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CN115245601B - 鼓膜修复材料及其制备方法 - Google Patents

鼓膜修复材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种鼓膜修复材料及其制备方法，属于植介入生物医用材料和生物基材料技术领域。该鼓膜修复材料的制备方法，包括以下步骤：将氧化石墨烯分散于水中，之后与营养液搅拌混合，之后干燥得到第一鼓膜修复材料；将上述步骤制得的第一鼓膜修复材料、丝素蛋白、明胶及有机溶剂搅拌混合得到混合液，将所述混合液采用静电纺丝法制得第二鼓膜修复材料；以及对第二鼓膜修复材料进行改性：将所述第二鼓膜修复材料浸泡于单宁酸溶液10‑30min中进行交联处理，之后取出并干燥，制得所述鼓膜修复材料。本发明还提出一种鼓膜修复材料，由上述制备方法制备得到。该鼓膜修复材料可在较短时间内形成稳定完好的三层鼓膜结构且鼓膜的生物相容性好。

Description

鼓膜修复材料及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医用材料技术领域，属于一种植介入生物医用材料，用于形成生物医用植介入体——鼓膜，具体涉及一种鼓膜修复材料及其制备方法。同时，本发明的鼓膜修复材料是一种生物基材料，在新材料领域，是一种具有生物功能的新型膜材料或归属于利用石墨烯材料的其他功能材料。
背景技术
鼓膜分为三层结构，包括上皮层、纤维层和粘膜层；上皮层为外层结构，上皮层与外耳道相连；纤维层为中间层，纤维层排列规律，粘膜层为内层。纤维层具有特定的排列方式，纤维层影响鼓膜的机械性能，且对传导高频听力至关重要。采用现有技术中的修复材料或者自体材料进行手术修复鼓膜，听力却不能完全恢复，其原因主要是因为鼓膜中间的纤维层难以再生影响了鼓膜的机械性能。
发明内容
本发明的目的在于至少部分地克服上述技术不足，提供一种鼓膜修复材料及其制备方法。
本发明的目的还在于提供一种鼓膜修复材料及其制备方法，解决现有技术中鼓膜中间的纤维层难以再生的技术问题。
本发明的目的还在于提供一种鼓膜修复材料及其制备方法，使得形成稳定的三层鼓膜结构需要较短的时间。
本发明的目的还在于提供一种鼓膜修复材料及其制备方法，解决鼓膜修复材料生物相容性差的技术问题。
为达到上述技术目的，本发明的技术方案提供一种鼓膜修复材料的制备方法，包括以下步骤：基于石墨烯基材制备第一鼓膜修复材料；将获得的第一鼓膜修复材料交联固化制得第二鼓膜修复材料。
根据本公开的一个优选实施例，所述制备方法包括以下步骤：
S1、将氧化石墨烯分散于水中，之后与营养液搅拌混合，之后干燥得到第一鼓膜修复材料；所述营养液为透明质酸及胶原蛋白液的混合液，所述胶原蛋白液为I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的混合物，胶原蛋白液的制备步骤包括将胶原蛋白溶解于醋酸溶液中制得；其中，所述第一鼓膜修复材料中的氧化石墨烯与胶原蛋白的质量比为1:0.05-0.2；
S2、将步骤S1制得的第一鼓膜修复材料、丝素蛋白、明胶及有机溶剂搅拌混合得到混合液，将所述混合液采用静电纺丝法制得第二鼓膜修复材料；其中，所述丝素蛋白与所述改性氧化石墨烯的质量比为1:1-2；以及
S3、对第二鼓膜修复材料进行改性：将所述第二鼓膜修复材料浸泡于单宁酸溶液10-30min中进行交联处理，之后取出并干燥，制得所述鼓膜修复材料。
根据本公开的一个优选实施例，在胶原蛋白液的制备步骤中，醋酸溶液的浓度为0.3-0.6mol/L。
根据本公开的一个优选实施例，在步骤S1中，按照氧化石墨烯与透明质酸的质量比1:0.01-0.05将氧化石墨烯和营养液混合。
根据本公开的一个优选实施例，在步骤S2中，所述明胶与所述丝素蛋白的质量比为0.2-0.6:1。
根据本公开的一个优选实施例，所述单宁酸溶液的浓度为0.2-0.4mol/L。
根据本公开的一个优选实施例，所述胶原蛋白液中I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的质量比为1:1-2。
根据本公开的一个优选实施例，所述胶原蛋白液的质量分数为0.2％-0.3％。
根据本公开的一个优选实施例，在将所述鼓膜修复材料和单宁酸溶液进行交联处理之前还包括向所述单宁酸溶液中加入维生素C和硫代甘油；所述维生素C与硫代甘油的质量比为1:0.02-0.05；所述单宁酸溶液中的单宁酸与所述维生素C的质量比为1:0.04-0.08。
根据本公开的另一个方面，提供了一种鼓膜修复材料，所述鼓膜修复材料由权利要求1-9所述的制备方法制备得到。
根据本公开的一个优选实施例，所述鼓膜修复材料的厚度在0.1-0.2mm之间。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：氧化石墨烯分散于水中，并与营养液搅拌混合得到第一鼓膜修复材料，氧化石墨烯具有很好的生物相容性而且具有机械强度，能够充当纤维层，在营养液的辅助作用下促进上皮层和粘膜层生长，从而形成完好的鼓膜。
而且，采用氧化石墨烯与透明质酸和胶原蛋白复合，氧化石墨烯具有较好的生物相容性，且氧化石墨烯的表面具有较多的亲水官能团能够将透明质酸和胶原蛋白通过键合作用形成稳定的第一鼓膜修复材料，之后进一步与丝素蛋白、明胶和有机溶剂搅拌混合，并通过静电丝纺法制得改性丝素膜，丝素蛋白具有较好的生物相容性且容易降解，明胶具有交联固化的作用，能够将丝素蛋白与第一鼓膜修复材料稳定固化，丝素蛋白在明胶的作用下包裹第一鼓膜修复材料形成鼓膜修复材料，透明质酸和胶原蛋白进一步从氧化石墨烯的表面渗入至丝素蛋白中，在研发过程中设计人发现，鼓膜中的上皮层和粘膜层相比于氧化石墨烯更容易沿着丝素蛋白所在位置生长进而容易包裹氧化石墨烯，丝素蛋白相当于充当了模板作用；丝素蛋白后续降解即形成稳定的鼓膜结构，在各步骤的协同作用下本发明提出的鼓膜修复材料可在较短时间内形成稳定完好的三层鼓膜结构且该材料的生物相容性好，修复时间可短至5天。
附图说明
图1是本发明具体实施方式提出的鼓膜修复材料的制备方法的流程图。
具体实施方式
下面结合附图详细描述本发明的示例性的实施例，其中相同或相似的标号表示相同或相似的元件。另外，在下面的详细描述中，为便于解释，阐述了许多具体的细节以提供对本披露实施例的全面理解。然而明显地，一个或多个实施例在没有这些具体细节的情况下也可以被实施。在其他情况下，公知的结构和装置以图示的方式体现以简化附图。
本具体实施方式提出一种鼓膜修复材料的制备方法，包括以下步骤：
将氧化石墨烯分散于水中，并与营养液搅拌混合得到第一鼓膜修复材料。
发明人在研发的过程中发现，氧化石墨烯虽然能够形成完好的鼓膜，但修复时间较长，需要长达2周左右，于是发明人进一步研究如何缩短鼓膜修复所需时间。
结合图1，本具体实施方式提供了一种鼓膜修复材料的制备方法，包括以下步骤：
S1、将氧化石墨烯分散于水中，之后与营养液搅拌混合5-10min，之后干燥得到第一鼓膜修复材料；所述营养液为透明质酸及胶原蛋白液的混合液；其中，所述第一鼓膜修复材料中的氧化石墨烯与胶原蛋白的质量比为1:0.05-0.2；按照氧化石墨烯与透明质酸的质量比1:0.01-0.05将氧化石墨烯和透明质酸混合；进一步地，所述胶原蛋白液为I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的混合物，所述胶原蛋白液中I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的质量比为1:1-2；进一步地，所述胶原蛋白液由胶原蛋白溶解于醋酸溶液中制得，所述胶原蛋白液的质量分数为0.2％-0.3％，醋酸溶液的浓度为0.3-0.6mol/L；直径统一且规则排列的Ⅰ型胶原蛋白，是维持鼓膜上皮细胞生长的重要因素，另外在V型胶原蛋白的协作下促进上皮细胞的生长有利于形成上皮层。
S2、将步骤S1制得的第一鼓膜修复材料、丝素蛋白、明胶及有机溶剂乙醇溶液搅拌混合10-20min得到混合液，将所述混合液采用静电纺丝法制得第二鼓膜修复材料；所述丝素蛋白与改性氧化石墨烯的质量比为1:1-2，所述明胶与所述丝素蛋白的质量比为0.2-0.6:1；所述乙醇溶液的体积浓度为30-50％，所述丝素蛋白与所述乙醇溶液的物料比为0.1-0.2mol:1L。
采用氧化石墨烯与透明质酸和胶原蛋白复合，氧化石墨烯具有较好的生物相容性，且氧化石墨烯的表面具有较多的亲水官能团能够将透明质酸和胶原蛋白通过键合作用形成稳定的第一鼓膜修复材料，之后进一步与丝素蛋白、明胶和有机溶剂搅拌混合，并通过静电丝纺法制得改性丝素膜，丝素蛋白具有较好的生物相容性且容易降解，明胶具有交联固化的作用，能够将丝素蛋白与第一鼓膜修复材料稳定固化，丝素蛋白在明胶的作用下包裹第一鼓膜修复材料形成鼓膜修复材料，透明质酸和胶原蛋白进一步从氧化石墨烯的表面渗入至丝素蛋白中，在研发过程中设计人发现，鼓膜中的上皮层和粘膜层相比于氧化石墨烯更容易沿着丝素蛋白所在位置生长进而容易包裹氧化石墨烯，丝素蛋白相当于充当了模板作用；丝素蛋白后续降解即形成稳定的鼓膜结构，在各步骤的协同作用下本发明提出的鼓膜修复材料可在较短时间内形成稳定完好的三层鼓膜结构且该材料的生物相容性好，修复时间可短至5天。
上述技术方案制得的鼓膜修复材料虽然能够缩短修复时间，当我们继续观察修复后的鼓膜发现，其中的丝素蛋白也会较快降解，这对于小面积鼓膜修复是有利的，但对于较大面积的鼓膜来说是不利的，因为较大面积的鼓膜修复需要相对较长的时间，进一步研究如何延长丝素蛋白的降解时间，并提出了改进方案。
在某些实施例中，在步骤S2之后还包括：步骤S3、改性所述第二鼓膜修复材料：
将所述第二鼓膜修复材料和单宁酸溶液交联处理，具体地，将所述鼓膜修复材料浸泡于所述单宁酸溶液中10-30min，之后取出并干燥。单宁酸是一种具有生物抗氧化性、抗菌性的天然植物多酚化合物，它由五种多酚官能团组成，发明人意外发现单宁酸能够延长丝素蛋白的降解时间，为丝素蛋白提供支撑争取时间，对于穿孔面积较大的鼓膜可以确保其修复完全。
进一步地，所述单宁酸溶液的浓度为0.2-0.4mol/L。
另外设计人发现对于较大的鼓膜穿孔修复过程中，存在容易滋生细菌引起中耳炎的问题，所以考虑加入维生素C提高鼓膜修复材料的抗氧化性，进而除菌避免中耳炎，但设计人发现维生素C在鼓膜修复材料的附着效果较差，维生素C容易脱落，而通过加入特定比例的硫代甘油可以避免这个问题，维生素C的附着时间得到延长。
进一步地，在某些实施例中，在将所述鼓膜修复材料和单宁酸溶液进行交联处理之前还包括向所述单宁酸溶液中加入维生素C和硫代甘油；所述维生素C与硫代甘油的质量比为1：0.02-0.05；所述单宁酸溶液中的单宁酸与所述维生素C的质量比为1：0.04-0.08。
本具体实施方式还包括一种鼓膜修复材料，由上述制备方法制备得到。
进一步地，本具体实施方式提出的鼓膜修复材料的厚度在0.1-0.2mm。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例一种鼓膜修复材料，由以下步骤制得：
将氧化石墨烯分散于水中，之后与透明质酸及胶原蛋白液搅拌混合8min，之后干燥得到第一鼓膜修复材料；其中，所述第一鼓膜修复材料中的氧化石墨烯与胶原蛋白的质量比为1:0.05；按照氧化石墨烯与透明质酸的质量比1:0.05将氧化石墨烯和透明质酸混合；进一步地，所述胶原蛋白液为I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的混合物，所述胶原蛋白液中I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的质量比为1:1；进一步地，所述胶原蛋白液由胶原蛋白溶解于醋酸溶液中制得，所述胶原蛋白液的质量分数为0.2％，醋酸溶液的浓度为0.3mol/L。
发明人在研发的过程中发现，氧化石墨烯虽然能够提高鼓膜的生物相容性，但修复时间较长，需要长达2周左右，于是发明人进一步研究如何缩短鼓膜修复所需时间，提出实施例2-5，具体如下：
实施例2
本实施例一种鼓膜修复材料，由以下步骤制得：
S1、将氧化石墨烯分散于水中，之后与透明质酸及胶原蛋白液搅拌混合8min，之后干燥得到第一鼓膜修复材料；其中，所述第一鼓膜修复材料中的氧化石墨烯与胶原蛋白的质量比为1:0.05；按照氧化石墨烯与透明质酸的质量比1:0.05将氧化石墨烯和透明质酸混合；进一步地，所述胶原蛋白液为I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的混合物，所述胶原蛋白液中I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的质量比为1:1；进一步地，所述胶原蛋白液由胶原蛋白溶解于醋酸溶液中制得，所述胶原蛋白液的质量分数为0.2％，醋酸溶液的浓度为0.3mol/L；
S2、将步骤S1制得的第一鼓膜修复材料、丝素蛋白、明胶及有机溶剂乙醇搅拌混合20min得到混合液，将所述混合液采用静电纺丝法制得第二鼓膜修复材料；所述丝素蛋白与所述改性氧化石墨烯的质量比为1:1，所述明胶与所述丝素蛋白的质量比为0.2:1；所述乙醇溶液的体积浓度为30％，所述丝素蛋白与所述乙醇溶液的物料比为0.1mol:1L。
本实施例制得的第二鼓膜修复材料的厚度为0.15mm。
实施例3
本实施例一种鼓膜修复材料，由以下步骤制得：
S1、将氧化石墨烯分散于水中，之后与透明质酸及胶原蛋白液搅拌混合5min，之后干燥得到第一鼓膜修复材料；其中，所述第一鼓膜修复材料中的氧化石墨烯与胶原蛋白的质量比为1:0.1；按照氧化石墨烯与透明质酸的质量比1:0.01将氧化石墨烯和透明质酸混合；进一步地，所述胶原蛋白液为I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的混合物，所述胶原蛋白液中I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的质量比为1:1.5；进一步地，所述胶原蛋白液由胶原蛋白溶解于醋酸溶液中制得，所述胶原蛋白液的质量分数为0.25％，醋酸溶液的浓度为0.5mol/L；
S2、将步骤S1制得的第一鼓膜修复材料、丝素蛋白、明胶及有机溶剂乙醇搅拌混合10min得到混合液，将所述混合液采用静电纺丝法制得第二鼓膜修复材料；所述丝素蛋白与所述改性氧化石墨烯的质量比为1:1.5，所述明胶与所述丝素蛋白的质量比为0.4:1；所述乙醇溶液的体积浓度为40％，所述丝素蛋白与所述乙醇溶液的物料比为0.2mol:1L。
本实施例制得的第二鼓膜修复材料的厚度为0.15mm。
实施例4
本实施例一种鼓膜修复材料，由以下步骤制得：
S1、将氧化石墨烯分散于水中，之后与透明质酸及胶原蛋白液搅拌混合6min，之后干燥得到第一鼓膜修复材料；其中，所述第一鼓膜修复材料中的氧化石墨烯与胶原蛋白的质量比为1:0.1；按照氧化石墨烯与透明质酸的质量比1:0.01将氧化石墨烯和透明质酸混合；进一步地，所述胶原蛋白液为I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的混合物，所述胶原蛋白液中I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的质量比为1:1.5；进一步地，所述胶原蛋白液由胶原蛋白溶解于醋酸溶液中制得，所述胶原蛋白液的质量分数为0.25％，醋酸溶液的浓度为0.5mol/L；
S2、将步骤S1制得的第一鼓膜修复材料、丝素蛋白、明胶及有机溶剂乙醇搅拌混合10min得到混合液，将所述混合液采用静电纺丝法制得第二鼓膜修复材料；所述丝素蛋白与所述改性氧化石墨烯的质量比为1:1.5，所述明胶与所述丝素蛋白的质量比为0.4:1；所述乙醇溶液的体积浓度为40％，所述丝素蛋白与所述乙醇溶液的物料比为0.2mol:1L。
本实施例制得的第二鼓膜修复材料的厚度为0.15mm。
实施例5
本实施例一种鼓膜修复材料，由以下步骤制得：
S1、将氧化石墨烯分散于水中，之后与透明质酸及胶原蛋白液搅拌混合10min，之后干燥得到第一鼓膜修复材料；其中，所述第一鼓膜修复材料中的氧化石墨烯与胶原蛋白的质量比为1：0.2；按照氧化石墨烯与透明质酸的质量比1:0.04将氧化石墨烯和透明质酸混合；进一步地，所述胶原蛋白液为I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的混合物，所述胶原蛋白液中I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的质量比为1:1.5；进一步地，所述胶原蛋白液由胶原蛋白溶解于醋酸溶液中制得，所述胶原蛋白液的质量分数为0.3％，醋酸溶液的浓度为0.4mol/L；
S2、将步骤S1制得的第一鼓膜修复材料、丝素蛋白、明胶及有机溶剂乙醇搅拌混合18min得到混合液，将所述混合液采用静电纺丝法制得第二鼓膜修复材料；所述丝素蛋白与所述改性氧化石墨烯的质量比为1:1.5，所述明胶与所述丝素蛋白的质量比为0.6:1；所述乙醇溶液的体积浓度为50％，所述丝素蛋白与所述乙醇溶液的物料比为0.2mol:1L。
本实施例制得的第二鼓膜修复材料的厚度为0.15mm。
另外，发明人还改变物料添加顺序探究物料添加顺序是否对鼓膜修复材料的性能有所影响，具体制备方法参照对比例1。
对比例1
本对比例与实施例2的区别在于，透明质酸和胶原蛋白并没有与氧化石墨烯先形成第一鼓膜修复材料而是与丝素蛋白等原料一起混合，具体如下：
一种鼓膜修复材料，由以下步骤制得：
将氧化石墨烯、透明质酸、胶原蛋白液、丝素蛋白、明胶及有机溶剂乙醇溶液搅拌混合20min得到混合液，将所述混合液采用静电纺丝法制得鼓膜修复材料；其中，氧化石墨烯与胶原蛋白的质量比为1:0.05；按照氧化石墨烯与透明质酸的质量比1:0.05将氧化石墨烯和透明质酸混合；进一步地，所述胶原蛋白液为I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的混合物，所述胶原蛋白液中I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的质量比为1:1；进一步地，所述胶原蛋白液由胶原蛋白溶解于醋酸溶液中制得，所述胶原蛋白液的质量分数为0.2％，醋酸溶液的浓度为0.3mol/L；所述丝素蛋白与所述改性氧化石墨烯的质量比为1:1，所述明胶与所述丝素蛋白的质量比为0.2:1；所述乙醇溶液的体积浓度为30％，所述丝素蛋白与所述乙醇溶液的物料比为0.1mol:1L。
本对比例制得的鼓膜修复材料的厚度为0.15mm。
应用例1
将实施例2-5及对比例1制得的鼓膜修复材料修复老鼠的鼓膜，具体地，选用60只SD大鼠，将每个老鼠的鼓膜进行急性穿孔，孔径约为1.4-1.6mm，以10只老鼠作为空白对照，不采用鼓膜修复材料对其鼓膜进行修复，其他50只老鼠每10只为一组，分别采用实施例2-5及对比例1的鼓膜修复材料对急性穿孔后的鼓膜进行修复，修复情况如表1所示，需要说明的是，下面的修复率计算的是各老鼠的鼓膜修复情况的平均值。
表1实施例2-5及对比例1的鼓膜修复结果
从表1可以得知，实施例2-5对鼓膜具有较好的修复效果，修复5天，修复率可高达98.3％；而改变物料添加顺序的对比例1制得的鼓膜修复材料的修复率较低，我们发现对比例1修复后的鼓膜中新长出来的上皮层和粘膜层与氧化石墨烯的贴合度较差，这可能是因为促进上皮层和粘膜层生长的透明质酸和胶原蛋白优先与丝素蛋白结合，从而较多的透明质酸和胶原蛋白附着在丝素蛋白的表面，进而诱导生长细胞在丝素蛋白的表面生长难以渗入至被包裹的氧化石墨烯中；而本发明提出的制备方法中，透明质酸和胶原蛋白先与氧化石墨烯复合形成第一鼓膜修复材料，故透明质酸和胶原蛋白主要附着在氧化石墨烯上，透明质酸和胶原蛋白作为细胞生长的营养物质对上皮层和粘膜层的形成具有诱导作用从而有利于上皮层和粘膜层沿着聚集有较多透明质酸和胶原蛋白的氧化石墨烯方向生长进而形成完好的且贴合的鼓膜结构，对比例2较低的修复率也进一步说明其贴合度较低导致其修复效果较差。
实施例2-5的制备方法制得的鼓膜修复材料虽然能够缩短修复时间，当我们继续观察修复后的鼓膜发现，其中的丝素蛋白也会较快降解，这对于小面积鼓膜修复是有利的，但对于较大面积的鼓膜来说是不利的，因为较大面积的鼓膜修复需要相对较长的时间，我们进一步研究如何延长丝素蛋白的降解时间，并提出了改进方案，详情如实施例6-7所示。
实施例6
本实施例一种鼓膜修复材料，由以下步骤制得：
S1、将氧化石墨烯分散于水中，之后与透明质酸及胶原蛋白液搅拌混合8min，之后干燥得到第一鼓膜修复材料；其中，所述第一鼓膜修复材料中的氧化石墨烯与胶原蛋白的质量比为1:0.05；按照氧化石墨烯与透明质酸的质量比1:0.05将氧化石墨烯和透明质酸混合；进一步地，所述胶原蛋白液为I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的混合物，所述胶原蛋白液中I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的质量比为1:1；进一步地，所述胶原蛋白液由胶原蛋白溶解于醋酸溶液中制得，所述胶原蛋白液的质量分数为0.2％，醋酸溶液的浓度为0.3mol/L；
S2、将步骤S1制得的第一鼓膜修复材料、丝素蛋白、明胶及有机溶剂乙醇搅拌混合20min得到混合液，将所述混合液采用静电纺丝法制得鼓膜修复材料；所述丝素蛋白与所述改性氧化石墨烯的质量比为1:1，所述明胶与所述丝素蛋白的质量比为0.2:1；所述乙醇溶液的体积浓度为30％，所述丝素蛋白与所述乙醇溶液的物料比为0.1mol:1L；
S3、改性所述鼓膜修复材料：将所述鼓膜修复材料和单宁酸溶液交联处理，具体地，将所述鼓膜修复材料浸泡于所述单宁酸溶液中10min，之后取出并干燥，所述单宁酸溶液的浓度为0.4mol/L。
本实施例制得的鼓膜修复材料的厚度为0.18mm。
实施例7
本实施例一种鼓膜修复材料，由以下步骤制得：
S1、将氧化石墨烯分散于水中，之后与透明质酸及胶原蛋白液搅拌混合5min，之后干燥得到第一鼓膜修复材料；其中，所述第一鼓膜修复材料中的氧化石墨烯与胶原蛋白的质量比为1:0.1；按照氧化石墨烯与透明质酸的质量比1:0.01将氧化石墨烯和透明质酸混合；进一步地，所述胶原蛋白液为I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的混合物，所述胶原蛋白液中I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的质量比为1:1.5；进一步地，所述胶原蛋白液由胶原蛋白溶解于醋酸溶液中制得，所述胶原蛋白液的质量分数为0.25％，醋酸溶液的浓度为0.5mol/L；
S2、将步骤S1制得的第一鼓膜修复材料、丝素蛋白、明胶及有机溶剂乙醇搅拌混合10min得到混合液，将所述混合液采用静电纺丝法制得鼓膜修复材料；所述丝素蛋白与所述改性氧化石墨烯的质量比为1:1.5，所述明胶与所述丝素蛋白的质量比为0.4:1；所述乙醇溶液的体积浓度为40％，所述丝素蛋白与所述乙醇溶液的物料比为0.2mol:1L；
S3、改性所述鼓膜修复材料：将所述鼓膜修复材料和单宁酸溶液交联处理，具体地，将所述鼓膜修复材料浸泡于所述单宁酸溶液中30min，之后取出并干燥，所述单宁酸溶液的浓度为0.2mol/L。
本实施例制得的鼓膜修复材料的厚度为0.18mm。
应用例2
为进一步确定鼓膜修复材料中的丝素蛋白的降解所需时间，进一步观察应用例中的SD大鼠的中的鼓膜修复材料，按照应用例1的方法将实施例2、6和7的鼓膜修复材料进行修复，具体如下：。
将实施例2、6和7制得的鼓膜修复材料修复老鼠的鼓膜，具体地，选用30只SD大鼠，将每个老鼠的鼓膜进行急性穿孔，孔径约为3.4-3.6mm，以10只老鼠作为空白对照，不采用鼓膜修复材料对其鼓膜进行修复，其他20只老鼠每10只为一组，分别采用实施例5-6鼓膜修复材料对急性穿孔后的鼓膜进行修复，修复情况如表2所示，丝素蛋白的降解情况如表3所示，需要说明的是，下面的修复率计算的是各老鼠的鼓膜修复情况的平均值。
表2实施例2、6和7的鼓膜的修复结果
表3实施例2、6和7的丝素蛋白的降解所需时间
从表2可以看出，实施例6-7因为加入了单宁酸使得鼓膜修复材料中的丝素蛋白的降解时间得以延长至15天，这有利于较大的鼓膜穿孔的修复，修复率可高达98.7％。而实施例2对于较大的鼓膜穿孔因为丝素蛋白在第七天已经降解导致其修复12天的修复率只有68.9％。
我们发现对于较大的鼓膜穿孔修复过程中，容易滋生细菌引起中耳炎，所以我们考虑加入维生素C提高鼓膜修复材料的抗氧化性，进而除菌避免中耳炎，但我们发现维生素C在鼓膜修复材料的附着效果较差，维生素C容易脱落，经过我们研究发现通过加入特定比例的硫代甘油可以避免这个问题，维生素C的附着时间得到延长，具体实施例如实施例8-9所示。
实施例8
本实施例一种鼓膜修复材料，由以下步骤制得：
S1、将氧化石墨烯分散于水中，之后与透明质酸及胶原蛋白液搅拌混合5min，之后干燥得到第一鼓膜修复材料；其中，所述第一鼓膜修复材料中的氧化石墨烯与胶原蛋白的质量比为1:0.1；按照氧化石墨烯与透明质酸的质量比1:0.01将氧化石墨烯和透明质酸混合；进一步地，所述胶原蛋白液为I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的混合物，所述胶原蛋白液中I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的质量比为1:1.5；进一步地，所述胶原蛋白液由胶原蛋白溶解于醋酸溶液中制得，所述胶原蛋白液的质量分数为0.25％，醋酸溶液的浓度为0.5mol/L；
S2、将步骤S1制得的第一鼓膜修复材料、丝素蛋白、明胶及有机溶剂乙醇搅拌混合10min得到混合液，将所述混合液采用静电纺丝法制得鼓膜修复材料；所述丝素蛋白与所述改性氧化石墨烯的质量比为1:1.5，所述明胶与所述丝素蛋白的质量比为0.4:1；所述乙醇溶液的体积浓度为40％，所述丝素蛋白与所述乙醇溶液的物料比为0.2mol:1L；
S3、改性所述鼓膜修复材料：向单宁酸溶液中加入维生素C和硫代甘油；所述维生素C与硫代甘油的质量比为1：0.05；所述单宁酸溶液中的单宁酸与所述维生素C的质量比为1：0.04；将所述鼓膜修复材料和单宁酸溶液交联处理，具体地，将所述鼓膜修复材料浸泡于所述单宁酸溶液中30min，之后取出并干燥，所述单宁酸溶液的浓度为0.2mol/L。
本实施例制得的鼓膜修复材料的厚度为0.18mm。
实施例9
本实施例一种鼓膜修复材料，由以下步骤制得：
S1、将氧化石墨烯分散于水中，之后与透明质酸及胶原蛋白液搅拌混合5min，之后干燥得到第一鼓膜修复材料；其中，所述第一鼓膜修复材料中的氧化石墨烯与胶原蛋白的质量比为1:0.1；按照氧化石墨烯与透明质酸的质量比1:0.01将氧化石墨烯和透明质酸混合；进一步地，所述胶原蛋白液为I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的混合物，所述胶原蛋白液中I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的质量比为1:1.5；进一步地，所述胶原蛋白液由胶原蛋白溶解于醋酸溶液中制得，所述胶原蛋白液的质量分数为0.25％，醋酸溶液的浓度为0.5mol/L；
S2、将步骤S1制得的第一鼓膜修复材料、丝素蛋白、明胶及有机溶剂乙醇搅拌混合10min得到混合液，将所述混合液采用静电纺丝法制得鼓膜修复材料；所述丝素蛋白与所述改性氧化石墨烯的质量比为1:1.5，所述明胶与所述丝素蛋白的质量比为0.4:1；所述乙醇溶液的体积浓度为40％，所述丝素蛋白与所述乙醇溶液的物料比为0.2mol:1L；
S3、改性所述鼓膜修复材料：向单宁酸溶液中加入维生素C和硫代甘油；所述维生素C与硫代甘油的质量比为1：0.02；所述单宁酸溶液中的单宁酸与所述维生素C的质量比为1：0.08；将所述鼓膜修复材料和单宁酸溶液交联处理，具体地，将所述鼓膜修复材料浸泡于所述单宁酸溶液中30min，之后取出并干燥，所述单宁酸溶液的浓度为0.2mol/L。
本实施例制得的鼓膜修复材料的厚度为0.18mm。
对比例2
本对比例与实施例8的区别在于在单宁酸中没有加入硫代甘油，具体地，一种鼓膜修复材料，由以下步骤制得：
S1、将氧化石墨烯分散于水中，之后与透明质酸及胶原蛋白液搅拌混合5min，之后干燥得到第一鼓膜修复材料；其中，所述第一鼓膜修复材料中的氧化石墨烯与胶原蛋白的质量比为1:0.1；按照氧化石墨烯与透明质酸的质量比1:0.01将氧化石墨烯和透明质酸混合；进一步地，所述胶原蛋白液为I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的混合物，所述胶原蛋白液中I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的质量比为1:1.5；进一步地，所述胶原蛋白液由胶原蛋白溶解于醋酸溶液中制得，所述胶原蛋白液的质量分数为0.25％，醋酸溶液的浓度为0.5mol/L；
S2、将步骤S1制得的第一鼓膜修复材料、丝素蛋白、明胶及有机溶剂乙醇搅拌混合10min得到混合液，将所述混合液采用静电纺丝法制得鼓膜修复材料；所述丝素蛋白与所述改性氧化石墨烯的质量比为1:1.5，所述明胶与所述丝素蛋白的质量比为0.4:1；所述乙醇溶液的体积浓度为40％，所述丝素蛋白与所述乙醇溶液的物料比为0.2mol:1L；
S3、改性所述鼓膜修复材料：向单宁酸溶液中加入维生素C；所述单宁酸溶液中的单宁酸与所述维生素C的质量比为1：0.04；将所述鼓膜修复材料和单宁酸溶液交联处理，具体地，将所述鼓膜修复材料浸泡于所述单宁酸溶液中30min，之后取出并干燥，所述单宁酸溶液的浓度为0.2mol/L。
本实施例制得的鼓膜修复材料的厚度为0.18mm。
另外需要说明的是，实施例1-6的鼓膜修复材料修复的SD大鼠的鼓膜没有出现发炎的情况，这也侧面反应出该鼓膜修复材料具有较好的生物相容性。而且实施例1-6的鼓膜修复材料修复5天后的SD大鼠的听力恢复至正常状态。
将实施例8-9及对比例2的鼓膜修复材料放置10天，检测其中维生素C的含量，得到鼓膜修复材料维生素C的损失率，结果如表4所示，损失率为最初制得的鼓膜修复材料中的维生素C的量减去放置10天后的鼓膜修复材料中的维生素C的量除以最初制得的鼓膜修复材料中的维生素C的量的百分比。
表4实施例8-9及对比例2的维生素C的损失率
损失率(％)
实施例8 10.8％
实施例9 11.9％
对比例2 80.7％
从表4可以得知，通过加入硫代甘油可以大幅度降低维生素C的脱落，从而有利于避免因滋生细菌引起的中耳炎的相关问题。
在实施鼓膜修复后，控制细菌感染是治疗过程中的一部分，可以口服抗生素或给予局部药物治疗，口服抗生素属于全身性抗生素治疗，由此带来的副作用更大，用于中耳的局部药物治疗可以避免与全身性抗生素给药关联的副作用，但是要考虑药物穿过完整的鼓膜的可能性。作为本发明的进一步的技术方案，在改性鼓膜修复材料的过程中，还包括附加的改性步骤，在将所述鼓膜修复材料浸泡于所述单宁酸溶液中30min后取出之后，在干燥之前，采用联合水凝胶和化学渗透增强剂组合的溶液对前述步骤获得的鼓膜修复材料进行浸泡，浸泡时间可控制在5-10min，化学渗透增强剂对氧化石墨烯和丝素蛋白扩散性具有影响，能够提高药物渗透性。在经外耳道用药的实验中，采用3％w/v环丙沙星经外耳道滴注，与未经联合水凝胶和化学渗透增强剂附加改性的鼓膜修复材料相比，采用联合水凝胶和化学渗透增强剂浸泡的鼓膜修复材料，感染控制更有效。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行变化。本发明的适用范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (9)

1.一种鼓膜修复材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将氧化石墨烯分散于水中，之后与营养液搅拌混合5-10min，之后干燥得到第一鼓膜修复材料；所述营养液为透明质酸及胶原蛋白液的混合液，其中，所述第一鼓膜修复材料中的氧化石墨烯与胶原蛋白的质量比为1:0.05-0.2，氧化石墨烯与透明质酸的质量比为1:0.01-0.05；
S2、将步骤S1制得的第一鼓膜修复材料、丝素蛋白、明胶及有机溶剂乙醇溶液搅拌混合10-20min得到混合液，将所述混合液采用静电纺丝法制得第二鼓膜修复材料；
S3、对第二鼓膜修复材料进行改性：将所述第二鼓膜修复材料浸泡于单宁酸溶液10-30min中进行交联处理，之后取出并干燥，制得所述鼓膜修复材料。
2.根据权利要求1所述的鼓膜修复材料的制备方法，其特征在于：
所述胶原蛋白液为I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的混合物，胶原蛋白液的制备步骤包括将胶原蛋白溶解于醋酸溶液中制得；
其中，所述丝素蛋白与所述氧化石墨烯的质量比为1:1-2。
3.根据权利要求2所述的鼓膜修复材料的制备方法，其特征在于，在胶原蛋白液的制备步骤中，醋酸溶液的浓度为0.3-0.6mol/L。
4.根据权利要求2所述的鼓膜修复材料的制备方法，其特征在于，在步骤S2中，所述明胶与所述丝素蛋白的质量比为0.2-0.6:1。
5.根据权利要求3所述的鼓膜修复材料的制备方法，其特征在于，所述单宁酸溶液的浓度为0.2-0.4mol/L。
6.根据权利要求2所述的鼓膜修复材料的制备方法，其特征在于，所述胶原蛋白液中I型胶原蛋白和V型胶原蛋白的质量比为1:1-2。
7.根据权利要求2所述的鼓膜修复材料的制备方法，其特征在于，所述胶原蛋白液的质量分数为0.2％-0.3％。
8.一种鼓膜修复材料，其特征在于，所述鼓膜修复材料由权利要求1-7中任一项所述的制备方法制备得到。
9.根据权利要求8所述的鼓膜修复材料，其特征在于，所述鼓膜修复材料的厚度在0.1-0.2mm之间。
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