CN115322112A - 一种2-氯-n-(2,6-二甲苯基)乙酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑氯‑N‑(2,6‑二甲苯基)乙酰胺的制备方法，该方法制备的2‑氯‑N‑(2,6‑二甲苯基)乙酰胺纯度、含量好，收率高，且操作简便，适合工业放大生产。由其制备的利多卡因无需精制即符合药典标准。包括如下步骤：室温下，将2,6二甲基苯胺与缚酸剂混合于水溶性有机溶剂中搅拌，滴加氯乙酰氯升温反应完毕后，缓慢加水并于室温析晶，过滤，干燥得2‑氯‑N‑(2,6‑二甲苯基)乙酰胺。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺的制备方法，及基于所述方法的利多卡因制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
利多卡因是医用临床常用的麻醉剂，是防治急性心肌梗死及各种心脏病并发快速室性心律失常药物，是急性心肌梗死的室性早搏，室性心动过速及室性震颤的首选药，2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺是制备利多卡因过程中，需要的重要医药中间体，其结构如下式所示：
目前，利多卡因的中间体的合成方法依旧延续着传统的工艺方法，如美国专利US2441498中公开的方法为：
将2,6-二甲基苯胺溶入冰乙酸，低温下与氯乙酰氯反应，加入半饱和的醋酸钠溶液，过滤水洗烘干，得2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺，收率70-80％。该方法需用低温，能耗较高，且收率较低。
杨瑞云等(杨瑞云，银小玲，梁敏，利多卡因合成的微型实验研究，广东化工，2010年5期)报道了一种制备方法：将2,6-二甲基苯胺溶入冰乙酸，滴加氯乙酰氯反应，升温后加入5％醋酸钠溶液，低温析晶过滤并水洗制得2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺，收率60-70％。该方法需用低温，能耗较高，且收率较低。
专利CN105566148A中报道了一种制备方法：向碳酸钠溶液中加入甲苯，再加入2,6-二甲基苯胺，冰浴滴加氯乙酰氯，反应完毕过滤，水洗后再经石油醚洗，得2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺。上述方法为非均相体系，产品质量难以保证，且反应过程需低温，能耗高。
专利CN110938012A中报道了一种制备方法：向反应瓶中依次加入2,6-二甲基苯胺、碳酸钾、二氯甲烷，搅拌均匀后滴加氯乙酰氯，室温反应完毕，蒸去二氯甲烷，水洗烘干得2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺，收率91.0％。上述反应过程中有蒸除溶剂的过程，能耗高，周期长。
发明内容
为解决上述的技术问题，本发明提供了一种制备2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺的方法。该方法操作简单，能耗低，收率高，适用于工业化大生产。
本发明具体提供以下技术方案：
第一方面，提供一种2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将有机溶剂、缚酸剂及2,6二甲基苯胺投入反应容器中，向反应容器中缓慢滴加氯乙酰氯，滴加完毕后升温反应一段时间，再向反应体系中缓慢加水并降温析晶，过滤烘干即得。
本发明提供的2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺制备方法，操作简单，酰化反应过程中不引入水，氯乙酰氯不会发生水解，使得2,6-二甲基苯胺反应完全。并且该制备方法无需蒸馏即可在上述反应体系中进行析晶，本领域公知，晶体形式的2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺纯度高，且后处理方式简单，反应收率可以达到90-98％，有利于后续利多卡因制备的纯度和产率提升。
优选的，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、丁酮、冰乙酸等其中的一种或多种；进一步优选为冰乙酸。
优选的，所述缚酸剂为无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水乙酸钠等其中的一种或多种，进一步优选无水乙酸钠。
上述优选技术方案一种效果较好的实施方式中，所述缚酸剂为无水乙酸钠，有机溶剂为冰乙酸，发明人研究发现，采用无水乙酸钠及冰乙酸作为反应物，无水乙酸钠能够溶解于冰乙酸中，反应体系为均相反应体系，有利于反应充分进行，所得产物收率明显较高；并且在酰化反应过程中不会发生固体结块的现象，不影响缚酸剂的缚酸效果，有效提高了底物的反应效率，使产物纯度提高的同时，缩短了反应时间；操作过程难度小，适合放大生产。发明人尝试采用其他缚酸剂与有机溶剂体系，如：无水碳酸钾、丙酮体系，无水碳酸钠、乙腈体系等。但是各类缚酸剂在有机溶剂中溶解度过小，无法良好的促进反应进行，致使反应时间延长，反应过程中TLC监测可见明显杂质点，所得产物纯度较差；随反应进行，缚酸剂出现结块现象，致使缚酸能力下降，进而导致反应不完全，所得产物收率较低；且各类缚酸剂密度较大，极易沉降于反应器底部，实验时不易进行过滤操作，难以实现工业化。
优选的，所述2,6-二甲基苯胺与有机溶剂的质量比为1:1-15(m/m)；进一步的，所述质量比为1:4-6。
优选的，所述2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯的摩尔比为1:1.0-2.0；进一步优选为1:1.05-1.2。
优选的，所述2,6-二甲基苯胺与缚酸剂的摩尔比为1:0.5-3；进一步优选为1:0.8-1.2。
上述制备过程中，由于酰化反应放热，为了保证生产人员的安全，采用室温条件缓慢滴加氯乙酰氯的方式，随后升温进行反应；经HPLC检测显示，室温条件反应3h时，2,6-二甲基苯胺残余0.12％，50-60℃条件下反应1.5h时，2,6-二甲基苯胺未检出；因此，上述方法中，升温温度为40-80℃，优选50-60℃，升温反应时间为1-4h，优选1.5-2.5h。
酰化反应完成后，后处理为缓慢加水降温进行析晶。加水速度可影响析晶速度，加水速度过快可导致产物暴析，进而导致产物纯度降低。析晶结束过滤获得析出的固体烘干即可获得高纯度的产物，操作简便，无需大量水洗；优选的析晶温度为20-30℃。
优选的，所述2,6二甲基苯胺与水的质量比为：1:5-15(m/m)；进一步优选的，所述质量比为1:8-12。
第二方面，提供第一方面所述方法制备得到的2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺。
第三方面，一种利多卡因的制备方法，所述制备方法包括采用第二方面所述2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺作为起始反应物与二乙胺进行胺化反应进行制备。
优选的，所述制备方法具体步骤如下：将2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺、二乙胺、甲苯加入反应溶液中升温反应一段时间加入酸溶液调节pH至1-2，获取水相加入碱液调节pH为11-12，向水相中加入正己烷进行萃取，保留正己烷部分去除溶剂得到利多卡因。
进一步的，所述2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺、二乙胺及甲苯的加入比例为8～12g：10～12g：45～55mL。
进一步的，所述升温温度为90-100℃，升温反应时间为2～4h。
进一步的，上述制备方法中，所述酸溶液及碱液可依据实际生产情况进行调整，为了减少引入杂质，本发明提供的一种实施方式中，所述酸溶液为盐酸溶液，所述碱溶液为氢氧化钠溶液。
以上一个或多个技术方案的有益效果是：
1、上述2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺的制备方法中，本发明优化了缚酸剂及有机溶剂，提供了一种无水均相反应体系，基于这种均相反应体系，起始反应物能够更加高效的参与酰化反应，另外，通过调控酰化反应温度，本发明将酰化反应的时间缩短为1.5-2.5h，显著压缩了2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺的生产周期。
2、本发明2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺的制备工艺过程简单方便，操作环节少，可控程度高，制得的2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺纯度、含量好，收率高，具有良好的工业应用前景，基于这种高纯度的中间体，利多卡因的收率及纯度也具有明显的提升。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为实施例1中产物2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺的HPLC谱图；
其中，下图为上图的局部放大图；
图2为实施例2中产物2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺的HPLC谱图；
其中，下图为上图的局部放大图；
图3为实施例3中产物2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺的HPLC谱图；
其中，下图为上图的局部放大图；
图4为实施例4中产物利多卡因的HPLC谱图；
其中，下图为上图的局部放大图；
图5为实施例5中产物利多卡因的HPLC谱图；
其中，下图为上图的局部放大图；
图6为实施例6中产物利多卡因的HPLC谱图；
其中，下图为上图的局部放大图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
本实施例中，提供一种2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺的的制备方法，具体步骤如下：
在250mL反应瓶中，加入冰乙酸50mL，无水乙酸钠6.8g，2,6-二甲基苯胺10.0g，室温搅拌10min，滴加氯乙酰氯10.3g，滴毕，60℃反应2h。滴加饮用水100mL，并于22℃搅拌1h，过滤，50℃烘干，得2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺15.3g。产物HPLC谱图如图1，图中各色谱峰值如下表1所示：
表1
本实施例制备方法收率93.8％，纯度99.825％，含量99.73％，原料2,6-二甲基苯胺未检出。
实施例2
本实施例中，提供又一种2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺的的制备方法，具体步骤如下：
在500mL反应瓶中，加入冰乙酸100mL，无水乙酸钠13.6g，2,6-二甲基苯胺20.0g，室温搅拌10min，滴加氯乙酰氯20.6g，滴毕，60℃反应2h。滴加饮用水200mL，并于22℃搅拌1h，过滤，50℃烘干，得2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺31.2g。产物HPLC谱图如图2，图中各色谱峰值如下表2所示：
表2
本实施例制备方法收率95.6％，纯度99.937％，含量99.66％，原料2,6-二甲基苯胺未检出。
实施例3
本实施例中，提供又一种2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺的的制备方法，具体步骤如下：在2L反应瓶中，加入冰乙酸500mL，无水乙酸钠68g，2,6-二甲基苯胺100g，室温搅拌30min，滴加氯乙酰氯102.5g，滴毕，60℃反应2h。滴加饮用水1000mL，并于22℃搅拌1h，过滤，50℃烘干，得2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺155.7g。产物HPLC谱图如图3，图中各色谱峰值如下表3所示：
表3
本实施例制备方法收率95.5％，纯度99.930％，含量99.63％，原料2,6-二甲基苯胺未检出。
以所得2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺进行延伸实验合成利多卡因，实例如下。
实施例4
将实施例1所得2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺10.0g，11.1g二乙胺、50mL甲苯投入到250mL反应瓶中，90-100℃反应3h，加50mL水，用浓盐酸调pH为1-2，甲苯层用25mL水再萃取一次，合并水相，用30％NaOH溶液调节pH为11-12，加入30mL正己烷萃取，水相再用10mL正己烷萃取一次，合并正己烷层，干燥，过滤，减压浓缩至干，得利多卡因11.5g，产物HPLC谱图如图4，图中各色谱峰值如下表4所示：
表4
本实施例制备方法收率97.0％，纯度99.986％，含量100.04％
实施例5
将实施例2所得2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺20.0g，22.2g二乙胺、100mL甲苯投入到500mL反应瓶中，90-100℃反应3h，加100mL水，用浓盐酸调pH为1-2，甲苯层用50mL水再萃取一次，合并水相，用30％NaOH溶液调节pH为11-12，加入60mL正己烷萃取，水相再用20mL正己烷萃取一次，合并正己烷层，干燥，过滤，减压浓缩至干，得利多卡因23.2g，产物HPLC谱图如图5，图中各色谱峰值如下表5所示：
表5
本实施例制备方法收率97.8％，纯度99.988％，含量99.83％
实施例6
将实施例3所得2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺120.0g，134.0g二乙胺、600mL甲苯投入到2L反应瓶中，90-100℃反应3h，加入600mL水，用浓盐酸调pH为1-2，甲苯层用300mL水再萃取一次，合并水相，用30％NaOH溶液调节pH为11-12，加入360mL正己烷萃取，水相再用120mL正己烷萃取一次，合并正己烷层，干燥，过滤，减压浓缩至干，得利多卡因138.4g，产物HPLC谱图如图6，图中各色谱峰值如下表6所示：
表6
本实施例制备方法收率97.3％，纯度99.989％，含量100.06％。
对比例1
在250mL反应瓶中，加入乙腈50mL，无水碳酸钠13.1g，2,6-二甲基苯胺10.0g，室温搅拌10min，滴加氯乙酰氯11.2g，滴毕，78℃反应4h。TLC监测发现2,6-二甲基苯胺有明显残留，滴加饮用水100mL，并于20℃搅拌2h，过滤，50℃烘干，得2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺10.8g，TLC检测发现有杂质点，收率66.2％。
对比例2
在250mL反应瓶中，加入丙酮50mL，无水碳酸钾17.1g，2,6-二甲基苯胺10.0g，室温搅拌10min，滴加氯乙酰氯11.2g，滴毕，25℃反应6h，TLC监测发现2,6-二甲基苯胺有明显残留，过滤，滤饼水洗至中性，50℃烘干，得2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺8.8g，TLC检测发现有杂质点，收率54.0％。
对比例3
在250mL反应瓶中，加入丙酮50mL，无水碳酸钾17.1g，2,6-二甲基苯胺10.0g，室温搅拌10min，滴加氯乙酰氯11.2g，滴毕，25℃反应6h，TLC监测发现2,6-二甲基苯胺有明显残留，滴加饮用水100mL，并于20℃搅拌2h，过滤，50℃烘干，得2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺12.8g，TLC检测发现有杂质点，收率78.5％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将有机溶剂、缚酸剂及2,6二甲基苯胺投入反应容器中，向反应容器中缓慢滴加氯乙酰氯，滴加完毕后升温反应一段时间，再向反应体系中缓慢加水并降温析晶，即得。
2.如权利要求1所述2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为包括但不限于四氢呋喃、乙腈、丁酮、冰乙酸中的一种或多种。
3.如权利要求1所述2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为包括但不限于无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水乙酸钠中的一种或多种。
4.如权利要求2或3所述2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为无水乙酸钠，有机溶剂为冰乙酸。
5.如权利要求1所述2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述2,6-二甲基苯胺与有机溶剂的质量比为1:1-15(m/m)；
或，所述2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯的摩尔比为1:1.0-2.0；
或，所述2,6-二甲基苯胺与缚酸剂的摩尔比为1:0.5-3；
或，所述2,6二甲基苯胺与水的质量比为：1:5-15(m/m)。
6.如权利要求1所述2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述升温温度为40-80℃，升温反应时间为1-4h。
7.权利要求1-6任一项所述方法制备得到的2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺。
8.一种利多卡因的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括采用权利要求7所述2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺作为起始反应物与二乙胺进行胺化反应进行制备。
9.如权利要求8所述利多卡因的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体步骤如下：将2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺、二乙胺、甲苯加入反应溶液中升温反应一段时间加入酸溶液调节pH至1-2，获取水相加入碱液调节pH为11-12，向水相中加入正己烷进行萃取，保留正己烷部分去除溶剂得到利多卡因。
10.如权利要求9所述利多卡因的制备方法，其特征在于，所述2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺、二乙胺及甲苯的加入比例为8～12g：10～12g：45～55mL；
或，所述升温温度为90-100℃，升温反应时间为2～4h；或，所述酸溶液为盐酸溶液，所述碱溶液为氢氧化钠溶液。
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