CN115322197B - 与Tau蛋白具有亲和力的咪唑并萘啶类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体涉及一种与Tau蛋白具有高亲和力的咪唑并萘啶类化合物及其制备方法与应用。所述咪唑并萘啶类化合物具有通式(I)结构。该化合物及其衍生物通过放射性核素标记后，可以用于神经退行性疾病的核医学临床诊断，尤其用于诊断包括阿尔茨海默病在内的具有Tau蛋白沉积特征的疾病。化合物的结构如通式(I)所示：
Description
技术领域
本发明涉及放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体地说，涉及一种与Tau蛋白具有高亲和力的咪唑并萘啶类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)是一种以痴呆为主要特征的神经退行性疾病，病情具有进行性且不可逆转，目前尚无机制治疗和准确诊断，从开始诊断到最终去世，病情会一直加剧。
根据《2018年世界阿尔茨海默病报告》，全世界约有5000万痴呆患者，预计到2050年这一数字将增长到1.52亿。在中国，60岁及以上人群有1507万痴呆患者，其中阿尔茨海默病983万，轻度认知障碍患病率为15.54％，患者人数达3877万。目前AD已经成为继肿瘤、心脏病和脑卒中、糖尿病之后严重威胁人类健康的疾病。因此，AD以及其他神经退行性疾病的早期预防与诊断对于病人来说必不可少，在此方面的研究具有极其重要的意义。
AD发病机理较为复杂，研究表明AD的两大病理生物标志物分别是在神经细胞外的淀粉样蛋白(amyloidβpeptides，即Aβ)沉积形成的斑块和在神经细胞内由过度磷酸化的Tau蛋白构成的神经纤维缠结。
目前，靶向于Aβ的分子探针研究较为成熟，但以Aβ为诊断标准常常会导致假阳性的情况出现，因为Aβ的沉积程度与病情发展并不成正相关。相反地，Tau蛋白与病情的发展有很好的相关性，因此，对于AD地诊断来说，相比于Aβ，Tau蛋白(脑内神经纤维缠结)被视为更理想的靶点。
目前，已有一些靶向于Tau蛋白的分子探针问世，如[18F]T807，[18F]MK6240，[11C]PBB3和[18F]THK5351等。但其均有各自的不足之处，在临床实验中，[18F]T807，[18F]MK6240和[18F]THK5351均脱靶于MAO-B，而[11C]PBB3虽然对Tau蛋白具有较高活性和选择性，但在体内存在不稳定的现象。因此，发展高活性、高选择性和高亲和性的Tau蛋白分子探针是目前的研究热点。
发明内容
针对现有Tau蛋白分子探针存在的问题，本发明提出一种与Tau蛋白具有高亲和力的咪唑并萘啶类化合物及其制备方法与应用。该化合物对Tau蛋白具有较高的亲和力和选择性，通过使用合适的放射性同位素对其进行标记后，可用于核医学显像，尤其适用于包括阿尔兹海默病在内的具有Tau蛋白沉积特征的神经退行性疾病病人的诊断。
第一方面，本发明提供的咪唑并萘啶类化合物，具有如下通式(I)结构：
其中：
X1～X7分别独立的表示N或CH；
R1位于1、2位，R2位于3、4位；
R1和R2分别独立的表示H，其中R3表示123/125/ 127I，18/19F，OH，O11/12CH3，(OCH2CH2)m 18/19F，m为1-6之间的整数。
本发明提供的以萘啶并咪唑结构为主体的通式(I)化合物，可作为对神经纤维缠结(Tau蛋白沉积)具有高亲和力的放射性药物(18F，11C或123/125I，用于PET或SPECT显像)，实现对Tau蛋白相关疾病，特别是阿尔兹海默病的早期诊断。
优选地，所述通式(I)化合物选自如下化合物：
其中，化合物1-4、化合物14-17、化合物19中I为123I，125I或127I；
化合物5-13、化合物18中F为18F或19F。
上述优选化合物具有更高的活性、对Tau蛋白具有更高的亲和力和选择性。
第二方面，本发明提供优选咪唑并萘啶类化合物的制备方法，包括：
当I为123I或125I，化合物1-4、化合物14-17、化合物19由三烷基锡、三烷基硅、硼酸或硼酸酯前体化合物与[123/125]NaI溶液在氧化剂存在下反应得到；
当F为18F，化合物5-13、化合物18由OTs、三甲基季铵盐、硼酸、硼酸酯或高价碘辅基前体化合物与[18F]F阴离子在相转移催化剂存在下反应得到。
第三方面，本发明还提供上述咪唑并萘啶类化合物的衍生物，其为通式(I)所示化合物的药用可接受的盐、酯或酰胺类化合物或前药。
第四方面，本发明还提供由Tau蛋白沉积引起的神经纤维缠结疾病的诊断或检测试剂，其有效成分为式(I)所示化合物，和/或其衍生物。
这些疾病包括但不限于阿尔茨海默病、额颞叶退行性变、慢性创伤性脑病、进行性核上性麻痹、皮质基底节退行性变或皮克氏病等。
第五方面，本发明进一步提供式(I)所示化合物和/或其衍生物在制备核医学显像剂中的应用。
具体地，所述核医学显像剂为PET或SPECT显像剂。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明提供的(I)所示化合物，对Tau蛋白具有较高的亲和力和选择性，通过使用合适的放射性同位素对其进行标记后，可用于核医学显像，尤其适用于包括阿尔兹海默病在内的具有Tau蛋白沉积特征的神经退行性疾病病人的诊断。
附图说明
图1为本发明实施例1-20化合物合成过程示意图，其中涉及的反应试剂与条件为：
(a)碳酸氢钠，乙醇，回流，过夜；(b)正六丁基二锡，四三苯基膦钯，甲苯，110℃，氮气保护，10小时；(c)Na125I，3％过氧化氢，1M盐酸，室温，15分钟；(d)18F-，四乙基碳酸氢铵，Cu(OTf)2(Py)4，正丁醇，二甲基乙酰胺，110℃，20分钟；(e)1-溴-2氟乙烷，碳酸铯，DMF，80℃，过夜；(f)溴乙醇或2-(2-氯乙氧基)乙醇或氯代-二聚乙二醇，碳酸铯，DMF，80℃，过夜；(g)对甲基苯磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，室温，7小时；(h)四丁基氟化铵，四氢呋喃，60℃，2小时；(i)18F-，K222/K2CO3，乙腈，100℃，10分钟。
图2为本发明实施例21-30化合物的合成过程示意图，其中涉及的反应试剂与条件为：
(a)碳酸氢钠，乙醇，回流，过夜；(b)三甲胺，三氟乙酸酐，二氯甲烷，室温，半小时；(c)四丁基氟化铵，乙腈，60℃，2小时；(d)18F-，四丁基碳酸氢铵，DMSO，100℃，6分钟；(e)mCPBA，二氯甲烷，室温，2小时；(f)(1)NaH，无水四氢呋喃，冰浴，1小时；(2)二乙二醇，140℃，4小时；(g)对甲基苯磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，室温，5小时(h)18F-，K222/K2CO3，乙腈，100℃，5分钟。
图3为本发明实施例31-39化合物的合成过程示意图，其中涉及的反应试剂与条件为：
(a)碳酸氢钠，乙醇，回流，过夜；(b)三氟乙酸，二氯甲烷，室温，3小时；(c)1-溴-3-氟丙烷或3-溴-1-丙醇，碳酸铯，乙腈，80℃，10小时；(d)对甲基苯磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，室温，7小时；(e)18F-，K222/K2CO3，乙腈，100℃，10分钟；(f)mCPBA，二氯甲烷，室温，2小时；(g)三甲胺，三氟乙酸酐，二氯甲烷，室温，半小时；(h)四丁基氟化铵，乙腈，60℃，2小时；(i)18F-，四丁基碳酸氢铵，DMSO，100℃，6分钟。
图4为本发明实施例40-51化合物的合成过程示意图，其中涉及的反应试剂与条件为：
(a)乙醇，回流，3小时；(b)DMF，130℃，2小时；(c)高碘酸钠，THF/H2O(1:1)，室温，24小时；(d)铁粉，乙醇/水(10:1)，浓盐酸；(e)氢氧化钾，乙醇；(f)正六丁基二锡，四三苯基膦钯，甲苯，110℃，氮气保护，10小时；(g)Na125I，3％过氧化氢，1M盐酸，室温，15分钟。
图5为本发明实施例59-61化合物的合成过程示意图，其中涉及的反应试剂与条件为：
(a)NBS，TMS-OTf，乙腈，40℃，半小时；(b)二(三苯基膦)氯化钯，碳酸钾，二氧六环，110℃，过夜；(c)正六丁基二锡，四三苯基膦钯，甲苯，110℃，氮气保护，10小时；(d)Na125I，3％过氧化氢，1M盐酸，室温，15分钟。
图6为本发明实施例62中探针[125I]1-3，[125I]8，[125I]54和[125I]60，实施例64中探针[18F]4在AD病人脑组织切片的自显影结果及其对应的银染或6E10染色结果(第一行，女性，102岁，颞叶)，(第二行，男性，95岁，额叶)。
图7为本发明实施例62中探针[125I]1在AD病人脑组织切片的自显影结果放大图及其对应的银染或6E10染色结果(A和B，女性，102岁，颞叶)，(C和D,男性，95岁，额叶)。
图8本发明实施例62中探针[125I]1在AD病人脑组织切片的自显影结果(A,男性，95岁，颞叶)，(B,男性，97岁，纹状体)，(C，男性，74岁，额叶)，(D,男性，74岁，颞叶)，(E,男性，78岁，颞叶)，(F,男性，95岁，海马)。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：合成化合物1
将化合物8-氨基-1,7-萘啶(75.0mg,0.5mmol)，2'-溴-4-碘苯乙酮(152.1mg,0.7mmol)和NaHCO3(70.2mg,0.8mmol)溶于20mL乙醇中，然后用90℃油浴加热回流6小时，反应完毕后，减压蒸馏除去乙醇，加入水，并用乙酸乙酯萃取三次，减压蒸馏除去乙酸乙酯后，柱层析分离，展开剂体积比为乙酸乙酯:石油醚＝9:1，得到淡黄色固体96.2mg。产率40.5％。结构如下：1H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.87(d,J＝4.3Hz,1H),8.50(s,1H),8.39(d,J＝7.2Hz,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,4H),7.61(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.25(d,J＝7.1Hz,1H).
实施例2：合成化合物2
按照实施例1的合成方法，以为1-氨基异喹啉原料合成化合物2，得到淡黄色产物15.2mg，产率29.0％。结构如下：1H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.48(d,J＝5.7Hz,1H),8.42(d,J＝2.3Hz,1H),8.30(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.2Hz,4H),7.68–7.58(m,2H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H).
实施例3：合成化合物3
根据合成化合物1的方法，以2,7-萘啶-1-胺为原料合成化合物3，得到土黄色固体59.6mg，产率为37.1％。结构如下：1H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ9.70(s,1H),8.67(d,J＝5.4Hz,1H),8.54–8.50(m,2H),7.80(s,5H),7.27(d,J＝7.3Hz,1H).
实施例4：合成化合物4
将化合物8-氨基-1,7-萘啶(100.9mg,0.7mmol)，2'-溴-4-氟苯乙酮(152.0mg,0.7mmol)和NaHCO3(67.2mg,0.8mmol)溶于50mL乙醇中，然后用90℃油浴加热回流5小时，反应完毕后，减压蒸馏除去乙醇，加入水，并用乙酸乙酯萃取三次，减压蒸馏除去乙酸乙酯后，柱层析分离，展开剂体积比乙酸乙酯:甲醇＝10:1，得到白色固体110.8mg。产率79.4％。结构如下：1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ9.00(d,J＝4.4Hz,1H),8.10–8.06(m,2H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝7.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.50(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.10(t,J＝8.6Hz,2H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H).
实施例5：合成标记前体化合物5
将中间体化合物1(48.4mg,0.1mmol)，四三苯基膦钯(18.2mg,0.016mmol)和正六丁基二锡(0.23g,0.4mmol)溶于8mL甲苯中，氮气保护，110℃反应过夜，反应完毕后，减压蒸馏除去甲苯后，加入二氯甲烷，抽滤，减压蒸馏除去二氯甲烷后，柱层析分离，展开剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝3:2。得到淡黄色固体10.2mg，产率18.7％。结构如下：1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.09(t,J＝8.9Hz,1H),7.60(d,J＝5.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.55(d,J＝6.3Hz,1H),7.37(d,J＝5.8Hz,2H),7.06(dd,J＝6.0,3.5Hz,1H),7.00(t,J＝7.0Hz,2H),6.73(d,J＝5.7Hz,1H),2.26–2.24(m,4H),2.09–2.05(m,7H),1.86(d,J＝6.3Hz,4H),1.70(t,J＝5.8Hz,12H).
实施例6：合成标记前体化合物6
将中间体化合物2(60.1mg,0.16mmol)，四三苯基膦钯(28.1mg,0.024mmol)和正六丁基二锡(0.36g,0.65mmol)溶于9mL甲苯中，氮气保护，110℃反应过夜，反应完毕后，减压蒸馏除去甲苯后，加入二氯甲烷，抽滤，减压蒸馏除去二氯甲烷后，柱层析分离，展开剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝3:1。得到淡黄色油状产物14.4mg，产率16.4％。结构如下：1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝4.7Hz,2H),7.90(d,J＝7.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.70(dd,J＝5.7,3.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.64(s,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,2H),7.51(dd,J＝5.8,3.2Hz,1H),1.57–1.54(m,5H),1.35–1.32(m,6H),1.10–1.05(m,6H),0.89(t,J＝7.3Hz,11H).
实施例7：合成标记前体化合物7
将中间体化合物3(51.5mg,0.14mmol)，四三苯基膦钯(23.4mg,0.02mmol)和正六丁基二锡(0.32g,0.55mmol)溶于10mL甲苯中，氮气保护，110℃反应过夜，反应完毕后，减压蒸馏除去甲苯后，加入二氯甲烷，抽滤，减压蒸馏除去二氯甲烷后，柱层析分离，展开剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝8:1。得到淡黄色油状产物21mg，产率28.1％。结构如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),8.71(d,J＝5.5Hz,1H),8.14(d,J＝7.3Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.92(s,1H),7.58(dd,J＝12.6,6.4Hz,3H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),1.58–1.53(m,5H),1.33(t,J＝8.3Hz,6H),1.11–1.05(m,5H),0.89(t,J＝7.3Hz,11H).
实施例8：合成化合物8
将化合物2-氨基喹啉(100.7mg,0.7mmol)，2'-溴-4-碘苯乙酮(152.8mg,0.7mmol)和NaHCO3(67.0mg,0.8mmol)溶于30mL乙醇中，然后用90℃油浴加热回流7小时，反应完毕后，减压蒸馏除去乙醇，加入水，并用乙酸乙酯萃取三次，减压蒸馏除去乙酸乙酯后，柱层析分离，展开剂体积比乙酸乙酯:甲醇＝10:1，得到黄色固体133.9mg。产率51.4％。结构如下：1H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ9.17(s,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝7.7Hz,1H),7.79(s,4H),7.72(dd,J＝14.7,8.7Hz,2H),7.52(dd,J＝15.7,8.4Hz,2H).
实施例9：合成标记前体化合物9
将中间体化合物8(78.3mg,0.21mmol)，四三苯基膦钯(37.6mg,0.032mmol)和正六丁基二锡(0.48g,0.84mmol)溶于8mL甲苯中，氮气保护，110℃反应过夜，反应完毕后，减压蒸馏除去甲苯后，加入二氯甲烷，抽滤，减压蒸馏除去二氯甲烷后，柱层析分离，展开剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝3:1。得到淡黄色固体18.1mg，产率16.1％。结构如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.94(t,J＝7.5Hz,3H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(dd,J＝16.4,8.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝9.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),1.59(s,4H),1.37(d,J＝7.3Hz,6H),1.09(s,3H),0.91(q,J＝7.5Hz,14H).
实施例10：合成标记前体化合物10
按照实施例1合成方法，合成标记前体化合物10，得到白色固体46.6mg，产率42.8％。结构如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,2H),8.02(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.99(d,J＝7.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.1Hz,1H),1.36(s,12H).
实施例11：合成中间体化合物11
将化合物8-氨基-1,7-萘啶(145.2mg,1mmol)，2'-溴-4-羟基苯乙酮(258.7mg,1.2mmol)和NaHCO3(168.4mg,2mmol)溶于20mL乙醇中，然后用90℃油浴加热回流10小时，反应完毕后，减压蒸馏除去乙醇，加入水，并用乙酸乙酯萃取三次，减压蒸馏除去乙酸乙酯后，柱层析分离，展开剂体积比为乙酸乙酯:石油醚＝5:1，得到淡黄色固体101.9mg。产率42.1％。结构如下：1H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.95(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.51(d,J＝7.1Hz,1H),8.43(s,1H),8.38(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.93–7.89(m,2H),7.70(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.34(d,J＝7.1Hz,1H),6.96–6.90(m,2H).
实施例12：合成化合物12
将中间体化合物11(50.2mg,0.23mmol)，1-溴-2-氟乙烷(88.6mg,0.69mmol)和碳酸铯(0.6g,1.84mmol)，溶于4mL DMF中，80℃反应13小时，减压蒸馏除去DMF，加入二氯甲烷，超声后抽滤除去碳酸铯，减压蒸馏除去二氯甲烷后，柱层析分离，展开剂体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:4，得到淡黄色固体29.2mg，产率为41.3％。结构如下：1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.99(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.05–8.01(m,4H),7.91(s,1H),7.50(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.02(d,J＝7.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),4.83–4.80(m,1H),4.75–4.71(m,1H),4.28–4.25(m,1H),4.24–4.21(m,1H).
实施例13：合成中间体化合物13
将中间体化合物11(50.3mg,0.23mmol)，溴乙醇(88.3mg,0.69mmol)和碳酸铯(0.6g,1.84mmol)，溶于4mL DMF中，80℃反应11小时，减压蒸馏除去DMF，加入水并用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏除去乙酸乙酯后，柱层析分离，展开剂体积比为乙酸乙酯:石油醚＝6:1，得到黄色固体44.3mg，产率为63.1％。结构如下：1H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.86(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.39(d,J＝7.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.25(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.94–7.88(m,2H),7.59(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.03–6.97(m,2H),4.01(t,J＝5.0Hz,2H),3.70(t,J＝4.9Hz,2H).
实施例14：合成中间体化合物14
将中间体化合物11(457.3mg,2mmol)，2-(2-氯乙氧基)乙醇(752.2mg,6mmol)和碳酸铯(5g,15mmol)，溶于8mL DMF中，80℃反应6小时，减压蒸馏除去DMF，加入水并用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏除去乙酸乙酯后，柱层析分离，展开剂体积比为乙酸乙酯:甲醇＝9:1，得到橘色固体169.2mg，产率为24.3％。结构如下：1H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.81(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.34(d,J＝7.1Hz,1H),8.30(s,1H),8.20(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,2H),4.06(dd,J＝5.4,3.9Hz,2H),3.68(dd,J＝5.2,3.9Hz,2H),3.43(s,4H).
实施例15：合成中间体化合物15
将中间体化合物11(260.6mg,1.2mmol)，2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇(604.8mg,3.6mmol)和碳酸铯(2.7g,8mmol)，溶于6mL DMF，80℃反应11小时，减压蒸馏除去DMF，加入水并用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏除去乙酸乙酯后，柱层析分离，展开剂体积比为乙酸乙酯:甲醇＝9:1，得到无色油状产物212.2mg，产率为45.1％。结构如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.02(dd,J＝8.0,5.7Hz,4H),7.89(s,1H),7.49(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),4.19–4.15(m,2H),3.90–3.86(m,2H),3.75–3.73(m,4H),3.66–3.60(m,4H).
实施例16：合成标记前体化合物16
将中间体化合物13(95.9mg,0.31mmol)，对甲苯磺酰氯(70.3mg,0.36mmol)，三乙胺(0.15mL,2mmol)溶于5mL二氯甲烷中，室温反应6小时，反应结束后减压蒸馏除去二氯甲烷，柱层析分离，展开剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝1:7，得到粉白色固体29.4mg，产率为20％。结构如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),8.19(d,J＝7.2Hz,2H),8.13(s,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,2H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.59(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(d,J＝7.0Hz,1H),6.67(d,J＝8.5Hz,2H),4.35(dd,J＝5.4,3.7Hz,2H),4.12–4.06(m,2H),2.46(s,3H).
实施例17：合成标记前体化合物17
将中间体化合物14(150.4mg,0.43mmol)，对甲苯磺酰氯(98.9mg,0.52mmol)，三乙胺(0.2mL,2.5mmol)溶于6mL二氯甲烷中，室温反应5小时，反应结束后减压蒸馏除去二氯甲烷，柱层析分离，展开剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝1:9，得到白色固体57.1mg，产率为26.3％。结构如下：1H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.91(dd,J＝4.5,1.7Hz,1H),8.46–8.39(m,2H),8.30(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,2H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.63(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),4.19–4.13(m,2H),4.09–4.04(m,2H),3.72–3.64(m,4H),2.37(s,3H).
实施例18：合成标记前体化合物18
将中间体化合物14(240.6mg,0.61mmol)，对甲苯磺酰氯(139.4mg,0.73mmol)，三乙胺(0.3mL,2.8mmol)溶于6mL二氯甲烷中，室温反应5小时，反应结束后减压蒸馏除去二氯甲烷，柱层析分离，展开剂体积比为乙酸乙酯:甲醇＝12:1，得到浅黄色固体116.1mg，产率为35.3％。结构如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.97(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.03–7.95(m,5H),7.81(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(dd,J＝7.9,4.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),6.96(dd,J＝7.8,5.7Hz,3H),4.15(dd,J＝8.5,3.7Hz,5H),3.85–3.81(m,2H),3.70–3.67(m,2H),3.67–3.64(m,2H),3.63–3.58(m,2H),2.40(s,3H).
实施例19：合成化合物19
将合成前体化合物17(25.3mg,0.05mmol)和TBAF(0.25mL,0.25mmol)在5mL无水四氢呋喃中，60℃反应2小时，反应完毕后，减压蒸馏除去四氢呋喃，柱层析分离，展开剂体积比二氯甲烷:甲醇＝12:1，得到黄色固体14mg，产率81.6％。结构如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.01(ddd,J＝5.2,3.9,2.2Hz,4H),7.87(s,1H),7.48(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),4.68–4.64(m,1H),4.55–4.52(m,1H),4.20–4.15(m,2H),3.92–3.89(m,2H),3.89–3.85(m,1H),3.81–3.78(m,1H).
实施例20：合成化合物20
将合成前体化合17(61.6mg,0.11mmol)和TBAF(1mL,1mmol)在5mL无水四氢呋喃中，60℃反应3小时，反应完毕后，减压蒸馏除去四氢呋喃，柱层析分离，展开剂体积比二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇＝12:4:1，得到黄色固体12.5mg，产率31.6％。结构如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),7.99(dd,J＝10.5,4.2Hz,3H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.46(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,3H),4.63–4.58(m,1H),4.52–4.46(m,1H),4.19–4.15(m,2H),3.90–3.85(m,2H),3.80–3.77(m,1H),3.73–3.68(m,4H),3.62(t,J＝5.8Hz,1H).
以上实施例1-20化合物的合成过程示意图见图1。
实施例21：合成中间体化合物21
将化合物8-氨基-1,7-萘啶(290.4mg,1mmol)，3-(2-溴乙酰基)氧化吡啶(518.3mg,2.4mmol)和NaHCO3(252.5mg,3mmol)溶于20mL乙醇中，然后用90℃油浴加热回流9小时，反应完毕后，减压蒸馏除去乙醇，柱层析分离，展开剂体积比为乙酸乙酯:甲醇＝7:3，得到黄色固体173.5mg。产率33.5％。结构如下：1H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.90(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),8.80(s,1H),8.67(s,1H),8.43(d,J＝7.2Hz,1H),8.30(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),8.15(d,J＝6.4Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H),7.49(dd,J＝7.8,6.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H).
实施例22：合成标记前体化合物22
将化合物21(131.1mg,0.5mmol)溶于3mL二氯甲烷，然后将三甲胺(1.5mL,3mmol)和三氟乙酸酐(315.7mg,1.5mmol)依次加入反应液中，室温搅拌半小时，反应结束后，加入水，将水相减压蒸馏除去后，加入乙醚和乙腈超声洗涤，然后离心得到下层棕黄色固体137.6mg，产率为75.7％。结构如下：1H-NMR(600MHz,(CD3)2SO)δ9.29(d,J＝2.3Hz,1H),8.94(d,J＝4.5Hz,1H),8.77(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),8.57(s,1H),8.36(d,J＝7.2Hz,1H),8.30(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),3.68(s,9H).
实施例23：合成化合物23
将化合物22(30.0mg,0.07mmol)和四丁基氟化铵(0.2mL,0.21mmol)溶于5mL乙腈中，60℃反应两小时，反应结束后，柱层析分离，展开剂比例为乙酸乙酯:甲醇＝10:1，得到浅黄色产物13.3mg，产率为67.3％。结构如下：1H-NMR(600MHz,(CD3)2SO)δ8.89(dd,J＝4.4,1.2Hz,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.53(td,J＝8.2,2.3Hz,1H),8.44(d,J＝7.1Hz,1H),8.29(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H),7.30–7.26(m,2H).
实施例24：合成中间体化合物24
以中间体化合物4(131.3mg,0.5mmol)为原料，溶于40mL二氯甲烷，加入mCPBA(127.2mg,0.75mmol)，室温反应3小时，减压蒸馏除去二氯甲烷。得到浅黄色固体41.5mg，产率为50.2％。结构如下：1H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.53–8.47(m,3H),8.04(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.1,6.4Hz,1H),7.32–7.26(m,3H).
实施例25：合成标记前体化合物25
按照实施例22的合成方法以中间体化合物24为原料合成标记前体化合物25。得到棕白色固体26.1mg，产率为68.6％。结构如下：1H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.74(d,J＝8.8Hz,1H),8.61(d,J＝4.5Hz,2H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.10–8.03(m,2H),7.43(d,J＝7.1Hz,1H),7.30(t,J＝8.1Hz,2H),3.71(s,9H).
实施例26：合成化合物26
按照实施例22的合成方法，以标记前体化合物25为原料合成化合物26，得到白色固体9.7mg，产率为78.5％。结构如下：1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.16–8.12(m,1H),8.07(dd,J＝8.9,5.4Hz,2H),8.03(d,J＝7.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.16(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.12(t,J＝8.7Hz,2H),7.05(d,J＝7.1Hz,1H).
实施例27：合成中间体化合物27
按照实施例1的合成方法，以8-氨基-1,7-萘啶和5-(2-溴乙酰基)-2-氯吡啶为原料合成中间体化合物34，得到白色产物172.8mg，产率为61.3％。结构如下：1H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.93(d,J＝4.5Hz,1H),8.67(s,1H),8.48(d,J＝7.2Hz,1H),8.44(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),8.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(dd,J＝7.7,4.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.0Hz,1H).
实施例28：合成中间体化合物28
将化合物28(30.9mg,0.1mmol)溶于6mL DMF，再向其中加入NaH(50.1mg,1.25mmol)冰浴搅拌半小时后，加入二乙二醇(3mL,5mmol)，加热130℃，3小时后，加入水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，减压蒸馏除去二氯甲烷，柱层析分离，展开剂体积比为乙酸乙酯:二氯甲烷:甲醇＝10:2:1。得到产物18.1mg，产率为51.7％。结构如下：1H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.88(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.46(s,1H),8.43(d,J＝7.1Hz,1H),8.30–8.24(m,2H),7.61(dd,J＝7.3,3.7Hz,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),4.42–4.37(m,2H),3.76–3.72(m,2H),3.47(t,J＝3.6Hz,4H).
实施例29：合成标记前体化合物29
按照实施例16的合成方法以中间体化合物28为原料合成标记前体化合物29，得到白色产物50.3mg，产率66.7％。结构如下：1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ9.01(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),8.07(t,J＝8.2Hz,2H),7.98(s,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.54(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),4.44–4.40(m,2H),4.22–4.18(m,2H),3.80–3.77(m,2H),3.76–3.73(m,2H),2.40(s,3H).
实施例30：化合物30
将合成前体化合物29(25.7mg,0.05mmol)和TBAF(0.25mL,0.25mmol)在5mL无水四氢呋喃中，60℃反应2小时，反应完毕后，减压蒸馏除去四氢呋喃，柱层析分离，展开剂体积比二氯甲烷:甲醇＝12:1，得到黄色固体14.1mg，产率81.6％。结构如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H),8.69(d,J＝2.1Hz,1H),8.32(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),8.07(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),8.06–8.02(m,1H),7.94(s,1H),7.55(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),4.68–4.65(m,1H),4.57–4.53(m,1H),4.52–4.48(m,2H),3.93–3.89(m,2H),3.88–3.85(m,1H),3.81–3.77(m,1H).
以上实施例21-30化合物的合成过程示意图见图2。
实施例31：合成中间体化合物31
按照实施例1的合成方法,合成中间体化合物31，得到产物167.9mg，产率约为62.7％。未经纯化，直接进行下一步反应。
实施例32：合成中间体化合物32
将中间体化合物31(1.2g,3mmol)溶于10mL二氯甲烷中，再向其中加入5mL三氟乙酸，室温反应3小时，反应结束后，减压蒸馏除去二氯甲烷和三氟乙酸，加入乙醚，抽滤得到白色固体680.1mg，产率约为91.3％。未经纯化，直接进行下一步反应。
实施例33：合成中间体化合物33
将中间体化合物32(490.3mg,2mmol)，3-溴-1-丙醇(1.9g,12mmol)和碳酸铯(3.3g,10mmol)溶于25mL乙腈中，90℃过夜，得到淡黄色固体86.3mg，产率约为14.0％。未经纯化，直接进行下一步反应。
实施例34：合成化合物34
按照实施例33合成方法，合成化合物34，得到浅黄色固体16.7mg，产率为17.9％。结构如下：1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.92(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),7.97(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),7.91(d,J＝7.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),7.35(s,1H),6.96–6.90(m,1H),4.55(t,J＝6.1Hz,1H),4.47(t,J＝6.0Hz,1H),3.02(d,J＝11.2Hz,2H),2.90(tt,J＝11.7,3.5Hz,1H),2.51(t,J＝7.4Hz,2H),2.24(d,J＝12.6Hz,2H),2.14(t,J＝11.2Hz,2H),1.98–1.86(m,2H),1.85–1.76(m,2H).
实施例35：合成标记前体化合物35
按照实施例16的合成方法，合成标记前体化合物35，得到白色固体12.5mg，产率为10.0％。结构如下：1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ8.94(dd,J＝4.5,1.5Hz,1H),8.01(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.97(d,J＝7.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(s,1H),7.48(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),4.56(t,J＝8.4Hz,2H),4.38(t,J＝8.3Hz,2H),3.90(s,2H),3.88(d,J＝3.4Hz,1H),2.76–2.69(m,2H),2.44(s,1H),2.32(s,4H),1.71(s,3H).
实施例36：合成中间体化合物36
按照实施例1的合成方法，以8-氨基-1,7-萘啶和氯乙醛为原料合成中间体化合物36。得到白色产物177.5mg，产率为71.3％。结构如下：1H-NMR(600MHz,CD3OD)δ8.94(dd,J＝4.3,1.3Hz,1H),8.01–7.98(m,2H),7.70(s,1H),7.63(d,J＝0.9Hz,1H),7.47(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H).
实施例37：合成中间体化合物37
按照实施例24的合成方法，以中间体化合物36为原料，合成中间体化合物37。得到白色固体237.9mg，产率为87.8％。未经纯化，直接进行下一步反应。
实施例38：合成标记前体化合物38
按照实施例22的合成方法，以中间体化合物37为原料，合成标记前体化合物38。的得到白色粉末209.7mg，产率为49.1％。结构如下：1H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.75(d,J＝8.9Hz,1H),8.64(d,J＝7.2Hz,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.75(s,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),3.68(s,9H).
实施例39：合成化合物39
按照实施例23的合成方法，以标记前体化合物38为原料，合成化合物39。得到白色固体36.2mg，产率50.3％。结构如下：1H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.48(dd,J＝12.9,7.2Hz,2H),8.07(s,1H),7.63(s,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝7.0Hz,1H).
以上实施例31-39化合物的合成过程示意图见图3。
实施例40：合称中间体化合物40
以2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶(1.5g,10mmol)和氯乙醛(1.5g,30mmol)溶于25mL乙醇中，回流3小时后，减压蒸馏除去溶剂，加入100mL水并用二氯甲烷萃取三次，减压蒸馏除去溶剂，得到黄色固体粗产物，未作鉴定直接投下一步反应。
实施例41：合成中间体化合物41
以中间体化合物40(870.4mg,5mmol)为原料，和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.2g,10mmol)溶于15mL DMF中，130℃反应2小时后，减压蒸馏除去溶剂，加入100mL水并用二氯甲烷萃取三次，减压蒸馏除去溶剂，得到深红色固体粗产物，未作鉴定直接投下一步反应。
实施例42：合成中间体化合物42
将中间体化合物41(1.2g,5mmol)和高碘酸钠(5.0g,21mmol)溶于45mL THF/45mL水中，室温反应24小时后，减压蒸馏除去溶剂，加入100mL水并用二氯甲烷萃取三次，减压蒸馏除去溶剂，得到黄色固体粗产物，未做鉴定直接投下一步反应。
实施例43：合成中间体化合物43
将中间体化合物42(900.4mg,5mmol)和铁粉(560.2mg,10mmol)溶于30mL乙醇/3mL水中，向搅拌的溶液中滴加五滴浓盐酸，回流反应3小时后，抽滤，减压蒸馏除去大部分溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液中和至pH为中性时，加入100mL水并用二氯甲烷萃取三次，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体中间体化合物53(388.2mg,2.5mmol)，产率51.4％。结构如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),7.58(d,J＝0.6Hz,1H),7.52(d,J＝0.7Hz,1H),7.44(d,J＝6.9Hz,1H),6.83(d,J＝7.0Hz,1H).
实施例44：合成化合物44
将中间体化合物43(155.1mg,1mmol)和对碘苯乙酮(258.6mg,1mmol)溶于30mL乙醇中，加入3g氢氧化钾，回流反应6小时后，加入1M盐酸中和至中性，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离，展开剂为乙酸乙酯:二氯甲烷:甲醇＝8:2:1，得到淡黄色固体(100.9mg,0.27mmol)，产率27.2％，结构如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34–8.31(m,2H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(dd,J＝7.8,3.6Hz,2H),7.75(d,J＝1.2Hz,1H),7.65(d,J＝1.2Hz,1H),7.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝7.1Hz,1H).
实施例45：合成前体化合物45
按照实施例5的合成方法，以中间体化合物44为原料，合成标记前体化合物45，得到淡黄色固体20.3mg，产率为39.1％。结构如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝8.1Hz,2H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝7.3Hz,2H),7.74(d,J＝1.2Hz,1H),7.64(d,J＝1.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),7.02(d,J＝7.1Hz,1H),1.58–1.54(m,4H),1.36–1.31(m,4H),1.08(d,J＝6.3Hz,7H),0.93–0.88(m,12H).
实施例46：合成中间体化合物46
按照实施例40的合成方法，以2-甲基-3-硝基-6-氨基吡啶原料，合成中间体化合物57，得到黄色固体粗产物，未做纯化鉴定直接投下一步反应。
实施例47：合成中间体化合物47
按照实施例41的合成方法，以中间体化合物46为原料，合成中间体化合物47，得到深红色固体粗产物，未做纯化鉴定直接投下一步反应。
实施例48：合成中间体化合物48
按照实施例42的合成方法，以中间体化合物47为原料，合成中间体化合物59，得到棕黄色固体粗产物，未做纯化鉴定直接投下一步反应。
实施例49：合成中间体化合物49
按照实施例43的合成方法，以中间体化合物48为原料，合成中间体化合物49，得到黄色固体97.3mg，产率42.1％。结构如下：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ10.19(s,1H),7.62(d,J＝9.6Hz,1H),7.41(d,J＝1.0Hz,1H),6.87(d,J＝9.6Hz,1H).
实施例50：合成化合物50
按照实施例44的合成方法，以中间体化合物49为原料，合成化合物50，得到黄绿色固体12.6mg，产率17.3％。结构如下：1H-NMR(600MHz,(CD3)2SO)δ8.87(d,J＝8.7Hz,1H),8.73(s,1H),8.31(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.22(d,J＝7.4Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),7.76(t,J＝9.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H).
实施例51：合成前体化合物51
按照实施例45的合成方法，以化合物50为原料，合成前体化合物51，得到淡黄色固体8.0mg，产率为22.8％。结构如下：1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝8.7Hz,1H),8.07–8.03(m,4H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(t,J＝9.7Hz,3H),7.36(d,J＝4.3Hz,1H),1.61–1.54(m,4H),1.39–1.32(m,5H),1.13–1.07(m,9H),0.90(dd,J＝12.1,5.0Hz,8H).
以上实施例40-51化合物的合成过程示意图见图4。
实施例52：合成化合物52
按照实施例1的合成方法，以8-氨基-1,7-萘啶和α-溴代间氟苯乙酮为原料，得到淡黄色固体33.2mg，产率47.2％，结构如下：1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ9.00(d,J＝4.3Hz,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.98(d,J＝7.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,2H),7.49(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),7.38–7.34(m,1H),7.00(d,J＝7.0Hz,2H).
实施例53：合成化合物53
按照实施例1的合成方法，以8-氨基-1,7-萘啶和α-溴代间碘苯乙酮为原料，得到棕黄色固体12.1mg，产率30.9％，结构如下：1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.53(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,2H),7.99(d,J＝7.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.14(t,J＝7.7Hz,1H),7.01(s,1H).
实施例54：合成化合物54
按照实施例1的合成方法，以4-氨基喹唑啉和2'-溴-4-碘苯乙酮为原料，得到土黄色固体29.2mg，产率33.0％。结构如下：1H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ9.24(s,1H),8.53(s,1H),8.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(s,4H),7.75–7.68(m,2H).
实施例55：合成前体化合物55
按照实施例5的合成方法，以中间体化合物53为原料，合成标记前体化合物55，得到淡黄色固体6.3mg，产率为27.7％。结构如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.14(s,1H),8.08(d,J＝7.3Hz,1H),8.02(d,J＝7.3Hz,2H),7.93(s,1H),7.51–7.47(m,1H),7.41(d,J＝2.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.2Hz,1H),7.01(d,J＝7.1Hz,1H),1.61–1.50(m,6H),1.36–1.30(m,6H),1.12–1.08(m,4H),0.92–0.85(m,11H).
实施例56：合成前体化合物56
按照实施例5的合成方法，以中间体化合物54为原料，合成标记前体化合物56，得到淡黄色固体11.3mg，产率为35.9％。结构如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),8.67(s,1H),7.99–7.92(m,3H),7.89(s,1H),7.68(t,J＝7.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),1.59(d,J＝7.2Hz,8H),1.38–1.32(m,8H),1.10(dd,J＝10.1,4.6Hz,5H),0.95–0.88(m,6H).
实施例57：合成前体化合物57
以53(285.1mg,0.75mmol)，过氧单磺酸钾(300.4mg,1mmol)，6.10-二氧杂螺[4.5]十烷-7,9-二酮(192.5mg,1.1mmol)为原料，先将53和过氧单磺酸钾溶于6mL氯仿中，滴加3.5mL TFA，室温搅拌半小时，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，溶于乙醇中，加入酮，用碳酸氢钠饱和溶液调节溶液pH直至大于10，室温反应3小时，减压蒸馏除去溶剂，加入20mL水，用二氯甲烷萃取三次，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离，展开剂体系为乙酸乙酯:二氯甲烷:甲醇＝8:4:1，得到白色固体19.4mg，产率5.1％。结构如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.60(s,1H),8.24(s,1H),8.03(dd,J＝18.1,7.5Hz,2H),7.95(s,1H),7.70(d,J＝6.2Hz,1H),7.53(dd,J＝7.0,4.1Hz,1H),7.41(s,1H),7.05(d,J＝7.0Hz,1H),2.17(s,4H),1.79(s,4H).
实施例58：合成前体化合物58
按照实施例57的合成方法，以化合物1为原料，合成标记前体化合物58，得到淡黄色固体21.9mg，产率为8.3％。结构如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(d,J＝4.6Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,2H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),8.03–7.98(m,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.3Hz,1H),2.16(s,4H),1.79(s,4H).
实施例59：合成中间体化合物59
以中间体化合物36(281.3mg,1.7mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(600.9mg,3.5mmol)为原料，溶于20mL乙腈中，滴加TMS-OTf(390.9mg,1.8mmol)，40℃反应半小时，得到淡黄色固体400.3mg，产率93.9％，结构如下：1H-NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.91(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.36(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),8.27(d,J＝7.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.66(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.43(d,J＝7.3Hz,1H).
实施例60：合成化合物60
以中间体化合物59(204.1mg,0.8mmol)，4-碘苯硼酸(202.3mg,1mmol)为原料，溶于15mL二氧六环中，加入二(三苯基膦)氯化钯(49.5mg,0.07mmol)和碳酸钾(350.8mg,2.5mmol)，氮气保护，110℃过夜，反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离，展开剂为乙酸乙酯:二氯甲烷＝1:1，得到淡黄色固体67.7mg，产率22.5％，结构如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(dd,J＝4.5,1.6Hz,1H),8.10(d,J＝7.3Hz,1H),8.04(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.76(s,1H),7.51(dd,J＝8.1,4.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝7.4Hz,1H).
实施例61：合成前体化合物61
按照实施例5的合成方法，以中间体化合物60为原料，合成标记前体化合物61，得到淡黄色固体，9.0mg，产率为29.9％。结构如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(d,J＝4.4Hz,1H),8.20(d,J＝7.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,2H),7.53(d,J＝7.2Hz,3H),7.01(d,J＝7.4Hz,1H),1.61–1.55(m,6H),1.36(d,J＝7.3Hz,6H),1.12(d,J＝8.4Hz,5H),0.90(t,J＝7.3Hz,10H).
以上实施例59-61化合物的合成过程示意图见图5。
实施例62：125I标记化合物的制备
(a)化合物[125I]1，[125I]2，[125I]3，[125I]8，[125I]44，[125I]50，[125I]53，[125I]54和[125I]60的制备
将0.1mg标记前体化合物(分别为化合物5，6，7，9，45，51，55，56和61)，溶于100μL乙醇中，加入约70μCi Na125I溶液，100μL盐酸(1M)和50μL 3％过氧化氢溶液，室温反应15分钟，加入NaHCO3，至pH为中性。然后通过HPLC分离纯化，分离条件为：Venusil MP C18色谱柱(5μm，4.6mm×250mm)，收集目标产物流出液，氮气除去乙腈，将得到的产物配制成所需的溶液。
实施例63：18F标记化合物的制备
(1)化合物[18F]4的制备
(a)[18F]F-离子富集在QMA柱上，用3mL的甲醇冲洗QMA柱，然后用1mL淋洗液(含0.5mg TEAB，甲醇溶液)将[18F]F-从QMA柱上洗脱下来。取约20mCi的氟离子溶液加入到10mL玻璃反应管中，在120℃金属浴中加热，连续通入N2吹干，保证反应体系无水。将3.5mg标记前体化合物(化合物10)和6mg Cu(OTf)2(Py)4溶于100μL 1-丁醇和200μL DMA中，并将该溶液转移到含有[18F]F-的玻璃反应管中。在110℃条件下，加热反应20分钟。冷却后加入10mL去离子水稀释反应混合物。混合液通过一个经过预处理的Sep-Pak C18固相萃取小柱纯化，用20mL去离子水淋洗柱子去除未反应的[18F]F-及无机盐类。用1mL无水乙腈淋洗柱子，将吸附在柱子上的标记化合物及标记前体化合物等洗脱下来，浓缩后通过HPLC分离纯化，分离条件：Venusil MP C18反向柱(5μm,10mm×250mm)，收集目标产物的流出液，氮气吹干溶剂，将得到的产物溶于10％乙醇并用纯净水配制成所需要的浓度。
(b)[18F]F-离子富集在QMA柱上，然后用1mL淋洗液(含TEAB 2mg，乙腈/水＝7/3)，将[18F]F-从QMA柱上洗脱下来。取约20mCi的氟离子溶液加入到10mL玻璃反应管中，在120℃金属浴中加热，连续通入N2吹干，保证反应体系无水。将2mg标记前体化合物(化合物58)溶于400μL DMF中，并将该溶液转移到含有[18F]F-的玻璃反应管中。在110℃条件下，加热反应10分钟。冷却后通过HPLC分离纯化，分离条件：Venusil MP C18反向柱(5μm,10mm×250mm)，收集目标产物的流出液，氮气吹干溶剂，将得到的产物溶于10％乙醇并用纯净水配制成所需要的浓度。
(2)化合物[18F]12，[18F]19，[18F]20，[18F]40和[18F]34的制备
[18F]F-离子富集在QMA柱上，用1mL淋洗液(含Kryptofix-2.2.2 13mg，K2CO31.1mg，乙腈/水＝4/1)将[18F]F-从QMA柱上洗脱下来。取约20mCi的氟离子溶液加入到10mL玻璃反应管中，在120℃金属浴中加热，连续通入N2吹干，保证反应体系无水。将1.5mg标记前体化合物(化合物16，17，18，29和35)溶于300μL无水乙腈中，并将该溶液转移到含有[18F]F-的玻璃反应管中。在100℃条件下，加热反应5-10分钟。冷却后，通过HPLC分离纯化，分离条件：Venusil MP C18反向柱(5μm,10mm×250mm)，收集目标产物的流出液，氮气吹干溶剂，将得到的产物溶于10％乙醇并用纯净水配制成所需要的浓度。
(3)化合物[18F]23，[18F]26，和[18F]39的制备
[18F]F-离子富集在QMA柱上，用1mL淋洗液(含TBAB 6.8mg，乙腈/水＝7/3)将[18F]F-从QMA柱上洗脱下来。取约20mCi的氟离子溶液加入到10mL玻璃反应管中，在120℃金属浴中加热，连续通入N2吹干，保证反应体系无水。将1mg标记前体化合物(化合物22，25和38)溶于300μL无水DMSO中，并将该溶液转移到含有[18F]F-的玻璃反应管中。在100℃条件下，加热反应6分钟。冷却后，通过HPLC分离纯化，分离条件：Venusil MP C18反向柱(5μm,10mm×250mm)，收集目标产物的流出液，氮气吹干溶剂，将得到的产物溶于10％乙醇并用纯净水配制成所需要的浓度。
(4)化合物[18F]52的制备
[18F]F-离子富集在QMA柱上，然后用1mL淋洗液(含TEAB 2mg，乙腈/水＝7/3)，将[18F]F-从QMA柱上洗脱下来。取约20mCi的氟离子溶液加入到10mL玻璃反应管中，在120℃金属浴中加热，连续通入N2吹干，保证反应体系无水。将2mg标记前体化合物(化合物57)溶于400μL DMF中，并将该溶液转移到含有[18F]F-的玻璃反应管中。在110℃条件下，加热反应10分钟。冷却后通过HPLC分离纯化，分离条件：Venusil MP C18反向柱(5μm,10mm×250mm)，收集目标产物的流出液，氮气吹干溶剂，将得到的产物溶于10％乙醇并用纯净水配制成所需要的浓度。
二实验结果
[125I]1，[125I]2，[125I]3，[18F]4，[125I]8，[18F]12，[18F]19，[18F]20，[18F]23，[18F]26，[18F]30，[18F]34，[18F]39，[125I]44，[125I]50，[18F]52，[125I]53，[125I]54和[125I]60的标记率如下，经HPLC分离纯化后，放射性化学纯度都大于95％。色谱柱为Venusil MP C18反向柱(5μm,10mm×250mm)，流动相流速均为4mL/min，标记率如表1所示。
表1：标记化合物的标记率
实施例64：放射自显影实验
分别让一定浓度的标记产物(10％乙醇溶液)与AD病人脑切片在室温下孵育一定时间，孵育结束后，通过磷屏曝光，后用储磷屏系统分析图像。
一、实验步骤：
(1)预处理AD人脑切片；
(2)在AD人脑切片上覆盖5μCi/mL的125I标记的或20μCi/mL的18F标记的化合物溶液1mL，室温下孵育1.5小时或1小时；
(3)用50％乙醇溶液泡30分钟，或用50％乙醇冲洗5分钟；
(4)晾干后，保鲜膜包覆置于磷屏下曝光24小时(125I标记化合物)或1小时(18F标记化合物)后，用储磷屏系统分析图像。
二、实验结果：
实验结果如图6，图7和图8所示，充分说明本发明的化合物被放射性核素标记后，可以作为AD脑内Tau蛋白显像剂，在临床诊断中具有潜在的应用前景。
实施例65：正常小鼠体内生物分布实验
一、实验步骤：
将5-10μCi 18F标记化合物或1-2μCi 125I标记化合物(100μL生理盐水溶液，含10％乙醇)由尾静脉注射入正常小鼠(ICR，male，18-20g，3-4周龄)体内(n＝3或5)，分别于注射后2分钟、10分钟、30分钟和60分钟将其解剖取出相关脏器，测量湿重及放射性计数。数据表示为每克脏器中放射性百分剂量(％ID/g)。
二、实验结果：
实验结果如表2所示，本发明所述的探针[125I]1、[125I]2、[18F]4均可以顺利的通过血脑屏障，2分钟时脑部摄取达到峰值且在正常小鼠脑部清除很快。
表2：部分化合物在正常小鼠体内动物分布结果
实施例66：Tau活性测定
一、实验步骤：
(1)预处理AD人脑切片；
(2)在AD人脑切片上覆盖10μCi/mL的125I标记的化合物溶液1mL，其中加入稳定冷配体(终浓度为0.1nM,1nM,5nM,10nM,50nM,100nM和500nM)，室温下孵育2小时；
(3)用50％乙醇溶液泡30分钟，或用50％乙醇溶液冲洗5分钟；
(4)晾干后，保鲜膜包覆置于磷屏下曝光24小时，用储磷屏系统分析图像，得到Region of interests(ROIs)的量化数值(Digital Light Unit/mm2，DLU/mm2)，根据数值和对应的冷配体浓度拟合曲线，半抑制常数(IC50)通过拟合计算后得到。
二、实验结果：
实验结果表明，化合物1的IC50值为1.63nM，化合物4的IC50值为8.22nM，如表3所示，部分化合物的活性通过抑制实验评估(冷配体终浓度为10nM)，表明本发明的探针，特别是化合物1和4，对Tau蛋白具有特别高的活性。
表3：部分化合物Tau活性评估
实施例67：Aβ活性测定
一、实验步骤
(1)将100μL放射性配体([125I]IMPY,100000CPM/100μL)，100μL化合物1，4，12，19和20的乙醇溶液(10-4M至10-10M)，700μL BSA(0.1％ PBS溶液)和Aβ1-42聚集物(100μL,最终浓度0.7μM)依次顺序加入硼硅玻璃试管中。
(2)在37℃下，静置孵育2小时。
(3)用美国Brandel公司的MP-48T细胞收集器过滤分离，并用10％乙醇洗涤三次。
(4)收集含有与Aβ1-42聚集物结合的125I配体的玻璃纤维滤纸放置在已编号的计数管底部，并用美国Perkinelmer公司的Wizard2 2480γ计数器测量每个计数管的放射性计数。半抑制常数(IC50)通过拟合计算后得到，抑制常数(Ki)根据Cheng-Prusoff方程计算:Ki＝IC50/(1+[L]/Kd)。
二、实验结果
实验结果如表4所示，化合物1，4，12，19和20对Aβ活性(Ki)基本在微摩量级，基本说明与Aβ的结合能力很差。
表4：部分化合物Aβ1-42活性测试结果
| 化合物 | Aβ活性(nM) |
| 1 | 985.07 |
| 4 | 441.19 |
| 12 | ＞1000 |
| 19 | ＞1000 |
| 20 | ＞1000 |
实施例68：MAO-A/B活性测定
一、实验步骤
(1)配制底物溶液，将10μL 4-(三氟甲基)苄胺溶于9990μL PBS(1X)中。
(2)配制显色液，将2.03mg 4-氨基安替比林，3.36mg香草酸，400μL辣根过氧化酶水溶液(2mg/mL)溶于19.6mLPBS中。
(3)配制抑制剂溶液，即将司来吉兰和氯极灵配制成1000nM的水溶液。
(4)在96孔板中，加入50μL提取的酶液和50μL抑制溶液，37℃孵育30分钟，孵育完毕后加入50μL不同浓度的待测样品，37℃再孵育30分钟，孵育完毕后，依次加入100μL底物和40μL显色液，37℃下孵育90分钟。
(5)孵育完毕后，用酶标仪在490nm处测定紫外吸光度，横坐标为待测样品的最终浓度的负对数值，纵坐标为吸光度，用one-site模式计算得出IC50值。
二、实验结果
实验结果表明，化合物1，2，3，8，44，53，54和60的IC50值均大于1000nM，说明它们与MAO-A/B无活性，预测在脑内不存在相应的非靶摄取。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。
Claims (6)
1.一种咪唑并萘啶类化合物，其特征在于，选自如下化合物：
其中，化合物1-4、化合物14-17、化合物19中I为123I，125I或127I；
化合物5-13、化合物18中F为18F或19F。
2.权利要求1所述咪唑并萘啶类化合物的制备方法，其特征在于，当I为123I或125I，化合物1-4、化合物14-17、化合物19由三正丁基锡或硼酸酯前体化合物与[123/125I]NaI溶液在氧化剂存在下反应得到；
当F为18F，化合物5-13、化合物18由OTs、三甲基季铵盐或硼酸酯前体化合物与[18F]F阴离子在相转移催化剂存在下反应得到。
3.权利要求1所述咪唑并萘啶类化合物的衍生物，其特征在于，所述衍生物为所述咪唑并萘啶类化合物的药用可接受的盐。
4.一种由Tau蛋白沉积引起的神经纤维缠结疾病的诊断或检测试剂，其特征在于，其有效成分为权利要求1所述咪唑并萘啶类化合物和/或权利要求3所述的衍生物。
5.根据权利要求4所述的诊断或检测试剂，其特征在于，所述疾病包括阿尔茨海默病、额颞叶退行性病变、慢性创伤性脑病、进行性核上性麻痹、皮质基底节退行性变或皮克氏病。
6.权利要求1所述咪唑并萘啶类化合物或权利要求3所述的衍生物在制备核医学显像剂中的应用；所述化合物或衍生物中I为125I或123I，F为18F。
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