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CN115177871A - 一种基于人体工学的等效组织补偿物及其制备工艺 - Google Patents

一种基于人体工学的等效组织补偿物及其制备工艺 Download PDF

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CN115177871A CN202210695528.XA CN202210695528A CN115177871A CN 115177871 A CN115177871 A CN 115177871A CN 202210695528 A CN202210695528 A CN 202210695528A CN 115177871 A CN115177871 A CN 115177871A
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潘海波
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Bergman Jiangsu Medical Technology Co ltd
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Abstract

本发明提供了一种基于人体工学的等效组织补偿物及其制备工艺。所述的基于人体工学的等效组织补偿物，主要由以下重量份的原料制成：天然高分子材料8‑20份，水溶性纤维素0.01‑1份，水溶性高分子聚合物0.01‑1份，多元醇25‑65份，无机盐0.1‑1份，抗菌剂0.01‑1份，交联剂0.1‑2份，纯化水补齐至总重量份为100份。本发明的基于人体工学的等效组织补偿物，定向模拟组织的参数如组成元素、物理密度及其均一性、含水率同时辅以厚度及其均一性、贴合度（空腔数及空腔体积）、抗抑菌性能、生物相容性作为产品的质控标准，进而实现浅表肿瘤如乳腺癌、皮肤癌及其他特殊位置如肿瘤甲状腺瘤、外阴癌、睾丸癌等在浅表放疗时，提升表面放疗剂量的均一性，进而提升放疗效果。

Description

一种基于人体工学的等效组织补偿物及其制备工艺
技术领域
本发明涉及医学材料技术领域，尤其涉及一种基于人体工学的等效组织补偿物及其制备工艺。
背景技术
癌症是由于机体细胞失去正常调控，过度增殖而引起的疾病。放射治疗作为肿瘤治疗的三大主要手段，在临床中得到了广泛的应用。随着调强技术的发展，对放疗剂量的精确控制，是现代放疗的核心内容之一。然而，由于用于放疗的各种粒子：光子/电子线/质子/重离子等，均存在剂量建成效应。对于浅表(肿瘤)靶区而言，无论是传统的电子线照射技术，还是适形调强X线照射技术，当射线穿越浅表组织时，由于剂量建成区的存在，使得浅表靶区的照射剂量极不均匀，从而影响放射治疗效果。当部分患者的肿瘤侵犯皮肤或距离皮肤较近时，将导致皮肤剂量不足，无法彻底杀死癌细胞。例如，在头颈部癌发生皮肤侵犯时，以及遇到需要胸壁照射的乳腺癌时，皮肤剂量不足的问题将严重影响治疗效果。乳腺癌诊疗规范(2018年版)指出，乳腺癌放射治疗无论采取何种照射技术，应注意在胸壁表面增加组织补偿物，以确保足够的皮肤剂量。除乳腺癌外，其他浅表器官和不规则器官表面也会用到一些特殊的材料或方法来进行放疗组织补偿。通过增加适当厚度的组织等效补偿物能够在提高皮肤表面及皮下组织剂量的同时降低心肺前缘的受照剂量，使浅表层剂量分布均一，进而提高放疗效果。
在临床过程中，通常使用组织补偿物在浅表靶区进行修饰，以保证辐射剂量的准确和均匀。根据等效组织补偿物的临床使用情景，第一代等效组织补偿物以湿纱布、石蜡、凡士林为代表，这些材料在使用过程中需要多次、重复制作，且存在补偿物厚度不均一，从而影响放射治疗的效果。
以聚氨酯、聚苯乙烯、硅胶为代表的第二代等效组织补偿物，在解决了第一代产品的临床缺陷，依然存在以下问题，
1)密度不均一，采用TPS系统计划时，将造成肿瘤靶区的剂量不及预期，严重影响放疗效果。由于热塑性高分子材料在成型过程，固化剂添加量、分布不均一，导致产品内部的密度不均一；为了满足产品的机械性能及临床使用，在成型的过程中需要添加20目的尼龙网格布，进一步造成了产品的密度不均一。
2)厚度逐渐降低，高能的射线在穿透医用塑料时，能量的吸收易导致高分子材料聚合度降低，进而引起产品厚度降低，在使用时将导致肿瘤靶区的剂量不及预期，严重影响放疗效果。
3)因高分子材料的自身特性导致粘连性太强，在临床使用时贴敷及取下过程中易因撕拉力导致表皮破损，加重放射性损伤。
4)产品的组成结构与人体组织不同，在TPS系统理论测算的靶区剂量与实际靶区剂量不等同，进而导致治疗效果达不到预期。
发明内容
为了解决现有技术中产品的缺陷，以及临床使用过程中的由于误差所导致的放疗靶剂量不准，进而导致治疗效果不及预期。本发明提供一种基于人体工学的等效组织补偿物及其制备工艺。
本发明的技术方案具体如下：
在本发明的第一方面，提供了一种基于人体工学的等效组织补偿物，由以下重量份的原料制成：
Figure BDA0003702337730000021
其中，所述天然高分子材料、水溶性纤维素和水溶性高分子聚合物作为凝胶骨架；
所述的天然高分子材料，选自I型胶原蛋白、Ⅱ型胶原蛋白、Ⅲ胶原蛋白、明胶、卡拉胶、黄原胶、琼脂、海藻酸钠中的一种或几种。优选地，所述的天然高分子材料为明胶，其中明胶可以为A型明胶、B型明胶或酶法明胶。更优选地，所述的天然高分子材料为A型药用明胶，重量份数为9-15份。本发明中，天然高分子材料的作用为形成凝胶的网络骨架。
所述的水溶性纤维素，选自微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、壳聚糖中的一种或几种。优选地，所述的水溶性纤维素为羧甲基纤维素，重量份数为0.05-0.5份。本发明中，水溶性纤维素的作用为形成凝胶的网络骨架。
所述的水溶性高分子聚合物，选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、及聚丙烯酸酯中的一种或几种。优选地，所述的水溶性高分子聚合物为聚乙烯醇，重量份数为0.05-0.5份。本发明中，水溶性高分子聚合物的作用为形成凝胶的网络骨架。
所述的多元醇，选自丙二醇、乙二醇、丙三醇、聚乙二醇、山梨醇中的一种或几种。优选地，所述的多元醇为乙二醇和丙三醇，其中乙二醇在等效组织补偿物原料中的重量份数为5-15份，丙三醇在等效组织补偿物原料中的重量份数为20份-50份。更优选地，乙二醇的重量份数为8-15份；丙三醇的重量份数为20份-40份。本发明中，多元醇的作用为与凝胶的网络骨架形成氢键稳定凝胶机械性能。
所述的无机盐，选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐中的一种或几种。盐酸盐，如氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙。硫酸盐，如硫酸钠、硫酸镁。磷酸盐，如磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾。碳酸盐，如碳酸钠、碳酸氢钠。优选地，所述的无机盐为氯化钠，重量份数为0.5份-1份。本发明中，无机盐的作用调节等效组织补偿物的介电常数
所述的抗菌剂，选自季铵盐类、PHMB、PHMG、奥替尼啶、山梨酸钾、苯氧乙醇、苯甲酸钠、尼泊金酯中的一种或几种。优选地，所述的抗菌剂为PHMB，重量份数为0.01份-0.1份。本发明中，抗菌剂的作用预防产品受到微生物污染以及避免二次使用时产品所携带微生物对照射野照成二次污染。
所述的交联剂为戊二醇、京尼平、谷氨酰胺转氨酶、丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶等中的一种或多种组合。优选地，所述的交联剂为谷氨酰胺转氨酶，重量份数为0.1-0.5份。同时也可以采用10mW功率的紫外线照射15-20分钟、或给予1-2kGy剂量的钴60射线或电子射线进行物理交联。本发明中，交联剂的作用是促进凝胶的各组分间形成氢键、共价键等各种化学键，稳定产品的结构，提高产品的机械性能。
所述的水为纯化水，根据产品的其他组分的重量份数，补齐至总重量份数为100份。
本发明的发明人以放疗靶区组织解剖结构及组成成分作为参照物，设计满足等效的水凝胶式组织补偿物。其中水凝胶以天然高分子材料、水溶性纤维素、水溶性高分子聚合物为凝胶骨架，辅以多元醇、纯化水、无机盐、抗菌剂等调节产品的密度、电导率及抗菌性能，添加微量的交联剂来进一步提高产品的机械性能。
在本发明的第二方面，提供了如第一方面所述基于人体工学的等效组织补偿物及其制备工艺，具体步骤如下：
1)称量水溶性纤维素、水溶性高分子聚合物、无机盐及适量的纯化水于真空乳化机充分溶解；
2)称量天然高分子材料于真空乳化机中充分溶胀，升温至65℃，致完全融化，以20-200rpm搅拌均一，此为溶液A；
3)在真空状态下加入多元醇和抗菌剂；以20-100rpm搅拌均一，此为溶液B；
4)称量交联剂，溶于适量的纯化水中备用，此为溶液C；
5)将完全溶解的溶液C转入上溶液B中，恒温65℃，保持真空状态以50-200rpm搅拌10-40min；
6)将反应完全的产品，根据使用用途不同浇筑于不同形状的模具中，覆盖聚乙烯薄膜，静置12-36h脱模，装盒即可。其中模具形式如图1所示。可以选用：颈部部肿瘤等效组织补偿物浇筑模型、乳腺等效组织补偿物浇筑磨具或下腹部及生殖器官肿瘤等效组织补偿物浇筑磨具。
优选地，
所述的基于人体工学的等效组织补偿物及其制备工艺，具体步骤如下：
1)称量0.05-0.5份羧甲基纤维素，0.05-0.5份PVA，0.5-1份氯化钠及适量的纯化水于真空乳化机充分溶解；
2)称量9-15份A型药用明胶于真空乳化机中充分溶胀，升温至65℃，至完全融化，以20-200rpm搅拌均一，此为溶液A；
3)在真空状态下，加入20份-50份丙三醇，5-15份乙二醇，0.01份-0.1份PHMB；以20-100rpm搅拌均一，此为溶液B；
4)称量0.1-0.5份谷氨酰胺转氨酶，溶于适量的纯化水中备用，此为溶液C；
5)将完全溶解的溶液C转入上溶液B中，恒温65℃，保持真空状态以50-200rpm搅拌10-40min；
6)将反应完全的产品，根据使用用途不同浇筑于不同形状的模具中，覆盖聚乙烯薄膜，静置12-36h脱模，装盒即可。其中，模具形式如图1所示。
本发明具有如下技术效果：
1)本发明的基于人体工学的等效组织补偿物以人体器官及放疗靶区的组织解剖结构及组成为参照物，定向模拟组织的参数如组成元素、物理密度及其均一性、含水率同时辅以厚度及其均一性、贴合度(空腔数及空腔体积)、抗抑菌性能、生物相容性作为产品的质控标准，进而实现浅表肿瘤如乳腺癌、皮肤癌及其他特殊位置如肿瘤甲状腺瘤、外阴癌、睾丸癌等在浅表放疗时，提升表面放疗剂量的均一性，进而提升放疗效果。上述效果在具体实施方式中的表1-3得到了验证。
2)本发明所制造出的等效补偿物柔软亲肤，能与部位无缝贴合，保证辐射剂量的均匀性，能够有效的防止空气间隙的生成，减少高能射线在空隙中产生二次建成效应，其次本发明所制成的产品生物相容性好，并能进一步满足临床使用需求。上述效果在具体实施方式中的表1-3得到了验证。
附图说明
图1为等效组织补偿物浇筑磨具。
其中，A为颈部部肿瘤等效组织补偿物浇筑模型；B为乳腺等效组织补偿物浇筑磨具；C为下腹部及生殖器官肿瘤等效组织补偿物浇筑磨具。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清晰明了，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1等效组织补偿物的制备(等效物A)
1、称量0.5g羧甲基纤维素，0.5gPVA，5g氯化钠及562.9g纯化水于真空乳化机中，以100rpm搅拌至溶解均一。
2、称量90g药用明胶于真空乳化机中充分溶胀2h，升温至65℃，至完全融化，并用60rpm速度进行搅拌均一，真空脱泡。
3、称量200g丙三醇，90g乙二醇，0.1gPHMB，真空状态下加入到上述溶液中，恒温65℃，继续以100rpm真空状态搅拌至均一。
4、称量1g谷氨酰胺转氨酶溶于50g纯化水中，溶解完全后，真空状态下加入到上述溶液中，恒温65℃，继续以50rpm真空状态搅拌30min；
5、将上述产品，浇筑于图1B的模具中，覆盖聚乙烯薄膜，静置24h后脱模装盒即可。
实施例2等效组织补偿物的制备B(等效物B)
1、称量1g羧甲基纤维素，1gPVA，8g氯化钠及397.5g纯化水于真空乳化机中，以100rpm搅拌至溶解均一。
2、称量120g药用明胶于真空乳化机中充分溶胀2h，升温至65℃，至完全融化，并用60rpm速度进行搅拌均一，真空脱泡。
3、称量320g丙三醇，100g乙二醇，0.2gPHMB，真空状态下加入到上述溶液中，恒温65℃，继续以50rpm真空状态搅拌至均一。
4、称量2.5g谷氨酰胺转氨酶溶于50g纯化水中，溶解完全后，真空状态下加入到上述溶液中，恒温65℃，继续以100rpm真空状态搅拌10-40min；
5、将上述产品，浇筑于图1B的模具中，覆盖聚乙烯薄膜，静置12-36h后脱模装盒即可。
实施例3等效组织补偿物的制备(等效物C)
1、称量5g羧甲基纤维素，5gPVA，10g氯化钠及299g纯化水于真空乳化机中，以200rpm搅拌至溶解均一。
2、称量150g药用明胶于真空乳化机中充分溶胀2h，升温至65℃，至完全融化，并用60rpm速度进行搅拌均一，真空脱泡。
3、称量400g丙三醇，100g乙二醇，1gPHMB，真空状态下加入到上述溶液中，恒温65℃，继续以20-200rpm真空状态搅拌至均一。
4、称量5g谷氨酰胺转氨酶溶于25g纯化水中，溶解完全后，真空状态下加入到上述溶液中，恒温65℃，继续以60rpm真空状态搅拌10-40min；
5、将上述产品，浇筑于图1B的模具中，覆盖聚乙烯薄膜，静置12-36h后脱模装盒即可。
实施例4乳腺癌等效组织补偿物的性能参数测定
以实施例1-3中的等效组织补偿物作为试验组，以市售硅胶、聚苯乙烯为主要成分的组织补偿物作为对照组测试以下参数。
1、密度及均一性测定
将试验组和对照组等效组织补偿物，随机切割成不同大小的小块，根据密度测定标准GB4472-84中天平法进行测定，并计算方差。结果见下表1
2、厚度及均一性测定
将试验组和对照组等效组织补偿物，平铺与不锈钢台面，使用标定后的的游标卡尺测定任意三个位置(并标记)厚度H1、H2、H3并计算平均值为H0，并计算其方差。结果如表1所示。
3、抗菌性能
将试验组和对照组等效组织补偿物，在无菌状态下剪裁为直径为1cm的小块，分别贴敷于已涂布大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌的9cm培养皿中，37℃培养36h，测量抑菌圈的直径(mm)。结果如表1所示。
表1等效组织补偿物的性能参数测定
Figure BDA0003702337730000071
以乳腺癌放疗方案为代表的前表肿瘤放疗时需要添加5mm的组织补偿物以提高浅表靶区剂量的均一性。在组织补偿物设计时，应符合照射野内组织的解剖结构及组成组成元素要求；同时组织补偿物的密度、厚度及其均一性将直接影响放射靶区的剂量。实施例1、2、3产品组成原元素为C、H、O、N、Na、Cl，符合ICRU(国际辐射单位和测量委员会)第44号报告关于等效组织补偿物的组成元素设计要求。实施例中的组织补偿物采用互传网络凝胶技术制备，无需添加额外的固化剂，同时采用负压热灌注、低温成型技术，产品的密度、厚度符合使用要求，其均一性较好可以进一步改善浅表放疗的剂量分布。对照产品中的硅胶制品中含有大量的非人体组成元素Si；聚苯乙烯类产品密度较低，从而影响TPS计划的准确性。且其密度、厚度的均一性因制备工艺中需要添加额外的固化剂的限制，均一性较差，在实际使用时影响照射野的剂量的均一性。
在放疗过程中放射线在杀伤肿瘤细胞的同时，不可避免的照成放射野的组织损伤。尤其在患者接受放疗的中期，患者的皮肤角质层、皮脂膜及表皮发生破损。这就要求浅表放疗的等效组织补偿物需要具备一定的抗菌自净作用，避免导致因产品自身的吸附的病原微生物引起放射性损伤的继发感染进一步的加重放射性损伤。从表1中的结果可以看出实施例中产品对临床代表性的病原微生物具备较强的抗菌作用，进一步满足临床使用需求。
实施例5生物相容性测试
本发明所设计的等效组织补偿物主要应用于浅表组织放疗，使用时需要紧密贴敷于人体皮肤为外用医疗耗材为避免产品对人体皮肤的刺激致敏导致皮肤损伤，为此对实施例中的产品根据根据GB/T16886.10-2017进行生物相容性(细胞毒性、刺激性、致敏性)测试，结果如表2所示。
1、细胞毒性
将实施例中组织补偿物A、B、C，任意剪裁后，按照0.2g/ml的比例用1640细胞培养液或者胎牛血清细胞培养基，浸提24小时，无菌过滤后，取样液按照ISO10993-5:2009中规定的MTT法进行试验，平行三组实验。
2、刺激性
将实施例中组织补偿物A、B、C，任意剪裁后，按照0.2g/ml的比例，使用生理盐水及蓖麻油进行浸提过滤。根据GB/T16886.10-2017《医疗器械生物学评价第10部分：刺激与皮肤致敏试验》，试验系统用新西兰兔来检测样品浸提液与试验系统直接接触引起的皮肤刺激反应，评价样品潜在的皮肤刺激反应。试验以实验组的皮肤反应未超过对照组的皮肤反应则，即为0分，极轻微的刺激作用。
3、致敏性
将实施例中组织补偿物A、B、C，任意剪裁后，按照0.2g/ml的比例，使用生理盐水及蓖麻油进行浸提过滤。根据GB/T16886.10-2017《医疗器械生物学评价第10部分：刺激与皮肤致敏试验》，采用豚鼠最大剂量试验，评价样品潜在的皮肤致敏反应。
表2等效组织补偿物的生物相容性
Figure BDA0003702337730000091
由表2可以看出：
1)实施例中的等效物A、B、C的浸提物细胞增值率均大于95％，无细胞毒性；
2)在刺激性试验过程中等效物A、B、C的试验一侧的皮肤反应均不高于对照品一侧的皮肤反应，表现为极轻微的皮肤刺激；
3)在致敏性试验中等效物A、B、C的生理盐水浸提物未见皮肤致敏反应，同时试验的阳性对照物致敏性为100％，证实试验的有效性。
综上实施例中的等效物A、B、C的生物相容性良好，均满足GB/T16886.10-2017医疗器械的生物相容性的要求。
实施例6
选择50例乳腺癌良根治术后需放射治疗的患者，随机分为对照组和实验组，在CT模拟前，分别使用目前市场上现有的30cm*30cm*0.5cm组织等效补偿物(硅胶、聚苯乙烯材质)和本发明所制备的相同规格的组织补偿物覆盖于患者照射的局部胸壁皮肤表面，固定后进行CT扫描，并将影像传送至治疗计划系统，勾画靶区与危及器官的同时，勾画出补偿物与皮肤间的空隙。测定平均空腔个数、平均最大空腔体积(单位：ml)、并咨询患者对补偿物使用舒适感，观察患者胸壁皮肤色素沉着情况以及放疗计划执行的皮肤反应情况参照ROTG标准进行分级。结果如表3所示。
表3等效组织补偿物的临床使用
Figure BDA0003702337730000101
通过表3的相关数据，可以发现本发明所制造的等效组织补偿物贴敷性能更好，基本无空腔效应；患者使用过程中体感舒适，取放过程成不易因撕拉而导致皮肤完整性受损，进而加重放射性皮肤损伤。
以上仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种基于人体工学的等效组织补偿物，其特征在于，主要由以下重量份的原料制成：
天然高分子材料 8-20份
水溶性纤维素 0.01-1份
水溶性高分子聚合物 0.01-1份
多元醇 25-65份
无机盐 0.1-1份
抗菌剂 0.01-1份
交联剂 0.1-2份
纯化水 补齐至总重量份为100份。
2.根据权利要求1所述的基于人体工学的等效组织补偿物，其特征在于，所述的天然高分子材料，选自I型胶原蛋白、Ⅱ型胶原蛋白、Ⅲ胶原蛋白、明胶、卡拉胶、黄原胶、琼脂、海藻酸钠中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的基于人体工学的等效组织补偿物，其特征在于，所述的水溶性纤维素，选自微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、壳聚糖中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的基于人体工学的等效组织补偿物，其特征在于，所述的水溶性高分子聚合物，选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、及聚丙烯酸酯中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的基于人体工学的等效组织补偿物，其特征在于，所述的多元醇，选自丙二醇、乙二醇、丙三醇、聚乙二醇、山梨醇中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的基于人体工学的等效组织补偿物，其特征在于，所述的无机盐，选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的基于人体工学的等效组织补偿物，其特征在于，所述的抗菌剂，选自季铵盐类、PHMB、PHMG、奥替尼啶、山梨酸钾、苯氧乙醇、苯甲酸钠、尼泊金酯中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的基于人体工学的等效组织补偿物，其特征在于，所述的交联剂为戊二醇、京尼平、谷氨酰胺转氨酶、丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶等中的一种或多种组合。
9.根据权利要求1所述的基于人体工学的等效组织补偿物，其特征在于，
所述的天然高分子材料为A型药用明胶，重量份数为9-15份；
所述的水溶性纤维素为羧甲基纤维素，重量份数为0.05-0.5份；
所述的水溶性高分子聚合物为聚乙烯醇，重量份数为0.05-0.5份；
所述的多元醇为乙二醇和丙三醇，其中乙二醇在等效组织补偿物原料中的重量份数为5-15份，丙三醇在等效组织补偿物原料中的重量份数为20份-50份；
所述的无机盐为氯化钠，重量份数为0.5份-1份；
所述的抗菌剂为PHMB，重量份数为0.01份-0.1份；
所述的交联剂为谷氨酰胺转氨酶，重量份数为0.1-0.5份。
10.如权利要求1-9任意一项所述的基于人体工学的等效组织补偿物的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
1）称量水溶性纤维素、水溶性高分子聚合物、无机盐及适量的纯化水于真
空乳化机充分溶解；
2）称量天然高分子材料于真空乳化机中充分溶胀，升温至65℃，致完全融
化，以20-200rpm搅拌均一，此为溶液A；
3）在真空状态下加入多元醇和抗菌剂；以20-100rpm搅拌均一，此为溶液
B；
4）称量交联剂，溶于适量的纯化水中备用，此为溶液C；
5）将完全溶解的溶液C转入上溶液B中，恒温65℃，保持真空状态以
50-200rpm搅拌10-40min；
6）将反应完全的产品，根据使用用途不同浇筑于不同形状的模具中，覆盖
聚乙烯薄膜，静置12-36h脱模，装盒即可。
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