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CN115175905B - Zeste增强子同源物2抑制剂及其用途 - Google Patents

Zeste增强子同源物2抑制剂及其用途 Download PDF

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CN115175905B
CN115175905B CN202180012081.5A CN202180012081A CN115175905B CN 115175905 B CN115175905 B CN 115175905B CN 202180012081 A CN202180012081 A CN 202180012081A CN 115175905 B CN115175905 B CN 115175905B
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Tibet Haisike Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明公开一种式(I)的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，或含它们的药物组合物，及其作为EZH2抑制剂在制备治疗相关疾病的药物中的用途，式(I)中各基团与说明书定义一致。

Description

ZESTE增强子同源物2抑制剂及其用途
技术领域
本发明属于药物领域，尤其涉及一种具有EZH2抑制活性的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，及其在制备治疗相关疾病的药物中的用途。
背景技术
癌症的治疗方法目前主要包括放射疗法、手术疗法、药物疗法，靶向病灶的药物治疗已经成为当今临床肿瘤治疗的主要手段，但是由于肿瘤细胞耐药性产生快，现阶段人们对于肿瘤的转移与复发基本仍是束手无策。
赖氨酸甲基转移酶能够对组蛋白和非组蛋白进行甲基化修饰，其异常表达与多种肿瘤的发生密切相关，十几年来一度成为表观遗传领域的一个热点。靶向赖氨酸甲基转移酶，逆转异常的组蛋白或非组蛋白甲基化水平被视为肿瘤治疗的又一新方法。PRC2(polycomb repressive complex 2)是一种多亚基蛋白的复合物，由EZH1(Enhancer ofzeste homologue 1,KMT6B)或EZH2(Enhancer of zeste homologue 2,KMT6A)、SUZ12(Suppressor of zeste 12)、EED(Embyronic ectoderm development)组成，用于催化H3K27三甲基化。PCR2复合物通过EZH2的SET结构域对核小体蛋白H3K9、27位赖氨酸进行甲基化修饰，然后触发PCR1复合物在特定基因位点聚集从而沉默靶基因(CDKN1C、CDH1、RUNX3等)，促进细胞增殖。研究表明无论EZH2过表达或者发生SET区域突变(Y641F、Y641N、A687V、A677G点突变)都导致H3K27me3的异常升高，促进多种类型肿瘤的生长发展，如乳腺癌、前列腺癌、白血病等。
发明内容
本发明提供的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，对EZH2具有抑制作用，能抑制细胞增殖，具有良好的药代动力学特征，高的生物利用度，安全性好，毒副作用小，对CYP酶无抑制，能具有口服给药，吸收快，清除率高。
本发明提供了一种具有EZH2抑制活性的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，所述化合物如式(I)所示，
其中，R1选自H、D、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基或者卤代C1-4烷基；在某些实施方案中，R1选自H、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基或者卤代C1-4烷基；在某些实施方案中，R1选自C1-4烷基、C3-6环烷基；在某些实施方案中，R1选自C1-4烷基；在某些实施方案中，R1选自甲基；在某些实施方案中，R1选自环丙基；在某些实施方案中，R1选自H；
R2选自H、D或者C1-4烷基；在某些实施方案中，R2选自H或者C1-4烷基；在某些实施方案中，R2选自H；在某些实施方案中，R2选自甲基；
R3选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-6杂环烷基、C3-6环烷基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个以下基团取代：D、OH、CN、氨基、卤素；在某些实施方案中，R3选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-6杂环烷基、C3-6环烷基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个以下基团取代：OH、氰基、氨基、卤素；在某些实施方案中，R3选自C1-6烷基、3-6杂环烷基、C3-6环烷基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个以下基团取代：OH、卤素；在某些实施方案中，R3选自甲基、羟乙基、氧杂环丁基、 在某些实施方案中，R3选自甲基；
作为选择，R1和R2形成3-6元环烷基，所述的环烷基任选被1-3个卤素、D、CN、OH、氨基、C1-4烷基取代；在某些实施方案中，R1和R2形成3-6元环烷基，所述的环烷基任选被1-3个卤素取代；在某些实施方案中，R1和R2形成环戊基；
或者
作为选择，R2和R3形成3-6元杂环烷基(R2和R3与所连接的原子一起形成3-6元杂环烷基)，所述的杂环烷基任选被1-3个卤素、D、OH、氨基、C1-4烷基、CN取代；在某些实施方案中，R2和R3形成3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个卤素、OH、氨基取代；在某些实施方案中，R2和R3形成硫杂环戊基；
R4、R5各自独立地选自H、D、卤素、C1-4烷基；在某些实施方案中，R4、R5各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基；在某些实施方案中，R4、R5各自独立地选自H；
R4'、R5’与连接的共同碳原子形成C3-6碳环，或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的3-7元杂环烷基；在某些实施方案中，R4'、R5’与连接的共同碳原子形成氧杂环丁基；
或者
R4'与R5’共同形成＝O；
R6选自H、D、C1-4烷基；在某些实施方案中，R6选自H；
R7选自H、D或者卤素；在某些实施方案中，R7选自H、Cl、F；在某些实施方案中，R7选自H；在某些实施方案中，R7不存在；
R8选自H、D、CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、-NR8aR8b-、-NR8a-C(O)-C1-4烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6杂环烷基、6-12元芳基、5-10元杂芳基、-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、D、C1-4烷基、OH、CN、氨基取代；在某些实施方案中，R8选自H、卤素、C3-6环烷基、3-6杂环烷基、C1-4烷氧基、-Si(C1-4烷基)3，所述的烷氧基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个卤素取代；在某些实施方案中，R8选自卤素；在某些实施方案中，R8选自Cl、环烷基、氧杂环丁基、甲氧基、在某些实施方案中，R8选自Cl；或者
R7、R8与相连的原子一起形成C3-6环烷基、3-6杂环烷基、6-12元芳基、5-10元杂芳基，所述的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、D、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基取代；在某些实施方案中，R7、R8与相连的原子一起形成C3-6环烷基、3-6杂环烷基、6-12元芳基、5-10元杂芳基，所述的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基取代；在某些实施方案中，R7、R8与相连的原子一起形成5元环烷基、5元杂环烷基、5元杂环芳基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个C1-4烷基、卤代C1-4烷基取代；
R8a、R8b各自独立地选自H、D、卤素、C1-4烷基、OH、CN；在某些实施方案中，R8a、R8b各自独立地选自H或C1-4烷基；
R9选自C1-4烷基、C2-6炔基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、环烷基、烷氧基任选被1-3个卤素、D、CN、OH、C1-4烷基取代；在某些实施方案中，R9选自C1-4烷基；在某些实施方案中，R9选自甲基、环丙基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、三氟甲氧基；在某些实施方案中，R9选自甲基；
R10选自C1-4烷基，所述的烷基任选被1-3个卤素、D、CN、OH、-O-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代；在某些实施方案中，R10选自甲基，所述甲基任选被1-3个-Si(C1-4烷基)3取代；在某些实施方案中，R10选自甲基、乙基，所述的甲基、乙基任选被三甲基硅基取代；在某些实施方案中，R10选自甲基、乙基；在某些实施方案中，R10选自甲基；
B为含有0-3个选自N、S、O、Si杂原子的3-12元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选地被1-3个选自＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、氨基、-C(O)C1-4烷基、羟基和卤素的基团取代；在某些实施方案中，B为含有0-3个选自N、S、O杂原子的4-10元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选地被1-3个选自＝O、C1-4烷基的基团取代；在某些实施方案中，B为N杂环环己基；在某些实施方案中，B为环己基；在某些实施方案中，B为N杂环环己基；在某些实施方案中，B为
作为选择，B环所述碳环或杂环的同一碳原子上的两个取代基与连接的碳原子一起形成C3-6碳环或3-6杂环烷基；
R11为选自卤素、＝O、OH、CN、＝N-R11d、-ORb、-C(O)R11c、-(CH2)n-NR11a-C(O)R11c、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-C3-12环烷基、-(CH2)n-(3-12元杂环烷基)、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-S(O)2NR11aR11b、-S(O)2R11c、-(CH2)n-C(O)NR11aR11b、-(CH2)n-NR11aR11b，所述的CH2、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自以下基团取代：卤素、D、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、＝O、CN、OH、-NR11a'R11b'、-C(O)-NR11a'R11b'、-C(O)C1-4烷基、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、C3-6环烷基、3-12元杂环烷基、-O-(CH2)n-C3-6环烷基，所述的CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自Ra的基团取代；在某些实施例中，R11选自卤素、＝O、OH、CN、＝N-R11d、-ORb、-C(O)R11c、-(CH2)n-NR11a-C(O)R11c、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-C3-12环烷基、-(CH2)n-(3-12元杂环烷基)、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-S(O)2NR11aR11b、-S(O)2R11c、-(CH2)n-C(O)NR11aR11b、-(CH2)n-NR11aR11b，所述的CH2、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自以下基团取代：卤素、D、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、＝O、CN、OH、-NR11a'R11b'、-C(O)-NR11a'R11b'、-C(O)C1-4烷基、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、C3-6环烷基、3-12元杂环烷基、-O-(CH2)n-C3-6环烷基取代，所述的CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自Ra的基团取代；在某些实施例中，R11选自-NR11aR11b、＝N-R11d、-ORb、-C(O)R11c、C2-6炔基、6-12元芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代；在某些实施方案中，R11选自-NR11aR11b、＝N-R11d、-ORb、-C(O)R11c、C2-6炔基、6-12元芳基、5-10元杂芳基，所述的芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基取代；在某些实施方案中，R11选自-NR11aR11b、-C(O)R11c、6-12元芳基、5-10元杂芳基，所述的芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基取代；在某些实施方案中，R11选自-NR11aR11b、-C(O)R11c、5-10元杂芳基，所述的杂芳基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基取代；在某些实施方案中，R11选自-NR11aR11b；在某些实施方案中，R11选自-C(O)R11c；在某些实施方案中，R11选自5-10元杂芳基，所述的杂芳基任选被1-3个C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基取代；
R11a、R11b各自独立地选自H、D、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)R11c、-C(O)-(CH2)n-R11c、-S(O)2-NR11a'R11b'、-S(O)2R11c、-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-12元杂芳基)、-(CH2)n-C3-12环烷基、-(CH2)n-(3-12元杂环烷基)、-S(O)2C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；在某些实施例中，R11a、R11b各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)R11c、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-S(O)2C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；在某些实施方案中，R11a、R11b各自独立地选自H、C1-4烷基、-C(O)R11c、5-12元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-S(O)2C1-4烷基，所述的烷基、烷氧基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；在某些实施方案中，R11a选自H、C1-4烷基；在某些实施方案中，R11b选自-C(O)R11c、5-12元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-S(O)2C1-4烷基，所述的杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；在某些实施方案中，R11b选自-C(O)R11c；在某些实施方案中，R11b选自5-12元杂芳基，所述的杂芳基任选被1-3个Ra取代；在某些实施方案中，R11b选自C3-6环烷基，所述的环烷基任选被1-3个Ra取代；在某些实施方案中，R11b选自3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个Ra取代；
作为选择，R11a、R11b与连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个Rc取代；在某些实施例中，R11a、R11b与连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代；在某些实施方案中，R11a、R11b与连接的氮原子一起形成氮杂环丁基，任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)取代；
R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-C1-4烷氧基、氨基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-(3-6元杂环烷基)、-O-C1-4烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-12元杂芳基)、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-Si(C1-4烷基)3取代；在某些实施例中，R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-O-C1-4烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、杂环烷基、环烷基任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-Si(C1-4烷基)3取代；在某些实施方案中，R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、3-6元杂环烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的杂环烷基、环烷基任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-Si(C1-4烷基)3取代；在某些实施方案中，R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-NH(3-6元杂环烷基)、3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基、环烷基任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)取代；在某些实施方案中，R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基；在某些实施方案中，R11c选自-NHC1-4烷基、-NH(3-6元杂环烷基)、3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基、烷基任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)取代；在某些实施方案中，R11c选自-NHC1-4烷基、-NH(3-6元杂环烷基)、3-6元杂环烷基；
R11d选自-O-Ra；在某些实施方案中，R11d选自-O-(3-6杂环烷基)；
Ra选自卤素、D、OH、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S(O)2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、6-12元芳基、5-12元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、D、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基取代；在某些实施例中，Ra选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S(O)2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基任选被1-3个卤素、氰基、羟基取代；在某些实施方案中，Ra选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6炔基、-S(O)2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基，所述的烷基、烷氧基任选被1-3个卤素、氰基、羟基取代；
Rb选自-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-12元杂芳基)、-(CH2)n-(3-6元杂环烷基)、-(CH2)n-C3-6环烷基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C(O)-NR11a'R11b'，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、烯基、炔基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、CN、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代；在某些实施例中，Rb选自6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个卤素取代；在某些实施方案中，Rb选自C3-6环烷基，所述的环烷基任选被1-3个卤素取代；
Rc选自卤素、＝O、CN、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)-NR11a'R11b'、3-6元杂环烷基、-C3-6环烷基、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-(CH2)n-C3-6环烷基、-O-(CH2)n-(3-6元杂环烷基)、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个卤素、D、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代；在某些实施例中，Rc选自CN、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)-NR11a'R11b'、3-6元杂环烷基、-C3-6环烷基、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-(CH2)n-C3-6环烷基、-O-(CH2)n-(3-6元杂环烷基)、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个卤素、C1-4烷基取代；在某些实施例中，Rc选自甲氧基、乙氧基、氰基、-N(CH3)2、-CH2-甲氧基、羟基、-O-(CH2)2-C3-6环烷基、-C(O)N(CH3)2、5-6元杂环烷基、-Si(CH3)3、-O-CD3；在一些实施例中，Rc选自
R11a'、R11b'各自独立地选自H、D、C1-4烷基、卤素、CN、OH；在一些实施例中，R11a'、R11b'各自独立地选自H；
作为选择，R11a'、R11b'与连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个卤素、D、CN、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基取代；在一些实施例中，R11a'、R11b'与连接的氮原子一起形成5-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基取代；
X选自-C-或者-N-；在某些实施方案中，X选自-C-；在某些实施方案中，X为N，条件是，X为N时，R7不存在；
n选自0、1、2、3、4、5；在某些实施方案中，n选自0、1、2、3；在某些实施方案中，n选自0、1；
条件是，式(I)化合物不选自以下化合物：当R1选自甲基，R2选自H，R3选自甲基，R4、R5选自H，R4'、R5’与连接的碳原子形成＝O，R6、R7选自H，X选自-C-，R8选自Cl，R9选自甲基，R10选自甲基，Y选自-CH-时：
(1)R11选自-N(CH3)2、或者
(2)若R11a、R11b与氮原子一起形成氮杂环丁基或者R11选自氮杂环丁基，则氮杂环丁基被如下取代基取代：F、二氟甲氧基、环丙基氧基、甲氧基。
本发明方案一涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
其中，R1选自H、D、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基或者卤代C1-4烷基；
R2选自H、D或者C1-4烷基；
R3选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-6杂环烷基、C3-6环烷基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个以下基团取代：D、OH、CN、氨基、卤素；
作为选择，R1和R2形成3-6元环烷基，所述的环烷基任选被1-3个卤素、D、CN、OH、氨基、C1-4烷基取代；或者
作为选择，R2和R3形成3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个卤素、D、OH、氨基、C1-4烷基、CN取代；
R4、R5各自独立地选自H、D、卤素、C1-4烷基；
R4'、R5’与连接的共同碳原子形成C3-6碳环，或者含有1-3个选自N、S、O杂原子的3-7元杂环烷基；或者
R4'与R5’共同形成＝O；
R6选自H、D、C1-4烷基；
R7选自H、D或者卤素；
R8选自H、D、CN、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、-NR8aR8b-、-NR8a-C(O)-C1-4烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6杂环烷基、6-12元芳基、5-10元杂芳基、-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、D、C1-4烷基、OH、CN、氨基取代；或者
R7、R8与相连的原子一起形成C3-6环烷基、3-6杂环烷基、6-12元芳基、5-10元杂芳基，所述的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、D、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基取代；
R8a、R8b各自独立地选自H、D、卤素、C1-4烷基、OH、CN；
R9选自C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、环烷基、烷氧基任选被1-3个卤素、D、CN、OH、C1-4烷基取代；
R10选自C1-4烷基，所述的烷基任选被1-3个卤素、D、CN、OH、-O-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代；
B为含有0-3个选自N、S、O、Si杂原子的3-12元碳环或杂环，所述碳环或杂环任选地被1-3个选自＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、氨基、-C(O)C1-4烷基、羟基和卤素的基团取代；作为选择，所述碳环或杂环同一碳原子上的两个取代基与连接的碳原子一起形成C3-6碳环或3-6杂环烷基；
R11为选自卤素、＝O、OH、CN、＝N-R11d、-ORb、-C(O)R11c、-(CH2)n-NR11a-C(O)R11c、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-C3-12环烷基、-(CH2)n-(3-12元杂环烷基)、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-S(O)2NR11aR11b、-S(O)2R11c、-(CH2)n-C(O)NR11aR11b、-(CH2)n-NR11aR11b，所述的CH2、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自以下基团取代：卤素、D、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、＝O、CN、OH、-NR11a'R11b'、-C(O)-NR11a'R11b'、-C(O)C1-4烷基、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、C3-6环烷基、3-12元杂环烷基、-O-(CH2)n-C3-6环烷基，所述的CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自Ra的基团取代；
R11a、R11b各自独立地选自H、D、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)R11c、-C(O)-(CH2)n-R11c、-S(O)2-NR11a'R11b'、-S(O)2R11c、-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-12元杂芳基)、-(CH2)n-C3-12环烷基、-(CH2)n-(3-12元杂环烷基)、-S(O)2C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；
作为选择，R11a、R11b与连接的氮原子一起形成3-12元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个Rc取代；
R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-C1-4烷氧基、氨基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-(3-6元杂环烷基)、-O-C1-4烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-12元杂芳基)、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-Si(C1-4烷基)3取代；
R11d选自-O-Ra；
Ra选自卤素、D、OH、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S(O)2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、6-12元芳基、5-12元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、D、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基取代；
Rb选自-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-12元杂芳基)、-(CH2)n-(3-6元杂环烷基)、-(CH2)n-C3-6环烷基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C(O)-NR11a'R11b'，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、烯基、炔基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、CN、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代；
Rc选自卤素、＝O、CN、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)-NR11a'R11b'、3-6元杂环烷基、-C3-6环烷基、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-(CH2)n-C3-6环烷基、-O-(CH2)n-(3-6元杂环烷基)、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个卤素、D、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代；
R11a'、R11b'各自独立地选自H、D、C1-4烷基、卤素、CN、OH；
作为选择，R11a'、R11b'与连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个卤素、D、CN、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基取代；
X选自-C-或者-N-；条件是，当X选自N时，R7不存在；
n选自0、1、2、3、4、5。
本发明方案二，涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，所述化合物具有式(I-a)结构：
其中，R1选自H、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基或者卤代C1-4烷基；
R2选自H或者C1-4烷基；
R3选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3-6杂环烷基、C3-6环烷基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个以下基团取代：OH、氰基、氨基、卤素；
作为选择，R1和R2形成3-6元环烷基，所述的环烷基任选被1-3个卤素取代；或者
作为选择，R2和R3形成3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个卤素、OH、氨基取代；
R4、R5各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基；
R4'、R5’与连接的共同碳原子形成3-5元杂环烷基；或者
R4'与R5’共同形成＝O；
R6选自H、C1-4烷基；
R7选自H或者卤素；
R8选自H、卤素、C3-6环烷基、3-6杂环烷基、C1-4烷氧基、-Si(C1-4烷基)3，所述的烷氧基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个卤素取代；或者
R7、R8与相连的原子一起形成C3-6环烷基、3-6杂环烷基、6-12元芳基、5-10元杂芳基，所述的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基取代；
R9选自C1-4烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、环烷基、烷氧基任选被1-3个卤素取代；
R10选自C1-4烷基，所述的烷基任选被1-3个卤素、-Si(C1-4烷基)3取代；
R11选自-NR11aR11b、＝N-R11d、-ORb、-C(O)R11c、C2-6炔基、6-12元芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代；
R11a、R11b各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)R11c、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-S(O)2C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；
作为选择，R11a、R11b与连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代；
R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-O-C1-4烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、杂环烷基、环烷基任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-Si(C1-4烷基)3取代；
R11d选自-O-(3-6杂环烷基)；
Ra选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S(O)2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基任选被1-3个卤素、氰基、羟基取代；
Rb选自6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个卤素、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代；
X选自-C-或者-N-；
Y选自-CH-或者-N-；
n选自0、1、2、3；
条件是，式(I)化合物不选自以下化合物：当R1选自甲基，R2选自H，R3选自甲基，R4、R5选自H，R4'、R5’与连接的碳原子形成＝O，R6、R7选自H，X选自-C-，R8选自Cl，R9选自甲基，R10选自甲基，Y选自C时：
(1)R11选自-N(CH3)2、或者
(2)若R11a、R11b与氮原子一起形成氮杂环丁基或者R11选自氮杂环丁基，则氮杂环丁基被如下取代基取代：F、二氟甲氧基、环丙基氧基、甲氧基。
本发明方案三，涉及式(I)所示化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
R4、R5各自独立地选自H或者D；
R4'与R5’共同形成＝O；
R6选自H；
其余基团定义同方案一或方案二。
本发明方案四，涉及式(I)所示化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，所述化合物具有式(I-1)结构：
条件是，当R1选自甲基，R2选自H，R3选自甲基，R4、R5选自H，R6、R7选自H，X选自-C-，R8选自Cl，R9选自甲基，R10选自甲基，Y选自-CH-时，R11不选自-N(CH3)2、三氟乙基、被以下基团取代的F、二氟甲氧基、环丙基氧基、甲氧基；
Y选自-CH-或者-N-；
其余基团定义同方案一。
本发明方案五，涉及式(I)所示化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
B为4-5元碳环、含有0-3个选自N、S、O、Si杂原子的6-12元螺环、含有0-3个选自N、S、O、Si杂原子的5-10元桥环、含有0-3个选自N、S、O、Si杂原子的5-10元并环、或4-5元杂环，所述碳环、螺环、桥环、并环或杂环任选地被1-3个选自＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、氨基、-C(O)C1-4烷基、羟基和卤素的基团取代；
其余基团定义同方案一。
本发明方案六，涉及式(I)所示化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
B为4-5元环烷基、含有0-3个选自N、S、O、Si杂原子的8-11元螺环、含有0-3个选自N、S、O、Si杂原子的5-8元桥环、含有0-3个选自N、S、O、Si杂原子的6-10元并环、4-5元杂环烷基，所述碳环、螺环、桥环、并环或杂环任选地被1-3个选自＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基和卤素的基团取代；
其余基团定义同方案五。
本发明方案七，涉及式(I)所示化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
B为含有0-3个选自N、S、O、Si杂原子的8-10元螺环、含有0-3个选自N、S、O、Si杂原子的6-8元桥环或含有0-3个选自N、S、O、Si杂原子的8-10元并环，所述螺环、桥环、并环任选地被1-3个选自＝O、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基和卤素的基团取代；
其余基团定义同方案五或方案六。
本发明方案八，涉及式(I)所示化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
R1选自C1-4烷基、C3-6环烷基或者卤代C1-4烷基；
R2选自H；
R3选自C1-6烷基、3-6杂环烷基、C3-6环烷基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个以下基团取代：OH、卤素；
作为选择，R1和R2形成3-6元环烷基；或者
作为选择，R2和R3形成3-6元杂环烷基；
其他基团定义同方案一至方案七任一方案。
本发明方案九，涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
R7选自H；
R8选自卤素、C3-6环烷基、3-6杂环烷基、C1-4烷氧基、-Si(C1-4烷基)3，所述的烷氧基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个卤素取代；或者
R7、R8与相连的原子一起形成5元环烷基、5元杂环烷基、5元杂环芳基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个C1-4烷基、卤代C1-4烷基取代；
R9选自C1-4烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、环烷基、烷氧基任选被1-3个卤素取代；
R10选自甲基，所述甲基任选被1-3个-Si(C1-4烷基)3取代；
其他基团定义同方案一至方案八任一方案。
本发明方案十，涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
R1选自H、氰基、甲基或环丙基；
R2选自H或甲基；
R3选自氧杂环丁基、氟代环丙基、甲基、羟基乙基；
作为选择，R2和R1一起形成环戊基；或者
作为选择，R2和R3一起形成硫杂环戊基；
R4、R5选自H或D；
R4'、R5’一起形成＝O；
R6选自H；
R7选自H或卤素；
R8选自H、Cl、甲氧基、环丙基、氧杂环丁基、-Si(CH3)3或者
R9选自甲基、甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、乙炔基、-Si(CH3)3或丙炔基；
R10选自甲基或者-CH2-Si(CH3)3；
其他基团定义同方案一至方案七任一方案。
本发明方案十一，涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，所述化合物具有式(II)结构：
R11选自-NR11aR11b、＝N-R11d、-ORb、-C(O)R11c、C2-6炔基、6-12元芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代；
R11a、R11b各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)R11c、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-S(O)2C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；
作为选择，R11a、R11b与连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个氰基、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代；
R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-O-C1-4烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、杂环烷基、环烷基任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-Si(C1-4烷基)3取代；
R11d选自-O-(3-6杂环烷基)；
Ra选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S(O)2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基任选被1-3个卤素、氰基、羟基取代；
Rb选自6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个卤素、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代；
Y选自-CH-或者-N-；
n选自0、1、2；
条件是，式(I)化合物不选自以下化合物：Y选自C时：
(1)R11选自-N(CH3)2、或者
(2)若R11a、R11b与氮原子一起形成氮杂环丁基或者R11选自氮杂环丁基，则氮杂环丁基被如下取代基取代：F、二氟甲氧基、环丙基氧基、或甲氧基。
本发明方案十二，涉及式(II)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
R11选自-NR11aR11b、-C(O)R11c、C2-6炔基、6-12元芳基、5-10元杂芳基，所述的芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代；
R11a选自H、C1-4烷基；
R11b选自-C(O)R11c、5-12元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述的杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；
作为选择，R11a、R11b与连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个氰基、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代；
R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-NH(3-6元杂环烷基)、3-6元杂环烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3；
Ra选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S(O)2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基，所述的烷基、烷氧基任选被1-3个卤素、氰基、羟基取代；
其他基团定义与方案十一一致。
本发明方案十三，涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
R11选自-NR11aR11b；
R11a选自H、C1-4烷基；
R11b选自-C(O)R11c、5-12元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述的杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；
作为选择，R11a、R11b与连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个氰基、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基取代；
R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-NH(3-6元杂环烷基)、3-6元杂环烷基；
Ra选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S(O)2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基，所述的烷基、烷氧基任选被1-3个卤素、氰基、羟基取代；
其他基团定义与方案十一或方案十二一致。
本发明方案十四，涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
R11选自6-12元芳基、5-10元杂芳基，所述的芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基取代；
其他基团定义与方案十一一致；
在某些实施方案中，其他基团定义与方案十二一致。
本发明方案十五，涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，具有式(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)的结构，
R11选自卤素、＝O、OH、CN、＝N-R11d、-ORb、-C(O)R11c、-(CH2)n-NR11a-C(O)R11c、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-C3-12环烷基、-(CH2)n-(3-12元杂环烷基)、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-S(O)2NR11aR11b、-S(O)2R11c、-(CH2)n-C(O)NR11aR11b、-(CH2)n-NR11aR11b，所述的CH2、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自以下基团取代：卤素、D、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、＝O、CN、OH、-NR11a'R11b'、-C(O)-NR11a'R11b'、-C(O)C1-4烷基、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、C3-6环烷基、3-12元杂环烷基、-O-(CH2)n-C3-6环烷基取代，所述的CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自Ra的基团取代；
条件是，R11不选自-N(CH3)2、三氟乙基、被以下基团取代的F、二氟甲氧基、环丙基氧基、甲氧基；
其他基团定义与方案一一致。
本发明方案十六涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，所述化合物具有式(Ⅳ)结构：
Cy1为含有1-3个O、N、S杂原子的3-5元杂环烷基；
Y选自-CH-或者-N-；
其他基团定义与实施方案一一致。
本发明方案十七，涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
为
其他基团定义与实施方案十六一致。
本发明方案十八，涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
(1)、R11选自-NR11aR11b；
R11a选自H、D、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
R11b选自D、-C(O)R11c、-C(O)-(CH2)n-R11c、-S(O)2-NR11a'R11b'、-S(O)2R11c、-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-12元杂芳基)、-(CH2)n-C3-12环烷基、-(CH2)n-(3-12元杂环烷基)、-S(O)2C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，其中，所述杂环烷基中的杂原子至少含有1个Si原子，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；
R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-C1-4烷氧基、氨基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-(3-6元杂环烷基)、-O-C1-4烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-12元杂芳基)、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-Si(C1-4烷基)3取代；或者
(2)、R11选自-NR11aR11b；
R11a选自H、D、C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
R11b选自含有1-3个N、O、S杂原子的3-12元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被D、OH、氰基取代的烷基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S(O)2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、6-12元芳基、5-12元杂芳基，所述的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、D、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基取代；或者
(3)R11选自-(CH2)1-3-NR11aR11b、-(CH2)n-C(O)NR11aR11b、-C(O)R11c、-ORb、-(CH2)n-NR11a-C(O)R11c；
R11a、R11b各自独立地选自H、D、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)R11c、-C(O)-(CH2)n-R11c、-S(O)2-NR11a'R11b'、-S(O)2R11c、-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-12元杂芳基)、-(CH2)n-C3-12环烷基、-(CH2)n-(3-12元杂环烷基)、-S(O)2C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；
作为选择，R11a、R11b与连接的氮原子一起形成3-12元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个Rc取代；
R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-C1-4烷氧基、氨基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-(3-6元杂环烷基)、-O-C1-4烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-12元杂芳基)、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-Si(C1-4烷基)3取代；
Rb选自-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-12元杂芳基)、-(CH2)n-(3-6元杂环烷基)、-(CH2)n-C3-6环烷基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C(O)-NR11a'R11b'，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、烯基、炔基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、CN、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代；
Rc选自卤素、＝O、CN、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)-NR11a'R11b'、3-6元杂环烷基、-C3-6环烷基、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-(CH2)n-C3-6环烷基、-O-(CH2)n-(3-6元杂环烷基)、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个卤素、D、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代；或者
(4)、R11选自-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-C3-12环烷基、-(CH2)n-(8-12元杂环烷基)，-(CH2)1-3-(4-7元杂环烷基)，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自以下基团取代：卤素、D、C1-4烷氧基、C1-4烷基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、＝O、CN、OH、-NR11a'R11b'、-C(O)-NR11a'R11b'、-C(O)C1-4烷基、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、C3-6环烷基、3-12元杂环烷基、-O-(CH2)n-C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自Ra的基团取代；或者，
(5)、R11选自4-7元杂环烷基，其中R11不选自R11与B基团链接位点为N原子的杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个选自以下基团取代：卤素、D、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、＝O、CN、OH、-NR11a'R11b'、-C(O)-NR11a'R11b'、-C(O)C1-4烷基、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、C3-6环烷基、3-12元杂环烷基、-O-(CH2)n-C3-6环烷基，所述的CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自Ra的基团取代；或者，
(6)R11选自-NR11aR11b；
R11a与R11b形成任选被CN、＝O、OH、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-C1-4烷基C1-4烷氧基、-C(O)-NR11a'R11b'、3-6元杂环烷基、-C3-6环烷基、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-(CH2)1-3-C3-6环烷基、-O-(CH2)n-(3-6元杂环烷基)、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个卤素、D、CN、OH、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代；或者
(7)、R11选自＝N-R11d，R11d选自-O-Ra；或者
(8)、R11选自C2-6烯基、C2-6炔基、-S(O)2R11c、OH、氰基取代的烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烯基、炔基任选被1-3个选自以下基团取代：卤素、D、C1-4烷基、CN；
R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-C1-4烷氧基、氨基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-(3-6元杂环烷基)、-O-C1-4烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-12元杂芳基)、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-Si(C1-4烷基)3取代；
(9)、R11选自-NR11aR11b；
R11a选自H、D、C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
R11b选自-(CH2)1-3-含有1-3个N、O、S杂原子的3-12元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被D、OH、C1-4烷基、氰基取代的烷基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S(O)2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、6-12元芳基、5-12元杂芳基，所述的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、D、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基取代；
以上每个Ra选自卤素、D、OH、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S(O)2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、6-12元芳基、5-12元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、D、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基取代；
以上每个R11a'、R11b'各自独立地选自H、D、C1-4烷基、卤素、CN、OH；
作为选择，以上每个R11a'、R11b'与连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个卤素、D、CN、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基取代；
以上每个n为0、1、2、3；
其他基团定义与方案一到方案十任一方案一致；
在某些实施方案中，其他基团定义与方案十五到十七任一方案一致。
本发明方案十九，涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
(1)、R11选自-NR11aR11b；
R11a选自H、D、C1-4烷基、；
R11b选自D、-C(O)R11c、-C(O)-(CH2)n-R11c、-S(O)2-NR11a'R11b'、-S(O)2R11c、-(CH2)n-(5-12元杂芳基)、-(CH2)n-C3-12环烷基、-(CH2)n-6-12元杂环烷基，其中，所述杂环烷基中的杂原子至少含有1个Si原子，所述的杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；
R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-(3-6元杂环烷基)、-(CH2)n-(5-12元杂芳基)、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、杂环烷基、环烷基、杂芳基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基取代；
Ra选自卤素、D、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S(O)2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基，所述的烷基、烷氧基任选被1-3个卤素、D、氰基取代；
R11a'、R11b'各自独立地选自H、D、C1-2烷基；
n为0、1、2、3；或者
(2)、R11选自-NR11aR11b；
R11a选自H；
R11b选自含有1-3个N、O、S杂原子的4-7元单环杂环烷基、含有1-3个N、O、S杂原子的5-8元桥环、含有1-3个N、O、S杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个N、O、S杂原子的8-10元螺环、含有1-3个N、O、S杂原子的8-10元并环，所述的单环杂环烷基、桥环、杂芳基、螺环、并环任选被1-3个D、氰基取代的烷基、氰基、-S(O)2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基所取代；或者
(3)R11选自-(CH2)1-3-NR11aR11b、-(CH2)n-C(O)NR11aR11b、-C(O)R11c、-ORb、-(CH2)n-NR11a-C(O)R11c；
R11a、R11b各自独立地选自H、D、C1-4烷基、-(CH2)n-(5-12元杂芳基)、-(CH2)n-C3-12环烷基、-(CH2)n-(3-12元杂环烷基)，所述的烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；
R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-(3-6元杂环烷基)、-(CH2)n-(5-12元杂芳基)、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、杂环烷基、环烷基、杂芳基任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基取代；
Ra选自卤素、D、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基，所述的烷基任选被1-3个卤素、D、氰基取代；
Rb选自-(CH2)n-(5-12元杂芳基)、-(CH2)n-(3-6元杂环烷基)、-(CH2)n-C3-6环烷基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)n-C(O)-NR11a'R11b'，所述的杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷基、烯基、炔基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、CN取代；
R11a'、R11b'各自独立地选自H、D、C1-2烷基、卤素；
作为选择，R11a'、R11b'与连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个卤素、D、C1-4烷基取代；
n为0、1、2、3；或者
(4)、R11选自-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-10元杂芳基)、-(CH2)n-C3-12环烷基、-(CH2)n-(8-12元杂环烷基)，-(CH2)1-3-(4-7元杂环烷基)，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自以下基团取代：卤素、D、C1-4烷氧基、C1-4烷基、＝O、-O-(CH2)n-C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选被1-3个选自Ra的基团取代；
Ra选自卤素、D、C1-4烷基；
n为0、1、2、3；或者，
(5)、R11选自4-6元杂环烷基，其中R11不选自R11与B基团链接位点为N原子的杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个选自以下基团取代：卤素、D、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、＝O、CN、OH、-C1-4烷基C1-4烷氧基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)-NR11a'R11b'、3-6元杂环烷基、-O-(CH2)n-C3-6环烷基、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个卤素、D、OH取代；
R11a'、R11b'各自独立地选自H、D、C1-2烷基；
n选自0、1、2、3；或者
(6)R11选自-NR11aR11b；
R11a与R11b形成任选被CN、OH、-C1-4烷基C1-4烷氧基、-N(C1-4烷基)2、-C(O)-NR11a'R11b'、3-6元杂环烷基、-O-(CH2)1-3-C3-6环烷基、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个卤素、D、OH取代；
R11a'、R11b'各自独立地选自H、D、C1-2烷基；
n选自0、1、2、3；或者，
(7)、R11选自＝N-R11d，R11d选自-O-Ra；
Ra选自3-6元杂环烷基；或者，
(8)、R11选自C2-6烯基、C2-6炔基、-S(O)2R11c、OH、氰基取代的烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3；
R11c选自C1-4烷基、-NHC1-4烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基，所述的烷基、环烷基任选被1-3个卤素、C1-4烷基取代；
n为0、1、2、3；或者，
(9)、R11选自-NR11aR11b；
R11a选自H；
R11b选自-(CH2)1-3含有1-3个N、O、S杂原子的4-7元单环杂环烷基，所述的单环杂环烷基任选被1-3个选自D、C1-4烷基、氰基取代的烷基、氰基、-S(O)2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基的基团取代；
其他基团定义与方案一到方案十一致；
在某些实施方案中，其他基团定义与方案十五到十七任一方案一致。
本发明方案二十，在某些实施方案中，
(1)、R11选自-NR11aR11b；
R11a选自H、D、C1-4烷基；
R11b选自D、-C(O)R11c、-C(O)-(CH2)-R11c、-S(O)2-NR11a'R11b'、-S(O)2R11c、-(CH2)n-5元杂芳基、-(CH2)n-6元杂芳基、-(CH2)n-3元单环环烷基、-(CH2)n-4元单环环烷基、-(CH2)n-5元单环环烷基、-(CH2)n-6元单环环烷基、-(CH2)n-6元单环杂环烷基、-(CH2)n-10元双环杂环烷基，其中，所述杂环烷基中的杂原子至少含有1个Si原子，所述的杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；
R11c选自C1-2烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷基-C1-2烷氧基、-NHC1-2烷基、-N(C1-2烷基)2、-(CH2)n-3元单环环烷基、-(CH2)n-4元单环环烷基、-(CH2)n-5元单环环烷基、-(CH2)n-6元单环环烷基、-(CH2)n-5元双环环烷基、-(CH2)n-6元双环环烷基、-(CH2)n-(4元杂环烷基)、-(CH2)n-(5元杂环烷基)、-(CH2)n-(6元杂环烷基)、-(CH2)n-(5元杂芳基)、-(CH2)n-(6元杂芳基)、-(CH2)n-Si(C1-2烷基)3，所述的烷基、烷氧基、杂环烷基、环烷基、杂芳基任选被1-3个卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基取代；
Ra选自卤素、D、OH、氰基、C1-4烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-4炔基、-S(O)2C1-2烷基、-C(O)C1-2烷基，所述的烷基、烷氧基任选被1-3个卤素、D、氰基取代；
R11a'、R11b'各自独立地选自H、D、C1-2烷基；
n为0、1；或者
(2)、R11选自-NR11aR11b；
R11a选自H；
R11b选自含有1-3个N、O、S杂原子的4元单环杂环烷基、含有1-3个N、O、S杂原子的5元单环杂环烷基、含有1-3个N、O、S杂原子的6元单环杂环烷基、含有1-3个N、O、S杂原子的5元桥环、含有1-3个N、O、S杂原子的6元桥环、含有1-3个N、O、S杂原子的7元桥环、含有1-3个N、O、S杂原子的8元桥环，所述的单环杂环烷基、桥环任选被1-3个选自D、氰基取代的烷基、氰基、-S(O)2C1-2烷基、-C(O)C1-2烷基的基团取代；或者
(3)、R11选自-(CH2)-NR11aR11b、-(CH2)n-C(O)NR11aR11b、-C(O)R11c、-ORb、-(CH2)n-NR11a-C(O)R11c；
R11a各自独立地选自H、D、C1-2烷基；
R11b各自独立地选自C1-2烷基、-(CH2)n-(5元杂芳基)、-(CH2)n-(6元杂芳基)、-(CH2)n-3元环烷基、-(CH2)n-4元环烷基、-(CH2)n-5元环烷基、-(CH2)n-6元环烷基、-(CH2)n-(4元杂环烷基)、-(CH2)n-(5元杂环烷基)、-(CH2)n-(6元杂环烷基)，所述的烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；
R11c选自C1-2烷基、C1-2烷氧基、-(CH2)n-3元环烷基、-(CH2)n-4元环烷基、-(CH2)n-5元环烷基、-(CH2)n-6元环烷基、-(CH2)n-(3元杂环烷基)、-(CH2)n-(4元杂环烷基)、-(CH2)n-(5元杂环烷基)、-(CH2)n-(6元杂环烷基)、-(CH2)n-(5元杂芳基)、-(CH2)n-(6元杂芳基)、-(CH2)n-Si(C1-2烷基)3，所述的烷基、烷氧基、杂环烷基、环烷基、杂芳基任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-2烷基、C1-2烷氧基取代；
Ra选自卤素、D、氰基、C1-2烷基、卤代C1-2烷基，所述的烷基任选被1-3个卤素、D、氰基取代；
Rb选自-(CH2)n-(5元杂芳基)、-(CH2)n-(6元杂芳基)、-(CH2)n-3元环烷基、-(CH2)n-4元环烷基、-(CH2)n-5元环烷基、-(CH2)n-6元环烷基、C1-2烷基、C2-4烯基、-(CH2)n-C(O)-NR11a'R11b'，所述的杂芳基、环烷基、烷基、烯基任选被1-3个卤素、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、CN取代；
R11a'、R11b'各自独立地选自H、D、C1-2烷基；
作为选择，R11a'、R11b'与连接的氮原子一起形成3元杂环烷基、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个卤素、D、C1-2烷基取代；
n为0、1；或者
(4)、R11选自-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-5元杂芳基、-(CH2)n-6元杂芳基、-(CH2)n-8元杂芳基、-(CH2)n-9元杂芳基、-(CH2)n-10元杂芳基、-(CH2)n-3元环烷基、-(CH2)n-4元环烷基、-(CH2)n-5元环烷基、-(CH2)n-6元环烷基、-(CH2)n-(8-12元双环杂环烷基)、-(CH2)-(4元杂环烷基)、-(CH2)-(5元杂环烷基)、-(CH2)-(6元杂环烷基)，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自以下基团取代：卤素、D、C1-2烷氧基、C1-2烷基、＝O、-O-(CH2)n-3元环烷基、-O-(CH2)n-4元环烷基、-O-(CH2)n-5元环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选被1-3个选自Ra的基团取代；
Ra选自卤素、D、C1-2烷基；
n为0、1；或者，
(5)、R11选自4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基，其中R11不选自R11与B基团链接位点为N原子的杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个选自以下基团取代：卤素、D、C1-2烷基、卤代C1-2烷基、C1-2烷氧基、CN、OH；或者
(6)R11选自-NR11aR11b；
R11a与R11b形成任选被CN、OH、-C1-2烷基C1-2烷氧基、-N(C1-2烷基)2、-C(O)-NR11a'R11b'、4元杂环烷基、5元杂环烷基、6元杂环烷基、-O-(CH2)-3元环烷基、-O-(CH2)-4元环烷基、-O-(CH2)-5元环烷基、-(CH2)n-Si(C1-2烷基)3，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选进一步被1-3个卤素、D、OH取代；
R11a'、R11b'各自独立地选自H、D、C1-2烷基；
n选自0、1；或者，
(7)、R11选自＝N-R11d，R11d选自-O-Ra；
Ra选自4元杂环烷基、5元杂环烷基；或者，
(8)、R11选自C2-6炔基、-S(O)2R11c、OH、氰基取代的烷基、-(CH2)n-Si(C1-2烷基)3；
R11c选自C1-2烷基、-NHC1-2烷基、-(CH2)n-3元环烷基、-(CH2)n-4元环烷基、或-(CH2)n-5元环烷基，所述的烷基、环烷基任选被1-3个卤素、C1-2烷基取代；
n为0、1；或者，
(9)、R11选自-NR11aR11b；
R11a选自H；
R11b选自-(CH2)-含有1-3个N、O、S杂原子的4-7元单环杂环烷基，所述的单环杂环烷基任选被1-3个选自D、C1-2烷基、氰基取代的烷基、氰基、-S(O)2C1-2烷基、-C(O)C1-2烷基的基团取代；
其他基团定义与方案一到方案十一致；
在某些实施方案中，其他基团定义与方案十五到十七任一方案一致。
本发明第二十一技术方案，在某些实施方案中，
R11选自环丙基、氧杂环丁基、
或者R11选自甲氧基或羟基；
其他基团定义与方案一到方案十一致；
在某些实施方案中，其他基团定义与方案十五到十七任一方案一致。
本发明方案二十二，涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
R11选自-NR11aR11b、3-6元杂环烷基或者C1-4烷基，所述的杂环烷基、烷基任选被1-3个选自以下基团取代：卤素、D、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C1-4烷基-C1-4烷氧基、＝O、CN、OH、-NR11a'R11b'、-C(O)-NR11a'R11b'、-C(O)C1-4烷基、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、C3-6环烷基、3-12元杂环烷基、-O-(CH2)n-C3-6环烷基，所述的CH2、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个选自Ra的基团取代；
R11a、R11b各自独立地选自H、D、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)R11c、-C(O)-(CH2)n-R11c、-S(O)2-NR11a'R11b'、-S(O)2R11c、-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-12元杂芳基)、-(CH2)n-C3-12环烷基、-(CH2)n-(3-12元杂环烷基)、-S(O)2C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；
作为选择，R11a、R11b与连接的氮原子一起形成3-12元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个Rc取代；
R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-C1-4烷氧基、氨基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-(3-6元杂环烷基)、-O-C1-4烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-(CH2)n-(6-12元芳基)、-(CH2)n-(5-12元杂芳基)、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-Si(C1-4烷基)3取代；
Ra选自卤素、D、OH、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S(O)2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、6-12元芳基、5-12元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、D、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基取代；
R11a'、R11b'各自独立地选自H、D、C1-4烷基、卤素、CN、OH；
作为选择，R11a'、R11b'与连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个卤素、D、CN、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基取代；
n为0、1、2、3；
其他基团定义与方案式五到方案七一致。
本发明方案二十三，涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
R1选自H、氰基、甲基或环丙基；
R2选自H或甲基；
R3选自氧杂环丁基、氟代环丙基、甲基、羟基乙基；
作为选择，R2和R1一起形成环戊基；或者
作为选择，R2和R3一起形成硫杂环戊基；
R4、R5选自H；
R4'、R5’一起形成＝O；
R6选自H；
R7选自H或卤素；
R8选自H、Cl、甲氧基、环丙基、氧杂环丁基、-Si(CH3)3或者
R9选自甲基、甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、乙炔基、-Si(CH3)3或丙炔基；
R10选自甲基或者-CH2-Si(CH3)3；
其他基团定义与方案二十一致
本发明方案二十四，涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，所述化合物具有式(III)结构：
A环为5元环烷基、5元杂环烷基、5元杂环芳基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个C1-4烷基、卤代C1-4烷基取代；
Y选自-CH-或者-N-；
其他基团定义与方案一一致。
本发明方案二十五，涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
为如下结构： 所述的A环可以任选被1-3个C1-4烷基、卤代C1-4烷基取代；
其他基团定义与方案二十四一致。
本发明方案二十六，涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
R11选自-NR11aR11b；
R11a选自H、C1-4烷基；
R11b选自-C(O)R11c、5-12元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述的杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；
作为选择，R11a、R11b与连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个氰基、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基取代；
R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-NH(3-6元杂环烷基)、3-6元杂环烷基；
Ra选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S(O)2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基，所述的烷基、烷氧基任选被1-3个卤素、氰基、羟基取代；
其他基团定义与方案二十四或方案二十五一致。
本发明方案二十七，涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
R11选自-NR11aR11b；
R11a、R11b与连接的氮原子一起形成氮杂环丁基，所述的氮杂环丁基任选被1-3个C1-4烷氧基取代；
其他基团定义与实施方案二十四或方案二十五一致。
本发明方案二十八，涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，所述化合物具有式(Ⅴ)结构：
R8选自CN、-NR8aR8b-、-NR8a-C(O)-C1-4烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6杂环烷基、5-10元杂芳基，所述的烷基、烷氧基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、OH取代；
R8a、R8b各自独立地选自H或C1-4烷基；
Y选自-CH-或者-N-；
其他基团定义与实施方案一一致。
本发明方案二十九，涉及式(I)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，其中，
R1选自C1-4烷基、CN、C3-6环烷基；
R2选自H、C1-4烷基；
R3选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、3-6杂环烷基、C3-6环烷基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个以下基团取代：D、OH、卤素；
作为选择，R1和R2形成3-6元环烷基，所述的环烷基任选被1-3个卤素、D、C1-4烷基取代；或者
作为选择，R2和R3形成3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个卤素、D、C1-4烷基取代；
R4、R5各自独立地选自H、D；
R4'、R5’与连接的共同碳原子形成4-5元杂环烷基；或者
R4'与R5’共同形成＝O；
R6选自H；
R7选自H、卤素；
R9选自C1-4烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、环烷基、烷氧基任选被1-3个卤素、D、C1-4烷基取代；
R10选自C1-4烷基，所述的烷基任选被1-3个-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代；
其他基团定义与实施方案二十八一致。
在本发明某些实施方案中，R1选自H、氰基、C1-4烷基、C3-6环烷基；在本发明某些实施方案中，R1选自C1-4烷基；在本发明某些实施方案中，R1选自氰基、C3-6环烷基；在本发明某些实施方案中，R1选自C3-6环烷基；在本发明某些实施方案中，R1选自H、氰基、环丙基、甲基；在本发明某些实施方案中，R1选自甲基。
在本发明某些实施方案中，R2选自H或者C1-4烷基；在本发明某些实施方案中，R2选自H、甲基；在本发明某些实施方案中，R2选自H。
在本发明某些实施方案中，R3选自C1-6烷基、3-6杂环烷基、C3-6环烷基，所述的烷基、杂环烷基任选被1-3个以下基团取代：OH、卤素；在本发明某些实施方案中，R3选自甲基、氧杂环丁基、羟基乙基、在本发明某些实施方案中，R3选自C1-6烷基；在本发明某些实施方案中，R3选自甲基。
在本发明某些实施方案中，R1和R2形成3-6元环烷基，所述的环烷基任选被1-3个卤素取代；在本发明某些实施方案中，R1和R2形成环戊基。
在本发明某些实施方案中，R2和R3形成3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个卤素、OH、氨基取代；在本发明某些实施方案中，R2和R3形成与相连接的硫原子形成硫杂环戊基。
在本发明某些实施方案中，R4、R5各自独立地选自H、C1-4烷基；在本发明某些实施方案中，R4、R5各自独立地选自H。
在本发明某些实施方案中，R4'、R5’与连接的共同碳原子形成氧杂环丁基；在某些实施方案中，R4'与R5’共同形成＝O。
在本发明某些实施方案中，R6选自H；在本发明某些实施方案中，R6选自甲基。
在本发明某些实施方案中，R7选自H|、F、Cl；在本发明某些实施方案中，R7选自H|。
在本发明某些实施方案中，R8选自H、卤素、C3-6环烷基、3-6杂环烷基、C1-4烷氧基，所述的烷氧基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个F、Cl取代；在本发明某些实施方案中，R8选自H、甲氧基、环丙基、Cl、氧杂环丁基、在本发明某些实施方案中，R8选自Cl。
在本发明某些实施方案中，R7、R8与相连的原子一起形成C3-6环烷基、3-6杂环烷基、6-12元芳基、5-10元杂芳基，所述的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基取代；在本发明某些实施方案中，R7、R8与相连的原子一起形成5元环烷基、5元杂环烷基、5元杂环芳基，所述的环烷基、杂环烷基、杂芳基任选被1-3个C1-4烷基、卤代C1-4烷基取代。
在本发明某些实施方案中，R9选自C1-4烷基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、环烷基、烷氧基任选被1-3个F、Cl取代；在本发明某些实施方案中，R9选自C1-4烷基；在本发明某些实施方案中，R9选自甲基、三氟甲氧基、甲氧基、环丙基、乙炔基、丙炔基；在本发明某些实施方案中，R9选自甲基。
在本发明某些实施方案中，R10选自甲基、乙基；在本发明某些实施方案中，R10选自甲基；在本发明某些实施方案中，R10选自甲基，所述甲基任选被-Si(CH3)3取代。
在本发明某些实施方案中，R11选自-NR11aR11b、＝N-R11d、-ORb、-C(O)R11c、C2-6炔基、6-12元芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代；在本发明某些实施方案中，R11选自-NR11aR11b、-ORb、-C(O)R11c、C2-6炔基、6-12元芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述的炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基取代；在本发明某些实施方案中，R11选自-NR11aR11b、6-12元芳基、5-10元杂芳基，所述的芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基取代；在本发明某些实施方案中，R11选自-NR11aR11b；在本发明某些实施方案中，R11选自6-12元芳基、5-10元杂芳基，所述的芳基、杂芳基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基取代；在本发明某些实施方案中，R11选自5-10元杂芳基，所述的杂芳基任选被1-3个卤素、C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基取代；在本发明某些实施方案中，R11选自环丙基、氧杂环丁基、
在本发明某些实施方案中，R11选自-NR11aR11b；R11a选自H、D、C1-4烷基；R11b选自-(CH2)n-C3-12环烷基，所述的环烷基任选被1-3个Ra取代；Ra选自卤素、D、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S(O)2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基，所述的烷基、烷氧基任选被1-3个卤素、D、氰基取代；n为0、1、2、3；在某些实施方案中，R11选自-NR11aR11b；R11a选自H、D、C1-2烷基；R11b选自-(CH2)n-3元单环环烷基、-(CH2)n-4元单环环烷基、-(CH2)n-5元单环环烷基，所述的环烷基任选被1-3个Ra取代；Ra选自F、Cl、D、OH、氰基、C1-2烷基、C1-2烷氧基、卤代C1-2烷氧基，所述的烷基、烷氧基任选被1-3个F、Cl、、D、氰基取代；n为0、1。
在本发明某些实施方案中，R11选自-NR11aR11b；R11a选自H；R11b选自含有1-3个N、O、S杂原子的4-7元单环杂环烷基，所述的单环杂环烷基任选被1-3个D、氰基取代的烷基、氰基、-S(O)2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基取代；在某些实施方案中，R11选自-NR11aR11b；R11a选自H、D；R11b选自含有1-3个N、O、S杂原子的4元单环杂环烷基、含有1-3个N、O、S杂原子的5元单环杂环烷基、含有1-3个N、O、S杂原子的6元单环杂环烷基，所述的单环杂环烷基任选被1-3个选自D、氰基取代的烷基、氰基的基团取代。
在本发明某些实施方案中，R11选自-(CH2)n-C3-12环烷基，所述的环烷基任选被1-3个选自以下基团取代：卤素、D、C1-4烷氧基、C1-4烷基、＝O、-O-(CH2)n-C3-6环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选被1-3个选自Ra的基团取代；Ra选自卤素、D、C1-4烷基。
在本发明某些实施方案中，n为0或1；在本发明某些实施方案中，n为0；在本发明某些实施方案中，n为1。
在本发明某些实施方案中，R11a、R11b各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(O)R11c、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-S(O)2C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；在某些实施方案中，R11a选自H、C1-4烷基；在某些实施方案中，R11b选自-C(O)R11c、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-S(O)2C1-4烷基，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；在某些实施方案中，R11b选自-C(O)R11c、5-12元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-S(O)2C1-4烷基，所述的杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；在某些实施方案中，R11b选自-C(O)R11c；在某些实施方案中，R11b选自5-12元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述的杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个Ra取代；在某些实施方案中，R11a、R11b与连接的氮原子一起形成3-6元杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代；在某些实施方案中，R11a、R11b与连接的氮原子一起形成氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基，任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-O-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3取代；
在本发明某些实施方案中，R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、-O-C1-4烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基、杂环烷基、环烷基任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)、-Si(C1-4烷基)3取代；在某些实施方案中，R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、3-6元杂环烷基，所述的烷基、烷氧基、杂环烷基、环烷基任选被1-3个卤素、氰基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、-NHC3-6环烷基、-O-C3-6环烷基、-O-(3-6元杂环烷基)取代；在某些实施方案中，R11c选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(3-6元杂环烷基)、3-6元杂环烷基；在某些实施方案中，R11c选自甲基、甲氧基、甲基氨基。
在本发明某些实施方案中，Ra选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S(O)2C1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3，所述的烷基、烷氧基任选被1-3个卤素、氰基、羟基取代；在某些实施方案中，Ra选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基，所述的烷基、烷氧基任选被1-3个卤素、氰基、羟基取代。
在本发明某些实施方案中，Rb选自6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个卤素、-(CH2)n-Si(C1-4烷基)3；在某些实施方案中，Rb选自6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基任选被1-3个卤素取代。
在本发明某些实施方案中，R11d选自-O-氧杂环丁基。
在本发明某些实施方案中，X选自-C-或者-N-；在某些实施方案中，X选自-C-。
本发明式(I-1)、(I-a)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(II)、(III)、(IV)、(V)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，在某些实施方案中，Y选自-CH-或者-N-；在某些实施方案中，Y选自-CH-；在某些实施方案中，Y选自-N-。
本发明方案三十，涉及式(I)、(I-a)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)、(II)、(III)、(IV)、(V)化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，所述化合物选自以下结构之一：
本发明还涉及一种药物组合物，含有本发明所述的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
本发明还涉及本发明所述的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物、或者所述的药物组合物在制备治疗EZH2介导的疾病的药物中的用途，所述EZH2介导的疾病为肿瘤或自身免疫疾病。
本发明还涉及一种治疗EZH2介导的疾病的治疗方法，其给药本发明所述的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、共晶或氘代物，或者所述的药物组合物，所述EZH2介导的疾病为肿瘤或自身免疫疾病。
合成路线
专利文献WO2019204490A1中介绍了一类EZH2抑制剂的制备方法，本领域技术人员可以结合该文献以及已知的有机合成技术制备本发明的化合物，其起始原料为市售化学品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化学品”是从正规商业来源获得的，供应商包括：泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、南京药石、药明康德和百灵威科技等公司。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“SyntheticOrganic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“OrganicFunctional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,NewYork,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructure”,4th Ed.,Wiley-Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4thEdition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“ModernCarbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2ndEdition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial OrganicChemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55volumes；and“Chemistry of FunctionalGroups”John Wiley&Sons,in 73volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
“卤素”在本文中是指F、Cl、Br、I、或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指被一个以上选自F、Cl、Br、I、或者它们的同位素取代，卤素取代基数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。
“烷基”是指一价的直链或支链饱和脂肪族烃基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以进一步被任意取代基取代。
“氘代”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个同位素氘取代的情形，氘代的数量上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氘代数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-20个氘原子取代，更优选为1-10个氘原子取代，更优选为1-6个氘原子取代，进一步优选为1-3个氘原子取代。
“环烷基”是指一价饱和的、不饱和的非芳香环的碳环烃基，可以是单环、双环、螺环、桥环、并环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、 等。所述的环烷基可以任选进一步被任意取代基所取代。
本发明所述的双环包括螺环、桥环或并环。
“杂环烷基”是指取代或未取代、饱和或不饱和的非芳香环，未特殊限定时，包含1至3个选自N、O、P、Si或S的杂原子，可以是单环、双环、桥环、并环、螺环，未特殊限定时，为3至12元杂环，更优选为4-12元杂环，更优选为4-10元杂环。杂环基的环中选择性取代的N、S、P可被氧化成各种氧化态。非限制性实施例包括杂环丙基、氧杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、哌啶、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基、 等。所述的杂环烷基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“芳基”是指取代的或未取代的5至15元具有芳香性的碳环，包括单环芳香基和稠环芳香基。优选5至10元芳香环，进一步优选5至8元芳香环，其非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基等。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
所述的芳基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“杂芳基”是指取代或未取代的5至15元的具有芳香性的环，且含有1至5个选自N、O、P、Si或S杂原子及其杂原子各种氧化形式，优选5至10元杂芳香环，进一步优选5至8元。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于呋喃基、恶唑基、呋喃基、噻吩基、N-烷基吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、吗啉、硫代吗啉、1,3-二噻烷、苯并咪唑、哌叮基、所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含 所述的杂芳基可以任选进一步被任意取代基所取代。
“炔基”是指直链或支链的、含有一个以上碳碳三键的一价不饱和烃基，除非特殊说明，炔基含有2-6个碳原子，优选含有2-4个碳原子，非限制性地的实施例为乙炔基、丙炔基、炔丙基等。
“烯基”是指直链或支链的、含有一个以上碳碳双键的一价不饱和烃基，除非特殊说明，炔基含有2-6个碳原子，优选含有2-4个碳原子，非限制性地的实施例为乙烯基、丙烯基、烯丙基、2-丁烯基、1-丁烯基等。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等。
“卤代烷氧基”是指-O-卤代烷基。非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“烷基氨基”或“烷氨基”是指被单个或两个烷基取代的氨基，也写作-N-(烷基)2或-NH-烷基，后者也写作单烷基氨基。非限制实施例包括二甲氨基、单甲基氨基、二乙氨基、单乙氨基等。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明的内容进行详细描述。实施例中未注明具体条件的，按照常规条件的实验方法进行。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不能理解为本发明的内容仅限于所举实例。本领域常规技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
测试方法
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
中间体1和中间体2
7-氯-2,4-二甲基-2-(4-羰基环己烷)苯并[d][1,3]二噁烷-5-羧酸甲酯
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-oxocyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
第一步：
将3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(5.11g,27.9mmol)溶于四氢呋喃(200mL)。-20℃下，缓慢滴加磺酰氯(2.45mL,30.6mmol)，滴加完毕后，继续在-20℃下搅拌3h。TLC监测反应完成后，用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，残余物用乙酸乙酯萃取(25mL×3)。有机相用饱和食盐水反洗(25mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离得到化合物1b(4.12g,68％)。
LC-MS(ESI):m/z＝217.1[M+H]+。
第二步：
依次将5-氯-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.2g,5.53mmol)，十二羰基三钌(176mg,0.28mmol)，三苯基磷(145mg,0.55mmol)溶于甲苯(8.1mL)。氮气保护下加热回流半小时。将4-乙炔基环己基-1-酮(1.34g,11mmol)溶于甲苯(17mL)加入到反应体系中，回流搅拌23h。反应完成后，待反应体系冷却至室温，减压浓缩后柱层析分离得到化合物1d(1.33g,70％)。
LC-MS(ESI):m/z＝361.1[M+H]+。
第三步：
将化合物1d经手性制备HPLC分离得到中间体1和中间体2。手性制备分离条件：制备仪器Waters UPCC with PDA Detector，制备柱Chiralpak AY-3 150×4.6mm I.D.,3um，流动相体系：A:CO2；B:异丙醇(0.05％DEA)，出峰位置：中间体1：2.871min，中间体2：2.904min。
LC-MS(ESI):m/z＝361.1[M+H]+。
中间体3和中间体4
7-氯-2,4-二甲基-2-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二噁烷-5-羧酸甲酯盐酸盐
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate hydrochloride
第一步：
将化合物3a(50.0g,234.4mmol)溶于甲醇(400mL)，0℃下滴加(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(45.0g)的甲醇溶液(400mL)，加毕，室温搅拌过夜。将反应液过滤，滤液减压浓缩后用乙酸乙酯(2.0L)溶解，搅拌10分钟。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗两次，合并后的滤液，减压浓缩后柱层析分离得到化合物3b(47g,95.8％)。
第二步：
将3b(82g,378.5mmol)溶于甲苯(1.5L)，加入1b(158.4g,757.0mmol)氮气置换3次，加入PPh3(9.9g,37.9mmol)和十二羰基三钌(12.1g,18.9mmol)，加毕，氮气再次置换3次后升温至90℃搅拌过夜。待反应冷至室温，将反应液减压浓缩后剩余物经柱层析分离纯化得化合物3c(33.2g,20.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,1H),3.79(s,3H),7.74-7.65(m,2H),2.32(s,3H),2.16-2.10(m,1H),1.75(d,2H),1.65(s,3H),1.38(s,9H),1.25-1.16(m,4H)。
第三步：
将化合物3c(33.2g,78.0mmol)置于1L单口瓶，加入盐酸-1,4-二氧六环(4M,400mL)，室温搅拌3小时。将反应液减压浓缩，剩余物用EA/EtOH＝10/1打浆纯化得化合物消旋体3d(24.8g,87.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(s,1H),3.79(s,3H),3.11(d,2H),2.60(t,2H),2.32(s,3H),2.14-2.08(m,1H),1.77-1.74(m,2H),1.66(s,3H),1.42-1.33(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝326.2[M+H]+。
第四步：
将化合物3d经手性制备HPLC分离得到中间体3和中间体4。手性制备分离条件：制备仪器Waters UPC2 analytical SFC(SFC-H)，制备柱ChiralCel OX,100×4.6mm I.D.,3μm，流动相体系：A:CO2；B:乙醇(0.05％DEA)，出峰位置：中间体3：3.882min，中间体4：4.229min。
中间体5
3-(甲胺基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
3-(aminomethyl)-6-methyl-4-(methylthio)pyridin-2(1H)-onehydrochloride
中间体5参考专利WO2019094552方法制备。
中间体6
3-(胺基甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(中间体6)
3-(aminomethyl-d2)-6-methyl-4-(methylthio)pyridin-2(1H)-onehydrochloride
第一步：
向叔丁醇钠(16.6g,172mmol)中加入30mL甲苯,氮气置换三次。0℃下，滴加丙酮(5.00g,86mmol)，滴完，控温0～5℃缓慢滴加二硫化碳(6.6g,86mmol)，滴加完毕后控温0℃反应4小时。反应完毕后过滤，滤饼干燥得化合物6b(12.8g,粗品)，无需进一步纯化直接投入下一步。
第二步：
化合物6b(12.8g,72mmol)溶于100ml甲醇中，缓慢滴加碘甲烷(20.5g,142mmol)滴加完毕后升温至70℃反应2小时，待反应冷至室温，减压浓缩除去甲醇，向残余物中加入200mL水，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后石油醚结晶得化合物6c(5.3g,45％)。
LC-MS(ESI):m/z＝163.1[M+H]+。
第三步：
化合物6c(5.3g,32.7mmol)和氰基乙酰胺(2.75g,32.7mmol)溶于50mL叔丁醇中，然后加入叔丁醇钾(4.03g,36.0mmol)，加完后升温至80℃搅拌12小时，反应完毕后加入水20mL，然后用1N盐酸调pH＝5-6，搅拌30分钟后过滤，滤饼干燥得化合物6d(4.6g,78％)。
LC-MS(ESI):m/z＝181.1[M+H]+。
第四步：
化合物6d(1.0g,5.5mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下降温至0℃，加入四氘铝锂(236.0mg,5.6mmol)，加完搅拌30分钟，缓慢滴加10％氢氧化钠溶液水溶液(1mL)淬灭反应，将反应液过滤，滤液浓缩得化合物6e(0.9g)。
LC-MS(ESI):m/z＝187.1[M+H]+。
第五步：
化合物6e(0.9g,4.8mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，依次加入三乙胺(0.97g,9.6mmol)，(Boc)2O(1.26g,5.8mmol)，加完室温反应15小时，反应完毕加入水10mL，残余物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后分离得到化合物6f(0.9g,65％)。
LC-MS(ESI):m/z＝287.1[M+H]+。
第六步：
化合物6f(0.9g,3.1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入氯化氢的二氧六环溶液(5mL)，加完室温搅拌5小时，反应完过滤，滤饼干燥得中间体6(310mg,45％)。
LC-MS(ESI):m/z＝187.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,D2O)δ6.49(s,1H),2.63(s,3H),2.40(s,3H)。
实施例1
7-氯-2-(4-(3-(二甲氨基)吖啶-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧基-5-甲酰胺(化合物1)
7-chloro-2-(4-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：
室温下，向中间体2(0.2g,0.59mmol)中依次加入二氯甲烷(4mL)，N,N-二甲基氮杂环丁胺(0.14g,0.77mmol)，冰乙酸两滴，搅拌1h。加入三乙酰基硼氢化钠(0.25g,1.2mmol)，室温搅拌2h。加水和二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离得到1B(0.22g,88％)。
LC-MS(ESI):m/z＝423.3[M+H]+。
第二步：
室温下，向1B(0.22g,0.52mmol)中依次加入甲醇(10mL)，2mol/L的氢氧化钠(2.5mL)，65℃下搅拌2h。待反应冷至室温，用3N的盐酸调pH至5-6，加乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到粗产物1C(0.2g,94％)。
LC-MS(ESI):m/z＝409.3[M+H]+。
第三步：
室温下，向1C(0.2g,0.49mmol)中依次加入中间体5(0.11g,0.49mmol)，DCM(4mL)，HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐,0.19g,0.49mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.2g,1.59mmol)，室温搅拌2小时。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物经制备HPLC分离提纯得到化合物1的异构体1(0.04g,14％)，化合物1的异构体2(0.04g,14％)。
制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含1％TFA)；b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％；c.流量12ml/min；d.洗脱时间20min。
异构体1保留时间：14.8min；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.32(s,1H),7.16-7.13(t,1H),6.90(s,1H),6.02(s,1H),4.60-4.59(d,2H),3.56(s,2H),2.88-2.86(m,2H),2.48(s,3H),2.30(s,3H),2.26(s,3H),2.10(s,6H),1.93-1.86(m,5H),1.81-1.78(m,1H),1.59(s,3H),1.26-1.16(m,3H),1.09-0.99(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝575.3[M+H]+。
异构体2保留时间：15.2min：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.36(s,1H),7.16-7.13(t,1H),6.89(s,1H),6.02(s,1H),4.60-4.59(d,2H),3.44(s,2H),2.78-2.76(m,2H),2.48(s,3H),2.30(s,3H),2.27(s,3H),2.13(s,6H),1.81-1.71(m,5H),1.59(s,3H),1.58-1.53(m,3H),1.30-0.26(m,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝575.3[M+H]+。
实施例2
7-氯-2-(4-(3-氰基吖啶-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧基-5-甲酰胺(化合物2)
7-chloro-2-(4-(3-cyanoazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：
室温下，向中间体2(0.22g,0.65mmol)中依次加入二氯甲烷(4mL)，3-氰基氮杂环丁胺(0.1g,0.84mmol)，冰乙酸两滴，搅拌1h。加入三乙酰基硼氢化钠(0.28g,1.3mmol)，室温搅拌2h。加水和二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物过柱纯化得2B(83mg,31.7％)，2C(90mg,34.3％)(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0％-60％得到2B，乙酸乙酯/石油醚＝80％得到2C)。
LC-MS(ESI):m/z＝405.2[M+H]+。
第二步：
室温下，向2B(0.083g,0.2mmol)中依次加入甲醇(5mL)，2mol/L的氢氧化钠(1.2mL)，65℃搅拌2h。用3N的盐酸调pH至5-6，加乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到粗产物2D(0.08g,100％)。
LC-MS(ESI):m/z＝391.2[M+H]+。
室温下，向2C(0.09g,0.2mmol)中依次加入甲醇(5mL)，2mol/L的氢氧化钠(1.2mL)，65℃搅拌2h。用3N的盐酸调pH至5-6，加乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物到得2E(0.085g,98％)。
LC-MS(ESI):m/z＝391.2[M+H]+。
第三步：
室温下，向2D(0.08g,0.2mmol)中依次加入中间体5(0.05g,0.22mmol)，DCM(4mL)，HATU(0.086g,0.22mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.08g,0.66mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物经柱层析分离得到化合物2的异构体1(0.04g,35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.26(s,1H),7.08-7.06(t,1H),6.89(s,1H),6.03(s,1H),4.59-4.58(d,2H),3.51(s,2H),3.19-3.17(m,2H),2.48(s,3H),2.32(s,3H),2.26(s,3H),1.82-1.78(m,1H),1.66-1.63(m,3H),1.59(s,3H),1.57-1.49(m,4H),1.34-1.27(m,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝557.2[M+H]+。
室温下，向2E(0.085g,0.218mmol)中依次加入中间体5(0.056g,0.24mmol)，DCM(4mL)，HATU(0.09g,0.24mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.09g,0.72mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物经柱层析分离得到化合物2的异构体2(0.04g,30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.09(s,1H),7.06-7.04(t,1H),6.90(s,1H),6.04(s,1H),4.59-4.57(d,2H),3.61-3.60(m,2H),3.30-3.27(m,2H),2.48(s,3H),2.32(s,3H),2.26(s,3H),2.03-2.00(m,1H),1.93-1.90(m,2H),1.81-1.78(m,3H),1.60(s,3H),1.26-1.17(m,3H),1.02-0.93(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝557.2[M+H]+。
实施例3
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2,-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)氨基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺三氟乙酸盐(化合物3)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(((3-methyloxetan-3-yl)methyl)amino)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamideTrifluoroacetic acid
第一步：
室温下，向中间体2(0.2g,0.59mmol)中依次加入二氯甲烷(4mL)，(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲胺(0.078g,0.77mmol)，冰乙酸两滴，搅拌1h。加入三乙酰基硼氢化钠(0.25g,1.2mmol)，室温搅拌2h。加水和二氯甲烷萃取，有机用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离得到3B(0.22g,88％)。
LC-MS(ESI):m/z＝424.2[M+H]+。
第二步：
室温下，向3B(0.22g,0.52mmol)中依次加入甲醇(10mL)，2mol/L的氢氧化钠(2.5mL)，65℃搅拌2h。用3N的盐酸调pH至5-6，加乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到3C(0.2g,94％)。
LC-MS(ESI):m/z＝410.2[M+H]+。
第三步：
室温下，向3C(0.2g,0.49mmol)中依次加入中间体5(0.11g,0.49mmol)，DCM(4mL)，HATU(0.19g,0.49mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.2g,1.59mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到的粗产物经制备HPLC分离提纯得到化合物3的异构体1(0.04g,12％)，化合物3的异构体2(0.015g,5％)。制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％TFA)；b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％；c.流量12ml/min；d洗脱时间20min。
化合物3的异构体1保留时间：14.2min；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.51(s,1H),8.31(s,2H),8.01(t,1H),6.88(s,1H),6.08(s,1H),4.38(d,2H),4.27(d,2H),4.24(d,2H),3.26-3.24(m,2H),3.13-3.15(m,1H),2.45(s,3H),2.17(s,3H),2.15(s,3H),2.15–2.11(m,2H),1.96-1.94(m,3H),1.62(s,3H),1.47–1.34(m,2H),1.33(s,3H),1.31–1.18(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝576.2[M+H]+。
化合物3的异构体2保留时间：14.6min；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.51(s,1H),8.30(s,2H),8.01(t,1H),6.89(s,1H),6.08(s,1H),4.38(d,2H),4.28-4.25(m,4H),3.31-3.29(m,3H),2.45(s,3H),2.17(s,6H),2.03-2.00(m,3H),1.72-1.68(m,6H),1.62(s,3H),1.38(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝576.2[M+H]+。
实施例4
7-氯-2-(4-((3,3-二氟环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁烷-5-羧酰胺(化合物4)
7-chloro-2-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：
将中间体2(400mg,1.18mmol)溶于DCM(10mL)，依次加入3,3-二氟环丁胺盐酸盐(4A,186mg,1.30mmol)，一滴冰醋酸，室温搅拌2h后，加入三乙酰基硼氢化钠(751mg,3.54mmol)，继续在室温反应3h。向反应液中加水(30mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到黄色固体状的化合物4B(400mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝430.1[M+H]+。
第二步：
将化合物4B(500mg,1.16mmol)，溶于THF/MeOH/H2O＝1/1/1混合溶剂(6mL)中，加入氢氧化钾(979mg,17.45mmol)，回流反应过夜。待反应冷至室温后，加稀盐酸调pH＝4左右，加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(70mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到黄色固体状的化合物4C(400mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝416.1[M+H]+。
第三步：
将化合物4C(400mg,0.96mmol)，溶于DCM(16mL)，依次向其中加入中间体5(354mg,1.92mmol)，HATU(548mg,1.44mmol)，DIEA(N,N-二异丙基乙胺,372mg,2.89mmol)，室温反应4h。加水(30mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到黄色固体粗品化合物4(400mg)。将粗品化合物4(400mg)进行制备HPLC分离，分离条件为：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XSelect@CSHPrep(19mm×150mm)。样品用水溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈流动相B：水(含0.3％氨水)。梯度洗脱，流动相A含量从30％-75％，流量12mL/min，洗脱时间20min。分离得到化合物4的异构体1(保留时间为15.30min，100mg,18％)，化合物4的异构体2(保留时间为15.8min，50mg,9％)。
化合物4的异构体1：
LC-MS(ESI):m/z＝582.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.88(s,1H),6.27(s,1H),4.49(s,2H),3.28-3.25(m,1H),2.81-2.71(m,2H),2.52(s,3H),2.46-2.27(m,6H),2.18(s,3H),1.98-1.83(m,5H),1.60(s,3H),1.33-1.23(m,2H),1.16-1.07(m,2H)。
化合物4的异构体2：
LC-MS(ESI):m/z＝582.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88(s,1H),6.27(s,1H),4.49(s,2H),3.23-3.20(m,1H),2.87-2.74(m,3H),2.52(s,3H),2.42-2.29(m,5H),2.20(s,3H),1.93-1.87(m,1H),1.81-1.79(m,2H),1.69-1.48(m,9H)。
实施例5
7-氯-2-(1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧基-5-甲酰胺(化合物5)
7-chloro-2-(1-(3,3-difluorocyclobutane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：
在50mL的单口瓶中加入中间体3(230mg,0.64mmol)和DMF(6mL)溶解，加入三乙胺(193mg,1.91mmol)和HATU(365mg,0.96mmol)，室温搅拌0.5h，然后加入3,3-二氟环丁烷-1-羧酸(131mg,0.96mmol)，室温搅拌1h，反应液加入水(10mL)，EA(20mL)萃取三次，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE:EA＝1:1)分离得黄色固体5B(230mg,81％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝444.1[M+H]+。
在50mL的单口瓶中加入中间体4(230mg,0.64mmol)和DMF(6mL)溶解，加入三乙胺(193mg,1.91mmol)和HATU(365mg,0.96mmol)，室温搅拌0.5h,加入3,3-二氟环丁烷-1-羧酸(131mg,0.96mmol)，室温搅拌1h，反应液加入水(10mL)，EA(20mL)萃取三次，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(PE:EA＝1:1)分离得黄色固体5C(230mg,81％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝444.1[M+H]+。
第二步：
在50mL的单口瓶中加入5B(230mg,0.52mmol)和甲醇(8mL)溶解，然后加入NaOH(104mg,2.60mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌反应。TLC监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3-4，减压浓缩除去溶液得到粗品，粗品用混合溶剂(DCM:MeOH＝10:1,20mL)浸泡，然后过滤，滤液浓缩后得5D(180mg,81％)。
LC-MS(ESI):m/z＝430.1[M+H]+。
在50mL的单口瓶中加入5C(230mg,0.52mmol)和甲醇(8mL)溶解，然后加入NaOH(104mg,2.60mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌反应。TLC监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3-4，减压浓缩除去溶液得到粗品，粗品用混合溶剂(DCM:MeOH＝10:1,20mL)浸泡，然后过滤，滤液浓缩后得5E(180mg,81％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝430.1[M+H]+。
第三步：
在50mL的单口瓶中加入5D(180mg,0.42mmol)和DMF(6mL)溶解，加入三乙胺(127mg,1.26mmol)和HATU(239mg,0.63mmol)，室温搅拌0.5h，加入中间体5(186mg,0.84mmol)，室温搅拌5h。向反应液中加入水(10mL)，EA(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到化合物5的异构体1(100mg,收率40％)。
LC-MS(ESI):m/z＝596.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.00(t,1H),6.87(s,1H),6.07(s,1H),4.45-4.48(m,1H),4.27(d,2H),3.80-3.83(m,1H),321-3.25(m,1H),2.92-2.98(m,1H),2.67-2.78(m,4H),2.53-2.57(m,2H)，2.44(s,3H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.77-1.79(m,2H),1.61(s,3H),1.17-1.29(m,2H)。
在50mL的单口瓶中加入5E(180mg,0.42mmol)，DMF(6mL)溶解，加入三乙胺(127mg,1.26mmol)和HATU(239mg,0.63mmol)，室温搅拌0.5h,加入中间体5(186mg,0.84mmol)，室温搅拌5h。向反应液中加入水(10mL)，EA(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到化合物5的异构体2(60mg,收率24％)。
LC-MS(ESI):m/z＝596.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.00(t,1H),6.87(s,1H),6.08(s,1H),4.45-4.48(m,1H),4.27(d,2H),3.80-3.83(m,1H),321-3.25(m,1H),2.92-2.98(m,1H),2.67-2.78(m,4H),2.53-2.57(m,2H)，2.45(s,3H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.77-1.79(m,2H),1.61(s,3H),1.17-1.29(m,2H)。
实施例6
7-氯-2-(4-(3,3-二氟环丁烷-1-羧酰胺基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁烷-5-羧酰胺(化合物6)
7-chloro-2-(4-(3,3-difluorocyclobutane-1-carboxamido)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：
室温下，向中间体2(1.0g,2.96mmol)中依次加入无水乙醇(30mL)，醋酸铵(1g)，三乙酰氧基硼氢化钠(1.9g,8.88mmol)，室温搅拌反应2小时。将反应液倒入水(50mL)中，碳酸钾调节pH值至7-8，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并后的有机相用水洗(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离纯化得到化合物6A(0.6g,60％)。
LC-MS(ESI):m/z＝340[M+H]+。
第二步：
室温下，向化合物6A(250mg,0.74mmol)中依次加入DMF(10mL)，3,3-二氟环丁烷-1-羧酸(150mg,1.11mmol)，HATU(421mg,1.11mmol)，DIPEA(N,N-二异丙基乙胺,286mg,2.22mmol)，室温搅拌1小时。加入水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并后的有机相用水洗(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离纯化得到化合物6B(250mg,73％)。
LC-MS(ESI):m/z＝458[M+H]+。
第三步：
室温下，向化合物6B(250mg,0.54mmol)中依次加入甲醇(10mL)，水(10mL)，氢氧化钠(250mg)，加热回流反应3小时。待反应冷至室温，减压浓缩除去大部分甲醇，向残余物中加入水(30mL)，乙酸乙酯(50mL×1)萃取，水相用3N盐酸调节pH值至5-6，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到化合物6C(200mg,84％)。
LC-MS(ESI):m/z＝444[M+H]+。
第四步：
室温下，向化合物6C(200mg,0.45mmol)中依次加入THF(20mL)，HOBt(1-羟基苯并三唑,92mg,0.68mmol)，EDCI(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺,130mg,0.68mmol)，中间体5(180mg,0.82mmol)，三乙胺(212mg,2.1mmol)，室温搅拌4小时。将反应液倒入(30mL)水中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水洗(30mL×1)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到的粗产品经手性制备HPLC分离。分离条件：仪器：GilsonGX-281制备液相；色谱柱:CHIRALPAK@AD_H(19mm×250mm)；样品用乙醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A：正己烷，流动相B：异丙醇；等度洗脱，流动相A：30％；流量：9mL/min；洗脱时间20min。
得到化合物6的异构体1(35mg,产率12％)，出峰时间约为17min。
LC-MS(ESI):m/z＝610[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.03-7.97(m,1H),7.90(d,1H),6.86(s,1H),6.07(s,1H),4.27(d,2H),3.46(s,1H),2.86-2.73(m,1H),2.70-2.58(m,4H),2.45(s,3H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.89-1.80(m,5H),1.60(s,3H),1.25-1.13(m,4H)。
得到化合物6的异构体2(25mg,产率9％)，出峰时间约为18min。
LC-MS(ESI):m/z＝610.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.02-7.95(m,1H),7.89(d,J＝6.5Hz,1H),6.86(s,1H),6.08(s,1H),4.27(d,J＝4.4Hz,2H),3.82(s,1H),3.04-2.84(m,1H),2.75-2.57(m,4H),2.45(s,3H),2.17(s,3H),2.15(s,3H),1.92-1.69(m,3H),1.61(s,5H),1.51-1.36(m,4H)。
实施例7
7-氯-2-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3)-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁烷-5-羧酰胺(化合物7)
7-chloro-2-(1-(cyclopropanecarbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：
将化合物中间体3(250mg,0.69mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，依次向其中加入化合物环丙基甲酰氯(108mg,1.04mmol)，碳酸钾(144mg,1.04mmol)，室温搅拌反应过夜。过滤，滤液浓缩后柱层析分离得到化合物7B(257mg,94％)。
LC-MS(ESI):m/z＝394.1[M+H]+。
第二步：
将化合物7B(257mg,0.65mmol)溶解在甲醇(5mL)中，向其中加入氢氧化钠(130mg,3.25mmol)的水(0.5mL)溶液，室温搅拌反应过夜。反应结束加入稀盐酸调节pH至4-5，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到化合物7D粗品(320mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝380.1[M+H]+。
第三步：
将化合物7D粗品(320mg)溶解在DMF(5mL)中，依次向其中加入DIPEA(277mg,2.15mmol)，HATU(371mg,0.98mmol)，中间体5(186mg,0.85mmol)，室温搅拌反应过夜。反应结束加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到的粗产品经制备HPLC进一步分离纯化得到化合物7的异构体1(80mg,第二和第三步两步总收率22％)。制备HPLC分离条件：制备仪器Waters 2767，制备柱SunFire C18；流动相体系：乙腈：1％三氟乙酸水；出峰位置11.73min。
LC-MS(ESI):m/z＝546.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.26(s,1H),7.14(s,1H),6.92(s,1H),6.04(s,1H),4.72(s,1H),4.59(d,2H),4.31(s,1H),3.05(s,1H),2.53(s,1H),2.48(s,3H),2.31(s,3H),2.26(s,3H),2.11(t,1H),1.89(s,2H),1.73(t,1H),1.43(d,2H),1.28(d,2H),0.97(s,2H),0.91–0.81(m,1H),0.74(dd,2H)。
参照化合物7的异构体1的合成，以中间体4为原料，得到对映异构体化合物7的异构体2。制备HPLC分离条件：制备仪器Waters 2767，制备柱SunFire C18；流动相体系：乙腈：1％三氟乙酸水；出峰位置12.68min。
LC-MS(ESI):m/z＝546.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.26(s,1H),7.14(s,1H),6.92(s,1H),6.04(s,1H),4.72(s,1H),4.59(d,2H),4.31(s,1H),3.05(s,1H),2.53(s,1H),2.48(s,3H),2.31(s,3H),2.26(s,3H),2.11(tt,1H),1.89(s,2H),1.73(tt,1H),1.43(d,2H),1.28(d,2H),0.97(s,2H),0.91-0.81(m,1H),0.74(dd,2H)。
实施例8
7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)环己基)-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁烷-5-羧酰胺(化合物8)
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)cyclohexyl)-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：
在100mL的三口瓶中加入中间体2(0.40g,1.18mmol)和THF(10mL)。-78℃下，滴加LDA(二异丙基氨基锂,1.77mL,1.77mmol,1M in THF)，反应1h后，加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(0.50g,1.42mmol)的四氢呋喃溶液,加完后自然升温至室温搅拌16h。饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(PE:EA＝10:1)分离得无色透明液体8A(0.25g,45％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),5.80-5.74(m,1H),3.86(s,3H),2.49-2.33(m,6H),2.30-2.18(m,2H),2.11(d,1H),1.68(s,3H),1.26(d,1H)。
第二步：
在50mL的单口瓶中依次加入8A(200mg,0.425mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(133mg,0.437mmol)，碳酸钾(117mg,0.850mmol)，水(1.5mL)和乙二醇二甲醚(6mL)。氮气保护下，反应升至80℃搅拌4小时。TLC监测原料反应完全后，冷至室温，将反应液浓缩后，加水10mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(PE:EA＝5:1)分离得白色固体8B(0.16g,93％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝403.1[M+H]+。
第三步：
在50mL的单口瓶中加入底物8B(0.16g,0.40mmol)，甲醇(10mL)溶解，加入钯碳(0.1g)，盐酸二氧六环(1mL,4mol/L)，氢气氛围下室温搅拌1.0h，过滤，浓缩得粗品8C(160mg)直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝405.1[M+H]+。
第四步：
在50mL的单口瓶中依次加入8C(160mg,0.40mmol)，MeOH(10mL)，NaOH水溶液(2N，5mL)，室温搅拌16h。滴加HCl(2M)调节pH到3-4，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到无色油状物8D(110mg)直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝391.1[M+H]+。
第五步：
在50mL的单口瓶中加入8D(110mg,0.28mmol)，DCM(10mL)溶解，加入三乙胺(84mg,0.85mmol)和HATU(128mg,0.338mmol)。室温搅拌0.5h,加入中间体5(93mg,0.50mmol)。室温搅拌5h,向反应液中加入水(10mL)，DCM(10mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到的粗产物经制备HPLC分离得化合物8的异构体1(28mg,收率18％)和化合物8的异构体2(2.0mg,收率1％)。
LC-MS(ESI):m/z＝557.2[M+H]+。
1.制备HPLC分离条件：仪器：GilsonGX-281制备液相；色谱柱:CHIRALPAK@AD_H(19mm×250mm)。2.样品用乙醇溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：正己烷；流动相B：异丙醇；b.等度洗脱，流动相A：30％；c.流量：9mL/min；d.洗脱时间60min。保留时间：异构体1(35min)，异构体2(55min)。
异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,1H),7.21(s,1H),7.15(s,1H),6.92(s,1H),6.07(s,1H),4.61(s,2H),3.90(s,3H),3.00(s,1H),2.50(s,3H),2.33(s,3H),2.25(s,3H),1.99(d,3H),1.72(d,4H),1.60(d,3H),1.55-1.41(m,3H)。
异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.24(s,1H),6.88(s,1H),6.47(s,1H),6.41(s,1H),4.63(d,2H),4.01(s,3H),2.56(s,3H),2.51(d,3H),2.27-2.21(m,3H),2.03(dd,5H),1.90(s,1H),1.65(s,3H),1.44-1.22(m,5H)。
实施例9
7-氯-2-(4-((反式-3-甲氧基环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二噁烷-5-碳酰胺(化合物9)
7-chloro-2-(4-((trans-3-methoxycyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步:
将化合物9A(1.0g,8.09mmol)溶于乙腈中(30mL)，加入碳酸钾(5.59g,40.5mmol)，溴化苄(2.91g,16.99mmol)，室温搅拌过夜。加水(20mL)淬灭反应，减压浓缩除掉大部分乙腈，残余物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用柱层析(E:EA＝3:1)离得白色固体9B(2.0g,93％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝268.3[M+H]+。
第二步：
将化合物9B(0.60g,2.24mmol)溶于100mL THF中，室温下缓慢加入NaH(0.294g,6.73mmol)，搅拌0.5小时，加入碘甲烷(1.59g,11.2mmol)，继续在室温下搅拌2小时。反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物粗品9C(0.6g)，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝282.3[M+H]+。
第三步：
将化合物9C(0.60g)溶于20mL甲醇中，加入钯碳(300mg)，氢气球氛围下室温搅拌过夜。反应完全后，过滤，滤饼用甲醇洗涤，向滤液中加入4N盐酸二氧六环(1mL)，减压浓缩后得到化合物粗品9D(0.20g)，直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝102.3[M+H]+。
第四步:
将粗品化合物9D(0.2g)溶于1,2-二氯乙烷(20mL)溶解，加入中间体2(0.44g,1.29mmol)，乙酸(100mg,1.61mmol)。室温搅拌1.0h，加入NaBH(OAc)3(1.38g,6.5mmol)。室温搅拌2h，加水淬灭，加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH到8-9，DCM(2×100mL)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(DCM:MeOH＝20:1)分离得顺反异构体9E(100mg,收率19％)和中间体9F(250mg,收率47％)。
LC-MS(ESI):m/z＝424.1[M+H]+。
第五步:
将中间体9E(0.10g,0.236mmol)溶于MeOH(6mL)和NaOH水溶液(2N,3mL)，室温搅拌16h。用稀盐酸(2M)调节pH到6-7，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得无色油状物9G(90mg)直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝410.2[M+H]+。
第六步:
在50mL的单口瓶中加入9G(90mg,0.22mmol)，DCM(10mL)溶解，加入三乙胺(74mg,0.73mmol)和HATU(111mg,0.29mmol)，室温搅拌0.5h,加入中间体5(93mg,0.50mmol)，继续在室温下搅拌5h。向反应液中加入水(10mL)，DCM(10mL×2)萃取三次，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到的粗产物经制备HPLC分离得化合物9的异构体1(35mg,收率28％)。
制备HPLC分离条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)；样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含1％TFA)；b.梯度洗脱，流动相A含量从20％-60％；c.流量12ml/min；d.洗脱时间20min；保留时间16min。
LC-MS(ESI):m/z＝576.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(t,1H),6.88(s,1H),6.05(s,1H),4.57(d,2H),4.07-3.96(m,1H),3.66-3.59(m,1H),3.22(s,3H),2.97(s,2H),2.48(s,3H),2.33(s,3H),2.24(s,7H),1.96-1.80(m,3H),1.77-1.62(m,3H),1.62-1.46(m,7H)。
参照化合物9的异构体1的合成方法以9F(250mg)为原料得到化合物9的异构体2(60mg,收率21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(s,1H),6.90(s,1H),6.02(s,1H),4.58(d,3H),4.02(s,1H),3.68(s,1H),3.22(s,4H),2.57(s,1H),2.48(s,3H),2.32(d,3H),2.26(d,6H),2.11-1.80(m,8H),1.58(s,5H)。
实施例10
7-氯-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基4-(甲巯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-酰胺(化合物10)
7-chloro-2-(1-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：
在50mL的单口瓶中加入中间体3(0.3g,0.9mmol)，二氯甲烷(10mL)溶解，加入3,3-二氟环丁基甲醛(0.3g,3.0mmol)、乙酸(60mg,0.9mmol)，室温搅拌1h,加入三乙酰基硼氢化钠(0.4g,2.0mmol)，室温搅拌3h。饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得无色油状物10B(0.34g,90％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝430.1[M+H]+。
第二步：
在50mL的单口瓶中加入10B(0.34g,0.79mmol)，MeOH(2mL)，THF(2mL)和水(2mL)溶解，加入NaOH(0.16g,4.0mmol)，室温搅拌16h。稀盐酸(2M)调节pH到3-4，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体10D(0.3g,91％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝416.1[M+H]+。
第三步：
在50mL的单口瓶中加入10D(0.12g,0.29mmol)，DMF(5mL)溶解，加入三乙胺(88mg,0.87mmol)和HATU(0.13g,0.35mmol)，室温搅拌0.5h。加入中间体5(80mg,0.43mmol)，室温搅拌16h。向反应液中加入水(10mL)，EA(10mL×2)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离得到化合物10的异构体1(0.040g,24％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝582.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.01(s,1H),7.12(t,1H),6.90(s,1H),6.02(s,1H),4.59(d,2H),3.05-2.85(m,2H),2.68-2.66(m,2H),2.48(s,5H),2.33-2.29(m,3H),2.25(s,5H),1.98(s,2H),1.82(d,4H),1.61(s,3H)。
参照化合物10，异构体1的合成方法以中间体4为原料得到化合物10的异构体2。
LC-MS(ESI):m/z＝582.2[M+H]+。
实施例11
7-氯-2-(1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧基-5-甲酰胺(化合物11)
7-chloro-2-(1-(3,3-difluorocyclobutane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：
将中间体3(200mg,0.55mmol)溶于DMF(6mL)中，向其中加入碳酸钾(152mg,1.10mmol)和溴甲基环丙烷(149mg,1.10mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)，EA(20mL)萃取三次，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE:EA＝1:1)分离得黄色固体11B(190mg,91％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝380.2[M+H]+。
将中间体4(200mg,0.55mmol)溶于DMF(6mL)中，向其中加入碳酸钾(152mg,1.10mmol)和溴甲基环丙烷(149mg,1.10mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)，EA(20mL)萃取三次，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE:EA＝1:1)分离得黄色固体11C(190mg,91％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝380.2[M+H]+。
第二步：
将5B(190mg,0.50mmol)溶于甲醇(8mL)中，加入NaOH(201mg,5.00mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌反应，TLC监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3-4，减压浓缩除去溶液得到粗品，粗品用混合溶剂(DCM:MeOH＝10:1,20mL)浸泡，然后过滤，滤液浓缩后得11D(180mg,95％)。
LC-MS(ESI):m/z＝380.2[M+H]+。
将11C(190mg,0.50mmol)溶于甲醇(8mL)中，加入NaOH(201mg,5.00mmol，2mL)水溶液，25℃下搅拌反应，TLC监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3-4，减压浓缩除去溶液得到粗品，粗品用混合溶剂(DCM:MeOH＝10:1，20mL)浸泡，然后过滤，滤液浓缩后得11E(180mg,95％)。
LC-MS(ESI):m/z＝380.2[M+H]+。
第三步：
在50mL的单口瓶中加入11D(180mg,0.47mmol)和DMF(6mL)溶解，加入三乙胺(127mg,1.26mmol)和HATU(239mg,0.63mmol)，室温搅拌0.5h，加入中间体5(186mg,0.84mmol)，室温搅拌5h。向反应液中加入水(10mL)，EA(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)得到化合物11的异构体1(110mg,收率44％)。
LC-MS(ESI):m/z＝532.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.00(t,1H),6.86(s,1H),6.08(s,1H),4.28(d,2H),3.04(d,2H),2.45(s,3H),2.17(s,3H),2.15(s,3H),2.12-2.16(m,2H),1.87-1.91(m,3H),1.69-1.72(m,2H),1.62(s,3H),1.34-1.41(m,2H),0.80-0.83(m,1H),0.43-0.46(m,2H),0.01-0.06(m,2H)。
在50mL的单口瓶中加入11E(180mg,0.47mmol)和DMF(6mL)溶解，加入三乙胺(127mg,1.26mmol)和HATU(239mg,0.63mmol)，室温搅拌0.5h，加入中间体5(186mg,0.84mmol)，室温搅拌5h。向反应液中加入水(10mL)，EA(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)得到化合物11的异构体2(60mg,收率24％)。
LC-MS(ESI):m/z＝532.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.00(t,1H),6.86(s,1H),6.07(s,1H),4.27(d,2H),3.01(d,2H),2.45(s,3H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),2.12-2.16(m,2H),1.82-1.87(m,3H),1.69-1.72(m,2H),1.62(s,3H),1.33-1.42(m,2H),0.78-0.81(m,1H),0.41-0.44(m,2H),0.00-0.05(m,2H)。
实施例12
7-氯-2-(1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物12)
7-chloro-2-(1-(3,3-difluorocyclobutyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：
向50mL的单口瓶中依次加入化合物12A(682mg,4.63mmol)，二氯甲烷(20mL)，中间体3(400mg,1.10mmol)，冰乙酸(66mg,1.10mmol)，室温搅拌5h。加入NaBH(OAc)3(700mg,3.30mmol)，室温搅拌1h。加水淬灭，饱和碳酸氢钠调节pH到8-9，DCM(3Ⅹ50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝20:1)分离得黄色粘稠状液体12B(120mg,收率26％)。
LC-MS(ESI):m/z＝416.1[M+H]+。
向50mL的单口瓶中依次加入化合物12A(682mg,4.63mmol)，二氯甲烷(20mL)，中间体4(400mg,1.10mmol)，冰乙酸(66mg,1.10mmol)，室温搅拌5h。加入NaBH(OAc)3(700mg,3.30mmol)，室温搅拌1h，加水淬灭，饱和碳酸氢钠调节pH到8-9，DCM(3×50mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(DCM:MeOH＝20:1)分离得黄色粘稠状液体12C(80mg,收率18％)。
LC-MS(ESI):m/z＝416.1[M+H]+。
第二步：
在50mL的单口瓶中加入12B(120mg,0.29mmol)和甲醇(8mL)溶解，然后加入NaOH(116mg,2.9mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌反应，TLC监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3-4，减压浓缩除去溶液得到粗品12D(220mg,100％)，该粗品直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝402.1[M+H]+。
在50mL的单口瓶中加入12C(80mg,0.19mmol)和甲醇(8mL)溶解，然后加入NaOH(76mg,1.9mmol,2mL)水溶液，25℃下搅拌反应，TLC监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3-4，减压浓缩除去溶液得到粗品12E(130mg,100％)，该粗品直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI):m/z＝402.1[M+H]+。
第四步：
在50mL的单口瓶中依次加入含12D(116mg,0.29mmol)的粗品，DMF(6mL)，三乙胺(88mg,0.87mmol)，HATU(165mg,0.44mmol)，室温搅拌0.5h。加入中间体5(128mg,0.58mmol)，室温搅拌5h。向反应液中加入水(10mL)，EA(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)化合物12的异构体1(30mg,收率44％)。
LC-MS(ESI):m/z＝568.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.02(t,1H),6.86(s,1H),6.07(s,1H),4.27(d,2H),2.84-2.86(m,2H),2.57-2.67(m,3H),2.44(s,3H),2.29-2.41(m,2H),2.16(s,3H),2.14(s,3H),1.86-1.92(m,1H),1.71-1.76(m,4H),1.62(s,3H),1.30-1.40(m,2H)。
在50mL的单口瓶中依次加入含12E(76mg,0.19mmol)的粗品，DMF(6mL)，三乙胺(58mg,0.57mmol)，HATU(108mg,0.29mmol)，室温搅拌0.5h。加入中间体5(84mg,0.38mmol)，室温搅拌5h。向反应液中加入水(10mL)，EA(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)得到化合物12的异构体2(25mg,收率23％)。
LC-MS(ESI):m/z＝568.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(t,1H),6.86(s,1H),6.07(s,1H),4.27(d,2H),2.84-2.86(m,2H),2.57-2.67(m,3H),2.45(s,3H),2.30-2.42(m,2H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.86-1.92(m,1H),1.71-1.76(m,4H),1.62(s,3H),1.30-1.40(m,2H)。
实施例13
4-(7-氯-2,4-二甲基-5-((((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯并[d][1,3]二氧杂-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(化合物13)
4-(7-chloro-2,4-dimethyl-5-(((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)benzo[d][1,3]dioxol-2-yl)-N-methylpiperidine-1-carboxamide
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(13A)
Methyl-7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(methylcarbamoyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将中间体3(0.4g,1.23mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入DMAP(0.075g,0.61mmol)，DIEA(1.58g,12.28mmol)，三光气(0.73g,2.46mmol)，冰浴反应2小时。加入甲胺盐酸盐(0.38g,12.28mmol)，室温反应12小时。加入甲苯(10mL)，80℃反应6小时。冷却至室温，向反应液中加水(30mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(13A)，黄色固体(0.4g,产率85％)。
LCMS(ESI):m/z＝383.1[M+1]+。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(13B)
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(methylcarbamoyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(13A)(0.3g,0.78mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(v/v/v＝1/1/1)混合溶剂(12mL)中，加入氢氧化钠(0.31g,7.84mmol)，室温反应4小时。向反应液中加入盐酸溶液(6mol/L)至pH＝2左右，加入乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(13B)，浅黄色液体(0.28g,产率97％)。
LCMS(ESI):m/z＝369.1[M+1]+。
第三步：4-(7-氯-2,4-二甲基-5-((((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯并[d][1,3]二氧杂-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(化合物13)
4-(7-chloro-2,4-dimethyl-5-(((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)benzo[d][1,3]dioxol-2-yl)-N-methylpiperidine-1-carboxamide
将7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基氨基甲酰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(13B)(0.28g,0.76mmol)，中间体5(0.14g,0.76mmol)，HATU(0.43g,1.14mmol)，DIEA(0.29g,2.28mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中，室温反应12小时。向反应液中加水稀释，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～9:1)，得到标题化合物4-(7-氯-2,4-二甲基-5-((((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯并[d][1,3]二氧杂-2-基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(化合物13)，(51mg,产率13％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.00(t,1H),6.86(s,1H),6.34(s,1H),6.08(s,1H),4.27(d,2H),4.00(d,2H),2.59(m,5H),2.45(s,3H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),2.07(m,1H),1.70(m,2H),1.61(s,3H),1.18(m,2H)。
LCMS(ESI):m/z＝535.2[M+1]+。
实施例14
7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶基-3-基)甲基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物14)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(14A)
methyl-7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将中间体3(0.4g,1.23mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入甲基磺酰氯(0.19g,1.47mmol)，DIEA(0.48g,3.68mmol)，室温反应4小时。向反应液中加水(30mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(14A)，黄色固体(0.42g,产率85％)。
LCMS(ESI):m/z＝404.1[M+1]+。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(14B)
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
以化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(14A)(0.42g,1.04mmol)为原料，参考化合物13第二步合成方法，得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(14B)，浅黄色液体(0.40g,产率99％)。
LCMS(ESI):m/z＝390.1[M+1]+。
第三步：7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶基-3-基)甲基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物14)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
以化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(14B)(0.3g,0.77mmol)为原料，参考化合物14第三步合成方法，得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶基-3-基)甲基)-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物14)，(0.14g,产率33％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.00(t,1H),6.88(s,1H),6.08(s,1H),4.27(d,2H),3.63(d,2H),2.84(s,3H),2.68(m,2H),2.45(s,3H),2.17(s,3H),2.15(s,3H),2.05(m,1H),1.87(m,2H),1.64(s,3H),1.41(m,2H)。
LCMS(ESI):m/z＝556.1[M+1]+。
实施例15
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-((氧杂环丁-3-基氨基)甲基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物15)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-((oxetan-3-ylamino)methyl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：7-氯-2-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(15A)
methyl-7-chloro-2-(4-(methoxymethylene)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将氯-(甲氧基甲基)-三苯基膦(0.91g,2.66mol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入叔丁醇钾(0.30g,2.66mmol)，0℃反应30分钟。加入7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代环己基)-1,3-苯并二恶唑-5-羧酸甲酯(中间体3)(0.3g,0.89mmol)，0℃反应1小时，室温反应2小时。向反应液中加饱和氯化铵水溶液(30mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物7-氯-2-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(15A)，无色油状物(0.25g,产率80％)。
LCMS(ESI):m/z＝367.1[M+1]+。
第二步：7-氯-2-(4-甲酰基环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(15B)
methyl-7-chloro-2-(4-formylcyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将7-氯-2-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(15A)(0.25g,0.68mol)溶于DCM/HCOOH(v/v＝1/1)混合溶剂(10mL)中，室温反应1小时。将反应液浓缩，得到标题化合物7-氯-2-(4-甲酰基环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(15B)，黄色油状物(0.23g,产率96％)。
LCMS(ESI):m/z＝353.1[M+1]+。
第三步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-((氧杂环丁-3-基氨基)甲基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(15C)
methyl-7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-((oxetan-3-ylamino)methyl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将7-氯-2-(4-甲酰基环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(15B)(0.35g,0.99mmol)溶于DCM(10mL)，依次加入氧杂环丁烷-3-胺(0.15g,2.05mmol)，一滴冰醋酸，室温搅拌2小时后，加入三乙酰基硼氢化钠(0.42g,1.98mmol)，继续在室温反应3小时。向反应液中加水(30mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-((氧杂环丁-3-基氨基)甲基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(15C)，黄色固体状(0.3g,产率74％)。
LCMS(ESI):m/z＝410.2[M+1]+。
第四步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-((氧杂环丁-3-基氨基)甲基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(15D)
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-((oxetan-3-ylamino)methyl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
以化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-((氧杂环丁-3-基氨基)甲基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(15C)(0.3g,0.73mmol)为原料，参考化合物13第二步合成方法，得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-((氧杂环丁-3-基氨基)甲基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(15D)，浅黄色固体(0.27g,产率93％)。
LCMS(ESI):m/z＝396.2[M+1]+。
第五步：7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物15)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-((oxetan-3-ylamino)methyl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
以化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-((氧杂环丁-3-基氨基)甲基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(15D)(0.3g,0.76mmol)为原料，参考化合物13第三步合成方法，得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物15)，(0.2g,产率47％)。化合物15经制备HPLC分离得到化合物15的异构体1(保留时间：12.27s，1.5mg)，化合物15的异构体2(保留时间：13.25s，1.6mg)。
制备HPLC分离条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XSelect@CSH Prep(19mm×150mm)。流动相A：乙腈流动相B：水(含5nM碳酸氢铵)。梯度洗脱，流动相A含量从30％-75％，流量12mL/min，洗脱时间20min。
化合物15的异构体1：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.90(s,1H),6.27(s,1H),4.90(t,2H),4.66(m,2H),4.49(s,2H),4.39(m,1H),2.82(d,2H),2.52(s,3H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),1.97(m,5H),1.62(m,3H),1.29(m,3H),1.11(m,2H)。
LCMS(ESI):m/z＝562.2[M+1]+。
化合物15的异构体2：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.90(s,1H),6.27(s,1H),4.90(t,2H),4.67(m,2H),4.49(s,2H),4.37(m,1H),2.81(d,2H),2.52(s,3H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),1.99(m,5H),1.62(m,3H),1.29(m,3H),1.10(m,2H)。
LCMS(ESI):m/z＝562.2[M+1]+。
实施例16
7-氯-2-(4-(((3,3-二氟环丁基)氨基甲酰基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物16)
7-chloro-2-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)carbamoyl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：
将7-氯-2-(4-甲酰基环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(15B)(1g,2.84mmol)和2-甲基丁-2-烯(2.58g,36.93mmol)溶于叔丁醇(15mL)，再将亚氯酸钠(0.945g,10.5mmol)和二水合磷酸二氢钠(2.2g,14.2mmol)溶于水(5mL)后滴入反应体系，室温反应1h。加入氯化铵水溶液，用EA萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品化合物4-(7-氯-5-(甲氧基羰基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂-2-基)环己烷甲酸(16A)(1.28g)。
LC-MS(ESI):m/z＝369.1[M+H]+。
第二步：
室温下，将4-(7-氯-5-(甲氧基羰基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂-2-基)环己烷甲酸(16A)(680mg,1.85mmol)，3,3-二氟环丁胺盐酸盐(396mg,2.77mmol)，HATU(1.05g,2.77mmol)和DIPEA(716mg,5.55mmol)加入DCM(10mL)，室温反应1h。加入水15mL，分液，水相用DCM萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝0:1～1:3)，得到化合物7-氯-2-(4-(((3,3-二氟环丁基)氨基甲酰基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(16B)(600mg,产率71％)。
LC-MS(ESI):m/z＝458.1[M+H]+。
第三步：
向7-氯-2-(4-(((3,3-二氟环丁基)氨基甲酰基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(16B)(600mg,1.32mmol)中依次加入MeOH(10mL)，氢氧化钠水溶液(2mol/L,3mL)，升温至65℃反应6h。反应液降至室温，用盐酸水溶液调至pH＝5-6，加入水(20mL)，用DCM萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品化合物7-氯-2-(4-(((3,3-二氟环丁基)氨基甲酰基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(16C)(576mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝444.1[M+H]+。
第四步：
室温下，向7-氯-2-(4-(((3,3-二氟环丁基)氨基甲酰基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(16C)(576mg,1.3mmol)中依次加入中间体5(572mg,2.6mmol)，DCM(10mL)，HATU(988mg,2.6mmol)，N,N-二异丙基乙胺(671mg,5.2mmol)，室温搅拌2小时。加水稀释，DCM萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到的粗产物经制备HPLC分离提纯得到化合物16的异构体1(110mg,14％)，化合物16的异构体2(106mg,13％)。
制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％TFA)；b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％；c.流量12mL/min；d洗脱时间20min。
化合物16的异构体1保留时间：13.8min；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.14(d,1H),8.00(t,1H),6.86(s,1H),6.08(s,1H),4.27(d,2H),4.01-3.96(m,2H),2.93-2.86(m,2H),2.49-2.45(m,1H),2.45(s,3H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),2.04-1.98(m,1H),1.87-1.85(m,3H),1.80-1.77(m,2H),1.60(s,3H),1.36-1.30(m,2H),1.20-1.07(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝610.2[M+H]+。
化合物16的异构体2保留时间：14.1min；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.04(d,1H),7.99(t,1H),6.85(s,1H),6.08(s,1H),4.27(d,2H),4.08-4.00(m,2H),2.91-2.80(m,2H),2.59-2.53(m,1H),2.44(s,3H),2.39-2.37(m,1H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),2.02-1.98(m,2H),1.90-1.86(m,1H),1.60-1.56(m,2H),1.57(s,3H),1.46-1.42(m,4H)。
LC-MS(ESI):m/z＝610.2[M+H]+。
实施例17
7-氯-2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物17)
7-chloro-2-(4-(3,3-difluoroazetidine-1-carbonyl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：
室温下，将4-(7-氯-5-(甲氧基羰基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂-2-基)环己烷甲酸(16A)(600mg,1.63mmol)，3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐(317mg,2.45mmol)，HATU(931mg,2.45mmol)和DIPEA(630mg,4.89mmol)加入DCM(10mL)，室温反应1h。加入水15mL，分液，水相用DCM萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝0:1～1:3)，得到化合物7-氯-2-(4-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(17A)(580mg,产率80％)。
LC-MS(ESI):m/z＝444.1[M+H]+。
第二步：
将7-氯-2-(4-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(17A)(580mg,1.31mmol)加入MeOH(10mL)，再加入氢氧化钠水溶液(2mol/L,3mL)，升温至65℃反应6h。反应液降至室温，用盐酸水溶液调至pH＝5-6，加入水(20mL)，用DCM萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品化合物7-氯-2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(17B)(560mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝430.1[M+H]+。
第三步：
室温下，向7-氯-2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(17B)(560mg,1.3mmol)中依次加入中间体5(572mg,2.6mmol)，DCM(10mL)，HATU(988mg,2.6mmol)，N,N-二异丙基乙胺(671mg,5.2mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，DCM萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到的粗产物经制备HPLC分离提纯得到化合物17的异构体1(90mg,12％)和化合物17的异构体2(60mg,8％)。制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)。2.样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％TFA)；b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％；c.流量12mL/min；d洗脱时间20min。
化合物17的异构体1保留时间：14.2min；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01-6.99(m,1H),6.89(s,1H),6.08(s,1H),4.59(d,2H),4.43-4.30(m,4H),2.56–2.51(m,1H),2.49(s,3H),2.32(s,3H),2.25(s,3H),2.01-1.95(m,3H),1.89–1.82(m,1H),1.81–1.70(m,4H),1.59(s,3H),1.55-1.49(m,2H)。
化合物17的异构体2保留时间：14.5min；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01-6.99(m,1H),6.90(s,1H),6.11(s,1H),4.59(s,2H),4.47-4.41(m,2H),4.33-4.27(m,2H),2.50(s,3H),2.35(s,3H),2.26(s,3H),2.15-2.10(m,1H),2.01-1.98(m,2H),1.93-1.90(m,1H),1.86-1.82(m,3H),1.61(s,3H),1.57-1.54(m,2H),1.29-1.23(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝596.2[M+H]+。
实施例18
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物18)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(8-oxo-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(18B&18C)
methyl-7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(8-oxo-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将2,7-二氮杂螺[4.4]壬-3-酮盐酸盐(18A)(370mg,2.1mmol)和中间体3(580mg,1.71mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，滴加醋酸(129mg,2.1mmol)，室温反应1小时。缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(907mg,4.28mmol)，室温反应4小时。向反应液中缓慢加入水(100mL)淬灭，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝0:1～1:1)得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(18B&18C)，其中，18B，Rf值约为0.50(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2:1)，白色粉末固体(320mg,产率34％)；18C，Rf值约为0.38(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2:1)，白色粉末固体(210mg,产率24％)。
LC-MS(ESI):m/z＝463.1[M+H]+。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(18D&18E)
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(8-oxo-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将18B(320mg,0.69mmol)溶于甲醇(15mL)中，滴加2M的氢氧化钠水溶液(5mL)，室温反应16小时。向反应液中缓慢滴加稀盐酸调节pH约为3左右，加水(50mL)，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×5)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(18D)，白色粉末状固体(280mg,产率90％)。
LC-MS(ESI):m/z＝449.3[M+H]+。
将18C(210mg,0.45mmol)溶于甲醇(15mL)中，滴加2M的氢氧化钠水溶液(5mL)，室温反应16小时。向反应液中缓慢滴加稀盐酸调节pH约为3左右，加水(50ml)，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×5)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(18E)，白色粉末状固体(180mg,产率86％)。
LC-MS(ESI):m/z＝449.3[M+H]+。
第三步：7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物18)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(8-oxo-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(18D)(280mg,0.62mmol)、3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(中间体5)(207mg,0.94mmol)、HATU(285mg,0.75mmol)溶于DMF(15mL)中，滴加DIPEA(316mg,3.1mmol)，室温反应8小时。加水(50mL)，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×5)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝0:1～10:1)得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物18的异构体1)，(65mg,产率22％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(t,1H),7.52(s,1H),6.86(s,1H),6.08(s,1H),4.27(d,2H),3.13(dd,2H),2.72(dd,4H),2.45(s,3H),2.16(dd,7H),1.98(s,2H),1.89(d,3H),1.85(d,2H),1.78(dd,2H),1.60(s,3H),1.24-1.10(m,4H)。
LC-MS(ESI):m/z＝615.3[M+H]+。
将7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(18E)(180mg,0.40mmol)、3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(中间体5)(133mg,0.60mmol)、HATU(183mg,0.48mmol)溶于DMF(15mL)中，滴加DIPEA(203mg,2.1mmol)，室温反应8小时。加水(50mL)，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×5)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝0:1～10:1)得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(8-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物18的异构体2)，(68mg,产率28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(t,1H),7.68(s,1H),6.89(s,1H),6.08(s,1H),4.28(d,2H),3.73-3.61(m,2H),3.28(ddd,5H),2.45(d,3H),2.42-2.22(m,2H),2.17(s,6H),2.13-1.88(m,5H),1.69(dd,6H),1.61(s,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝615.3[M+H]+。
实施例19
7-氯-2-(1-(1-氟环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-酰胺(化合物19)
7-chloro-2-(1-(1-fluorocyclopropane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：甲基7-氯-2-(1-(1-氟环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸酯(19A)
Methyl 7-chloro-2-(1-(1-fluorocyclopropane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
在50mL的单口瓶中加入1-氟环丙烷-1-羧酸(96mg,0.92mmol)，二氯甲烷(5mL)溶解，加入三乙胺(230mg,2.30mmol)和HATU(350mg,0.92mmol)，室温搅拌0.5h，加入中间体3(250mg,0.77mmol)，室温搅拌16h。反应液加入水(10mL)，DCM(10mL×2)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1～2:1)得到标题化合物甲基7-氯-2-(1-(1-氟环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸酯(19A)，黄色油状物(200mg,产率63％)。
LCMS m/z＝412.2[M+1]+。
第二步：7-氯-2-(1-(1-氟环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(19B)
7-chloro-2-(1-(1-fluorocyclopropane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
在50mL的单口瓶中加入19A(200mg,0.49mmol)，甲醇(2mL)、四氢呋喃(2mL)和水(2mL)溶解，加入氢氧化锂(58mg,4.0mmol)，室温搅拌5h。用盐酸(2M)调节pH到3-4，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物7-氯-2-(1-(1-氟环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(19B)，白色固体(150mg,78％收率)。
LCMS m/z＝398.1[M+1]+。
第三步：7-氯-2-(1-(1-氟环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-酰胺(化合物19)
7-chloro-2-(1-(1-fluorocyclopropane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
在50mL的单口瓶中加入19B(150mg,0.38mmol)，DMF(5mL)溶解，加入三乙胺(110mg,1.10mmol)和HATU(170mg,0.45mmol)，室温搅拌0.5h。加入中间体5(100mg,0.57mmol)，室温搅拌16h,反应液加入水(10mL)，EA(10mL×2)萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.1％三氟乙酸的去离子水(A)，含0.1％三氟乙酸的乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝20％～70％，洗脱时间20min，流速15mL/min，保留时间：13.4min,柱温：30℃)；分离得标题化合物19，(20mg,9.4％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(s,1H),6.92(s,1H),6.10(s,1H),4.60(s,2H),3.14–2.57(m,2H),2.50(s,3H),2.35(s,3H),2.26(s,3H),2.14(tt,1H),2.01–1.85(m,6H),1.62(s,3H),1.55–1.39(m,2H),1.21(dd,2H)。
LCMS m/z＝564.1[M+1]+。
实施例20
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(1-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物20)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(1-(1-(trifluoromethyl)cyclopropane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(20B)
methyl
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(1-(trifluoromethyl)cyclopropane-1-carbonyl)-piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将中间体3(0.25g,0.69mmol)和1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸(20A)(159mg,1.04mmol)溶于DCM(5mL)中，加入EDCI(0.26g,1.38mmol)，HOBt(0.19g,1.38mmol)，DIPEA(0.6mL)，室温反应3小时。向反应液中加入DCM和水，分液，水相用DCM萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～5:1)得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(20B)，淡黄色固体(228mg,产率72％)。
LCMS m/z＝462.1[M+1]+。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(20C)
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(1-(trifluoromethyl)cyclopropane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(20B)(228mg,0.49mmol)溶于甲醇(3mL)和水(3mL)中，加入KOH(56mg,1mmol)，室温反应过夜。反应液减压蒸馏除去甲醇，用1N HCl溶液调节pH至7，体系用DCM萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(20C)粗品(200mg)，直接下一步。
LCMS m/z＝448.1[M+1]+。
第三步：7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(1-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物20)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methy l)-2-(1-(1-(trifluoromethyl)cyclopropane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(20C)粗品(200mg,0.45mmol)溶于DCM(8mL)，加入HATU(254mg,0.68mmol)，DIPEA(1.2mL)，室温反应15分钟后加入3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(中间体5)(137mg,0.63mmol)，再室温反应2小时，加水淬灭反应，体用DCM萃取(10mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(DCM：MeOH(v/v)＝50:1～5:1)得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(1-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-羰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物20)，(120mg,产率43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(s,1H),6.51(s,1H),6.48(s,1H),4.63(m,2H),4.06(m,2H),2.57(s,3H),2.50(s,3H),2.23(s,3H),2.17-2.06(m,1H),1.94(m,2H),1.63(s,3H),1.41(m,2H),1.33(t,2H),1.15(t,2H)。
LCMS m/z＝614.1[M+1]+。
实施例21
7-氯-2,4-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(1-(2-甲基噻唑-4-羰基)哌啶-4-yl)苯并[d][1,3]二氧杂-5-甲酰胺(化合物21)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(1-(2-methylthiazole-4-carbonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(2-甲基噻唑-4-羰基)哌啶-4-基)苯[d][1,3]二氧杂-5-甲酸甲酯(21A)
methyl7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(2-methylthiazole-4-carbonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将中间体3(0.25g,0.77mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.30g,2.30mmol)，HATU(0.35g,0.92mmol)，2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸(0.13g,0.92mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和氯化胺水溶液淬灭反应，加入饱和氯化钠水溶液(30mL)，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到标题化合物21A，白色固体(0.34g,98.2％)。
LC-MS(ESI):m/z＝451.1[M+H]+。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(2-甲基噻唑-4-羰基)哌啶-4-基)苯[d][1,3]二氧杂-5-甲酸(21B)
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(2-methylthiazole-4-carbonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将21A(0.34g,0.75mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入水(2mL)，氢氧化钠(0.30g,7.50mmol)，加完后室温反应过夜。滴加2M稀盐酸水溶液调至pH＝2-3,用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,得到标题化合物21B，白色固体(0.33g,99.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝437.1[M+H]+。
第三步：7-氯-2,4-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(1-(2-甲基噻唑-4-羰基)哌啶-4-yl)苯并[d][1,3]二氧杂-5-甲酰胺(化合物21)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(1-(2-methylthiazole-4-carbonyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将21B(0.33g,0.76mmol)溶于DMF(10mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(0.29g,2.27mmol)，HATU(0.34g,0.91mmol)，中间体5(0.17g,0.91mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和氯化胺水溶液淬灭反应，加入(30mL)饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯(25mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝40:1,30:1,10:1)得到产物化合物21，(40mg,8.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),6.91(s,1H),6.04(s,1H),4.59(d,2H),3.15-2.82(m,2H),2.72(s,3H),2.48(s,3H),2.31(s,3H),2.26(s,3H),2.14(m，1H),1.85(m,4H)，1.63(s,3H),1.53(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝603.1[M+H]+。
实施例22
7-氯-2-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂-5-酰胺(化合物22)
7-chloro-2-(1-(2-cyanoacetyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：4-(7-氯-5-(甲氧羰基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(22A)
tert-butyl
4-(7-chloro-5-(methoxycarbonyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxol-2-yl)piperidine-1-carboxylate
将中间体3(0.25g,0.76mmol)溶于DCM(10mL)中,加入三乙胺(0.23g,2.30mmol)，(Boc)2O(0.20g,0.92mmol)，DMAP(9mg,0.07mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和氯化胺水溶液淬灭反应，加入饱和氯化钠水溶液(30mL)，用二氯甲烷(25mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到标题化合物22A，白色固体(0.33g,99％)。
LC-MS(ESI):m/z＝426.2[M+H]+。
第二步：2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-7-氯-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂-5-甲酸(22B)
2-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-7-chloro-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将22A(0.33g,0.80mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入水(2mL)，氢氧化钠(0.30g,8.0mmol)，加完后室温反应过夜。滴加2M稀盐酸水溶液调至pH＝2-3,乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,得到标题化合物22B，白色固体(0.33g,99.7％)。
LC-MS(ESI):m/z＝412.1[M+H]+。
第三步：4-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯并[d][1,3]二氧杂-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(22C)
tert-butyl
4-(7-chloro-2,4-dimethyl-5-(((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)benzo[d][1,3]dioxol-2-yl)piperidine-1-carboxylate
将22B(0.33g,0.80mmol)溶于DMF(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.31g,2.40mmol)，HATU(0.36g,0.96mmol)，中间体5(0.17g,0.96mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和氯化胺水溶液淬灭反应，加入饱和氯化钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并后的有机层用饱和氯化钠水溶液(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝1:1)得到标题化合物22C，白色固体(0.30g,64.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝578.2[M+H]+。
第四步：7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂-5-酰胺盐酸盐(22D)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide hydrochloride
将22C(0.30g,0.52mmol)溶于4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(10mL)中,加完后室温反应过夜。浓缩,得到标题化合物22D，白色固体(0.24g,96.8％)。
LC-MS(ESI):m/z＝478.2[M+H]+。
第五步：7-氯-2-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂-5-酰胺(化合物22)
7-chloro-2-(1-(2-cyanoacetyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将22D(0.33g,0.50mmol)溶于DCM(10mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(0.19g,1.50mmol)，HATU(0.23g,0.60mmol)，氰基乙酸(0.05g,0.60mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和氯化胺水溶液淬灭反应，加入30mL饱和氯化钠水溶液，用二氯甲烷(25mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝50:1,25:1,10:1)得到标题化合物22，(75mg,27.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(s,1H),6.44(s,1H),4.65(m,3H),3.78(d,1H),3.48(s,2H),3.16(t,1H),2.68-2.51(m,4H),2.49(s,3H),2.23(s,3H),2.13(t,1H),2.04-1.88(m,2H),1.64(s,3H),1.46(dd,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝545.2[M+H]+。
实施例23
7-氯-2-(1-((1S，2S)-2-氟环丙羰基)哌啶-4-基)-2，4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺(化合物23)
7-chloro-2-(1-((1S,2S)-2-fluorocyclopropanecarbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：
将中间体3(250mg,0.69mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，依次向其中加入化合物23A(70mg,0.7mmol)，HATU(380mg,1.04mmol)，三乙胺(210mg,2.1mmol)，室温搅拌反应过夜。将反应液浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离得到标题化合物23B(270mg,95％)
LC-MS(ESI):m/z＝412.8[M+H]+。
第二步：
将化合物23B(270mg,0.8mmol)溶解在甲醇(5mL)中，向其中加入氢氧化钠(160mg,4mmol)的水(0.5mL)溶液，室温搅拌反应过夜。加入稀盐酸调节pH至4-5，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩后得到标题化合物23C粗品(300mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝398.1[M+H]+。
第三步：
将化合物23C粗品(300mg)溶解在DMF(5mL)中，依次向其中加入DIPEA(277mg,2.15mmol)，HATU(371mg,0.98mmol)，中间体5(186mg,0.85mmol)，室温搅拌反应过夜。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩后得到的粗产物经制备HPLC进一步分离纯化得到化合物23(100mg,两步收率27％)。制备HPLC分离条件：制备仪器Waters2767，制备柱SunFireC18；流动相体系：乙腈：1％三氟乙酸水；出峰位置9.83min。
LC-MS(ESI):m/z＝565.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.04(s,1H),6.92(s,1H),6.14(s,1H),4.62(s,1H),4.69(d,2H),4.21(s,1H),3.06(s,1H),2.61(s,1H),2.50(s,3H),2.31(s,3H),2.26(s,3H),2.11(t,1H),1.84(s,2H),1.43(d,2H),1.28(d,2H),0.97(s,2H),0.91-0.81(m,2H),0.74(dd,2H)。
实施例24
7-氯-2-(1-环丙基哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物24)
7-chloro-2-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：
将中间体3(250mg,0.69mmol)溶解在甲醇(10mL)中，依次向其中加入化合物24A(181mg,1.04mmol)、醋酸(1mL)，室温搅拌反应半小时，随后升温回流过夜。待反应冷至室温，减压浓缩除去反应液，得到的残留物经柱层析分离(洗脱剂比例PE：EA＝20％-50％)得到化合物24B(196mg,78％)。
LC-MS(ESI):m/z＝366.7[M+H]+。
第二步：
将化合物24B(196mg,0.54mmol)溶解在甲醇(5mL)中，向其中加入氢氧化钠(108mg,2.7mmol)的水(0.5mL)溶液，室温搅拌反应过夜。加入稀盐酸调节pH至4-5，乙酸乙酯萃取，将有机相减压浓缩后得到化合物24C粗品(320mg)。
LC-MS(ESI):m/z＝352.7[M+H]+。
第三步：
将化合物24C粗品(320mg)溶解在DMF(5mL)中，依次向其中加入DIPEA(209mg,1.62mmol)，HATU(267mg,0.70mmol)，中间体5(130mg,0.59mmol)，室温搅拌反应过夜。加水稀释，乙酸乙酯萃取，将有机相减压浓缩后，得到的粗产物经制备HPLC分离得到化合物24(180mg,2步总产率64％)。
制备HPLC分离方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)；制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水；梯度洗脱，流动相A含量从20％-75％；流量12mL/min。洗脱时间20min。出峰时间：14.15min。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.15(s,1H),7.13(t,1H),6.90(s,1H),6.02(s,1H),4.59(d,2H),3.10(d,2H),2.48(s,3H),2.32-2.27(m,3H),2.25(s,3H),2.18-2.05(m,3H),1.91-1.76(m,4H),1.60-1.41(m,4H),0.49-0.35(m,4H)。
LC-MS(ESI):m/z＝546.2[M+H]+。
实施例25
7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物25)
7-chloro-4-(methoxy-d3)-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸甲酯(25A)
methyl 2,3,4-tris(benzyloxy)benzoate
将2,3,4-三羟基苯甲酸甲酯(1b)(9.5g,51.6mmol)和苄溴(26.5g,155mmol)溶于DMF(76mL)中，加入碳酸钾(22g,155mmol)，室温下反应20小时。将反应液倒入水中(500mL)，用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～4:1)得到标题化合物2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸甲酯(25A)，白色固体(16.0g,产率69％)。
LCMS m/z＝455.2[M+1]+。
第二步：3,4-双(苄氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯(25B)
methyl 3,4-bis(benzyloxy)-2-hydroxybenzoate
将2,3,4-三(苄氧基)苯甲酸甲酯(25A)(16g,35.2mmol)加入到醋酸(95mL)中，再加入浓盐酸(9.5mL)，升温至40℃下反应2小时。将反应液倒入水中(500mL)，用乙酸乙酯萃取(500mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～1:1)得到标题化合物3,4-双(苄氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯(25B)，白色固体(8.0g,产率62.5％)。
LCMS m/z＝365.2[M+1]+。
第三步：3,4-双(苄氧基)-2-(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯(25C)
methyl 3,4-bis(benzyloxy)-2-(methoxy-d3)benzoate
将3,4-双(苄氧基)-2-羟基苯甲酸甲酯(25B)(7.5g,19.7mmol)加入到丙酮(80mL)中，再加入氘代碘甲烷(6.0g,39.4mmol)和碳酸钾(14.3g,98.4mmol)，室温下反应16小时。将反应液倒入水中(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1～3:1)得到标题化合物3,4-双(苄氧基)-2-(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯(25C)，白色固体(6.0g,产率72.3％)。
LCMS m/z＝382.2[M+1]+。
第四步：3,4-二羟基-2-(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯(25D)
methyl 3,4-dihydroxy-2-(methoxy-d3)benzoate
将3,4-双(苄氧基)-2-(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯(25C)(5.5g,14.4mmol)加入到甲醇(55mL)中，再加入10％钯碳(500mg)，氢气置换三次，氢气氛围下室温下反应16小时。将反应液过滤，浓缩干，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1～1:2)得到标题化合物3,4-二羟基-2-(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯(25D)，无色油状物(2.4g,产率82.7％)。
LCMS m/z＝202.1[M+1]+。
第五步：5-氯-3,4-二羟基-2-(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯(25E)
methyl 5-chloro-3,4-dihydroxy-2-(methoxy-d3)benzoate
将3,4-二羟基-2-(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯(25D)(2.4g,12.0mmol)加入到四氢呋喃(24mL)中，氮气保护，降温至-20℃，再滴加二氯亚砜(1.78g,13.14mmol)，滴毕，-20℃下反应3小时。将反应液缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为乙腈(A)，含5mM乙酸铵的去离子水(B)，梯度洗脱，A含量＝20％～70％，洗脱时间18min，流速15mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物5-氯-3,4-二羟基-2-(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯(25E)，无色油状物(2.2g,产率78.6％)。
LCMS m/z＝236.1[M+1]+。
第六步：7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-甲基-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(25F)
methyl-7-chloro-4-(methoxy-d3)-2-methyl-2-(4-oxocyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将5-氯-3,4-二羟基-2-(甲氧基-d3)苯甲酸甲酯(25E)(2.2g,9.36mmol)加入到甲苯(44mL)中，再加入Ru(CO)12(300mg,0.468mmol)和三苯基膦(260mg,0.94mmol)，氮气保护，升温至110℃搅拌反应1小时，再加入4-乙炔基环己烷-1-酮(4.52g,28.1mmol)，加毕，110℃下反应16小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝8:1～2:1)得到标题化合物7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-甲基-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(25F)，白色固体(3.0g,产率89.8％)。
LCMS m/z＝358.2[M+1]+。
第七步：7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烯-1-基)环己基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(25G)
methyl-7-chloro-4-(methoxy-d3)-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-甲基-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(25F)(1.5g,4.2mmol)加入到二氯甲烷(30mL)中，再加入3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(700mg,5.5mmol)和醋酸(252mg,4.2mmol)，室温搅拌反应1小时，再加入三乙酰基硼氢化钠(1.8g,8.4mmol)，加毕，室温反应16小时。将反应液倒入水中(100mL)，用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝8:1～1:1)得到标题化合物7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烯-1-基)环己基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(25G)，白色固体(1.5g,产率83.8％)。
LCMS m/z＝429.2[M+1]+。
第八步：7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)环己基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(25H)
7-chloro-4-(methoxy-d3)-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烯-1-基)环己基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(25G)(1.0g,2.34mmol)加入到甲醇(16mL)中，再加入2mol/L的氢氧化钠溶液(4mL)，室温搅拌反应2小时，将反应液用1N的盐酸调pH至5-6，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到标题化合物7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)环己基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(25H)，白色固体(0.9g,产率92.8％)。
LCMS m/z＝415.2[M+1]+。
第九步：7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物25)
7-chloro-4-(methoxy-d3)-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2-methyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)环己基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(25H)(450mg,1.08mmol)加入到DMF(10mL)中，再加入中间体5(266mg,1.2mmol)，HATU(456mg,1.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(418mg,3.24mmol)，室温搅拌反应2小时。将反应液倒入水中(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为乙腈(A)，含5mM乙酸铵的去离子水(B)，梯度洗脱，A含量＝20％～50％，洗脱时间18min，流速15mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物7-氯-4-(甲氧基-d3)-2-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2-甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物25)的顺反异构体1(保留时间：15.20min,300mg,产率47.5％)和顺反异构体2(保留时间：17.22min,160mg,产率25.4％)，分别将两个顺反异构体经手性拆分(手性拆分制备条件：分析仪器：Waters UPC2分析SFC(SFC-H)色谱柱：ChiralPak IG,150×4.6mm内径，3μm流动相：A为CO2，B为甲醇(0.05％DEA)坡度：B 50％流速：2.5ml/min背压：100bar柱温：35℃波长：220nm。制备分离法仪器：MGⅡ制备性SFC(SFC-14)色谱柱：ChiralPak IG,250×30mm内径，10μm流动相：A为CO2，B为甲醇(0.1％NH3H2O)坡度：B 50％流速：80ml/min)，顺反异构体1经手性HPLC分离得到化合物25的异构体1-1(保留时间：4.696min,60mg,产率9.5％)，化合物25的异构体1-2(保留时间：5.739min,60mg,产率9.5％)，顺反异构体2经手性HPLC分离得到化合物25的异构体2-1(保留时间：4.894min,30mg,产率4.7％)，化合物25的异构体2-2(5.991min,30mg,产率4.7％)。
异构体1-1 LCMS m/z＝581.2[M+1]+。
异构体1-2 LCMS m/z＝581.2[M+1]+。
异构体2-1 LCMS m/z＝581.2[M+1]+。
异构体2-2 LCMS m/z＝581.2[M+1]+。
异构体1-1 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.90(s,1H),8.58-8.56(t,1H),7.74(s,1H),5.98(s,1H),4.64-4.63(d,2H),3.98(s,1H),3.55-3.53(m,2H),3.25(s,3H),2.75(s,1H),2.46(s,3H),2.33(s,3H),1.87-1.85(m,1H),1.68-1.56(m,11H),1.32-1.26(m,2H)。
异构体1-2 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.00(s,1H),8.58-8.56(t,1H),7.72(s,1H),6.03(s,1H),4.70-4.61(d,2H),4.38-4.36(m,1H),3.59(s,2H),3.30(s,3H),3.25-3.23(m,1H),2.47(s,3H),2.34(s,3H),1.99-1.96(m,5H),1.86-1.71(m,6H),1.64(s,3H)。
异构体2-1 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.57(s,1H),8.60-8.57(t,1H),7.74(s,1H),5.98(s,1H),4.64-4.62(d,2H),3.97(s,1H),3.55-3.51(m,2H),3.26(s,3H),2.74(m,1H),2.46(s,3H),2.32(s,3H),1.87-1.85(m,1H),1.73-1.55(m,11H),1.30-1.26(m,2H)
异构体2-2 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.74(s,1H),8.56-8.54(t,1H),7.71(s,1H),6.00(s,1H),4.63-4.62(d,2H),4.16-3.98(m,3H),3.27(s,3H),3.15-3.12(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.47(s,3H),2.33(s,3H),1.89–1.81(m,5H),1.70-1.66(m,3H),1.63(s,3H),1.47-1.40(s,2H)。
实施例26
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(1-(N-甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂-5-酰胺(化合物26)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4
-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(1-(N-methylsulfamoyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(N-甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂-5-甲酸甲酯(26A)
Methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(N-methyl sulfamoyl)piperidin-4–yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将中间体3(0.20g,0.61mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(0.19g,1.80mmol)，N-甲基氨基磺酰氯(0.10g,0.74mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入饱和氯化钠水溶液(30mL)，用二氯甲烷(25mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到标题化合物26A，白色固体(0.25g,97.0％)。
LC-MS(ESI):m/z＝419.1[M+H]+。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(N-甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂-5-甲酸(26B)
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(N-methylsulfamoyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将26A(0.25g,0.59mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入水(2mL)，氢氧化钠(0.24g,5.9mmol)，加完后室温反应过夜。滴加2M稀盐酸水溶液调至pH＝2-3,用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,得到标题化合物26B，白色固体(0.21g,86.9％)。
LC-MS(ESI):m/z＝405.1[M+H]+。
第三步：7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(1-(N-甲基磺酰基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂-5-酰胺(化合物26)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(1-(N-methylsulfamoyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将26B(0.21g,0.52mmol)溶于DMF(10mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(0.20g,1.56mmol)，HATU(0.26g,0.67mmol)，中间体5(0.11g,0.62mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入(30mL)饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯(25mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物通过HPLC分离提纯得到产物化合物26(70mg,23.6％)。制备HPLC分离条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％，流量15mL/min。洗脱时间18min。保留时间：11.46min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(s,1H),6.38(s,1H),4.61(d,2H),3.84-3.71(m,2H),2.81-2.66(m,5H),2.54(s,3H),2.45(s,3H),2.23(s,3H),2.01-1.86(m,3H),1.70-1.43(m,5H)。
LC-MS(ESI):m/z＝571.2[M+H]+。
实施例27
7-氯-2-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基-d2)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物27)
7-chloro-2-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
在50mL的单口瓶中加入11D(180mg,0.47mmol)和DMF(6mL)溶解，加入三乙胺(127mg,1.26mmol)和HATU(239mg,0.63mmol)，室温搅拌0.5h,加入3-(氨甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(中间体6)(186mg,0.84mmol)，室温搅拌5h。向反应液中加入水(10mL)，EA(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)得到化合物27(50mg,收率20％)。
LC-MS(ESI):m/z＝534.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),7.98(t,1H),6.86(s,1H),6.07(s,1H),3.01(d,2H),2.45(s,3H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),2.12-2.16(m,2H),1.82-1.87(m,3H),1.69-1.72(m,2H),1.62(s,3H),1.33-1.42(m,2H),0.78-0.81(m,1H),0.41-0.44(m,2H),0.00-0.05(m,2H)。
实施例28
7-氯-2-(1-((3,3-二氟环丁基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基-d2)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物28)
7-chloro-2-(1-((3,3-difluorocyclobutyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
在50mL的单口瓶中加入10D(195mg,0.47mmol)和DMF(6mL)溶解，加入三乙胺(127mg,1.26mmol)和HATU(239mg,0.63mmol)，室温搅拌0.5h,加入3-(氨甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(中间体6)(186mg,0.84mmol)，室温搅拌5h。向反应液中加入水(10mL)，EA(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)得到化合物28(50mg,收率18％)。
LC-MS(ESI):m/z＝584.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),7.97(s,1H),6.86(s,1H),6.07(s,1H),2.85-2.88(m,2H),2.58-2.64(m,2H),2.44(s,3H),2.36-2.38(m,2H),2.23-2.33(m,1H),2.20-2.22(m,1H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.81-1.91(m,4H),1.67-1.70(m,2H),1.61(s,3H),1.30-1.39(m,2H)。
实施例29
4-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯并[d][1,3]二恶酚-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯(化合物29)
Methyl-4-(7-chloro-2,4-dimethyl-5-(((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)benzo[d][1,3]dioxol-2-yl)piperidine-1-carboxylate
第一步：4-(7-氯-5-(甲氧基羰基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯(29A)
methyl-4-(7-chloro-5-(methoxycarbonyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxol-2-yl)piperidine-1-carboxylate
将中间体3(0.4g,1.23mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次向其中加入DMAP(0.075g,0.61mmol)，DIEA(1.58g,12.28mmol)，三光气(0.73g,2.46mmol)，冰浴反应2小时。加入无水甲醇(5mL)，室温反应12小时。向反应液中加水(30mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物4-(7-氯-5-(甲氧基羰基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯(29A)，黄色固体(0.2g,产率42％)。
LCMS m/z＝384.1[M+1]+。
第二步：7-氯-2-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(29B)
7-chloro-2-(1-(methoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将4-(7-氯-5-(甲氧基羰基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯(29A)(0.2g,0.52mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(v/v/v＝1/1/1)混合溶剂(12mL)中，加入氢氧化钠(0.21g,5.21mmol)，室温反应4小时。向反应液中加入盐酸溶液(6mol/L)至pH＝2左右，加入乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物7-氯-2-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(29B)，浅黄色液体(0.18g,产率93％)。
LCMS m/z＝370.1[M+1]+。
第三步：4-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯并[d][1,3]二恶酚-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯(化合物29)
Methyl-4-(7-chloro-2,4-dimethyl-5-(((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)benzo[d][1,3]dioxol-2-yl)piperidine-1-carboxylate
将化合物7-氯-2-(1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(29B)(0.17g,0.45mmol)，中间体5(0.10g,0.55mmol)，HATU(0.26g,0.68mmol)，DIEA(0.18g,1.36mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中，室温反应12小时。向反应液中加水稀释，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～9:1)，得到标题化合物4-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯并[d][1,3]二恶酚-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯(化合物29)(93mg,产率38％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.90(s,1H),6.27(s,1H),4.49(s,2H),4.18(d,2H),3.67(s,3H),2.79(m,2H),2.52(s,3H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),2.13(m,1H),1.83(m,2H),1.62(s,3H),1.33(m,2H)。
LCMS m/z＝536.2[M+1]+。
实施例30
7-氯-2-(1-((1-氰基环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物30)
7-chloro-2-(1-((1-cyanocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：1-(羟甲基)环丙烷-1-腈(30B)
1-(hydroxymethyl)cyclopropane-1-carbonitrile
将1-氰基环丙烷甲酸乙酯(2g,14.37mol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入硼氢化锂(0.31g,14.37mmol)，回流反应1小时。待反应液冷至室温，加入1mol/L稀盐酸调节pH＝3左右，乙醚(50mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品加入甲醇(30mL)溶解，浓缩，得到标题化合物1-(羟甲基)环丙烷-1-腈(30B)，无色油状物(1.4g,产率100％)。
LCMS m/z＝98.1[M+1]+。
第二步：1-(溴甲基)环丙烷-1-腈(30C)
1-(bromomethyl)cyclopropane-1-carbonitrile
将1-(羟甲基)环丙烷-1-腈(30B)(1.4g,14.4mol)，四溴化碳(7.17g,21.6mmol)溶于乙醚(15mL)中，滴入三苯基磷(4.54g,17.3mmol)的乙醚(8mL)溶液，室温反应30分钟。抽滤，收集滤液，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物1-(溴甲基)环丙烷-1-腈(30C)，紫色状物(1.8g,产率78％)。
第三步：7-氯-2-(1-((1-氰基环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(30D)
Methyl-7-chloro-2-(1-((1-cyanocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将中间体3(3.7g,11mmol)，1-(溴甲基)环丙烷-1-腈(30C)(1.8g,11mmol)，碳酸钾(4.7g,34mmol)与乙腈(20mL)混匀，回流搅拌过夜。待反应冷至室温，向反应液中加水(30mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析(PE/EA＝2/1)分离得到标题化合物7-氯-2-(1-((1-氰基环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(30D)，黄色固体状(0.4g,产率9％)。
LCMS m/z＝405.2[M+1]+。
第四步：7-氯-2-(1-((1-氰基环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(30E)
7-chloro-2-(1-((1-cyanocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将化合物7-氯-2-(1-((1-氰基环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(30D)(0.33g,0.82mmol)溶于THF/MeOH/H2O(1/1/1)混合溶剂(12mL)，加入氢氧化钠(0.33g,8.15mmol)，室温反应5小时。向反应液中加入盐酸溶液(6mol/L)至pH＝2左右，加入乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物7-氯-2-(1-((1-氰基环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(30E)，浅黄色固体(0.30g,产率90％)。
LCMS m/z＝391.1[M+1]+。
第五步：7-氯-2-(1-((1-氰基环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物30)
7-chloro-2-(1-((1-cyanocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将化合物7-氯-2-(1-((1-氰基环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(30E)(0.3g,0.77mmol)，中间体5(0.21g,1.15mmol)，HATU(0.44g,1.15mmol)，DIEA(0.30g,2.30mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中，室温反应12小时。向反应液中加水稀释，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～9:1)，得到标题化合物7-氯-2-(1-((1-氰基环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物30)，(157mg,产率37％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.90(s,1H),6.27(s,1H),4.49(s,2H),3.14(m,2H),2.52(s,3H),2.45(s,2H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),1.96(m,7H),1.63(s,3H),1.58(m,2H),1.26(m,2H),0.96(m,2H)。
MS M/Z(ESI)：557.2[M+1]+。
实施例31
7-氯-2-(1-((2,2-二氟环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物31)
7-chloro-2-(1-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：((2,2-二氟环丙基)甲醇(31B)
(2,2-difluorocyclopropyl)methanol
将2,2-二氟环丙烷羧酸(31A)(0.5g,4.10mmol)溶于无水THF(10mL)，冰浴冷却至0℃，分批加入LiAlH4(234mg,6.15mmol)，加毕，缓慢恢复至室温搅拌2小时。反应液冷却至0℃，用水淬灭后加入Mg2SO4(5g)，搅拌10分钟后过滤，滤饼用THF洗两次，减压浓缩滤液得到标题化合物(31B)，无色油状物(0.4g,产率90.9％)。
第二步：(2,2-二氟环丙基)甲基磺酸甲酯(31C)
(2,2-difluorocyclopropyl)methyl methanesulfonate
将((2,2-二氟环丙基)甲醇(31B)(0.4g,3.70mmol)溶于DCM(15mL)，依次向其中加入Et3N(1121mg,11.1mmol)，DMAP(45mg,0.37mmol)，将反应液冷却至0℃，滴加MsCl(509mg,4.44mol)，加毕，缓慢恢复至室温搅拌过夜。向反应液中加水30mL，DCM萃取3次，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(31C)，无色油状物(0.4g,产率58.1％)。
第三步：7-氯-2-(1-((2,2-二氟环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(31D)
methyl 7-chloro-2-(1-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将中间体3(380mg,1.05mmol)置于50mL单口瓶，依次加入乙腈(20mL)，DIPEA(568mg,4.20mmol)，KI(183mg,1.05mmol)和化合物31C(391mg,2.10mmol)加毕，升温至60℃搅拌2小时。待反应冷至室温，减压浓缩除去大部分反应溶剂，向剩余物中加水30mL，EA萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离(PE/EA＝4/1)纯化得到标题化合物(31D)，无色油状物(0.33g,产率75.7％)。
第四步：7-氯-2-(1-((2,2-二氟环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(31E)
7-chloro-2-(1-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将化合物31D(0.33g,0.79mmol)溶于THF/H2O(v/v＝2/1)15mL，加入LiOH·H2O(166mg,3.95mmol)，反应升温至60℃搅拌5小时。待反应冷至室温，减压浓缩除去大部分有机溶剂，向残余物中加入水15mL后用2N稀盐酸调pH＝5，EA萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物(31E)，白色固体(0.30g,产率94.0％)。
第五步：7-氯-2-(1-((2,2-二氟环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物31)
7-chloro-2-(1-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将化合物31E(0.20g,0.50mmol)溶于DMF(10mL)，加入HATU(285mg,0.75mmol)，室温搅拌15分钟后依次加入DIPEA(193mg,1.50mmol)和中间体5(132mg,0.6mmol)，加毕，室温搅拌过夜。向反应液中加水20mL，EA萃取4次，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经制备HPLC纯化后得到标题化合物31，(66mg,产率23.3％)。
制备HPLC分离方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.05％氨水)；b.梯度洗脱，流动相A含量从25％-70％；c.流量12mL/min；d洗脱时间20min；保留时间：13.82min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.50(s,1H),8.00(t,1H),6.85(s,1H),6.08(s,1H),4.27(d,2H),2.93(t,2H),2.56-2.53(m,1H),2.45(s,3H),2.31-2.26(m,1H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.99-1.84(m,3H),1.81-1.67(m,3H),1.62(s,3H),1.58-1.50(m,1H),1.44-1.33(m,2H),1.16-1.08(m,1H)。
LCMS m/z＝568.1[M+1]+。
实施例32
7-氯-2-(1-((1-氟环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物32)
7-chloro-2-(1-((1-fluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：(1-氟环丙基)甲醇(32B)
(1-fluorocyclopropyl)methanol
将1-氟环丙烷羧酸(32A)(0.5g,4.8mmol)溶于无水THF(10mL)，冰浴冷却至0℃，分次加入LiAlH4(274mg,7.2mmol)，加毕，缓慢恢复至室温搅拌2小时。反应液冷却至0℃，滴加水淬灭后加入Mg2SO4(5g)，搅拌10分钟后过滤，滤饼用THF洗两次，滤液减压浓缩得到标题化合物(32B)，无色油状物(0.26g,产率60.5％)。
第二步：(1-氟环丙基)甲基磺酸甲酯(32C)
(1-fluorocyclopropyl)methyl methanesulfonate
将(1-氟环丙基)甲醇(32B)(0.26g,2.9mmol)溶于DCM(10mL)，依次加入Et3N(586mg,2.8mmol)，DMAP(35mg,0.29mmol)。0℃下，滴加MsCl(401mg,3.5mol)，加毕，缓慢恢复至室温搅拌过夜。向反应液中加水20mL，DCM萃取3次，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物(32C)无色油状物(0.37g,产率75.8％)。
第三步：7-氯-2-(1-((1-氟环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(32D)
methyl 7-chloro-2-(1-((1-fluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将中间体3(400mg,1.10mmol)置于50mL单口瓶，依次加入乙腈(20mL)，DIPEA(568mg,4.40mmol)，KI(183mg,1.10mmol)和化合物32C(370mg,2.20mmol)加毕，升温至60℃搅拌2小时。待反应冷至室温，减压浓缩除去大部分反应溶剂，向剩余物中加水30mL，EA萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后柱层析分离(PE/EA＝4/1)纯化得到标题化合物(32D)，无色油状物(330mg,产率75.3％)。
第四步：7-氯-2-(1-((1-氟环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(32E)
7-chloro-2-(1-((1-fluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将化合物32D(330mg,0.83mmol)溶于THF/H2O(v/v＝2/1)15mL，加入LiOH·H2O(174mg,4.15mmol)，加毕，室温搅拌过夜。减压浓缩除去大部分THF，向剩余物中加水15mL，滴加2N稀盐酸调pH＝5，EA萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物(32E)，白色固体(300mg,产率94.0％)。
第五步：7-氯-2-(1-((1-氟环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物32)
7-chloro-2-(1-((1-fluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将化合物32E(200mg,0.52mmol)溶于DMF(10mL)，加入HATU(296mg,0.78mmol)，室温搅拌15分钟后依次加入DIPEA(335m g,2.60mmol)和中间体5(137mg,0.62mmol)，加毕，室温搅拌过夜。向反应液中加水20mL，EA萃取4次，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经制备HPLC纯化后得到标题化合物32，(72mg,产率25.1％)。
制备HPLC分离方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.05％氨水)；b.梯度洗脱，流动相A含量从25％-70％；c.流量12mL/min；d.洗脱时间20min；保留时间：14.17min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.50(s,1H),8.00(t,1H),6.86(s,1H),6.07(s,1H),4.27(d,2H),3.02(d,2H),2.69(s,1H),2.63(s,1H),2.45(s,3H),2.17(s,3H),2.15(s,3H),2.03(t,2H),1.90-1.82(m,1H),1.73-1.70(m,2H),1.60(s,3H),1.44-1.33(m,2H),0.98(t,1H),0.93(t,1H),0.65-0.59(m,2H)。
LCMS m/z＝550.2[M+1]+。
实施例33
7-氯-2-(1-(3-甲氧基环丁基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-酰胺(化合物33)
7-chloro-2-(1-(3-methoxycyclobutyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：甲基7-氯-2-(1-(3-甲氧基环丁基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-酰胺(33A)
methyl 7-chloro-2-(1-(3-methoxycyclobutyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
在50mL的单口瓶中加入中间体3(250mg,0.77mmol)，二氯甲烷(10mL)溶解，加入3-甲氧基环丁酮(120mg,1.20mmol)和乙酸(46mg,0.77mmol)，室温搅拌1h,加入三乙酰基硼氢化钠(330mg,1.50mmol)，室温搅拌16h。反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物甲基7-氯-2-(1-(3-甲氧基环丁基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-酰胺(33A)，黄色油状物(280mg,产率89％)。
LCMS m/z＝410.2[M+1]+。
第二步：7-氯-2-(1-(3-甲氧基环丁基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(33B)
7-chloro-2-(1-(3-methoxycyclobutyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
在50mL的单口瓶中加入33A(280mg,0.68mmol)，甲醇(2mL)、四氢呋喃(2mL)和水(2mL)溶解，加入氢氧化钠(140mg,3.40mmol)，室温搅拌16h。用盐酸(2M)调节pH到3-4，二氯甲烷萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物7-氯-2-(1-(3-甲氧基环丁基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(33B)，白色固体(230mg,85％收率)。
LCMS m/z＝396.1[M+1]+。
第三步：7-氯-2-(1-(3-甲氧基环丁基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-酰胺(化合物33)
7-chloro-2-(1-(3-methoxycyclobutyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
在50mL的单口瓶中加入33B(150mg,0.38mmol)，DMF(5mL)溶解，加入三乙胺(120mg,1.10mmol)和HATU(170mg,0.45mmol)，室温搅拌0.5h。加入中间体5(100mg,0.57mmol)，室温搅拌16h,反应液加入水(10mL)，EA(10mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为乙腈(A)，水(含0.05％氨水)(B)，梯度洗脱，A含量＝20％～70％，洗脱时间20min，流速15mL/min，保留时间：13.0min,柱温：30℃)；分离得标题化合物33，(20mg,10％收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.47(s,1H),7.16(,1H),6.90(s,1H),6.07–6.01(m,1H),4.59(d,2H),3.60(t,1H),3.22(s,3H),3.00(d,2H),2.48(s,3H),2.43(ddt,2H),2.38–2.29(m,4H),2.25(s,3H),1.93–1.69(m,7H),1.61(brs,5H)
LCMS m/z＝562.2[M+1]+。
实施例34
7-氯-2-(4-((反式-3-氟环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂-5-酰胺(化合物34，异构体1和异构体2)
7-chloro-2-(4-((trans-3-fluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：7-氯-2-(4-((反式-3-氟环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂-5-甲酸甲酯(34A&34B)
methyl 7-chloro-2-(4-((trans-3-fluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将中间体2(0.50g,1.48mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)中，加入反式3-氟环丁胺盐酸盐(0.46g,3.69mmol)，醋酸(0.09g,1.48mmol)，加完后室温反应3h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.25g,5.90mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和碳酸氢钠水溶液调至pH＝7-8，加入饱和氯化钠水溶液(30mL)，用二氯甲烷(25mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)得到异构体34A，白色固体(0.30g,49.1％)，(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2:1，Rf＝0.45)得到异构体34B，白色固体(0.30g,49.1％)，(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝2:1，Rf＝0.40)。
LC-MS(ESI):m/z＝412.9[M+H]+。
第二步：7-氯-2-(4-((反式-3-氟环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂-5-甲酸(34C&34D)
7-chloro-2-(4-((trans-3-fluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将34A(0.30g,0.73mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入水(2mL)，氢氧化钠(0.29g,7.3mmol)，加完后室温反应过夜。滴加2M稀盐酸水溶液调至pH＝2-3,用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,得到标题化合物，异构体34C，白色固体(0.30g,100％)。
LC-MS(ESI):m/z＝398.9[M+H]+。
将34B(0.30g,0.73mmol)溶于甲醇(10mL)中,加入水(2mL)，氢氧化钠(0.29g,7.3mmol)，加完后室温反应过夜。滴加2M稀盐酸水溶液调至pH＝2-3,用乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,得到标题化合物，异构体34D，白色固体(0.28g,96.6％)。
LC-MS(ESI):m/z＝398.9[M+H]+。
第三步：7-氯-2-(4-((反式-3-氟环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂-5-酰胺(化合物34，异构体1和异构体2)
7-chloro-2-(4-((trans-3-fluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将34C(0.30g,0.75mmol)溶于DMF(10mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(0.29g,2.26mmol)，HATU(0.37g,0.98mmol)，中间体5(0.17g,0.90mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入饱和氯化钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(25mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物通过制备HPLC分离提纯得到产物化合物34的异构体1，(80mg,18.8％)。制备HPLC分离条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％，流量15mL/min。洗脱时间18min。保留时间：11.97min。
LC-MS(ESI):m/z＝564.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(s,1H),6.30(s,1H),5.28-5.07(m,1H),4.57(t,2H),4.00(d,1H),3.24(s,1H),2.87-2.68(m,2H),2.62-2.47(m,5H),2.44(d,3H),2.20(d,3H),2.12-1.97(m,2H),1.97-1.59(m,7H),1.57(d,3H)。
LC-MS(ESI):m/z＝564.2[M+H]+。
将34D(0.28g,0.70mmol)溶于DMF(10mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(0.27g,2.11mmol)，HATU(0.35g,0.98mmol)，中间体5(0.15g,0.84mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入(30mL)饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯(25mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物通过制备HPLC分离提纯得到产物化合物34的异构体2，(280mg,70.5％)。制备HPLC分离条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％，流量15mL/min。洗脱时间18min。保留时间：12.50min。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(s,1H),6.29(s,1H),5.36-5.03(m,1H),4.59(s,2H),4.01(s,1H),2.89(s,1H),2.83-2.63(m,2H),2.62-2.47(m,5H),2.43(s,3H),2.22(s,3H),2.12(d,2H),2.01(d,2H),1.88(t,1H),1.58(s,3H),1.49(dd,2H),1.28(q,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝564.2[M+H]+。
实施例35
7-氯-2-(4-((3,3-二氟环丁基)(甲基)氨基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物35)
7-chloro-2-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：7-氯-2-(4-((3,3-二氟环丁基)(甲基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(35A)
Methyl 7-chloro-2-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将7-氯-2-(4-((3,3-二氟环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(4B)(500mg,1.16mmol)和多聚甲醛(157mg,1.74mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，滴加醋酸(70mg,1.16mmol)，室温反应1小时后缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(493mg,2.33mmol)，室温反应4小时。向反应液中缓慢加入水(100mL)淬灭，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝0:1～1:1)得到标题化合物7-氯-2-(4-((3,3-二氟环丁基)(甲基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(35A)，白色粉末固体(460mg,产率89％)。
LCMS m/z＝444.1[M+1]+。
第二步：7-氯-2-(4-((3,3-二氟环丁基)(甲基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(35B)
7-chloro-2-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将7-氯-2-(4-((3,3-二氟环丁基)(甲基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(35A)(450mg,1.01mmol)溶于甲醇(15mL)中，滴加2M的氢氧化钠水溶液(5mL)，室温反应16小时。向反应液中缓慢滴加稀盐酸调节pH约为3左右，加水(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×5)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物7-氯-2-(4-((3,3-二氟环丁基)(甲基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(35B)，白色粉末状固体(420mg,产率96％)。
LCMS m/z＝430.2[M+1]+。
第三步：7-氯-2-(4-((3,3-二氟环丁基)(甲基)氨基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物35)
7-chloro-2-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)(methyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将7-氯-2-(4-((3,3-二氟环丁基)(甲基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(35B)(420mg,1.047mmol)、3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(中间体2)(277mg,1.26mmol)，HATU(478mg,1.26mmol)溶于DMF(15mL)中，滴加DIPEA(530mg,5.23mmol)，室温反应8小时。加水(50mL)，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×5)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝0:1～10:1)得到标题化合物7-氯-2-(4-((3,3-二氟环丁基)(甲基)氨基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物35)，(387mg,产率62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.49(s,1H),8.01(t,1H),6.86(s,1H),6.07(s,1H),4.27(d,2H),3.15-3.04(m,1H),2.65-2.54(m,2H),2.48-2.35(m,6H),2.16(d,6H),2.06(s,3H),2.03(d,1H),1.72(dd,4H),1.63(s,3H),1.52(dd,2H),1.41-1.31(m,2H)。
LCMS m/z＝596.2[M+1]+。
实施例36
8-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基)苯并[d][1,3]二氧杂环-2-基)-N-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(化合物36)
8-(7-chloro-2,4-dimethyl-5-(((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)benzo[d][1,3]dioxol-2-yl)-N-methyl-3-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxamide
第一步：3-苄基-8-乙炔基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(36B)
3-benzyl-8-ethynyl-3-azabicyclo[3.2.1]octane
将3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-乙醛(36A，以环戊酮为原料参照WO2007007282方法合成得到)(3.4g,15mmol)溶于甲醇(75mL)中，加入碳酸钾(6.1g,44mmol)，氮气保护，在0℃下缓慢加(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(7.1g,37mmol)，加毕室温反应3小时。向反应液中缓慢加入氯化铵溶液(10mL)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(150mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物3-苄基-8-乙炔基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(36B)，无色油状液体(2.3g,产率69％)。
LCMS m/z＝226.3[M+1]+。
第二步：2-(3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-氯-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(36C)
methyl
2-(3-benzyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-7-chloro-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将5-氯-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(1b)(800mg,3.69mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入三苯基磷(97mg,0.37mmol)、十二羰基铑(5mg,0.04mmol)，氮气保护，在120℃下反应2小时。滴加3-苄基-8-乙炔基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(1.25g,5.54mmol)的甲苯(5mL)溶液，在120℃下反应2小时。冷却至室温，向反应液中缓慢加入水，水相用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(150mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝0:1～5:1)得到标题化合物2-(3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-氯-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(36C)，白色粉末状固体(520mg,产率34％)。
LCMS m/z＝442.21[M+1]+。
第三步：2-(3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-氯-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(36D)
methyl 2-(3-benzyl-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-7-chloro-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将2-(3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-氯-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(36C)(440mg,0.996mmol)溶于甲醇(9mL)和盐酸二氧六环(3mL)中，加入钯碳(62mg,质量％＝0.4)，置换氢气在120℃下反应4小时。反应液用硅藻土铺垫过滤除去滤渣，滤渣以甲醇洗三次，浓缩，所得残留物为粗品标题化合物2-(3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-氯-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(36D)，白色粉末状固体(380mg,产率98％)。
LCMS m/z＝352.1[M+1]+。
第四步：7-氯-2,4-二甲基-2-(3-(甲基氨甲酰)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d][1,3]二恶英-5-羧酸甲酯(36E)
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(3-(methylcarbamoyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将2-(3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-氯-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(36D)(100mg,0.284mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，氮气保护，0℃下，缓慢加入三光气(30mg,0.1mmol)，滴加三乙胺(144mg,1.42mmol)加毕低温反应0.5小时。在0℃下，缓慢滴加甲胺盐酸盐(23mg,0.34mmol)的二氯甲烷溶液，室温反应1小时。向反应液中缓慢加入氯化铵溶液(10mL)淬灭，分液，水相用乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(150mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝0:1～5:1)得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(3-(甲基氨甲酰)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d][1,3]二恶英-5-羧酸甲酯(36E)，白色粉末状固体(47mg,产率34％)。
LCMS m/z＝410.1[M+1]+。
第五步：7-氯-2,4-二甲基-2-(3-(甲基氨甲酰)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d][1,3]二恶英-5-羧酸(36F)
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(3-(methylcarbamoyl)-3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将7-氯-2,4-二甲基-2-(3-(甲基氨甲酰)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d][1,3]二恶英-5-羧酸甲酯(36E)(180mg,0.44mmol)溶于甲醇(15mL)中，滴加2M的氢氧化钠水溶液(5mL)，室温反应16小时。向反应液中缓慢滴加稀盐酸调节pH约为3左右，加水(50mL)，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×5)，合并后的有机相，用水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(3-(甲基氨甲酰)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d][1,3]二恶英-5-羧酸(36F)，白色粉末状固体(160mg,产率92％)。
LCMS m/z＝395.1[M+1]+。
第六步：8-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基)苯并[d][1,3]二氧杂环-2-基)-N-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(化合物36)
8-(7-chloro-2,4-dimethyl-5-(((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)benzo[d][1,3]dioxol-2-yl)-N-methyl-3-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxamide
将7-氯-2,4-二甲基-2-(3-(甲基氨甲酰)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯并[d][1,3]二恶英-5-羧酸(36F)(160mg,0.63mmol)，3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(中间体2)(168mg,0.76mmol)，HATU(289mg,0.76mmol)溶于DMF(15mL)中，滴加DIPEA(320mg,3.2mmol)，室温反应8小时。加水(50mL)，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×5)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝0:1～10:1)得到标题化合物8-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基)苯并[d][1,3]二氧杂环-2-基)-N-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(化合物36)，(220mg,产率95％)。
LCMS m/z＝561.3[M+1]+。
化合物36的拆分
取8-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基)苯并[d][1,3]二氧杂环-2-基)-N-甲基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺(化合物36)(220mg)用于拆分，分离后得到化合物36的异构体1(保留时间：6.922s，96mg)，化合物36的异构体2(保留时间：9.746s，60mg)。
拆分条件：仪器:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；柱:ChiralPak AD,250×30mmI.D.,5μm；流动相:A for CO2 and B for乙醇；梯度:B 50％；流量:70mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～8.2min；样品制备:将化合物溶于15ml甲醇/DCM；注射:每次1ml。
化合物36的异构体1
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.50(s,1H),8.01(t,1H),6.86(s,1H),6.21(s,1H),6.08(s,1H),4.27(d,2H),3.65(d,2H),2.79(d,2H),2.55-2.52(m,3H),2.45(s,3H),2.27(d,2H),2.20-2.10(m,7H),1.68(s,5H),1.36(d,2H)。
LCMS m/z＝561.3[M+1]+。
化合物36的异构体2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.50(s,1H),8.00(t,1H),6.86(s,1H),6.21(d,1H),6.07(s,1H),4.27(d,2H),3.65(d,J＝11.6Hz,2H),2.79(d,2H),2.54(d,3H),2.45(s,3H),2.27(d,2H),2.17(d,4H),2.13(s,3H),1.68(s,3H),1.36(d,2H),1.24(s,2H)。
LCMS m/z＝561.3[M+1]+。
实施例37
7-氯-2-(1-(环丁基甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧代-5-甲酰胺(化合物37)
7-chloro-2-(1-(cyclobutylmethyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：
将中间体3(200mg,0.55mmol)溶于DMF(6mL)中，向其中加入碳酸钾(152mg,1.10mmol)和溴甲基环丁烷(164mg,1.10mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)，EA(20mL)萃取三次，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE:EA＝1:1)分离得黄色固体37A(190mg,88％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝394.2[M+H]+。
第二步：
将37A(190mg,0.48mmol)溶于甲醇(8mL)中，加入NaOH(201mg,5.00mmol，2mL)水溶液，25℃下搅拌反应，TLC监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3-4，减压浓缩除去溶液得到粗品，粗品用混合溶剂(DCM:MeOH＝10:1，20mL)浸泡，然后过滤，滤液浓缩后得37B(180mg,95％)。
LC-MS(ESI):m/z＝380.2[M+H]+。
第三步：
在50mL的单口瓶中加入37B(90mg,0.24mmol)和DMF(6mL)溶解，加入三乙胺(64mg,0.63mmol)和HATU(120mg,0.32mmol)，室温搅拌0.5h,加入中间体5(186mg,0.84mmol)，室温搅拌5h。向反应液中加入水(10mL)，EA(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)得到化合物37(30mg,收率23％)。
LC-MS(ESI):m/z＝546.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),7.99(t,1H),6.85(s,1H),6.07(s,1H),4.27(d,2H),2.84(d,2H),2.45-2.48(m,1H),2.44(s,3H),2.28-2.30(m,2H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.95-2.01(m,3H),1.75-1.85(m,5H),1.64-1.69(m,2H),1.61-1.63(m,1H),1.60(s,3H),1.32-1.40(m,2H)。
实施例38
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(1-(氧代烷-3-基甲基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物38)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(1-(oxetan-3-ylmethyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：
将中间体2(200mg,0.55mmol)溶于DMF(6mL)中，向其中加入碳酸钾(152mg,1.10mmol)和3-(溴甲基)氧代烷(166mg,1.10mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)，EA(20mL)萃取三次，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE:EA＝1:1)分离得黄色固体38A(190mg,88％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝396.1[M+H]+。
第二步：
将38A(190mg,0.48mmol)溶于甲醇(8mL)中，加入NaOH(201mg,5.00mmol，2mL)水溶液，25℃下搅拌反应，TLC监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3-4，减压浓缩除去溶液得到粗品，粗品用混合溶剂(DCM:MeOH＝10:1，20mL)浸泡，然后过滤，滤液浓缩后得38B(180mg,95％)。
LC-MS(ESI):m/z＝382.1[M+H]+。
第三步：
在50mL的单口瓶中加入38B(90mg,0.24mmol)和DMF(6mL)溶解，加入三乙胺(64mg,0.63mmol)和HATU(120mg,0.32mmol)，室温搅拌0.5h,加入中间体5(186mg,0.84mmol)，室温搅拌5h。向反应液中加入水(10mL)，EA(20mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝20:1)得到化合物38(30mg,收率23％)。
LC-MS(ESI):m/z＝548.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(t,1H),6.85(s,1H),6.08(s,1H),4.59-4.62(m,2H),4.27(d,2H),4.22(t,2H),3.10-3.17(m,1H),2.78(d,2H),2.56(d,2H),2.45(s,3H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),1.82-1.87(m,3H),1.66-1.69(m,2H),1.56(s,3H),1.24-1.37(m,2H)。
实施例39
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物39)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(pyridin-2-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(39A)
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(pyridin-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将化合物8A(300mg,0.64mmol)、2-吡啶硼酸(118mg,0.96mmol)溶于乙二醇二甲醚(15mL)中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(47mg,0.064mmol)、碳酸钾(220mg,1.6mmol)，氮气保护，80℃反应3小时。向反应液中缓慢加入冰水(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝0:1～1:1)得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(39A)，白色粉末状固体(155mg,产率61％)。
LCMS m/z＝400.1[M+1]+。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(39B)
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(pyridin-2-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)环己-3-烯-1-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(39A)(155mg,0.39mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(62mg,质量％＝0.4)，置换氢气反应16小时。反应液用硅藻土铺垫过滤除去滤渣，滤渣以甲醇洗三次，滤液浓缩，所得残留物为粗品标题化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(39B)，白色粉末状固体(130mg,产率84％)。
LCMS m/z＝402.1[M+1]+。
第三步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(39C)
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(pyridin-2-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylicacid
将7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(39B)(130mg,0.32mmol)溶于甲醇(15mL)中，滴加2M的氢氧化钠水溶液(5mL)，室温反应16小时。向反应液中缓慢滴加稀盐酸调节pH约为3左右，加水(50mL)，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×5)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(39C)，白色粉末状固体(110mg,产率88％)。
LCMS m/z＝388.1[M+1]+。
第四步：7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物39)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(pyridin-2-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吡啶-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(39C)(100mg,0.26mmol)、3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(中间体2)(68mg,0.31mmol)、HATU(118mg,0.31mmol)溶于DMF(5mL)中，滴加DIPEA(130mg,1.3mmol)，室温反应8小时。加水(50mL)，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×5)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝0:1～10:1)得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物39)，(125mg,产率87％)。
LCMS m/z＝554.2[M+1]+。
化合物39的拆分
取7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(吡啶-2-基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物39)(125mg)用于拆分，分离后得到化合物39的异构体1(保留时间：1.867s，28mg)，化合物39的异构体2(保留时间：2.386s，26mg)。
拆分条件：仪器:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；柱:ChiralPak AD,250×30mmI.D.,5μm；流动相:A for CO2 and B for乙醇(0.1％NH3H2O)；梯度:B 50％；流量:80mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～3.5min；样品制备:将化合物溶于20ml甲醇/DCM；注射:每次2mL。
化合物39的异构体1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.49(d,1H),7.98(t,1H),7.73-7.66(m,1H),7.33(d,1H),7.20-7.13(m,1H),6.82(s,1H),6.07(s,1H),4.26(d,2H),3.01(s,1H),2.44(s,3H),2.26(d,2H),2.16(s,3H),2.09(s,3H),2.03(s,1H),1.70(s,4H),1.58(s,3H),1.48(d,2H)。
LCMS m/z＝554.2[M+1]+。
化合物39的异构体2:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.47(d,1H),8.00(t,1H),7.69(td,1H),7.25(d,1H),7.18(dd,1H),6.87(s,1H),6.08(s,1H),4.27(d,2H),2.65(dd,1H),2.45(s,3H),2.16(d,6H),1.96(dd,5H),1.65(s,3H),1.59-1.50(m,2H),1.37-1.32(m,2H)。
LCMS m/z＝554.2[M+1]+。
实施例40
7-氯-2-(4-(((3,3-二氟环丁基)氨基)甲基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物40)
7-chloro-2-(4-(((3,3-difluorocyclobutyl)amino)methyl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：7-氯-2-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(40A)
Methyl-7-chloro-2-(4-(methoxymethylene)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将氯-(甲氧基甲基)-三苯基膦(0.91g,2.66mol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入叔丁醇钾(0.30g,2.66mmol)，0℃反应30分钟，加入7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代环己基)-1,3-苯并二恶唑-5-羧酸甲酯(中间体2)(0.3g,0.89mmol)，0℃反应1小时，室温反应2小时。向反应液中加饱和氯化铵水溶液(30mL)，乙酸乙酯(50mL)萃取，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物7-氯-2-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(40A)，无色油状物(0.25g,产率80％)。
LCMS m/z＝367.1[M+1]+。
第二步：7-氯-2-(4-甲酰基环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(40B)
Methyl-7-chloro-2-(4-formylcyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将7-氯-2-(4-(甲氧基亚甲基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(40A)(0.25g,0.68mol)溶于DCM/HCOOH(v/v＝1/1)混合溶剂(10mL)中，室温反应1小时。将反应液浓缩，得到标题化合物7-氯-2-(4-甲酰基环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(40B)，黄色油状物(0.23g,产率96％)。
LCMS m/z＝353.1[M+1]+。
第三步：7-氯-2-(4-(((3,3-二氟环丁基)氨基)甲基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(40C)
Methyl-7-chloro-2-(4-(((3,3-difluorocyclobutyl)amino)methyl)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将7-氯-2-(4-甲酰基环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(40B)(0.40g,1.13mmol)溶于DCM(10mL)，依次加入3,3-二氟环丁胺盐酸盐(0.16g,1.13mmol)，一滴冰醋酸，室温搅拌2小时后，加入三乙酰基硼氢化钠(0.72g,3.40mmol)，继续在室温反应3小时。向反应液中加水(30mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到标题化合物7-氯-2-(4-(((3,3-二氟环丁基)氨基)甲基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(40C)，黄色固体状(0.45g,产率89％)。
LCMS m/z＝444.1[M+1]+。
第四步：7-氯-2-(4-(((3,3-二氟环丁基)氨基)甲基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(40D)
7-chloro-2-(4-(((3,3-difluorocyclobutyl)amino)methyl)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将化合物7-氯-2-(4-(((3,3-二氟环丁基)氨基)甲基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(40C)(0.4g,0.90mmol)溶于THF/MeOH/H2O(1/1/1)混合溶剂(12mL)，加入氢氧化钠(0.42g,10.42mmol)，室温反应4小时。向反应液中加入盐酸溶液(6mol/L)至pH＝2左右，加入乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物7-氯-2-(4-(((3,3-二氟环丁基)氨基)甲基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(40D)，浅黄色固体(0.30g,产率77％)。
LCMS m/z＝430.1[M+1]+。
第五步：7-氯-2-(4-(((3,3-二氟环丁基)氨基)甲基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物40,异构体1和化合物40,异构体2)
7-chloro-2-(4-(((3,3-difluorocyclobutyl)amino)methyl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将化合物7-氯-2-(4-(((3,3-二氟环丁基)氨基)甲基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(40D)(0.4g,0.93mmol)，中间体2(0.20g,1.10mmol)，HATU(0.52g,1.36mmol)，DIEA(0.36g,2.72mmol)溶于二氯甲烷(12mL)中，室温反应12小时。向反应液中加水稀释，分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝1:0～9:1)，得到标题化合物7-氯-2-(4-(((3,3-二氟环丁基)氨基)甲基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物40)，(0.4g,产率72％)。
LCMS m/z＝596.2[M+1]+。
第六步：化合物40的拆分：
取7-氯-2-(4-(((3,3-二氟环丁基)氨基)甲基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物40)(400mg)用于拆分，分离后得到化合物40的异构体1(保留时间：4.48s，167mg)，化合物40的异构体2(保留时间：8.72s，153mg)。
拆分条件：
仪器：MGⅡpreparative SFC(SFC-1)；色谱柱：ChiralPak IG,250×30mm I.D.,10μm。流动相A：CO2流动相B：乙醇(0.1％NH3.H2O)。梯度洗脱，流动相B含量50％，流量80mL/min，柱温:38℃，洗脱时间11min。
化合物40的异构体1
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.88(s,1H),6.27(s,1H),4.49(s,2H),3.60(m,1H),3.16(m,1H),2.76(m,2H),2.54(s,1H),2.52(s,3H),2.33(m,1H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),1.92(m,1H),1.72(m,5H),1.61(s,3H),1.54(m,2H),1.41(m,2H),1.17(m,1H)。
MS M/Z(ESI)：596.2[M+1]+。
化合物40的异构体2
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.88(s,1H),6.27(s,1H),4.49(s,2H),3.60(m,1H),3.13(m,1H),2.99(m,1H),2.75(m,2H),2.52(s,3H),2.35(m,1H),2.29(s,3H),2.19(s,3H),1.90(m,5H),1.60(s,3H),1.25(m,2H),1.17(t,2H),0.98(m,2H)。
MS M/Z(ESI)：596.2[M+1]+。
实施例41
7-氯-2-(4-((顺式-3-氟环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物41)
7-chloro-2-(4-((cis-3-fluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：7-氯-2-(4-((顺式-3-氟环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(41A)
Methyl-7-chloro-2-(4-((cis-3-fluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
以7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代环己基)-1,3-苯并二恶唑-5-羧酸甲酯(中间体2)(0.3g,0.89mmol)和顺式3-氟环丁胺盐酸盐为原料，参考化合物40第三步合成方法，得到标题化合物7-氯-2-(4-((顺式-3-氟环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(41A)，无色油状物(0.35g,产率96％)。
LCMS m/z＝412.2[M+1]+。
第二步：7-氯-2-(4-((顺式-3-氟环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(41B)
7-chloro-2-(4-((cis-3-fluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
以7-氯-2-(4-((顺式-3-氟环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(41A)(0.35g,0.85mol)为原料，参考化合物40第四步合成方法，得到标题化合物7-氯-2-(4-((顺式-3-氟环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(41B)，黄色油状物(0.30g,产率89％)。
LCMS m/z＝398.2[M+1]+。
第三步：7-氯-2-(4-((顺式-3-氟环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物41)
7-chloro-2-(4-((cis-3-fluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
以7-氯-2-(4-((顺式-3-氟环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(41B)(0.30g,0.75mmol)为原料，参考化合物40第五步合成方法，得到标题化合物7-氯-2-(4-((顺式-3-氟环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物41)，(0.25g,产率59％)。
LCMS m/z＝564.2[M+1]+。
第四步：化合物41的拆分
7-氯-2-(4-((顺式-3-氟环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物41)(250mg)用于拆分，分离后得到化合物41的异构体1(保留时间：12.48min，54mg)，化合物41的异构体2(保留时间：14.72min，63mg)。
拆分条件：
仪器：waters 2767制备液相；色谱柱：XSelect@CSH Prep(19mm×150mm)。流动相A：乙腈流动相B：水(含5nM碳酸氢铵)。梯度洗脱，流动相A含量从30％-75％，流量12mL/min，洗脱时间20min。
化合物41的异构体1
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.88(s,1H),6.26(s,1H),4.65(m,1H),4.49(s,2H),2.87(m,1H),2.67(m,2H),2.52(s,3H),2.43(m,1H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.92(m,7H),1.60(s,3H),1.27(m,2H),1.12(m,2H)。
MS M/Z(ESI)：564.2[M+1]+。
化合物41的异构体2
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.88(s,1H),6.26(s,1H),4.65(m,1H),4.49(s,2H),2.81(m,2H),2.68(m,2H),2.52(s,3H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),1.92(m,3H),1.80(m,2H),1.59(m,10H)。
MS M/Z(ESI)：564.2[M+1]+。
实施例42
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基-甲基)-2-(4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物42)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(42A)
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-oxocyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(中间体2)(1.5g,4.4mmol)溶于无水甲醇(20mL)中，加入水(20mL)，再加入氢氧化钠(358mg,8.8mmol)，升温至50℃反应2小时。冷却至室温，向反应液中滴加入盐酸溶液(1M/L)调节pH＝4-5，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(42A)，淡黄色固体(1.4g,产率98％)。
LCMS m/z＝325.08[M+1]+。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(42B)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-oxocyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(42A)(1.4g,4.3mmol)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，依次加入HOBT(988mg,6.5mmol)，EDCI(1.65g,8.6mmol)，3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-盐酸盐(1.43g,6.5mmol)，TEA(2.17g,21.5mmol)，室温反应4小时，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝0.01:1～0.05:1)得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(42B)，黄色固体(1.6g,产率76％)。
LCMS m/z＝491.13[M+1]+。
第三步：叔丁基5-(4-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯并[d][1,3]二恶酚-2-基)环己基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸盐(42C)
tert-butyl 5-(4-(7-chloro-2,4-dimethyl-5-(((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)benzo[d][1,3]dioxol-2-yl)cyclohexyl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylate
将7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(42B)(300mg,0.62mmol)溶于无水乙醇(20mL)中，依次加入六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-(1H)-羧酸叔丁酯(263mg,1.24mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(657mg,3.1mmol)，室温反应4小时，浓缩后加入水(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和碳酸钠水溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝0.01:1～0.05:1)得到标题化合物叔丁基5-(4-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯并[d][1,3]二恶酚-2-基)环己基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸盐(42C)，黄色固体(320mg,产率75％)。
LCMS m/z＝687.29[M+1]+。
第四步：7-氯-2-(4-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺盐酸盐(42D)
7-chloro-2-(4-(hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide hydrochloride
将叔丁基5-(4-(7-氯-2,4-二甲基-5-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)苯并[d][1,3]二恶酚-2-基)环己基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸盐(42C)(320mg,0.47mmol)溶于氯化氢-二氧六环溶液中(4N，10mL)，室温反应1小时，浓缩后得到标题化合物7-氯-2-(4-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺盐酸盐(42D)，黄色固体(310mg,产率100％)。
LCMS m/z＝587.24[M+1]+。
第五步：7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基-甲基)-2-(4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物42)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将7-氯-2-(4-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺盐酸盐(42D)(310mg,0.47mmol)溶于无水乙醇中(30mL)，依次加入多聚甲醛(310mg)，三乙酰氧基硼氢化钠(299mg,1.41mmol)，室温反应4小时，浓缩后加入水(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和碳酸钠水溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝0.01:1～0.1:1)得到的粗品化合物经手性制备HPLC分离，得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基-甲基)-2-(4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物42)的异构体1(25mg,8％)和(化合物42)的异构体2(25mg,8％)。
化合物42的手性HPLC分离条件：
取7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基-甲基)-2-(4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物42)(180mg)用于拆分，分离后得到两个异构体，化合物42的异构体1(保留时间：2.088s，25mg)，化合物42的异构体2(保留时间：4.188s，25mg)。
拆分条件：
仪器:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.；
流动相:A：CO2，B：乙醇(0.1％NH3.H2O)；梯度:B 40％；流量:70mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:13min；样品制备:化合物1溶解于甲醇中制得15mg/mL；注射:1.0mL/针。
化合物42的异构体1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.32-7.78(m,1H),6.84(s,1H),6.07(s,1H),4.27(d,2H),2.88-2.75(m,2H),2.68(s,1H),2.60-2.52(m,2H),2.47-2.45(m,1H),2.44(s,3H),2.19(d,3H),2.15(d,7H),2.01-1.78(m,5H),1.60(s,3H),1.57-1.43(m,3H),1.40-1.30(m,2H),1.27-1.18(m,2H),1.17(s,1H)。
MS M/Z(ESI)：m/z＝601.25(M+1)+。
化合物42的异构体2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),8.08-7.84(m,1H),6.85(s,1H),6.07(s,1H),4.27(d,2H),2.76-2.55(m,2H),2.46-2.37(m,5H),2.33-2.09(m,13H),2.06-1.68(m,7H),1.59(s,3H),1.32-0.97(m,5H)。
MS M/Z(ESI)：m/z＝601.25(M+1)+。
实施例43
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物43)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(3-(pyrrolidin-1-yl)azetidin-1-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(43B)
tert-butyl 3-(pyrrolidin-1-yl)azetidine-1-carboxylate
将3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.7g,10.0mmol)溶于无水乙醇(20mL)中，再加入吡咯烷(1.41g,20.0mmol)，再加入氰基硼氢化钠(1.26g,20.0mmol)，室温反应4小时。减压浓缩除去大部分乙醇后加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，有机相用饱和碳酸钠水溶液洗涤(50mL×1)，饱和食盐水洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(43B)，粗品，淡黄色液体(2.3g,产率100％)。
LCMS m/z＝227.17[M+1]+。
第二步：1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷盐酸盐(43C)
1-(azetidin-3-yl)pyrrolidine hydrochloride
将3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(43B)(2.3g,10mmol)溶于无于氯化氢-二氧六环溶液中(4N，10mL)，室温反应1小时，浓缩，用二氯甲烷洗涤(50mL×1)，浓缩得到标题化合物1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷盐酸盐(43C)，粗品，黄色固体(1.7g,产率100％)。
LCMS m/z＝127.12[M+1]+。
第三步：
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物43)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(3-(pyrrolidin-1-yl)azetidin-1-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(42B)(300mg,0.61mmol)溶于无水乙醇中(20mL)，依次加入1-(氮杂环丁烷-3-基)吡咯烷盐酸盐(43C)(494mg,3.05mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(258mg,1.22mmol)，室温反应2小时，浓缩后加入水(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和碳酸钠水溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到的粗品化合物用液相制备柱分离提纯(液相制备条件：C18反相制备柱，流动相为含0.05％氨水的去离子水(A)，乙腈(B)，梯度洗脱，B含量＝5％～50％，洗脱时间15min，流速12mL/min，柱温：30℃)；得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2-(4-(3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物43)的异构体1(30mg,8％，保留时间约为8min)和化合物43的异构体2(25mg,7％，留时间约为10min)。
化合物43的异构体1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),7.99(s,1H),6.85(s,1H),6.08(s,1H),4.27(d,2H),3.48-3.40(m,2H),3.10-2.89(m,3H),2.45(s,3H),2.43-2.32(m,4H),2.20-2.12(m,6H),1.90-1.72(m,6H),1.71-1.65(m,4H),1.60(s,3H),1.28-1.19(m,4H)。
MS M/Z(ESI)：m/z＝601.25(M+1)+。
化合物43的异构体2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(s,1H),8.21-7.85(m,1H),6.85(s,1H),6.07(s,1H),4.27(d,2H),3.27-3.24(m,2H),3.00-2.92(m,1H),2.76-2.69(m,2H),2.44(s,3H),2.37-2.31(m,4H),2.25-2.20(m,1H),2.18-2.12(m,6H),1.87-1.76(m,1H),1.68-1.59(m,6H),1.56(s,3H),1.50-1.40(m,4H),1.33-1.19(m,2H)。
MS M/Z(ESI)：m/z＝601.25(M+1)+。
实施例44
7-氯-2-(4-((3,3-二氟环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基-d2)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物44)
7-chloro-2-(4-((3,3-difluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将化合物4C(11.9g,28.62mmol)，溶于DMF(286mL)，依次向其中加入3-(氨甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(中间体6)(9.56g,42.93mmol)，HATU(13.06g,34.34mmol)，DIEA(N,N-二异丙基乙胺,12.95g,100.17mmol)，室温反应过夜。加水(600mL)，乙酸乙酯(500mL×2)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到黄色固体粗品化合物，柱层析分离得到化合物44的异构体1(4.4g,二氯甲烷：甲醇(V/V)＝60:1,Rf＝0.40)，化合物44的异构体2(4.6g,二氯甲烷：甲醇(V/V)＝50:1,Rf＝0.35)。
化合物44的异构体1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),6.85(s,1H),6.07(s,1H),3.11(dd,1H),2.78-2.65(m,3H),2.45(s,3H),2.37-2.23(m,2H),2.15(d,6H),1.88-1.79(m,1H),1.68(d,2H),1.58(s,3H),1.51(t,4H),1.38(t,2H)。
LCMS m/z＝584.2[M+1]+。
化合物44的异构体2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),7.97(s,1H),6.85(s,1H),6.07(s,1H),3.18(d,1H),2.77-2.64(m,2H),2.45(s,3H),2.34-2.21(m,3H),2.15(d,6H),1.83(dd,5H),1.59(s,3H),1.21-1.09(m,2H),0.98(dd,2H)。
LCMS m/z＝584.2[M+1]+。
实施例45
7-氯-2-(4-((反式-3-羟基环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶英-5-甲酰胺(化合物45)
7-chloro-2-(4-((trans-3-hydroxycyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：7-氯-2-(4-((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(45A)
methyl 7-chloro-2-(4-(((1r,3r)-3-hydroxycyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(中间体2)(400mg,1.18mmol)和反式-3-氨基环丁醇盐酸盐(175mg,1.42mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，滴加醋酸(71mg,1.18mmol)，室温反应1小时后缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(500mg,2.36mmol)，室温反应16小时。向反应液中缓慢加入水(100mL)淬灭，分液，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，有机相用水洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝0:1～1:1)得到标题化合物7-氯-2-(4-((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(45A)，白色粉末固体(390mg,产率80％)。
LCMS m/z＝410.1[M+1]+。
第二步：7-氯-2-(4-((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(45B)
7-chloro-2-(4-(((1r,3r)-3-hydroxycyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将7-氯-2-(4-((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(45A)(390mg,0.95mmol)溶于甲醇(15mL)中，滴加2M的氢氧化钠水溶液(5mL)，室温反应16小时。向反应液中缓慢滴加稀盐酸调节pH约为3左右，加水(50ml)分液，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×5)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物7-氯-2-(4-((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(45B)，白色粉末状固体(300mg,产率80％)。
LCMS m/z＝396.1[M+1]+。
第三步：7-氯-2-(4-(((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶英-5-甲酰胺(化合物45)
7-chloro-2-(4-(((1r,3r)-3-hydroxycyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将7-氯-2-(4-((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(45B)(250mg,0.63mmol)、3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(中间体5)(167mg,0.76mmol)、HATU(288mg,0.76mmol)溶于DMF(15mL)中，滴加DIPEA(320mg,3.2mmol)，室温反应8小时。加水(50mL)，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×5)，合并有机相，有机相用水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝0:1～10:1)得到标题化合物7-氯-2-(4-(((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶英-5-甲酰胺(化合物45)，(220mg,产率62％)。
LCMS m/z＝562.2[M+1]+。
化合物45的拆分
取7-氯-2-(4-(((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶英-5-甲酰胺(化合物45)(220mg)用于拆分，分离后得到化合物45的异构体1(保留时间：5.082min，145mg)，化合物45的异构体2(保留时间：5.440min，45mg)。
拆分条件：
仪器:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；柱:ChiralCel OD,250×30mm I.D.,5μm；流动相:A for CO2 and B for乙醇(0.1％NH3.H2O)；梯度:B 40％；流量:70mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～6min；样品制备:将化合物溶于25ml甲醇/DCM；注射:1mL每次。
化合物45的异构体1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),8.00(s,1H),6.89(s,1H),6.08(s,1H),4.33(s,1H),4.27(d,2H),3.92(s,1H),3.24(s,1H),2.47-2.37(m,5H),2.20-2.11(m,8H),1.98(t,1H),1.89(d,2H),1.67(s,3H),1.61(s,3H),1.55-1.45(m,2H)。
LCMS m/z＝562.2[M+1]+。
化合物45的异构体2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.60-11.33(m,1H),8.01(s,1H),6.85(s,1H),6.07(s,1H),4.74(s,1H),4.27(d,2H),4.19(s,1H),3.37(dd,1H),2.44(s,3H),2.24(d,1H),2.16(s,3H),2.13(s,3H),1.89-1.86(m,8H),1.59(s,3H),1.16(dd,3H),0.95(dd,2H)。
LCMS m/z＝562.2[M+1]+。
实施例46
7-氯-2-(4-(4-氟苯基)环己基)-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物46)
7-chloro-2-(4-(4-fluorophenyl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
以8A和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)氟苯为原料，参考化合物8的合成方法得到化合物46，进一步经过制备HPLC分离得到两个异构体。
拆分方法如下：仪器:MGⅡpreparative SFC(SFC-14)，柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,5μm,流动相:A for CO2 and B for乙醇,梯度:B 50％,流量:80mL/min,背压:100bar,柱温:38℃,波长:220nm,周期:～5min,样品制备:将化合物溶于120ml甲醇/DCM,注射:每次3.5ml.
后处理:分离后，将分离产物在40℃的水浴下旋转蒸发进行干燥，以得到所需异构体。
LC-MS(ESI):m/z＝571.2[M+H]+。
化合物46，异构体1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(dd,,2H),7.15(s,1H),6.96(t,2H),6.90(s,1H),6.03(s,1H),4.59(d,2H),2.81(s,1H),2.47(s,3H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),2.11-1.93(m,4H),1.71(d,6H),1.62(s,3H)。
化合物46，异构体2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(d,2H),6.96(t,2H),6.87(s,1H),6.53(s,1H),6.37(s,1H),4.61(d,2H),2.54(s,3H),2.50(d,1H),2.44(s,3H),2.24(s,3H),2.03(d,2H),1.94(t,3H),1.65(s,3H),1.49-1.35(m,5H)。
实施例47
7-氯-2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)二氘代甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物47)
7-chloro-2-(4-(3,3-difluoroazetidine-1-carbonyl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-(di-deuterated(6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)di-deuterated-methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
室温下，向7-氯-2-(4-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(17B)(740mg,1.63mmol)中依次加入中间体6(540mg,2.44mmol)，DCM(15mL)，HATU(930mg,2.44mmol)，N,N-二异丙基乙胺(630mg,4.89mmol)。室温搅拌2小时，加水稀释，DCM萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到的粗产物经制备HPLC分离提纯得到化合物47的异构体1(200mg,20％)，化合物47的异构体2(190mg,19％)。制备HPLC分离方法：1.仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@PrepC18(19mm×250mm)。2.样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。3.制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈；流动相B：水(含0.1％乙酸铵)；b.梯度洗脱，流动相A含量从5％-50％；c.流量12mL/min；d洗脱时间20min。
化合物47的异构体1,保留时间：14.2min；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(s,1H),6.90(s,1H),6.04(s,1H),4.44-4.43(m,4H),2.56-2.51(m,1H),2.48(s,3H),2.31(s,3H),2.26(s,3H),2.00(s,1H),1.97-1.94(m,2H),1.90-1.83(m,1H),1.80-1.70(m,4H),1.59(s,3H),1.58-1.48(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝598.2[M+H]+。
化合物47的异构体2,保留时间：14.5min；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(s,1H),6.90(s,1H),6.08(s,1H),4.44(t,2H),4.30(t,2H),2.49(s,3H),2.33(s,3H),2.26(s,3H),2.16-2.10(m,1H),2.02-1.99(m,2H),1.98-1.97(m,1H),1.91-1.79(m,3H),1.61(s,3H),1.60-1.49(m,2H),1.30-1.18(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝598.2[M+H]+。
实施例48
6,7-二氯-2-(4-(3-(甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物48)
6,7-dichloro-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：6,7-二氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(48A)
Methyl-6,7-dichloro-2,4-dimethyl-2-(4-oxocyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
依次将5,6-二氯-3,4-二羟基-2-甲基苯甲酸甲酯(5.12g,20.5mmol)，十二羰基三钌(1.3g,2.05mmol)，三苯基磷(1.07g,4.1mmol)加入甲苯(80mL)中。氮气保护下加热回流半小时。将4-乙炔基环己基-1-酮(5g,41mmol)溶于甲苯(17mL)加入到反应体系中，回流搅拌23h。反应完成后，待反应体系冷却至室温，减压浓缩后柱层析(PE：EA＝5:1)分离得到化合物48A(2.2g,29％)。
LC-MS(ESI):m/z＝373.1[M+H]+。
第二步：6,7-二氯-2-(4-(3-(甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-羧酸甲酯(48B)
Methyl-6,7-dichloro-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将化合物48A(2.2g,5.9mmol)溶于25mL二氯甲烷中，加入3-甲氧基-氮杂环丁烷(770mg,8.85mmol)、乙酸(0.1mL)，室温搅拌15分钟，再分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g,11.8mmol)，室温继续搅拌2小时。LCMS监控原料反应完全后，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，DCM萃取，有机相干燥浓缩，柱层析分离(PE:EA＝3:1)得到化合物48B(1.95g,74％)。
LC-MS(ESI):m/z＝444.1[M+H]+。
第三步：6,7-二氯-2-(4-(3-(甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶酚-5-羧酸(48C)
6,7-dichloro-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将化合物48B(1.95g,4.4mmol)溶于50mL甲醇中，加入NaOH(352mg,8.8mmol)水溶液，加热至45℃反应3小时。LCMS监控反应完全后，浓缩反应液，加2N盐酸水溶液调pH至6，有固体析出，抽滤，滤饼烘干得到化合物48C(1.6g,84％)。
LC-MS(ESI):m/z＝430.1[M+H]+。
第四步：6,7-二氯-2-(4-(3-(甲氧基氮杂环丁烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物48)
6,7-dichloro-2-(4-(3-methoxyazetidin-1-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将化合物48C(300mg,0.7mmol)溶于10mL DMF中，加入中间体5(231mg,1.05mmol)、HATU(399mg,1.05mmol)、DIEA(180mg,1.4mmol)，室温反应2小时。LCMS监测反应完全后，加EA、饱和食盐水萃取，有机相干燥浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝7:1)得到化合物48(315mg,75％)，进一步经手性制备HPLC分离得到化合物48的异构体1(105mg)，化合物48的异构体2(95mg)。
手性制备分离条件：制备仪器Waters UPCC with PDA Detector，制备柱ChiralpakAY-3 150×4.6mm I.D.,3um，流动相体系：A:CO2 B:异丙醇(0.05％DEA)，出峰位置：异构体1：6.205min，异构体2：9.635min。
LC-MS(ESI):m/z＝596.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：6.25(s,1H),4.51(s,2H),3.95-4.03(m,1H),3.55-3.58(m,2H),3.25(s,3H),2.80-2.83(m,2H),2.51(s,3H),2.34(s,1H),2.28(s,3H),2.12(s,3H),1.82-1.90(m,1H),1.73-1.76(m,2H),1.49-1.61(m,7H),1.33-1.45(m,3H),0.84-0.90(m,1H)。
实施例49
7-氯-2-(4-(4,4-二甲基-1,4-氮杂硅烷-1-基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂-5-酰胺(化合物49，异构体1和异构体2)
7-chloro-2-(4-(4,4-dimethyl-1,4-azasilinan-1-yl)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
以中间体2和4,4-二甲基-[1,4]硅杂哌啶盐酸盐为原料，参考化合物34的合成方法得到化合物49，进一步经过制备HPLC分离得到两个异构体，异构体1(14mg,2.0％)，异构体2(8mg,1.1％)。
制备HPLC分离条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％，流量15mL/min。洗脱时间18min。
化合49的异构体1，保留时间：10.45min；
LC-MS(ESI):m/z＝604.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97-6.83(m,1H),6.22(s,1H),4.61(d,2H),3.64(dd,2H),3.35(s,1H),3.07(s,2H),2.50(d,3H),2.36(d,3H),2.22(d,3H),2.10(d,3H),2.03-1.77(m,4H),1.81-1.58(m,5H),1.46-1.30(m,2H),0.89(d,2H),0.16(d,6H)。
化合物49的异构体2，保留时间：13.87min；
LC-MS(ESI):m/z＝604.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(s,1H),6.16(s,1H),4.58(d,2H),3.62-3.47(m,2H),3.15(d,3H),2.50(s,3H),2.36(s,3H),2.24-2.14(m,5H),2.07(d,2H),1.85(d,1H),1.66-1.46(m,5H),1.35(dt,4H),0.90(d,2H),0.17(d,6H)。
实施例50
7-氯-2-(1-(环丁基甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基-d2)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物50)
7-chloro-2-(1-(cyclobutylmethyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
在250mL的单口瓶中加入37B(2.8g,7.37mmol)和DMF(50mL)溶解，加入DIPEA(2.85g,22.1mmol)和HATU(3.64g,9.58mmol)，室温搅拌0.2h,加入3-(氨甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(中间体6)(3.29g,14.74mmol)，室温搅拌5h。向反应液中加入水(100mL)，EA(100mL×4)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝10:1)得到化合物50(1.3g,收率32％)。
LC-MS(ESI):m/z＝548.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),7.97(s,1H),6.85(s,1H),6.07(s,1H),2.84(d,2H),2.44(s,3H),2.41-2.47(m,1H),2.28-2.30(m,2H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.95-2.01(m,2H),1.75-1.85(m,5H),1.64-1.69(m,2H),1.57-1.62(m,5H),1.32-1.33(m,2H)。
实施例51
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基-d2)-2-(1-(氧基-3-基甲基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物51)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(1-(oxetan-3-ylmethyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
在50mL的单口瓶中加入38B(300mg,0.79mmol)和DMF(8mL)溶解，加入DIPEA(304mg,2.36mmol)和HATU(450mg,1.19mmol)，室温搅拌0.2h,加入3-(氨甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(中间体6)(351mg,1.58mmol)，室温搅拌1h。向反应液中加入水(10mL)，EA(30mL×4)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝10:1)得到化合物51(60mg,收率14％)。
LC-MS(ESI):m/z＝550.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),7.97(s,1H),6.86(s,1H),6.07(s,1H),4.59-4.63(m,2H),4.23-4.24(m,2H),3.16-3.17(m,1H),2.78-2.79(m,2H),2.56-2.57(m,1H),2.44(s,3H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.70-1.85(m,5H),1.61(s,3H),1.34-1.37(m,3H)。
实施例52
7-氯-2-(1-(3,3-二氟环丁烷-1-羰基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧基-5-甲酰胺(化合物52)
7-chloro-2-(1-(3,3-difluorocyclobutane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：
将中间体3(300mg,0.83mmol)溶于DMF(6mL)中，向其中加入碳酸钾(343mg,2.49mmol)和4-(碘甲基)四氢-2H-吡喃(563mg,2.49mmol)，50℃搅拌过夜。向反应液中加入水(20mL)，EA(20mL)萃取三次，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE:EA＝1:1)分离得无色油状物52B(260mg,74％收率)。
LC-MS(ESI):m/z＝424.2[M+H]+。
第二步：
将52B(260mg,0.61mmol)溶于甲醇(8mL)中，加入NaOH(123mg,3.07mmol，2mL)水溶液，25℃下搅拌反应，TLC监测原料反应完全。滴加2N盐酸调节pH＝3-4，减压浓缩除去溶液得到粗品，粗品用混合溶剂(DCM:MeOH＝10:1，20mL)浸泡，然后过滤，滤液浓缩后得52C(250mg,100％)。
LC-MS(ESI):m/z＝410.2[M+H]+。
第三步：
在50mL的单口瓶中加入52C(250mg,0.61mmol)和DMF(10mL)溶解，加入DIPEA(393mg,3.05mmol)和HATU(348mg,0.92mmol)，室温搅拌0.5h,加入中间体6(227mg,1.22mmol)，室温搅拌1h。向反应液中加入水(20mL)，EA(30mL×3)萃取，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(DCM:MeOH＝10:1)得到化合物52(100mg,收率28％)。
LC-MS(ESI):m/z＝578.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),7.98(s,1H),6.87(s,1H),6.08(s,1H),3.81(d,2H),3.24-3.28(m,2H),2.87-2.89(m,3H),2.45(s,3H),2.17(s,3H),2.15(s,3H),2.12-2.14(m,1H),1.91(s,3H),1.57-1.78(m,8H),1.37-1.40(m,2H),1.11-1.13(m,2H)。
实施例53
7-氯-2-(4-((反式-3-氟环丁基)氨基)环己基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基-d2)苯并[d][1,3]二恶英-5-甲酰胺(化合物53)
7-chloro-2-(4-((trans-3-fluorocyclobutyl)amino)cyclohexyl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将化合物34C(14.5g,36.44mmol)，溶于DMF(364mL)，依次向其中加入3-(氨甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(中间体6)(13.58g,72.88mmol)，HATU(20.78g,54.66mmol)，DIEA(N,N-二异丙基乙胺,21.19g,163.98mmol)，室温反应过夜。加水(600mL)，乙酸乙酯(500mL×2)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到黄色固体粗品化合物，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝15:1)得到化合物53的异构体1(11g,二氯甲烷：甲醇(V/V)＝60:1,Rf＝0.40)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),7.97(s,1H),6.85(s,1H),6.07(s,1H),5.23-5.09(s,1H),3.44(d,1H),2.71(s,1H),2.45(s,3H),2.34-2.21(m,2H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),2.06(d,2H),1.83(s,1H),1.66(d,2H),1.58(s,3H),1.51(t,4H),1.37(t,2H)。
LCMS m/z＝566.3[M+1]+。
将化合物34D(8.9g,22.37mmol)，溶于DMF(223mL)，依次向其中加入3-(氨甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(中间体6)(6.25g,33.55mmol)，HATU(12.76g,33.55mmol)，DIEA(N,N-二异丙基乙胺,13.01g,100.67mmol)，室温反应过夜。加水(400mL)，乙酸乙酯(400mL×2)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到黄色固体粗品化合物，柱层析分离(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝15:1)得到化合物53的异构体2(11.4g,二氯甲烷：甲醇(V/V)＝50:1,Rf＝0.35)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(s,1H),7.97(s,1H),6.85(s,1H),6.07(s,1H),5.21-5.06(s,1H),3.51(d,1H),2.44(s,3H),2.27(s,3H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),2.06(d,2H),1.82(dd,5H),1.59(s,3H),1.23-1.08(m,2H),0.97(dd,2H)。
LCMS m/z＝566.3[M+1]+。
实施例54
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基-氘2)-2-(1-(氧代烷-2-基甲基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物54)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(1-(oxetan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(氧代烷-2-基甲基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(54B)
Methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(oxetan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将中间体3(0.5g,1.38mmol)溶于DMF(15mL)，加入K2CO3(0.57g,4.14mmol)，室温搅拌10分钟后加入2-碘甲基氧杂环丁烷(0.55g,2.76mmol)。反应升温至70℃，搅拌过夜。待反应冷至室温，减压浓缩除去反应溶剂，剩余物直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝396.1[M+1]+。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(氧代烷-2-基甲基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(54C)
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-(oxetan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将化合物54B(0.55g,1.38mmol)溶于甲醇/水＝1/1(20mL)，加入LiOH.H2O(0.29g,6.9mmol)，室温搅拌过夜。减压浓缩除去大部分甲醇，向剩余物中加水20mL，EA萃取3次后水相用2N稀盐酸调pH＝5，EA萃取4次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得标题化合物(54C)浅黄色固体(0.45g,两步产率85.4％)。
LCMS m/z＝382.1[M+1]+。
第三步：7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基-氘2)-2-(1-(氧代烷-2-基甲基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物54，异构体1和异构体2)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(1-(oxetan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将化合物54C(0.45g,1.18mmol)置于50mL单口瓶，依次加入DMF(20mL)，HATU(0.67g,1.77mmol)。室温搅拌10分钟后，依次加入DIPEA(0.76g,5.90mmol)和中间体6(0.53g,2.36mmol)，加毕，室温搅拌过夜。向反应液中加水40mL，EA萃取5次，合并后的有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经制备HPLC纯化得到消旋体化合物54(0.5g,产率72.6％)。
制备HPLC分离方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.05％氨水)；b.梯度洗脱，流动相A含量从25％-70％；c.流量16mL/min；d洗脱时间20min；保留时间：14.81min。
消旋体(0.5g)进一步经手性拆分，分离后得到两个光学异构体：
化合物54的异构体1(保留时间：5.583min，180mg,ee％＝99％)，化合物a结构为上述化合物1和化合物2所示结构之一)；
化合物54的异构体2(保留时间：5.807min，140mg,ee％＝98％)，化合物b结构为上述化合物1和化合物2所示结构之一，且与化合物54的异构体1互为对映异构体。
拆分条件：
仪器:MGⅡpreparative SFC(SFC-1)；柱:ChiralPak AD,250×30mm I.D.,10μm；流动相:A：CO2，B：乙醇(0.1％NH3H20)；梯度:B 30％；流量:60mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:～5min；样品制备:化合物溶解于乙醇/二氯甲烷；注射:0.5mL/针。
化合物54的异构体1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),7.97(s,1H),6.85(s,1H),6.07(s,1H),4.87-4.81(m,1H),4.49-4.44(m,1H),4.36-4.31(m,1H),2.88(d,2H),2.62-2.53(m,2H),2.48(d,1H),2.44(s,3H),2.35-2.26(m,1H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.96-1.90(m,2H),1.86-1.80(m,1H),1.67(d,2H),1.60(s,3H),1.38-1.32(m,2H)。
LCMS m/z＝550.2[M+1]+。
化合物54的异构体2:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),7.97(s,1H),6.85(s,1H),6.07(s,1H)4.87-4.81(m,1H),4.49-4.44(m,1H),4.36-4.31(m,1H),2.88(d,2H),2.62-2.55(m,2H),2.48(d,1H),2.44(s,3H),2.35-2.26(m,1H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.96-1.91(m,2H),1.86-1.80(m,1H),1.69-1.64(m,2H),1.60(s,3H),1.40-1.30(m,2H)。
LCMS m/z＝550.2[M+1]+。
实施例55
7-氯-N-(双氘(6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,4-二甲基-2-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物55)
7-chloro-N-(dideuterium(6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2,4-dimethyl-2-(1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(55B)
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将中间体3(0.7g,1.93mmol)溶于DMF(20mL)，加入K2CO3(0.80g,5.79mmol)。室温搅拌10分钟后加入2-溴甲基四氢呋喃(0.96g,5.79mmol)。反应升温至70℃，搅拌过夜。待反应冷至室温，减压浓缩除去反应溶剂，剩余物直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝410.2[M+1]+。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(((四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(55C)
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将化合物55B(0.79g,1.93mmol)溶于甲醇/水＝1/1(20mL)，加入LiOH.H2O(0.41g,9.65mmol)，室温搅拌过夜。减压浓缩除去大部分甲醇，向剩余物中加水20mL，EA萃取3次，水相用2N稀盐酸调pH＝5，EA萃取4次，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得标题化合物(55C)浅黄色固体(0.6g,两步产率78.5％)。
LCMS m/z＝396.1[M+1]+。
第三步：7-氯-N-(双氘(6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,4-二甲基-2-(1-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物55)
7-chloro-N-(dideuterium(6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2,4-dimethyl-2-(1-((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将化合物55C(0.6g,1.52mmol)置于50mL单口瓶，依次加入DMF(20mL)、HATU(0.87g,2.28mmol)。室温搅拌10分钟后依次加入DIPEA(0.98g,7.60mmol)和中间体6(0.68g,3.04mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加水40mL，EA萃取5次，合并有机相，减压浓缩，剩余物制备HPLC纯化后得标题化合物(化合物55)(0.65g,产率75.8％)。
制备HPLC分离方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含1％TFA)；b.梯度洗脱，流动相A含量从25％-70％；c.流量16mL/min；d洗脱时间20min，保留时间：14.22min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),9.37(s,1H),8.00(s,1H),6.90(s,1H),6.09(s,1H),4.24-4.18(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.59(s,2H),3.21-3.17(m,1H),3.11-3.06(m,1H),3.01-3.92(m,2H),2.46(s,3H),2.27-2.20(m,1H),2.17(s,3H),2.17(s,3H),2.09-2.02(m,1H),1.99-1.92(m,2H),1.91-1.80(m,2H),1.70-1.77(m,1H),1.66(s,3H),1.54-1.46(m,1H)。
LCMS m/z＝564.2[M+1]+。
实施例56
7-氯-N-(双氘(6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,4-二甲基-2-(1-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物56)
7-chloro-N-(dideuterium(6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2,4-dimethyl-2-(1-((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(56B)
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将中间体3(0.7g,1.93mmol)溶于DMF(20mL)，加入K2CO3(0.80g,5.79mmol)。室温搅拌10分钟后加入2-溴甲基四氢呋喃(0.96g,5.79mmol)。反应升温至70℃，搅拌过夜。待反应冷至室温，减压浓缩除去反应溶剂，剩余物直接用于下一步反应。
LCMS m/z＝410.2[M+1]+。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(1-(((四氢呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(56C)
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(1-((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将化合物55B(0.79g,1.93mmol)溶于甲醇/水＝1/1(20mL)，加入LiOH.H2O(0.41g,9.65mmol)，室温搅拌过夜。减压浓缩除去大部分甲醇，向剩余物中加水20mL，EA萃取3次，水相用2N稀盐酸调pH＝5，EA萃取4次，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得标题化合物(56C)浅黄色固体(0.5g,两步产率65.4％)。
LCMS m/z＝396.1[M+1]+。
第三步：7-氯-N-(双氘(6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-2,4-二甲基-2-(1-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌啶-4-基)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物56)
7-chloro-N-(dideuterium(6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2,4-dimethyl-2-(1-((tetrahydrofuran-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将化合物56C(0.5g,1.26mmol)置于50mL单口瓶，依次加入DMF(20mL)、HATU(0.72g,1.89mmol)。室温搅拌10分钟后依次加入DIPEA(0.81g,6.30mmol)和中间体6(0.56g,2.52mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加水40mL，EA萃取5次，合并有机相，减压浓缩，剩余物制备HPLC纯化后得标题化合物(化合物56)(0.58g,产率67.9％)。
制备HPLC分离方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含1％TFA)；b.梯度洗脱，流动相A含量从25％-70％；c.流量16mL/min；d洗脱时间20min，保留时间：14.18min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),9.13(s,1H),8.00(s,1H),6.91(s,1H),6.09(s,1H),3.84-3.80(m,1H),3.77-3.71(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.60-3.54(m,2H),3.39-3.35(m,1H),3.13-3.09(m,2H),2.97-2.88(m,2H),2.63-2.56(m,1H),2.46(s,3H),2.28-2.22(m,1H),2.17(s,3H),2.17(s,3H),2.10-2.05(m,1H),1.97-1.94(m,2H),1.74-1.68(m,1H),1.66(s,3H),1.63-1.56(m,1H)。
LCMS m/z＝564.2[M+1]+。
实施例57
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基-d2)-2-(4-(吗啉甲基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物57)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(4-(morpholinomethyl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吗啉代甲基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(57A)
Methyl-7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(morpholinomethyl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
依次将7-氯-2-(4-甲酰基环己基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(15B)(1.4g,3.98mmol)、吗啉(0.69g,7.95mmol)和乙酸(0.5mL)加入二氯甲烷(15mL)中，室温反应1h，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.67g,7.95mmol)，室温反应过夜。加入水淬灭，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚(v/v)＝0:1～5:1)得到化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吗啉代甲基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(57A)(1.4g)。
LC-MS(ESI):m/z＝424.2[M+H]+。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吗啉代甲基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(57B)
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(morpholinomethyl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
向7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吗啉代甲基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸甲酯(57A)(1.4g,3.3mmol)中依次加入MeOH(15mL)，氢氧化钠水溶液(4mol/L,6mL)，升温至65℃反应4h。反应液降至室温，用盐酸水溶液调至pH＝5-6，加入水(30mL)，用DCM萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吗啉代甲基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(57B)(1.3g)。
LC-MS(ESI):m/z＝410.2[M+H]+。
第三步：7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基-d2)-2-(4-(吗啉甲基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物57，异构体1和异构体2)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(4-(morpholinomethyl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
室温下，向7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(吗啉代甲基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(57B)(700mg,1.7mmol)中依次加入3-(氨基甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-盐酸盐(566mg,2.55mmol)，DCM(10mL)，HATU(969mg,2.55mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1315mg,10.2mmol)，室温搅拌2小时。加水稀释，DCM萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱色谱分离提纯(甲醇：二氯甲烷(v/v)＝0:1～1:10)得到化合物57(500mg)。
化合物57(500mg)用于拆分，分离后得到两个异构体：化合物57的异构体1(保留时间：5.463min，150mg,ee％＝99％)，异构体1结构为上述化合物57的异构体1和异构体2所示结构之一；化合物57的异构体2(保留时间：5.981min，270mg,ee％＝99％)，异构体2结构为上述化合物57的异构体1和异构体2所示结构之一，且与异构体1互为顺反异构体。
拆分条件：仪器:MGⅡpreparative SFC(SFC-1)；柱:ChiralPak AD,250×30mmI.D.,10μm.；流动相:A：CO2,B：乙醇(0.1％NH3.H2O)梯度:B 40％；流量:60mL/min；背压:100bar；柱温:38℃；波长:220nm；周期:10min；样品制备:化合物1溶于15mL甲醇/DCM；注射:1mL/针。
化合物57的异构体1:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),7.97(s,1H),6.85(s,1H),6.07(s,1H),3.59–3.49(m,4H),2.44(s,3H),2.32-2.28(m,4H),2.20(d,2H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),1.92–1.82(m,2H),1.67-1.61(m,2H),1.60(s,3H),1.57-1.53(m,2H),1.41(t,J＝12.3Hz,2H),1.32-1.26(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝578.2[M+H]+。
化合物57的异构体2:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),7.97(s,1H),6.85(s,1H),6.07(s,1H),3.57–3.50(m,4H),2.45(s,3H),2.30-2.26(m,4H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),2.05(d,2H),1.87-1.80(m,5H),1.59(s,3H),1.48-1.40(m,1H),1.20-1.10(m,2H),0.89-0.81(m,2H)。
LC-MS(ESI):m/z＝578.2[M+H]+。
实施例58
7-氯-2-(1-((2,2-二氟环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基-氘2)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物58)
7-chloro-2-(1-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：((2,2-二氟环丙基)甲醇(58B)
(2,2-difluorocyclopropyl)methanol
将2,2-二氟环丙烷羧酸(58A)(6g,49.15mmol)溶于无水THF(100mL)，冰浴冷却至0℃，分次加入LiAlH4(2.8g,73.73mmol)，加毕，缓慢恢复至室温搅拌2小时。反应液用冰浴冷却，滴加水淬灭后加入Mg2SO4(25g)，搅拌10分钟后过滤，滤饼用THF洗两次，滤液减压浓缩得到标题化合物(58B)，无色油状物(3.4g,产率64.0％)。
第二步：(2,2-二氟环丙基)甲基磺酸甲酯(58C)
(2,2-difluorocyclopropyl)methyl methanesulfonate
将((2,2-二氟环丙基)甲醇(58B)(3.4g,31.46mmol)溶于DCM(45mL)，依次加入Et3N(9.5g,94.38mmol)，DMAP(385mg,3.15mmol)。0℃下，向其中滴加MsCl(4.3g,37.75mol)，加毕，缓慢恢复至室温搅拌过夜。向反应液中加水80mL，DCM萃取3次，合并后的有机相，用饱和NaCl水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后得到标题化合物(58C)，无色油状物(3.2g,产率54.6％)。
第三步：7-氯-2-(1-((2,2-二氟环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸甲酯(58D)
Methyl 7-chloro-2-(1-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将中间体3(3.1g,8.60mmol)置于50mL单口瓶，依次加入乙腈(60mL)，DIPEA(4.4g,34.38mmol)，KI(1.4g,8.60mmol)和58C(3.2g,17.19mmol)，加毕，升温至60℃搅拌4小时。待反应冷至室温，减压浓缩除去大部分乙腈，向剩余物中加水100mL，EA萃取3次，合并后的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后硅胶层析(PE/EA＝10/1)纯化得到标题化合物(58D)无色油状物(2.9g,产率81.1％)。
第四步：7-氯-2-(1-((2,2-二氟环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基苯并[d][1,3]二氧杂环-5-羧酸(58E)
7-chloro-2-(1-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethylbenzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将58D(2.9g,6.97mmol)溶于THF/H2O(v/v＝2/1)50mL，加入LiOH.H2O(1.5g,34.85mmol)，加毕，升温至60℃搅拌过夜。待反应冷至室温，减压浓缩除去大部分THF，向剩余物中加入水50mL，然后用2N稀盐酸调pH＝5，EA萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到标题化合物(58E)白色固体(2.7g,产率96.4％)。
第五步：7-氯-2-(1-((2,2-二氟环丙基)甲基)哌啶-4-基)-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基-氘2)苯并[d][1,3]二氧杂环-5-甲酰胺(化合物58，异构体1和异构体2)
7-chloro-2-(1-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将化合物58E(2.7g,6.72mmol)溶于DMF(50mL)，加入HATU(3.8g,10.08mmol)，室温搅拌15分钟后依次加入DIPEA(4.3g,33.60mmol)和中间体6(1.8g,8.06mmol)，加毕，室温搅拌过夜。向反应液中加水100mL，EA萃取4次，合并后的有机相，用饱和NaCl水溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后到的剩余物用制备HPLC纯化后得到消旋体化合物58(2.3g,产率60.0％)。
制备HPLC分离方法：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：a.流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含0.05％氨水)；b.梯度洗脱，流动相A含量从25％-70％；c.流量12mL/min；d洗脱时间20min；保留时间：14.07min。
将上述制备HPLC所得化合物58(2.3g,4.03mmol)通过手性色谱柱进行手性分离，纯化条件如下：仪器：MGⅡpreparative SFC(SFC-14)；色谱柱：ChiralPak AD,250×30mmI.D.,10μm。样品用DCM/MeOH溶解。制备色谱条件：流动相体系：A为CO2，B为乙醇(0.1％NH3.H2O)，梯度：B:20％；流量：60mL/min。得到化合物58的异构体1(出峰时间：4.669min，0.82g)和化合物58的异构体2(出峰时间：4.807min，0.97g)。
化合物58的异构体1:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.51(s,1H),7.97(s,1H),6.86(s,1H),6.07(s,1H),2.92(t,2H),2.56-2.53(m,1H),2.45(s,3H),2.31-2.25(m,1H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.98-1.93(m,1H),1.90(s,1H),1.87-1.76(m,2H),1.74-1.70(m,2H),1.62(s,3H),1.59-1.50(m,1H),1.42-1.33(m,2H),1.15-1.09(m,1H)。
LCMS m/z＝570.2[M+1]+。
化合物58的异构体2:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.50(s,1H),7.97(s,1H),6.86(s,1H),6.07(s,1H),2.92(t,2H),2.56-2.53(m,1H),2.45(s,3H),2.31-2.25(m,1H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.98-1.86(m,3H),1.83-1.69(m,3H),1.62(s,3H),1.59-1.50(m,1H),1.44-1.32(m,2H),1.16-1.08(m,1H)。
LCMS m/z＝570.1[M+1]+。
实施例59
7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基-氘2)-2-(4-(环丁醚-3-基氨基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物59，异构体1和异构体2)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(4-(oxetan-3-ylamino)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：7-氯-2,4-二甲基-2–(4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯(59A&59B)
methyl 7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(oxetan-3-ylamino)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylate
将7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代环己基)-1,3-苯并二恶唑-5-羧酸甲酯(中间体2)(1.8g,5.31mmol)溶于1,2-二氯乙烷(30mL)中，加入氧杂环丁胺(0.39g,5.31mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(2.25g,10.62mmol)，冰醋酸(2d)，加完后室温反应过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物甲基-7-氯-2,4-二甲基-2-((1R，4S)-4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯(59A&59B)，混合物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝40:1)得到异构体59A，白色固体(1.20g,57.1％)，得到异构体59B，白色固体(0.50g,23.8％)。
LCMS m/z＝396.2[M+1]+。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸(59C&59D)
7-chloro-2,4-dimethyl-2-(4-(oxetan-3-ylamino)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxylic acid
将59A(1.20g,3.03mol)溶于混合溶剂(甲醇：四氢呋喃：水(v/v/v)＝1:1:1)(12mL)中，加入氢氧化钠(1.21g,30.30mmol)，加入后室温反应过夜。加入稀酸酸化至pH＝3左右，析出固体，抽滤，收集滤饼部分。滤液用二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(25mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得产物与滤饼部分合并，得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸，异构体59C，白色固体(1.1g,产率95％)。
LCMS m/z＝382.1[M+1]+。
将59B(0.50g,1.26mol)溶于混合溶剂(甲醇：四氢呋喃：水(v/v/v)＝1:1:1)(9mL)中，加入氢氧化钠(0.2g,5.04mmol)，加入后室温反应过夜。加入稀酸酸化至pH＝3左右，析出固体，抽滤，收集滤饼部分。滤液用二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(25mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得产物与滤饼部分合并，得到标题化合物7-氯-2,4-二甲基-2-(4-(氧杂环丁烷-3-基氨基)环己基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸，异构体59D，白色固体(0.4g,产率83％)。
LCMS m/z＝382.1[M+1]+。
第三步：7-氯-2,4-二甲基-N-((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基-氘2)-2-(4-(环丁醚-3-基氨基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物59，异构体1和异构体2)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(4-(oxetan-3-ylamino)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将59C(1.1g,2.88mmol)溶于DMF(15mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(1.12g,8.64mmol)，HATU(1.64g,4.32mmol)，中间体6(0.96g,4.32mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入饱和氯化钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(25mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物通过制备HPLC分离提纯得到产物化合物59的异构体1(1.14g,69％)。制备HPLC分离条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％，流量15mL/min。洗脱时间18min。保留时间：11.97min。
LC-MS(ESI):m/z＝550.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.89(s,1H),6.27(s,1H),4.77(d,2H),4.55-4.51(m,2H),4.10-4.06(m,1H),2.85-2.83(m,1H),2.52(s,3H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),1.96-1.91(m,2H),1.76-1.64(m,4H),1.61(s,3H),1.57-1.51(m,3H)。
将59D(0.4g,1.05mmol)溶于DMF(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.41g,3.14mmol)，HATU(0.60g,1.57mmol)，中间体6(0.35g,1.57mmol)，加完后室温反应过夜。滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入(30mL)饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯(25mL)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(25mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物通过制备HPLC分离提纯得到产物化合物59的异构体2(306mg,53％)。制备HPLC分离条件：仪器：waters 2767制备液相；色谱柱:SunFire@Prep C18(19mm×250mm)，样品用DMF溶解，用0.45μm滤头过滤，制成样品液。制备色谱条件：流动相A,B组成：流动相A：乙腈，流动相B：水(含5mM乙酸铵)，梯度洗脱，流动相A含量从40％-70％，流量15mL/min。洗脱时间18min。保留时间：12.50min。
LC-MS(ESI):m/z＝550.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.88(s,1H),6.27(s,1H),4.78(d,2H),4.52-4.48(m,2H),4.16-4.09(m,1H),2.52(s,3H),2.50-2.45(m,1H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.95-1.83(m,6H),1.60(s,3H),1.32-1.10(m,3H)。
实施例60
7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2，二氢吡啶-3-基)甲基-d2)-2-(4-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物60)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(4-(tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrrol-5(3H)-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
第一步：7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2,二氢吡啶-3-基)甲基-d2)-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(60A)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(4-oxocyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将7-氯-2,4-二甲基-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酸(42A)(1.9g,5.9mmol)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，依次加入HATU(2.5g,6.5mmol)，3-(氨基甲基-d2)-6-甲基-4-(甲硫基)吡啶-2(1H)-盐酸盐(中间体6)(1.5g,6.5mmol)，DIEA(2.2g,17.7mmol)，室温反应4小时，加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用水洗(30mL×3)，饱和食盐水洗涤(50mL×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝0.01:1～0.05:1)得到标题化合物(60A)，黄色固体(2.0g,产率69％)。
LCMS m/z＝493.01[M+1]+。
第二步：7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧-1,2,二氢吡啶-3-基)甲基-d2)-2-(4-(四氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物60)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl-d2)-2-(4-(tetrahydro-1H-furo[3,4-c]pyrrol-5(3H)-yl)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2,二氢吡啶-3-基)甲基-d2)-2-(4-氧代环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(60A)(1.0g,2.0mmol)溶于无水乙醇中(30mL)，加六氢-1H-呋喃[3,4-c]吡咯盐酸盐(450mg,3.0mmol)，三乙胺(303mg,3.0mmol)，乙酸(330mg)，搅拌10分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(633mg,3.0mmol)，室温反应4小时，浓缩后加入水(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，有机相用饱和碳酸钠水溶液洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝0.01:1～0.1:1)得到标题化合物60的异构体1(117mg,10％，二氯甲烷：甲醇(v/v)＝0.1:1，Rf＝0.5)和化合物60的异构体2(150mg,13％，二氯甲烷：甲醇(v/v)＝0.1:1，Rf＝0.2)。
化合物60的异构体1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H),7.98(s,1H),6.84(s,1H),6.07(s,1H),3.95–3.83(m,2H),3.29(s,3H),3.24–3.13(m,2H),2.67–2.57(m,2H),2.44(s,3H),2.19–2.14(m,5H),2.12(s,3H),2.07(s,1H),1.96–1.79(m,3H),1.60(s,3H),1.59–1.34(m,5H)。
MS M/Z(ESI)：m/z＝590.17(M+1)。
化合物60的异构体2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),7.99(s,1H),6.86(s,1H),6.08(s,1H),3.68(s,2H),3.30(s,3H),3.02–2.51(m,4H),2.45(s,3H),2.41–2.23(m,1H),2.15(d,6H),2.10–1.67(m,6H),1.60(s,3H),1.36–0.92(m,4H)
MS M/Z(ESI)：m/z＝590.17(M+1)。
实施例61
7-氯-2,4-二甲基-N-(((6-甲基-4-(甲硫基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基-d2)-2-(4-(氧杂-3-基氨基)环己基)苯并[d][1,3]二恶唑-5-羧酰胺(化合物61，异构体1和异构体2)
7-chloro-2,4-dimethyl-N-((6-methyl-4-(methylthio)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-(oxetan-3-ylamino)cyclohexyl)benzo[d][1,3]dioxole-5-carboxamide
将59C(3g,7.86mmol)溶于DMF(20mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(3.56g,27.51mmol)，HOBt(2.12g,15.72mmol)，EDCI(3.01g,15.72mmol)，3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(甲基硫烷基)-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(中间体5)(2.62g,11.79mmol)，加完后室温反应过夜。加水淬灭反应，析出部分固体，抽滤，滤饼加少量水洗涤，收集滤饼。滤液用DCM(50mL×4)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，与萃取之前滤饼合并柱层析(DCM:MeOH＝10:1)，得到产物化合物61，异构体1(1.71g,40％)。
LC-MS(ESI):m/z＝548.2[M+H]+。
将59D(1g,2.62mmol)溶于DMF(15mL)中,加入N,N-二异丙基乙胺(1.19g,9.17mmol)，HOBt(0.71g,5,24mmol)，EDCI(1g,5,24mmol)，3-(氨基甲基)-6-甲基-4-(甲基硫烷基)-1,2-二氢吡啶-2-酮盐酸盐(中间体5)(0.87g,3.93mmol)，加完后室温反应过夜。加水淬灭反应，析出部分固体，抽滤，滤饼加少量水洗涤，收集滤饼。滤液用DCM(50mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，与萃取之前滤饼合并柱层析(DCM:MeOH＝10:1)。得到产物化合物61的异构体2(0.56g,39％)。
LC-MS(ESI):m/z＝548.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.88(s,1H),6.27(s,1H),4.77(d,2H),4.50-4.47(m,4H),4.12-4.09(m,1H),2.52(s,3H),2.48-2.43(m,1H),2.29(s,3H),2.18(s,3H),1.95-1.86(m,5H),1.60(s,3H),1.32-1.22(m,2H),1.18-1.12(m,2H)。
生物测试例
1、SU-DHL-6细胞增殖检测
SU-DHL-6细胞是人B细胞淋巴瘤细胞株，购自于ATCC，培养条件：RPMI-1640+10％FBS+1％双抗，培养于37℃，5％CO2孵箱中。细胞铺板12孔板，细胞浓度：1×105个/mL。铺板后，加入不同浓度化合物，于37℃，5％CO2孵箱中培养，每隔3-4天进行细胞计数(Countstar自动细胞计数仪)，离心去除上清，将细胞重新稀释为1×105个/mL并铺板后，再次加入不同浓度化合物，直到孵育14天进行细胞计数后结束实验，使用Origen9.2软件计算IC50值。
测试结果：本发明化合物对EZH2受体显示有抑制活性，实施例化合物对SU-DHL-6细胞的IC50值在0.1-100nM范围内。其中，部分实施例的测试结果如表1所示：
表1细胞增殖活性
2、EZH2酶活测试方法
将化合物溶于DMSO中，配制成10mM溶液，并用DMSO梯度稀释至终浓度的100倍。用Echo550转移200nL化合物溶液至384孔板(Perkin Elmer,Cat.No.6007299)中。用1X检测缓冲液(50mM Tris-HCl 9.0,0.01％Tween-20,1mM DTT)稀释EZH2(BPS,Cat.No.51004)至终浓度的2倍(EZH2:3nM)，并配制H3K27(21-44)与[3H]-SAM(PerkinElmer,Lot.No.2146246)的混合液(H3K27(21-44):200nM,[3H]-SAM:100nM)。取10μL/孔EZH2稀释液加入384孔板(对照组加入10μL 1X检测缓冲液)，封板后于室温孵育15分钟。每孔加入10μL H3K27(21-44)与[3H]-SAM的混合液，封板后于室温孵育60分钟。低温配制50μM SAM(Sigma,Cat.No.A7007)，并以10μL/孔加入384孔板中，取25μL/孔转移至flashplate中，于室温下孵育1小时以上。用洗板液(dH2O+0.1％Tween-20)清洗flashplate 3次，使用Microbeta读板。在Excel中计算抑制率：抑制率(％)＝(最大值阳性对照-检测信号值)/(最大值阳性对照-最小值阴性对照)*100，使用XL-Fit拟合IC50值。
测试结果：本发明化合物对EZH2受体显示有抑制活性，实施例化合物对EZH2酶活的IC50值在0.01-10nM范围内。其中，部分实施例的测试结果如表2所示：
表2 EZH2酶活
3、小鼠药代动力学测试
实验目的：通过单剂量灌胃给予受试物于ICR小鼠，测定小鼠血浆中受试物的浓度，评价受试物在小鼠体内药代特征。
实验对象：实施例化合物。
实验动物：雄性ICR小鼠，20～25g左右，6～8周龄，3只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验方法：试验当天，3只ICR小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。按照表3给药。
表3给药信息
*剂量以游离碱计。
生物样品采集
于给药前及给药后异氟烷麻醉，并分别经眼眶取血0.03mL，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。
样品采集时间点：0(给药前),15,30min,1,2,4,6,8,24h。
分析检测前，所有样品存于-80℃。
结果见表4。
表4实验结果
结论：本发明化合物具有良好的药代动力学，特别是化合物化合物10异构体1、化合物34异构体1的化合物，半衰期长，达到最高浓度时间短。
4、小鼠药代动力学测试
实验目的：通过单剂量静脉和灌胃给予受试物于ICR小鼠，测定小鼠血浆中受试物的浓度，评价受试物在小鼠体内药代特征。
实验对象：已知化合物I-2及实施例化合物。
实验动物：雄性ICR小鼠，20～25g左右，6～8周龄，18只/化合物。购于成都达硕实验动物有限公司。
试验方法：试验当天，18只ICR小鼠按体重随机分组。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。按照表5给药。
采用LC-MS/MS法测定EDTA-K2抗凝的血浆中化合物的浓度。化合物的标准曲线线性范围为2～2000ng/mL，样品经乙腈沉淀蛋白后进行LC-MS/MS分析，标准曲线用加权最小二乘法(W＝1/X2)进行回归计算，以测试化合物物峰面积与内标峰面积之比进行定量。
表5给药信息
静脉给药溶媒：5％DMA+5％Solutol+90％Saline；
灌胃给药溶媒：0.5％MC；
*剂量以游离碱计。
生物样品采集
于给药前及给药后异氟烷麻醉，并分别经眼眶取血0.1ml，置于EDTAK2离心管中。5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。
G1&G2组样品采集时间点：0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。
分析检测前，所有样品存于-80℃。
样品前处理
(1)除空白样品外，向含30μL的标准曲线样品、质控样品的1.5mL离心管中加入400μL内标工作液(沉淀剂乙腈中Verapamil内标浓度为10.0ng/mL)；
向含15μL的未知样品的1.5mL离心管中加入200μL内标工作液(沉淀剂乙腈中Verapamil内标浓度为10.0ng/mL)；
空白样品中加入400μL乙腈；
(2)涡旋混匀约1min；
(3)4℃，10000rpm离心10min；
(4)转移175μL上清到新的96孔聚丙烯板中，封板后放入10℃进样盘中待进样。
实验结果见表6。
表6实验结果
化合物为I-2为Valemetostat(DS-3201)。
结论：本发明化合物具有优异的药代动力学，生物利用度显著提高。
5.猴药代动力学测试
试验动物：食蟹猴，2.4～5.9kg，雄性，3～5.5周岁，12只，购于苏州西山中科实验动物有限公司，生产许可证号：SCXK(苏)2018-0001。
试验设计：
静脉给药溶媒：5％DMSO+5％Solutol+90％Saline；
灌胃给药溶媒：0.5％MC
于给药前及给药后经前后肢静脉取血1.0mL，置于EDTAK2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。采血时间点：0，5，15，30min，1，2，4，6，8，10，12，24h。分析检测前，所有血浆样品存于-80℃。
实验结果见表7。
表7实验结果
结论：本发明化合物具有优异的药代动力学，生物利用度显著提高。
6.细胞色素P450同工酶抑制性测试
实验目的：测定受试化合物对人肝微粒体细胞色素P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)活性的抑制作用。
实验操作：首先将受试化合物(10.0mM)进行梯度稀释，制备工作液(100×最终浓度)，工作液浓度分别为：5.00、1.50、0.500、0.150、0.0500、0.0150和0.00500mM，同时准备P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)各阳性抑制剂及其特异性底物混合物(5in 1)的工作液；将保存在低于-60℃冰箱的人肝微粒体置于冰上解冻，待人肝微粒体全部溶解，用Potassium phosphate buffer(PB)进行稀释，制备一定浓度工作液(0.253mg/mL)。先将20.0μL底物混合液加至反应板中(Blank孔中加入20.0μL PB)，然后将158μL人肝微粒体工作液加入反应板中，将反应板置于冰上，待用；此时将2.00μL各个浓度的受试化合物(N＝1)及特异性抑制剂(N＝2)加入对应孔中，无抑制剂(受试化合物或阳性抑制剂)组加入对应的有机溶剂，作为对照组样品(受试化合物对照样品为1:1DMSO:MeOH，阳性对照样品为1:9DMSO:MeOH)；在37℃水浴预孵育10min后，将20.0μL辅酶因子(NADPH)溶液加入反应板中，置于37℃水浴孵育反应10min；加入400μL预冷的乙腈溶液(含200ng/mLTolbutamide和Labetalol的内标)终止反应；将反应板置于摇床，振荡10min混匀；然后在4℃、4000rpm条件下离心20min；取200μL上清加至100μL水中，进行样品稀释；最后封板，振荡10min混匀，进行LC/MS/MS检测。
实验结果见表8。
表8实验结果
化合物为I-2为Valemetostat(DS-3201)
结论：本发明化合物对CYP酶无抑制作用。

Claims (4)

1.一种如下所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐，所述化合物选自以下结构之一：
2.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料和/或载体。
3.权利要求1所述的化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐、或者权利要求2所述的组合物在制备治疗EZH2介导的疾病的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，所述EZH2介导的疾病为肿瘤或自身免疫疾病。
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