的残基
<222> (42)..(42)
<400> 1
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys
20 25 30
Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln
35 40
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> 经修饰的残基
<222> (30)..(30)
<223> Lys用NH2基团修饰。
<400> 2
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys
20 25 30
<210> 3
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> 经修饰的残基
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是氨基异丁酸（Aib）
<220>
<221> 经修饰的残基
<222> (31)..(31)
<223> Xaa是用
(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1-基)-乙酰基衍生的Lys
<220>
<221> 经修饰的残基
<222> (31)..(31)
<223> 酰胺化C末端
<400> 3
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Asp Arg
1 5 10 15
Ile His Gln Glu Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Xaa
20 25 30
<210> 4
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> 经修饰的残基
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是氨基异丁酸（Aib）
<220>
<221> 经修饰的残基
<222> (31)..(31)
<223> Xaa是用
(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1-基)-乙酰基与络合的镓
衍生的Lys
<220>
<221> 经修饰的残基
<222> (31)..(31)
<223> 酰胺化C末端
<400> 4
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Asp Arg
1 5 10 15
Ile His Gln Glu Glu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Xaa
20 25 30
<210> 5
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> 经修饰的残基
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是氨基异丁酸（Aib）
<220>
<221> 经修饰的残基
<222> (31)..(31)
<223> Xaa是用
2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1-基
)-乙磺酰基]-乙基衍生的Cys
<220>
<221> 经修饰的残基
<222> (31)..(31)
<223> 酰胺化C末端
<400> 5
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Asp Arg
1 5 10 15
Ile His Gln Glu Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Xaa
20 25 30
<210> 6
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工多肽
<220>
<221> 经修饰的残基
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是氨基异丁酸（Aib）
<220>
<221> 经修饰的残基
<222> (31)..(31)
<223> Xaa是用
2-[2-(4,7,10-三-羧甲基-1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1-基
)-乙磺酰基]-乙基与络合的镓衍生的Cys
<220>
<221> 经修饰的残基
<222> (31)..(31)
<223> 酰胺化C末端
<400> 6
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Asp Arg
1 5 10 15
Ile His Gln Glu Glu Phe Ile Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Xaa
20 25 30
Claims (60)
1.一种具有式(I)的肽化合物：
Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Leu-Ser-Ile-Ala-Leu-Asp-Arg-Ile-His-Gln-Glu-Glu-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Leu-Ala-Gly-Gly-X31-R1
(I)
其中
X24表示选自Glu或Gln的氨基酸，
X31表示选自以下的氨基酸：Cys(VS-DO3A)、Cys(VS-NO2A)、Cys(mal-DOTA)、Cys(mal-NOTA)、Cys(mal-NODAGA)、Lys(DOTA)、Lys(NOTA)、Lys(PEG-DOTA)和Lys(VS-DO3A)，
其中DOTA、NOTA、DO3A、NO2A或NODAGA可未经负载或负载有选自以下的金属离子：Gd3+、Ga3+、Cu2+、(Al-F)2+、Y3+、Tc3+、In3+、Lu3+或Re3+，
R1表示OH或NH2
或其盐或溶剂化物。
2.如权利要求1所述的化合物，该化合物能够活化人GIP受体。
3.如权利要求1或2所述的化合物，该化合物是该人GIP受体处的激动剂。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，该化合物能够在表达该人GIP受体的全细胞的测定中活化该人GIP受体。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，如通过实施例5的方法确定，该化合物对hGIP受体的EC50为10pM或更小。
6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，如通过实施例5的方法确定，该化合物对hGIP受体的EC50为5pM或更小。
7.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，如通过实施例5的方法确定，该化合物对hGIP受体的EC50为2pM或更小。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，该化合物对hGIP受体的EC50低于在该人GLP-1受体处的EC50。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，如通过实施例5的方法确定，该化合物对hGLP-1受体的EC50为100pM或更大。
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，如通过实施例5的方法确定，该化合物对hGLP-1受体的EC50为1000pM或更大。
11.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，如通过实施例5的方法确定，该化合物对hGLP-1受体的EC50为10000pM或更大。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，该化合物对hGIP受体的EC50低于在该人胰高血糖素受体处的EC50。
13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，如通过实施例5的方法确定，该化合物对人胰高血糖素受体的EC50为100pM或更大。
14.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，如通过实施例5的方法确定，该化合物对人胰高血糖素受体的EC50为1000pM或更大。
15.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，如通过实施例5的方法确定，该化合物对人胰高血糖素受体的EC50为10000pM或更大。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，如使用实施例6的方法确定，该化合物与该hGIP受体结合的IC50为100nM或更小。
17.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，如使用实施例6的方法确定，该化合物与该hGIP受体结合的IC50为10nM或更小。
18.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，如使用实施例6的方法确定，该化合物与该hGIP受体结合的IC50为3.13nM或更小。
19.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，如使用实施例6的方法确定，该化合物与该hGIP受体结合的IC50为1nM或更小。
20.如权利要求1至19中任一项所述的化合物，该化合物对金属离子负载程序的溶解度为至少0.5mg/ml。
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，如通过90min后完整肽％确定，该化合物在血浆中的稳定性为至少90％，例如至少92％；和/或如通过45min后完整肽％确定，该化合物在血浆中的稳定性为至少90％，例如至少95％。
22.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，该化合物具有高化学稳定性，即在40℃下处于pH 7.3的溶液中7天后，相对纯度损失不超过10％。
23.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，该化合物具有高化学稳定性，即在40℃下处于pH 7.3的溶液中7天后，相对纯度损失不超过5％。
24.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，这些化合物具有高化学稳定性，即在40℃下处于pH 7.3的溶液中7天后，相对纯度损失不超过3％。
25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，该化合物可用于对在人体中表达GIP受体的细胞进行体内成像。
26.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，该化合物可用于对在人胰腺中表达GIP受体的细胞进行体内成像。
27.如权利要求1至26中任一项所述的化合物，该化合物具有式(I)，其中
X31表示氨基酸Cys(VS-DO3A)或Lys(DOTA)，
其中DOTA或DO3A可未经负载或负载有选自以下的金属离子：Gd3+、Ga3+、Cu2+、(Al-F)2+、Y3+、Tc3+、In3+、Lu3+或Re3+。
28.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，该化合物具有式(I)，其中
X24为Glu。
29.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，该化合物具有式(I)，其中
X24为Glu，且
R1为OH。
30.如权利要求1至28中任一项所述的化合物，该化合物具有式(I)，其中
X24为Glu，且
R1为NH2。
31.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，该化合物具有式(I)，其中
X24为Gln。
32.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，该化合物具有式(I)，其中
X24为Gln，且
R1为OH。
33.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，该化合物具有式(I)，其中
X24为Gln，且
R1为NH2。
34.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，该化合物具有式(I)，其中
X24为Gln，
X31为C(VS-DO3A)。
35.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，该化合物具有式(I)，其中
X24为Glu，
X31为K(DOTA)。
36.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，该化合物选自由以下组成的组的化合物：SEQ ID NO：3至6，以及其盐或溶剂化物。
37.如权利要求36所述的化合物，该化合物选自由以下组成的组：SEQ ID NO：3和5，以及其盐或溶剂化物。
38.如权利要求36所述的化合物，该化合物选自由以下组成的组：SEQ ID NO：4和6，以及其盐或溶剂化物。
39.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，该化合物具有式(I)，其中
DOTA或DO3A未经负载。
40.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，该化合物具有式(I)，其中
DOTA或DO3A负载有选自以下的金属离子：Gd3+、Ga3+、Cu2+、(Al-F)2+、Y3+、Tc3+、In3+、Lu3+和Re3+。
41.如权利要求40所述的化合物，该化合物具有式(I)，其中
DOTA或DO3A负载有金属离子Ga3+。
42.如权利要求40所述的化合物，该化合物具有式(I)，其中
DOTA或DO3A负载有金属离子Gd3+。
43.如权利要求40所述的化合物，该化合物具有式(I)，其中
DOTA或DO3A负载有金属放射性核素离子(Cu-64)2+、(Ga-68)3+、(Al-F-18)2+、(Y-86)3+。
44.如权利要求40所述的化合物，该化合物具有式(I)，其中
DOTA或DO3A负载有一种金属放射性核素离子(Ga-67)3+、(Tc-99)3+、(In-111)3+。
45.如权利要求40所述的化合物，该化合物具有式(I)，其中
DOTA或DO3A负载有一种选自以下的金属放射性核素离子：(Cu-67)2+、(Y-90)3+、(In-111)3+、(Lu-177)3+、(Re-186)3+和(Re-188)3+。
46.如权利要求1至37中任一项所述的化合物在肽受体放射性核素疗法(PRRT)中的用途，该化合物具有式(I)，其中DOTA或DO3A负载有选自以下的金属放射性核素离子：(Cu-67)2+、(Y-90)3+、(In-111)3+、(Lu-177)3+、(Re-186)3+以及(Re-188)3+。
47.如权利要求1至37中任一项所述的化合物用于治疗具有升高的GIP受体表达的神经内分泌肿瘤(NET)的用途，该化合物具有式(I)，其中DOTA或DO3A负载有选自以下的金属放射性核素离子：(Cu-67)2+、(Y-90)3+、(In-111)3+、(Lu-177)3+、(Re-186)3+以及(Re-188)3+。
48.如权利要求46或47所述的用途，其中该放射性核素是(Lu-177)3+。
49.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，其用于在医学中，特别是在人类医学中使用。
50.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，其用于在可视化活受试者的GIP受体中使用。
51.如权利要求1至45中任一项所述的化合物，其用于在评估体内GIP受体激动剂的受体占有率中使用。
52.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，该化合物具有式(I)，其中DOTA或DO3A负载有选自以下的金属放射性核素离子：(Cu-67)2+、(Y-90)3+、(In-111)3+、(Lu-177)3+、(Re-186)3+以及(Re-188)3+，该化合物用于在肽受体放射性核素疗法(PRRT)中使用。
53.如权利要求1至37中任一项所述的化合物，该化合物具有式(I)，其中DOTA或DO3A负载有选自以下的金属放射性核素离子：(Cu-67)2+、(Y-90)3+、(In-111)3+、(Lu-177)3+、(Re-186)3+以及(Re-188)3+，该化合物用于在治疗具有升高的GIP受体表达的神经内分泌肿瘤(NET)中使用。
54.如权利要求52或53所述使用的化合物，其中该放射性核素是(Lu-177)3+。
55.如权利要求42所述的化合物，其用于在通过MRI使活受试者和相关组织中的GIP受体可视化中使用。
56.如权利要求41或43所述的化合物，其用于在通过PET使活受试者的GIP受体可视化中使用。
57.如权利要求44所述的化合物，其用于在通过SPECT使活体受试者的GIP受体可视化中使用。
58.如权利要求45所述的化合物，其用于在放射疗法中使用。
59.如权利要求49至58中任一项所述使用的化合物，其中所述化合物作为活性剂与至少一种药学上可接受的载剂存在于药物组合物中。
60.一种药物组合物，该药物组合物包含至少一种如权利要求1至45中任一项所述的化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载剂。
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