CN115177258B - 一种自锁导电心肌补片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种“自锁”导电心肌补片及其制备方法，制备方法为：先将导电材料分散到微针材料的溶液中，并浇筑在模具底端微针所在部位制备导电微针；再将导电材料分散到含有热收缩聚合物单体的水溶液中，并浇筑到模具上的基底部位，固化脱模得到“自锁”导电心肌补片；“自锁”导电心肌补片包括具有热致收缩性的导电心肌补片基底以及与固定其上的若干导电微针；导电微针垂直且均匀分布于导电心肌补片基底的同一侧；“自锁”后导电微针轴向与导电心肌补片基底所在平面的夹角为40～90°。本发明通过简单的方法实现了导电心肌补片的免缝合效果；并解决了导电心肌补片植入前期无法恢复受损心肌电信号传导的问题。
Description
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，具体涉及一种自锁导电心肌补片及其制备方法。
背景技术
心肌梗死是一种我国常见的且死亡率最高的心血管疾病，由于冠状动脉的堵塞，导致心肌细胞缺血缺氧而凋亡，形成不可兴奋、不可收缩的纤维化瘢痕组织，进而导致电脉冲在心肌中的传播中断，导致心脏不同步跳动。导电心肌补片修复策略已经被证明是一种很有前途的替代生物治疗方法，可以替代受损心肌组织的功能障碍部分，恢复电信号通路，减少不良重构，保护心脏功能。心肌补片疗法均是将心肌补片贴敷在心外膜上，而心外膜本身是不导电的，这就导致补片植入后无法立刻恢复电信号通路，而需要组织包埋补片后才能实现电信号的连通。在组织长入的这一到两周的时间里，瘢痕组织的增加得不到有效遏制，心脏功能进一步恶化。
此外，当将心肌补片固定到心外膜上发挥作用时，多数研究选择的都是运用缝合线将补片缝合到心外膜上。这种固定方式存在一些问题，第一，缝合针穿过心脏的时候势必会导致刺穿点的应力集中和该部位的组织损伤，进而形成疤痕组织。第二，心外膜经过缝合后心脏再次跳动后会产生一定的组织损伤和出血或感染，而这将均属于对心肌造成二次伤害。第三，将成型的补片缝合到动态的心脏上难度较大，花费时间长而且需要开胸缝合。
针对于以上心外膜补片应用方式的弊端，为实现心肌补片的免缝合性能主要有以下几种方案。
1、材料设计：当心肌补片表面为亚微米结构时，将与心肌组织产生静电吸附作用，这种相互作用力会赋予二者之间的结合力，从而无需缝合线的介入（Self-AdhesionConductive Sub-micron Fiber Cardiac Patch from Shape Memory Polymers toPromote Electrical Signal Transduction Function. ACS Appl Mater Interfaces,2021, 13: 19593-19602.）。但利用这种物理吸附的方式会导致补片与心肌组织产生的结合力较小，容易发生脱落现象，特别是在动态的心脏上。还有研究将生物离子液体引入静电纺导电心肌补片表面，可以使补片牢牢地结合在心肌组织表面，已证明该补片可以在心肌梗死部位提供机械支持和恢复机电耦合以减少心脏重构（Engineering a naturally-derived adhesive and conductive cardiopatch. Biomaterials, 2019, 207: 89-101.）。这种通过粘合作用实现免缝合心肌补片的一个通用问题在于补片与心肌之间产生了面对面的接触，从而导致补片对组织的顺应性不佳，可能会对心脏的跳动造成潜在的压力。将金纳米棒等材料引入心肌补片，利用材料吸收近红外辐射的能力，可以导致局部升温，从而使得心肌补片与宿主心肌的有效焊接，而不需要传统的缝合线（Gold Nanorod-Based Engineered Cardiac Patch for Suture-Free Engraftment by Near IR. Nano Letters, 2018, 18: 4069-4073.），但是光照和局部高温与会对心肌造成不利影响，如造成局部模量与心肌组织不匹配和氧化应激等问题。
2、结构设计：由微型针头组成的微针阵列贴片已经成为一种很有前景的工具，可以以微创的方式穿透组织，与传统缝合针相比，它们对患者造成的疼痛、组织损伤和炎症更少。有研究显示，普通微针结构能够实现免缝合效果（Near-Infrared Light-TriggeredUnfolding Microneedle Patch for Minimally Invasive Treatment of MyocardialIschemia. ACS Appl Mater Interfaces, 2021, 13: 40278-40289.），但其固定效果并不理想。为避免补片脱落，微针形态多为宝塔状、箭头状、鲨鱼齿状或表面具有倒刺、弯钩等（专利CN202120534654.8和CN202110535378.1）。此外，有研究设计了一种交联的双相结构化微针贴片，包括可吸水并产生粘性的外部和基于丝素蛋白的刚性内部，当刺入心外膜时，微针的外层会吸水并产生膨胀，从而达到机械互锁的目的（Double-layered adhesivemicroneedle bandage based on biofunctionalized mussel protein for cardiactissue regeneration. Biomaterials, 2021, 278: 121171.）。然而，上述研究均采用了复杂的制备方法，如需提取多重原料并进行长时间的制备或需精确设计以获得微针表面的倒钩结构，工艺复杂且不易于规模化生产。
因此，研发出简单可重复的生物制造工艺并制备能够同时满足快速恢复早期电信号通路以及有效固定心外膜组织的要求，将其用于心肌修复领域能够产生重要的意义。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中心肌补片植入前期无法有效恢复电信号通路以及需要复杂缝合的问题，提供了一种自锁导电心肌补片及其制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种自锁导电心肌补片，包括导电心肌补片基底与固定其上的若干导电微针；
导电微针均匀分布于导电心肌补片基底的同一侧，且垂直于导电心肌补片基底所在平面；导电微针刺入受损心肌组织后，补片边缘的导电微针能够将正常心肌组织电信号引出，经导电心肌补片跨过受损心肌组织将电信号传递到受损心肌组织的另一侧的正常组织处，从而达到在补片植入后立刻恢复电信号通路的效果，解决了补片植入前期电信号通路无法恢复的问题；
导电心肌补片基底具有热致收缩性，且低临界转变温度为25~37℃，补片刺入心肌组织后，所处环境温度升高，高于补片基底的低临界转变温度（25~37℃）时，导电心肌补片基底产生体积收缩，收缩变形率为10~60%，导电微针受到体积变化的补片的牵引力以及心肌组织对其产生的阻力而产生倾斜，倾斜后的导电微针将难以拔出组织，实现自锁效果；
导电微针与导电心肌补片基底的粘合强度大于或等于20kPa，结合强度过小会导致微针变形失败；
导电心肌补片刺入37℃的离体猪心脏后15分钟，测量自锁后导电微针轴向与心肌补片基底所在平面的夹角，自锁后导电微针轴向与导电心肌补片基底所在平面的夹角为40~90°。
作为优选的技术方案：
如上所述的一种自锁导电心肌补片，导电心肌补片的电导率为10-5~10-3 S/cm。
如上所述的一种自锁导电心肌补片，导电微针为圆柱状，端部为斜面针尖状；导电微针密度为0.5~2针/mm，导电微针直径为200~460μm，优选为350μm，导电微针长度为1.2~2mm，较长的微针长度有助于倾斜和锚定，微针长度过短会有拔脱的风险，优选地为1.2~1.6mm；
导电微针的断裂强力大于或等于5 cN，以保证成功刺入心肌组织。
如上所述的一种自锁导电心肌补片，将导电心肌补片在37℃下固定在厚度为10mm的猪心肌组织样本后实现自锁效果，重叠区域为10mm×30mm；将导电心肌补片粘在电子万能材料试验机的上方传感器探头，猪心肌组织样本固定在下方夹具，带有导电微针的导电心肌补片以0.05 mm/s的速度向上驱动，直至导电微针完全脱离猪心肌组织，以最大拔脱力评价补片与组织的结合强度。导电心肌补片的最大拔脱力为5~30cN。
本发明还提供如上所述的一种自锁导电心肌补片的制备方法，包括如下步骤：
（1）将导电材料分散到微针材料的溶液或熔体中得到混合液体A；
（2）将混合液体A浇筑到模具（模具是通过翻模工艺制成的，为现有技术）上的微针部位，冷却固化或光固化形成导电微针；
（3）将导电材料分散到含有热收缩聚合物单体的水溶液中，得到混合溶液B；
（4）将混合溶液B浇筑到模具上的基底部位，加入引发剂固化后形成导电心肌补片基底，脱模得到具有导电微针的导电心肌补片。
作为优选的技术方案：
如上所述的一种自锁导电心肌补片的制备方法，导电材料为导电高分子材料、碳纳米材料或金属纳米材料；
微针材料为聚乳酸、聚己内酯、甲基丙烯酸酰化明胶或聚乙二醇二丙烯酸酯；
热收缩聚合物单体为N，N-二乙基丙烯酰胺或N-异丙基丙烯酰胺。
如上所述的一种自锁导电心肌补片的制备方法，微针材料为聚乳酸时，熔体温度为200℃；
微针材料为聚己内酯时，熔体温度为80℃；
微针材料为甲基丙烯酸酰化明胶时，微针材料的溶液浓度为20~50wt%，优选30wt%，其溶剂为水；
微针材料为聚乙二醇二丙烯酸酯时，微针材料的溶液浓度为30~80wt%，优选50wt%，其溶剂为水。
如上所述的一种自锁导电心肌补片的制备方法，微针材料为聚乳酸或聚己内酯时，步骤（2）中固化方式为冷却固化，温度为25℃，时间为12~24小时；
微针材料为甲基丙烯酸酰化明胶时，步骤（2）中固化方式为光固化，光固化时间为24小时，光引发剂为2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，光引发剂的用量为混合液体A的0.1~2 v/v %，优选0.5 v/v %；
微针材料为聚乙二醇二丙烯酸酯时，步骤（2）中固化方式为光固化，光固化时间为40秒，光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，光引发剂的用量为混合液体A的0.1~2v/v %，优选1 v/v %。
如上所述的一种自锁导电心肌补片的制备方法，混合液体A与混合溶液B中导电材料的含量相等，均为1~20wt%，含量主要影响电导率，使用导电材料含量相等的目的是为了使补片基材和微针处电导率相等。
如上所述的一种自锁导电心肌补片的制备方法，热收缩聚合物单体的水溶液浓度为5~20wt%，优选10wt%。
如上所述的一种自锁导电心肌补片的制备方法，当热收缩聚合物单体为N，N-二乙基丙烯酰胺时，步骤（4）中引发剂为过硫酸铵和偏重亚硫酸钠混合溶液，混合溶液中过硫酸铵和偏重亚硫酸钠的质量比为1:1，偏重亚硫酸钠的浓度为0.1~1wt%，优选0.4 wt%；固化温度为28℃，固化时间为1~24小时，优选18小时；
当热收缩聚合物单体为N-异丙基丙烯酰胺时，步骤（4）中引发剂为四甲基乙二胺和偏重亚硫酸钠的混合溶液，混合溶液中四甲基乙二胺和偏重亚硫酸钠的质量比为1:1，偏重亚硫酸钠的浓度为0.1~1wt%，优选0.4wt%；固化温度为65℃，固化时间为1~24小时，优选2小时。
本发明的原理如下：
本发明在垂直于导电心肌补片基底所在平面方向引入导电微针，具有导电微针的心肌补片通过胸腔镜手术，送入心肌梗死部位，导电微针穿过心外膜插入心肌组织部位可以将心肌电信号引出到心肌补片，再通过导电微针传导到梗死另一端的心肌组织，从而达到在补片植入后立刻恢复电信号通路的效果。此外，心肌补片基底为热收缩聚合物，心肌补片从室温下（~25℃）移植到温度更高的受损心肌处（~37℃），心肌补片基底受热发生体积收缩，插入梗死区域的微针受到来自补片基底收缩的牵引力以及心肌组织对其产生的阻力而产生倾斜，导电补片自锁固定在心肌组织上，实现免缝合效果，且固定效果优异（即拔脱力更高）。
有益效果
（1）本发明制备的导电心肌补片在Z轴方向上具有导电微针，植入梗死心肌部位后，导电微针可以刺穿心外膜扎入心肌组织内部，受损心肌一侧正常心肌组织的电信号由导电微针引出经导电心肌补片基材通过另一端导电微针传导到受损心肌另一侧的正常心肌组织。这避免了导电心肌补片植入前期无法恢复受损心肌两端电信号传导的问题，有利于抑制瘢痕组织增生。
（2）本发明制备的心肌补片植入受损心肌组织时，导电微针垂直于受损心肌组织，有利于刺入受损组织；当刺入受损组织后，心肌补片根据环境温度变化产生自锁效应，引发微针阵列由垂直结构转变为角度夹持结构，实现了心肌补片与心肌组织间的固定。该操作可以通过胸腔镜手术进行，无需缝合固定，减小了手术难度和术后并发症。
附图说明
图1为一种自锁导电心肌补片的结构及应用示意图；
图2为一种自锁导电心肌补片的制备流程图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
下述实施例及对比例中，将导电心肌补片在37℃下固定在厚度为10mm的猪心肌组织样本后实现自锁效果，重叠区域为10mm×30mm；将导电心肌补片粘在电子万能材料试验机的上方传感器探头，猪心肌组织样本固定在下方夹具，带有导电微针的导电心肌补片以0.05 mm/s的速度向上驱动，直至导电微针完全脱离猪心肌组织，以最大拔脱力评价补片与组织的结合强度。
导电心肌补片的收缩变形率是通过使用尺子或显微镜测量补片收缩前后的体积并计算得到，收缩变形率=（收缩前体积-收缩后体积）/收缩前体积×100%。
实施例1
一种自锁导电心肌补片的制备方法，具体步骤如下：
（1）将导电材料分散到微针材料的熔体中得到混合液体A；
其中，导电材料为聚吡咯粉末；微针材料为聚乳酸，熔体温度为200℃；混合液体A中导电材料的含量为1wt%；
（2）如图2所示，将步骤（1）制得的混合液体A浇筑到模具上的微针部位，在25℃下冷却固化12h形成导电微针；
（3）将与步骤（1）中相同的导电材料分散到含有热收缩聚合物单体的水溶液中，得到混合溶液B；
其中，热收缩聚合物单体为N，N-二乙基丙烯酰胺，热收缩聚合物单体的水溶液浓度为5wt%；混合溶液B与混合液体A中导电材料的含量相等；
（4）如图2所示，将步骤（3）制得的混合溶液B浇筑到模具上的基底部位，加入引发剂固化后形成导电心肌补片基底，脱模得到具有微针的自锁导电心肌补片；
其中，引发剂为质量比为1:1的过硫酸铵和偏重亚硫酸钠混合溶液，混合溶液中偏重亚硫酸钠的浓度为0.1wt%；固化温度为28℃，固化时间为12h；
制得的自锁导电心肌补片，包括具有热致收缩性的导电心肌补片基底与固定其上的若干导电微针；导电微针均匀分布于导电心肌补片基底的同一侧，且垂直于导电心肌补片基底所在平面；导电微针为圆柱状，端部为斜面针尖状，导电微针密度为0.5针/mm，导电微针直径为200μm，导电微针长度为1.2mm；导电微针的断裂强力为20cN；导电微针与导电心肌补片基底的粘合强度为20kPa；
将自锁导电心肌补片刺入37℃的离体猪心肌后15分钟，测得自锁后导电微针轴向与导电心肌补片基底所在平面的夹角为75°；自锁导电心肌补片的电导率为1*10-5S/cm，收缩形变率为20%，最大拔脱力为10cN。
实施例2
一种自锁导电心肌补片的制备方法，具体步骤如下：
（1）将导电材料分散到微针材料的熔体中得到混合液体A；
其中，导电材料为银纳米线；微针材料为聚乳酸，熔体温度为200℃；混合液体A中导电材料的含量为5wt%；
（2）如图2所示，将步骤（1）制得的混合液体A浇筑到模具上的微针部位，在25℃下冷却固化24h形成导电微针；
（3）将与步骤（1）中相同的导电材料分散到含有热收缩聚合物单体的水溶液中，得到混合溶液B；
其中，热收缩聚合物单体为N，N-二乙基丙烯酰胺，热收缩聚合物单体的水溶液浓度为10wt%；混合溶液B与混合液体A中导电材料的含量相等；
（4）如图2所示，将步骤（3）制得的混合溶液B浇筑到模具上的基底部位，加入引发剂固化后形成导电心肌补片基底，脱模得到具有微针的自锁导电心肌补片；
其中，引发剂为质量比为1:1的过硫酸铵和偏重亚硫酸钠混合溶液，混合溶液中偏重亚硫酸钠的浓度为0.4wt%；固化温度为28℃，固化时间为24h；
制得的自锁导电心肌补片，包括具有热致收缩性的导电心肌补片基底与固定其上的若干导电微针；导电微针均匀分布于导电心肌补片基底的同一侧，且垂直于导电心肌补片基底所在平面；导电微针为圆柱状，端部为斜面针尖状，导电微针密度为1针/mm，导电微针直径为250μm，导电微针长度为1.4mm；导电微针的断裂强力为25cN；导电微针与导电心肌补片基底的粘合强度为25kPa；
将自锁导电心肌补片刺入37℃的离体猪心肌后15分钟，测得自锁后导电微针轴向与导电心肌补片基底所在平面的夹角为70°；自锁导电心肌补片的电导率为1*10-4S/cm，收缩形变率为30%，最大拔脱力为15cN。
实施例3
一种自锁导电心肌补片的制备方法，具体步骤如下：
（1）将导电材料分散到微针材料的熔体中得到混合液体A；
其中，导电材料为碳纳米管；微针材料为聚乳酸，熔体温度为200℃；混合液体A中导电材料的含量为10wt%；
（2）如图2所示，将步骤（1）制得的混合液体A浇筑到模具上的微针部位，在25℃下冷却固化18h形成导电微针；
（3）将与步骤（1）中相同的导电材料分散到含有热收缩聚合物单体的水溶液中，得到混合溶液B；
其中，热收缩聚合物单体为N，N-二乙基丙烯酰胺，热收缩聚合物单体的水溶液浓度为15wt%；混合溶液B与混合液体A中导电材料的含量相等；
（4）如图2所示，将步骤（3）制得的混合溶液B浇筑到模具上的基底部位，加入引发剂固化后形成导电心肌补片基底，脱模得到具有微针的自锁导电心肌补片；
其中，引发剂为质量比为1:1的过硫酸铵和偏重亚硫酸钠混合溶液，混合溶液中偏重亚硫酸钠的浓度为0.4wt%；固化温度为28℃，固化时间为18h；
制得的自锁导电心肌补片，包括具有热致收缩性的导电心肌补片基底与固定其上的若干导电微针；导电微针均匀分布于导电心肌补片基底的同一侧，且垂直于导电心肌补片基底所在平面；导电微针为圆柱状，端部为斜面针尖状，导电微针密度为1.5针/mm，导电微针直径为300μm，导电微针长度为1.6mm；导电微针的断裂强力为30cN；导电微针与导电心肌补片基底的粘合强度为28kPa；
将自锁导电心肌补片刺入37℃的离体猪心肌后15分钟，测得自锁后导电微针轴向与导电心肌补片基底所在平面的夹角为65°；自锁导电心肌补片的电导率为5*10-4S/cm，收缩形变率为45%，最大拔脱力为20cN。
实施例4
一种自锁导电心肌补片的制备方法，具体步骤如下：
（1）将导电材料分散到微针材料的熔体中得到混合液体A；
其中，导电材料为聚吡咯粉末；微针材料为聚己内酯，熔体温度为80℃；混合液体A中导电材料的含量为12wt%；
（2）如图2所示，将步骤（1）制得的混合液体A浇筑到带有模具上的微针部位，在25℃下冷却固化12h形成导电微针；
（3）将与步骤（1）中相同的导电材料分散到含有热收缩聚合物单体的水溶液中，得到混合溶液B；
其中，热收缩聚合物单体为N，N-二乙基丙烯酰胺，热收缩聚合物单体的水溶液浓度为20wt%；混合溶液B与混合液体A中导电材料的含量相等；
（4）如图2所示，将步骤（3）制得的混合溶液B浇筑到模具上的基底部位，加入引发剂固化后形成导电心肌补片基底，脱模得到具有微针的自锁导电心肌补片；
其中，引发剂为质量比为1:1的过硫酸铵和偏重亚硫酸钠混合溶液，混合溶液中偏重亚硫酸钠的浓度为0.8wt%；固化温度为28℃，固化时间为12h；
制得的自锁导电心肌补片，包括具有热致收缩性的导电心肌补片基底与固定其上的若干导电微针；导电微针均匀分布于导电心肌补片基底的同一侧，且垂直于导电心肌补片基底所在平面；导电微针为圆柱状，端部为斜面针尖状，导电微针密度为2针/mm，导电微针直径为350μm，导电微针长度为1.8mm；导电微针的断裂强力为50cN；导电微针与导电心肌补片基底的粘合强度为30kPa；
将自锁导电心肌补片刺入37℃的离体猪心肌后15分钟，测得自锁后导电微针轴向与导电心肌补片基底所在平面的夹角为60°；自锁导电心肌补片的电导率为4*10-4S/cm，收缩形变率为55%，最大拔脱力为25cN。
实施例5
一种自锁导电心肌补片的制备方法，具体步骤如下：
（1）将导电材料分散到微针材料的熔体中得到混合液体A；
其中，导电材料为银纳米线；微针材料为聚己内酯，熔体温度为80℃；混合液体A中导电材料的含量为10wt%；
（2）如图2所示，将步骤（1）制得的混合液体A浇筑到模具上的微针部位，在25℃下冷却固化24h形成导电微针；
（3）将与步骤（1）中相同的导电材料分散到含有热收缩聚合物单体的水溶液中，得到混合溶液B；
其中，热收缩聚合物单体为N，N-二乙基丙烯酰胺，热收缩聚合物单体的水溶液浓度为5wt%；混合溶液B与混合液体A中导电材料的含量相等；
（4）如图2所示，将步骤（3）制得的混合溶液B浇筑到模具上的基底部位，加入引发剂固化后形成导电心肌补片基底，脱模得到具有微针的自锁导电心肌补片；
其中，引发剂为质量比为1:1的过硫酸铵和偏重亚硫酸钠混合溶液，偏重亚硫酸钠的浓度为0.8wt%；固化温度为28℃，固化时间为24h；
制得的自锁导电心肌补片，包括具有热致收缩性的导电心肌补片基底与固定其上的若干导电微针；导电微针均匀分布于导电心肌补片基底的同一侧，且垂直于导电心肌补片基底所在平面；导电微针为圆柱状，端部为斜面针尖状，导电微针密度为0.5针/mm，导电微针直径为400μm，导电微针长度为2mm；导电微针的断裂强力为55cN；导电微针与导电心肌补片基底的粘合强度为25kPa；
将自锁导电心肌补片刺入37℃的离体猪心肌后15分钟，测得自锁后导电微针轴向与导电心肌补片基底所在平面的夹角为75°；自锁导电心肌补片的电导率为5*10-4S/cm，收缩形变率为25%，最大拔脱力为12cN。
实施例6
一种自锁导电心肌补片的制备方法，具体步骤如下：
（1）将导电材料分散到微针材料的熔体中得到混合液体A；
其中，导电材料为碳纳米管；微针材料为聚己内酯，熔体温度为80℃；混合液体A中导电材料的含量为15wt%；
（2）如图2所示，将步骤（1）制得的混合液体A浇筑到模具上的微针部位，在25℃下冷却固化18h形成导电微针；
（3）将与步骤（1）中相同的导电材料分散到含有热收缩聚合物单体的水溶液中，得到混合溶液B；
其中，热收缩聚合物单体为N，N-二乙基丙烯酰胺，热收缩聚合物单体的水溶液浓度为10wt%；混合溶液B与混合液体A中导电材料的含量相等；
（4）如图2所示，将步骤（3）制得的混合溶液B浇筑到模具上的基底部位，加入引发剂固化后形成导电心肌补片基底，脱模得到具有微针的自锁导电心肌补片；
其中，引发剂为质量比为1:1的过硫酸铵和偏重亚硫酸钠混合溶液，混合溶液中偏重亚硫酸钠的浓度为1wt%；固化温度为28℃，固化时间为18h；
制得的自锁导电心肌补片，包括具有热致收缩性的导电心肌补片基底与固定其上的若干导电微针；导电微针均匀分布于导电心肌补片基底的同一侧，且垂直于导电心肌补片基底所在平面；导电微针为圆柱状，端部为斜面针尖状，导电微针密度为1针/mm，导电微针直径为460μm，导电微针长度为1.2mm；导电微针的断裂强力为70cN；导电微针与导电心肌补片基底的粘合强度为30kPa；
将自锁导电心肌补片刺入37℃的离体猪心肌后15分钟，测得自锁后导电微针轴向与导电心肌补片基底所在平面的夹角为70°；自锁导电心肌补片的电导率为8*10-4 S/cm，收缩形变率为30%，最大拔脱力为15cN。
实施例7
一种自锁导电心肌补片的制备方法，具体步骤如下：
（1）将导电材料分散到微针材料的溶液中得到混合溶液A；
其中，导电材料为聚吡咯粉末；微针材料为甲基丙烯酸酰化明胶，微针材料的溶液浓度为20wt%，微针材料的溶剂为水；混合溶液A中导电材料的含量为20wt%；
（2）如图2所示，将步骤（1）制得的混合溶液A浇筑到模具上的微针部位，在光引发剂2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮下光固化24h形成导电微针；其中，光引发剂2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮的用量为混合溶液A的0.5v/v%；
（3）将与步骤（1）中相同的导电材料分散到含有热收缩聚合物单体的水溶液中，得到混合溶液B；
其中，热收缩聚合物单体为N-异丙基丙烯酰胺，热收缩聚合物单体的水溶液浓度为15wt%；混合溶液B与混合溶液A中导电材料的含量相等；
（4）如图2所示，将步骤（3）制得的混合溶液B浇筑到模具上的基底部位，加入引发剂固化后形成导电心肌补片基底，脱模得到具有微针的自锁导电心肌补片；
其中，引发剂为质量比为1:1的四甲基乙二胺和偏重亚硫酸钠混合溶液，混合溶液中偏重亚硫酸钠的浓度为0.1wt%；固化温度为65℃，固化时间为24h；
制得的自锁导电心肌补片，包括具有热致收缩性的导电心肌补片基底与固定其上的若干导电微针；导电微针均匀分布于导电心肌补片基底的同一侧，且垂直于导电心肌补片基底所在平面；导电微针为圆柱状，端部为斜面针尖状，导电微针密度为1.5针/mm，导电微针直径为460μm，导电微针长度为1.4mm；导电微针的断裂强力为10cN；导电微针与导电心肌补片基底的粘合强度为30kPa；
将自锁导电心肌补片刺入37℃的离体猪心肌后15分钟，测得自锁后导电微针轴向与导电心肌补片基底所在平面的夹角为60°；自锁导电心肌补片的电导率为8*10-4S/cm，收缩形变率为55%，最大拔脱力为25cN。
实施例8
一种自锁导电心肌补片的制备方法，具体步骤如下：
（1）将导电材料分散到微针材料的溶液中得到混合溶液A；
其中，导电材料为银纳米线；微针材料为甲基丙烯酸酰化明胶，微针材料的溶液浓度为30wt%，微针材料的溶剂为水；混合溶液A中导电材料的含量为5wt%；
（2）如图2所示，将步骤（1）制得的混合溶液A浇筑到模具上的微针部位，在光引发剂2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮下光固化24h形成导电微针；其中，光引发剂2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮的用量为混合溶液A的0.5v/v%；
（3）将与步骤（1）中相同的导电材料分散到含有热收缩聚合物单体的水溶液中，得到混合溶液B；
其中，热收缩聚合物单体为N-异丙基丙烯酰胺，热收缩聚合物单体的水溶液浓度为20wt%；混合溶液B与混合溶液A中导电材料的含量相等；
（4）如图2所示，将步骤（3）制得的混合溶液B浇筑到模具上的基底部位，加入引发剂固化后形成导电心肌补片基底，脱模得到具有微针的自锁导电心肌补片；
其中，引发剂为质量比为1:1的四甲基乙二胺和偏重亚硫酸钠混合溶液，混合溶液中偏重亚硫酸钠的浓度为0.4wt%；固化温度为65℃，固化时间为24h；
制得的自锁导电心肌补片，包括具有热致收缩性的导电心肌补片基底与固定其上的若干导电微针；导电微针均匀分布于导电心肌补片基底的同一侧，且垂直于导电心肌补片基底所在平面；导电微针为圆柱状，端部为斜面针尖状，导电微针密度为2针/mm，导电微针直径为400μm，导电微针长度为1.6mm；导电微针的断裂强力为5cN；导电微针与导电心肌补片基底的粘合强度为35kPa；
将自锁导电心肌补片刺入37℃的离体猪心肌后15分钟，测得自锁后导电微针轴向与导电心肌补片基底所在平面的夹角为70°；自锁导电心肌补片的电导率为1*10-4 S/cm，收缩形变率为30%，最大拔脱力为15cN。
实施例9
一种自锁导电心肌补片的制备方法，具体步骤如下：
（1）将导电材料分散到微针材料的溶液中得到混合溶液A；
其中，导电材料为碳纳米管；微针材料为甲基丙烯酸酰化明胶，微针材料的溶液浓度为50wt%，微针材料的溶剂为水；混合溶液A中导电材料的含量为15wt%；
（2）如图2所示，将步骤（1）制得的混合溶液A浇筑到模具上的微针部位，在光引发剂2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮下光固化24h形成导电微针；其中，光引发剂2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮的用量为混合溶液A的2v/v%；
（3）将与步骤（1）中相同的导电材料分散到含有热收缩聚合物单体的水溶液中，得到混合溶液B；
其中，热收缩聚合物单体为N-异丙基丙烯酰胺，热收缩聚合物单体的水溶液浓度为5wt%；混合溶液B与混合溶液A中导电材料的含量相等；
（4）如图2所示，将步骤（3）制得的混合溶液B浇筑到模具上的基底部位，加入引发剂固化后形成导电心肌补片基底，脱模得到具有微针的自锁导电心肌补片；
其中，引发剂为质量比为1:1的四甲基乙二胺和偏重亚硫酸钠混合溶液，混合溶液中偏重亚硫酸钠的浓度为0.4wt%；固化温度为65℃，固化时间为24h；
制得的自锁导电心肌补片，包括具有热致收缩性的导电心肌补片基底与固定其上的若干导电微针；导电微针均匀分布于导电心肌补片基底的同一侧，且垂直于导电心肌补片基底所在平面；导电微针为圆柱状，端部为斜面针尖状，导电微针密度为0.5针/mm，导电微针直径为350μm，导电微针长度为1.8mm；导电微针的断裂强力为8cN；导电微针与导电心肌补片基底的粘合强度为20kPa；
将自锁导电心肌补片刺入37℃的离体猪心肌后15分钟，测得自锁后导电微针轴向与导电心肌补片基底所在平面的夹角为80°；自锁导电心肌补片的电导率为5*10-4S/cm，收缩形变率为15%，最大拔脱力为8cN。
实施例10
一种自锁导电心肌补片的制备方法，具体步骤如下：
（1）将导电材料分散到微针材料的溶液中得到混合溶液A；
其中，导电材料为聚吡咯粉末；微针材料为聚乙二醇二丙烯酸酯，微针材料的溶液浓度为30wt%，微针材料的溶剂为水；混合溶液A中导电材料的含量为12wt%；
（2）如图2所示，将步骤（1）制得的混合溶液A浇筑到模具上的微针部位，在光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮下光固化40s形成导电微针；其中，光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的用量为混合溶液B的0.5v/v%；
（3）将与步骤（1）中相同的导电材料分散到含有热收缩聚合物单体的水溶液中，得到混合溶液B；
其中，热收缩聚合物单体为N-异丙基丙烯酰胺，热收缩聚合物单体的水溶液浓度为10wt%；混合溶液B与混合溶液A中导电材料的含量相等；
（4）如图2所示，将步骤（3）制得的混合溶液B浇筑到模具上的基底部位，加入引发剂固化后形成导电心肌补片基底，脱模得到具有微针的自锁导电心肌补片；
其中，引发剂为质量比为1:1的四甲基乙二胺和偏重亚硫酸钠混合溶液，混合溶液中偏重亚硫酸钠的浓度为0.8wt%；固化温度为65℃，固化时间为40s；
制得的自锁导电心肌补片，包括具有热致收缩性的导电心肌补片基底与固定其上的若干导电微针；导电微针均匀分布于导电心肌补片基底的同一侧，且垂直于导电心肌补片基底所在平面；导电微针为圆柱状，端部为斜面针尖状，导电微针密度为1针/mm，导电微针直径为300μm，导电微针长度为2mm；导电微针的断裂强力为60cN；导电微针与导电心肌补片基底的粘合强度为25kPa；
将自锁导电心肌补片刺入37℃的离体猪心肌后15分钟，测得自锁后导电微针轴向与导电心肌补片基底所在平面的夹角为60°；自锁导电心肌补片的电导率为4*10-4 S/cm，收缩形变率为55%，最大拔脱力为25cN。
实施例11
一种自锁导电心肌补片的制备方法，具体步骤如下：
（1）将导电材料分散到微针材料的溶液中得到混合溶液A；
其中，导电材料为银纳米线；微针材料为聚乙二醇二丙烯酸酯，微针材料的溶液浓度为50wt%，微针材料的溶剂为水；混合溶液A中导电材料的含量为12wt%；
（2）如图2所示，将步骤（1）制得的混合溶液A浇筑到模具上的微针部位，在光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮下光固化40s形成导电微针；其中，光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮用的量为混合溶液B的1v/v%；
（3）将与步骤（1）中相同的导电材料分散到含有热收缩聚合物单体的水溶液中，得到混合溶液B；
其中，热收缩聚合物单体为N-异丙基丙烯酰胺，热收缩聚合物单体的水溶液浓度为15wt%；混合溶液B与混合溶液A中导电材料的含量相等；
（4）如图2所示，将步骤（3）制得的混合溶液B浇筑到模具上的基底部位，加入引发剂固化后形成导电心肌补片基底，脱模得到具有微针的自锁导电心肌补片；
其中，引发剂为质量比为1:1的四甲基乙二胺和偏重亚硫酸钠混合溶液，混合溶液中偏重亚硫酸钠的浓度为0.8wt%；固化温度为65℃，固化时间为40s；
制得的自锁导电心肌补片，包括具有热致收缩性的导电心肌补片基底与固定其上的若干导电微针；导电微针均匀分布于导电心肌补片基底的同一侧，且垂直于导电心肌补片基底所在平面；导电微针为圆柱状，端部为斜面针尖状，导电微针密度为1.5针/mm，导电微针直径为250μm，导电微针长度为1.2mm；导电微针的断裂强力为100cN；导电微针与导电心肌补片基底的粘合强度为28kPa；
将自锁导电心肌补片刺入37℃的离体猪心肌后15分钟，测得自锁后导电微针轴向与导电心肌补片基底所在平面的夹角为65°；自锁导电心肌补片的电导率为7*10-4 S/cm，收缩形变率为45%，最大拔脱力为20cN。
实施例12
一种自锁导电心肌补片的制备方法，具体步骤如下：
（1）将导电材料分散到微针材料的溶液中得到混合溶液A；
其中，导电材料为碳纳米管；微针材料为聚乙二醇二丙烯酸酯，微针材料的溶液浓度为80wt%，微针材料的溶剂为水；混合溶液A中导电材料的含量为20wt%；
（2）如图2所示，将步骤（1）制得的混合溶液A浇筑到模具上的微针部位，在光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮下光固化40s形成导电微针；其中，光引发剂2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的用量为混合溶液B的2v/v%；
（3）将与步骤（1）中相同的导电材料分散到含有热收缩聚合物单体的水溶液中，得到混合溶液B；
其中，热收缩聚合物单体为N-异丙基丙烯酰胺，热收缩聚合物单体的水溶液浓度为20wt%；混合溶液B与混合溶液A中导电材料的含量相等；
（4）如图2所示，将步骤（3）制得的混合溶液B浇筑到模具上的基底部位，加入引发剂固化后形成导电心肌补片基底，脱模得到具有微针的自锁导电心肌补片；
其中，引发剂为质量比为1:1的四甲基乙二胺和偏重亚硫酸钠混合溶液，混合溶液中偏重亚硫酸钠的浓度为1wt%；固化温度为65℃，固化时间为40s；
制得的自锁导电心肌补片，包括具有热致收缩性的导电心肌补片基底与固定其上的若干导电微针；导电微针均匀分布于导电心肌补片基底的同一侧，且垂直于导电心肌补片基底所在平面；导电微针为圆柱状，端部为斜面针尖状，导电微针密度为2针/mm，导电微针直径为200μm，导电微针长度为1.6mm；导电微针的断裂强力为160cN；导电微针与导电心肌补片基底的粘合强度为30kPa；
将自锁导电心肌补片刺入37℃的离体猪心肌后15分钟，测得自锁后导电微针轴向与导电心肌补片基底所在平面的夹角为75°；自锁导电心肌补片的电导率为1*10-3 S/cm，收缩形变率为20%，最大拔脱力为10cN。
探究实施例1~12的自锁导电心肌补片对心肌修复的影响，步骤如下：
（1）用中度乙醚麻醉大鼠，进行左胸切口以暴露心脏，然后在左心耳下方2mm处用8-0＃缝合线结扎左冠状动脉，以建立大鼠心肌梗塞模型，如图1所示；
（2）将心肌梗死小鼠分为两组，其中一组植入自锁心肌补片为实验组，未进行任何操作的为对照组；
（3）2周后，使用超声心动图观察大鼠心脏功能，处死大鼠，收集心脏并在4℃下用4％多聚甲醛固定，并在乙醇中脱水，对心肌组织切片进行Masson三色染色，以观察纤维化组织、梗死面积和左室壁厚度的变化；
实验结果表明，自锁导电心肌补片的植入能够提高大鼠梗死心脏的射血分数和左室短轴缩短率，此外，收缩期左心室内部尺寸明显减小，并伴随着纤维化组织和梗死面积的减少。
Claims (9)
1.一种自锁导电心肌补片，其特征在于：包括导电心肌补片基底与固定其上的若干导电微针；
导电微针均匀分布于导电心肌补片基底的同一侧，且垂直于导电心肌补片基底所在平面；
导电心肌补片基底具有热致收缩性，且低临界转变温度为25~37℃，收缩变形率为10~60%；
导电微针与导电心肌补片基底的粘合强度大于或等于20kPa；
自锁后导电微针轴向与导电心肌补片基底所在平面的夹角为40~90°；
自锁导电心肌补片的制备方法包括如下步骤：
（1）将导电材料分散到微针材料的溶液中或熔体中得到混合液体A；
（2）将混合液体A浇筑到模具底端微针所在部位，冷却固化或光固化形成导电微针；
（3）将导电材料分散到含有热收缩聚合物单体的水溶液中，得到混合溶液B；
（4）将混合溶液B浇筑到模具上的基底部位，加入引发剂固化后形成导电心肌补片基底，脱模得到具有导电微针的导电心肌补片；
导电材料为导电高分子材料、碳纳米材料或金属纳米材料；
微针材料为聚乳酸、聚己内酯、甲基丙烯酸酰化明胶或聚乙二醇二丙烯酸酯；
热收缩聚合物单体为N，N-二乙基丙烯酰胺或N-异丙基丙烯酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种自锁导电心肌补片，其特征在于，自锁导电心肌补片的电导率为10-5~10-3 S/cm。
3.根据权利要求2所述的一种自锁导电心肌补片，其特征在于，导电微针端部为斜面针尖状；导电微针密度为0.5~2针/mm，导电微针直径为200~460μm，导电微针长度为1.2~2mm；
导电微针的断裂强力大于或等于5 cN。
4.根据权利要求3所述的一种自锁导电心肌补片，其特征在于，自锁导电心肌补片的最大拔脱力为5~30cN。
5.根据权利要求1所述的一种自锁导电心肌补片，其特征在于，微针材料为聚乳酸时，熔体温度为200℃；
微针材料为聚己内酯时，熔体温度为80℃；
微针材料为甲基丙烯酸酰化明胶时，微针材料的溶液浓度为20~50wt%，其溶剂为水；
微针材料为聚乙二醇二丙烯酸酯时，微针材料的溶液浓度为30~80wt%，其溶剂为水。
6.根据权利要求5所述的一种自锁导电心肌补片，其特征在于，微针材料为聚乳酸或聚己内酯时，步骤（2）中固化方式为冷却固化，温度为25℃，时间为12~24小时；
微针材料为甲基丙烯酸酰化明胶时，步骤（2）中固化方式为光固化，光固化时间为24小时，光引发剂为2-羟基-4-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，光引发剂的用量为混合液体A的0.1~2 v/v %；
微针材料为聚乙二醇二丙烯酸酯时，步骤（2）中固化方式为光固化，光固化时间为40秒，光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮，光引发剂的用量为混合液体A的0.1~2 v/v%。
7.根据权利要求6所述的一种自锁导电心肌补片，其特征在于，混合液体A与混合溶液B中导电材料的含量相等，均为1~20wt%。
8.根据权利要求7所述的一种自锁导电心肌补片，其特征在于，热收缩聚合物单体的水溶液浓度为5~20wt%。
9.根据权利要求8所述的一种自锁导电心肌补片，其特征在于，当热收缩聚合物单体为N，N-二乙基丙烯酰胺时，步骤（4）中引发剂为过硫酸铵和偏重亚硫酸钠混合溶液，混合溶液中过硫酸铵和偏重亚硫酸钠的质量比为1:1，偏重亚硫酸钠的浓度为0.1~1wt%；固化温度为28℃，固化时间为1~24小时；
当热收缩聚合物单体为N-异丙基丙烯酰胺时，步骤（4）中引发剂为四甲基乙二胺和偏重亚硫酸钠的混合溶液，混合溶液中四甲基乙二胺和偏重亚硫酸钠的质量比为1:1，偏重亚硫酸钠的浓度为0.1~1wt%；固化温度为65℃，固化时间为1~24小时。
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