CN1151700A - 三-、四-、五-、和多肽以及它们作为抗抑郁剂的治疗应用 - Google Patents
三-、四-、五-、和多肽以及它们作为抗抑郁剂的治疗应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明揭示了用于治疗患抑郁病人的新颖的肽。这些新颖的肽是三肽激素MIF的修饰形式，包括对其氨基末端残基、羧基末端残基和中间残基的修饰，也包括增加和替代氨基酸残基，以及对肽键和各氨基酸残基侧链官能团的修饰。本发明的三-、四-、五肽和多肽可单独使用或合并使用来治疗患抑郁的病人。
Description
发明领域
异原的单极和双极抑郁是常见的心理失调，它最可能由中枢神经系统中神经化学的改变而引起。在过去的几十年中，医学界广泛地接受使用抗抑郁药来治疗单极抑郁。本发明揭示了新颖的肽和它们用作抑郁患者的治疗剂的应用。
发明背景
一般认为内源性抑郁是遗传决定的生物化学失调，它使人们不能应付紧张压力。这种抑郁形式一般归类为单极抑郁，它又分为运动阻抑型和激越型抑郁的两个亚类。运动阻抑型抑郁的特征在于精神运动的阻抑，其中对象对周围的环境没有任何程度的反应。另一方面，激越型抑郁的特征在于增加徒劳的动作，如踱步、绞手等。
单极抑郁最可能是由脑中许多异原性改变而产生的失调。一个学派同意儿茶酚胺理论：内源性抑郁是由脑中肾上腺素受体位点附近的去甲肾上腺素浓度的减少引起。另一种可能性是内源性抑郁由脑内受体位点处吲哚胺，特别是5-羟色胺的绝对或相对的缺乏而引起。
治疗内源性抑郁的方法为电痉挛治疗和药物治疗。治疗抑郁用的药物包括(1)三环抗抑郁剂，(2)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，和(3)第二代抗抑郁剂。
在过去的三十几年中，三环药是治疗内源性抑郁的首选药。但是，这些药的效果有限，接受三环药物的2/3的病人都没有很好的效果。三环药物的副作用很多，包括胆碱能阻滞、心脏并发症、过敏反应、口干、便秘、视物模糊和心动过速。三环药物的结构特征是有三个环的核。三环抗抑郁剂包括丙咪嗪、脱甲丙咪嗪、阿米替林、去甲替林、普罗替林、多塞平、曲米帕明。这些三环结构通过混合功能氧化酶系统代谢。这些代谢物是药理活性化合物。
自1950年来MAO抑制剂已经用来治疗抑郁症。这些化合物或归类为酰肼类，以C-N-N部分为例(如苯乙肼和异唑肼)或非酰肼类(如反苯环丙胺)。这些药物由于严重的副作用而未被广泛接受。
所谓的第二代药物是一组新药，包括阿莫沙平、马普替林、氟西汀、曲唑酮和安非他酮。这些药的大多数以三环药的相同方式起作用。
抗抑郁药必须以药物有效的浓度穿过血-脑屏障。中枢神经系统的毛细血管不像供养其它器官的毛细血管床那样，它与中枢内皮细胞紧密相连。因此，人体的血-脑屏障是没有孔隙的脂质屏障。任何潜在的抗抑郁药物必须是能穿过血-脑屏障的化合物。具有低脂溶性的化合物以及许多离子化的化合物不能走出循环而进入脑的细胞外液。水溶性化合物只是在特异性膜转运系统存在时才能穿过血-脑屏障。相反的是，脂溶性药物不被血-脑屏障所阻碍。
三肽MIF，称为黑素细胞刺激抑制因子，可由化学式：脯氨酰-亮氨酰-甘氨酰胺或Pro-Leu-Gly-NH2代表，它对脑产生多种非内分泌效应。MIF三肽也对许多动物抑郁模型显示活性。
最初从牛下丘脑提取物(Nair等，1971，Biochem.Biohys.Res.Comm.43(6)：1376-1381)和大鼠下丘脑提取物(Celis等，1971，Proc.Natl.Acad.Sci.USA68(7)：1428-1433)中分离和鉴定三肽MIF。MIF的活性是由于抑制促黑激素(一种已知是刺激黑素生成的脑垂体激素)的释放。上述文献都没有揭示MIF潜在的抗抑郁活性。
美国专利3,708,593(1973年1月2日颁予N.P.Plotnikoff)提出MIF在改良的多巴试验中对小鼠显示出抗抑郁活性(Everett等，1966，Proc.1st Int.Sym.Anti-deppressant Drugs，p164)。
美国专利3,795,738(1974年3月5日颁予N.P.Plotnikoff)提出MIF单独使用或与其它已知药物一起使用对巴金森氏病显示出增加的活性。
美国专利3,931,184(1976年1月6日颁予C.G.Lex)提出药用的纯MIF的分离。将MIF半水合物溶于甲醇，然后加入乙醚，得到MIF的白色结晶沉淀。收集纯MIF，用醚洗涤，并在使用前真空干燥。
美国专利4,278,595(1981年7月14日颁予J.H.Cort)提出由于MIF在给药后迅速代谢，MIF的实用受到了阻碍。由于MIF的半衰期较短，需要长时间静注给予大量的MIF以得到有效的浓度。Cort提出了MIF类似物，其特征在于用Leu的D-异构体代替Leu，随意地用pGlu代替Pro，并随意将Gly-NH2的末端酰胺基烷基化以产生MIF的类似物。这类类似物可具有如同MIF相似的抗抑郁活性和较高的稳定性。Cort提出了式为X-D-Leu-NH2-CH2-CONR1R2的三肽，其中X是Pro或pGlu，R1和R2各自为H或低级烷基，特别是甲基或乙基。
Tyr-MIF-1(Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2)为脑中得到的肽，已证明它会影响大鼠的被动回避(Hayashi等1983，Brain Res.Bull.11：659-662)。考查了各种Tyr-MIF-1类似物(即，将Tyr残基取代得到Ala-MIF-1、Leu-MIF-1或Phe-MIF-1)对行为和运动活性的潜在作用(Hayashi等，1984，Pharmacology Bio-chemistry&Behavior 21：809-812)。Ala-MIF-1和Phe-MIF-1对大鼠的被动回避行为有影响，但Leu-MIF-1则没有。这些肽都不影响运动行为。
Kastin等(1984，Pharmacology Biochemistry&Behavior 21：767-771)揭示了MIF-1和Tyr-MIF-1具有抗抑郁活性。活性程度用水轮试验(Porsolt游泳试验的改良法)测定。
Kastin等(1985，Pharmacology Biochemistry&Behavior 23：1045-1049)揭示Tyr-MIF-1和一些Tyr-MIF-1类似物具有抗可片活性。类似于Tyr-MIF-1，Phe-MIF-1具有抑制吗啡对大鼠的止痛作用的活性。
Banks等(1986，Am.J.Physiol.251[Endocrine Metabolism 14]：E477-E482)找到载体介导的转运系统负责将Tyr-MIF-1从循环系统释放到细胞外脑液。
极其需要设计和生产出用来治疗抑郁病人的经修饰的短肽，它们在穿过血-脑屏障后具有药理活性，但不诱发当今许多抗抑郁药物所固有的副作用。
发明综述
本发明揭示了用作抗抑郁化合物的经修饰的短肽。根据本发明，这些新颖的肽被用来治疗患有抑郁的病人。下面完整地揭示这些修饰所针对的氨基末端残基、羧基末端残基和中间残基，包括氨基酸残基的增加和替代、肽键和各个氨基酸残基的侧链官能团的修饰。
本发明的一个目的是提供有药理活性的肽。
本发明的另一个目的是提供用来治疗有抑郁症状病人的肽。
本发明的一个特征是合成和提供对MIF核心结构进行新的修饰、替代、增加和/或删除所代表的具有抗抑郁活性的短肽。
本发明的一个优点是提供可比已知抗抑郁药剂量低以减少潜在的不良副作用的短肽。
在本发明的一个技术方案中，本发明的短肽为三肽，由式(1)代表：
R1-Pro1-AA1-NR2-CH2-R (1)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢Pro；AA1代表Trp，Orn，Lys，Leu，D-Leu，Arg，D-Arg或Ile的氨基酸基团；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基、巯基或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)；R2代表氢原子或低级烷基，较好的有1-3个碳原子，条件是当R是氨基甲酰基时，在Pro1为Pro，AA1是Leu时，R1和R2不可同时为氢原子，因为MIF是已知化合物。
所揭示的用来治疗病人抑郁的式(1)三肽的较好实例为式(1a)：
Pro1-AA1-Gly-NH2 (Ia)其中Pro1和AA1的定义与上式(1)的相同。较好的式(1a)三肽组合物包括，但不限于，Pro-Trp-Gly-NH2，Pro-Arg-Gly-NH2，Pro-D-Arg-Gly-NH2，Pro-Lys-Gly-NH2，Pro-Orn-Gly-NH2和Pro-Ile-Gly-NH2。
所揭示的用来治疗病人抑郁的式(1)三肽的另一个较好实例为式(1b)：
R1-Pro1-AA1-Gly-NH2 (1b)其中Pro1、AA1和R1的定义与上式(1)的相同。较好的式(1b)三肽组合物包括，但不限于，顺-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2，顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2，顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-NH2，顺-或反-4-OH-Pro-Trp-Gly-NH2和顺-或反-4-巯基-Pro-Leu-Gly-NH2。
所揭示的用来治疗病人抑郁的式(1)三肽的另一个较好实例为式(1c)：
Pro1-AA1-NR2-CH2-R (1c)其中Pro1、AA1、R和R2的定义与上式(1)的相同。条件是当R是羧基或羟基烷基时，在Pro1为Pro，AA1是Leu时，R2不可为氢原子，因为这些化合物，即Pro-Leu-NHCH2-CO2H(或Pro-Leu-Gly)和Pro-Leu-NHCH2-CH2OH不构成本发明的一部分。进一步的条件是当R为羟基烷基时，在Pro1为Pro，AA1是Trp时，R2不可为氢原子，因为Pro-Trp-NHCH2-CH2OH是已知化合物。较好的式(1c)三肽组合物包括，但不限于，Pro-Leu-N(CH3)CH2-CONH2(或Pro-Leu-Sar-NH2)和Pro-Trp-NHCH2-CO2H(或Pro-Trp-Gly)。
在本发明的再一个优选方案中，所揭示的用来治疗病人抑郁的三肽由式(2)代表：
R1-Pro1-AA1-Ala-R (2)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢Pro；AA1代表Arg或D-Arg的氨基酸基团；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基、巯基或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
所揭示的用来治疗病人抑郁的式(2)三肽的较好实例为式(2a)：
Pro1-AA1-Ala-NH2 (2a)其中Pro1和AA1的定义与上式(2)的相同。较好的式(2a)三肽组合物包括，但不限于，Pro-Arg-Ala-NH2和Pro-D-Arg-Ala-NH2。
在本发明的再一个优选方案中，所揭示的用来治疗病人抑郁的三肽由式(3)代表：
R1-Pro1-AA1-Tyr-R (3)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢Pro；AA1代表氨基酸Orn；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基、巯基或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
所揭示的用来治疗病人抑郁的式(3)三肽的较好实例为式(3a)：
R1-Pro1-AA1-Tyr-NH2 (3a)其中Pro1、AA1和R1的定义与上式(3)的相同。较好的式(3a)三肽组合物包括，但不限于，Pro-Orn-Tyr-NH2和顺-或反-4-OH-Pro-Orn-Tyr-NH2。
本发明也揭示了四肽和它在治疗抑郁中的应用。一个较好的实例是揭示了由式(4)代表的C-末端延长的四肽组合物：
R1-Pro1-AA1-Gly-AA2-R (4)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢Pro；AA1代表Ile、Leu、Arg、D-Arg或Trp；AA2代表Trp或Tyr；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基、巯基或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
所揭示的用来治疗病人抑郁的式(4)四肽的较好实例为式(4a)：
R1-Pro1-AA1-Gly-AA2-NH2 (4a)其中Pro1、AA1、AA2和R1的定义与上式(4)的相同。较好的式(4a)四肽组合物包括，但不限于，顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：1)、顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：2)、顺-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2、3，4-脱氢-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2和3，4-脱氢-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：62)。
所揭示的用来治疗病人抑郁的式(4)四肽的再一个较好实例为式(4b)：
Pro1-AA1-Gly-AA2-NH2 (4b)其中Pro1、AA1和AA2的定义与上式(4)的相同。较好的式(4b)四肽组合物包括，但不限于，Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：3)、3，4-脱氢-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：4)、Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：5)、Pro-Leu-Gly-Tyr-NH2(顺序识别号：6)、Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：7)、Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：8)、Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2和Pro-Ile-Gly-Tyr-NH2(顺序识别号：9)。
本发明四肽的另一个较好实例为由式(5)代表的N-末端延长的四肽组合物：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-R (5)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢Pro；AA1代表Trp、Tyr或Phe；AA2代表Leu、Ile或Trp的氨基酸；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1和R2各自代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基、巯基或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
所揭示的用来治疗病人抑郁的式(5)四肽的较好实例为式(5a)：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-NH2 (5a)其中Pro1、AA1、AA2、R1和R2的定义与上式(5)的相同。条件是当AA1是Tyr，AA2是Trp时，在Pro1为Pro时，R1和R2不可同时为氢原子，因为该化合物，即Tyr-Pro-Trp-Gly-NH2(顺序识别号：54)是已知化合物，再一个条件是当AA1为Phe或Tyr时，在Pro1是Pro，AA2是Leu时，R1和R2不可同时为氢原子，因为Phe-MIF-1和Tyr-MIF-1是已知化合物。较好的式(5a)四肽组合物包括，但不限于，Trp-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：10)、Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：11)、4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：12)、4-Cl-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：13)、4-F-Phe-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：14)、4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：15)、4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：16)、Trp-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：17)、Trp-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：18)、Trp-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：19)、Trp-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：20)和4-Cl-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：60)。
本发明进一步揭示了五肽和它们在治疗抑郁中的应用。本发明五肽的一个较好实例为由式(6)代表的N-末端延长的五肽组合物：
R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-R (6)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢Pro；AA1和AA2各自代表Phe或Tyr的氨基酸基团；AA3代表Leu或Ile的氨基酸基团；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1和R2各自代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基、巯基或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
所揭示的用来治疗病人抑郁的式(6)五肽的较好实例为式(6a)：
R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-NH2 (6a)其中Pro1、AA1、AA2、R1和R2的定义与上式(6)的相同。较好的式(6a)五肽组合物包括，但不限于，4-F-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：21)、4-Cl-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识另号：22)、Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：23)、Phe-Tyr-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：24)、Phe-Tyr-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：25)、Phe-Tyr-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：26)、Tyr-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：27)、Tyr-Tyr-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：28)、Tyr-Tyr-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：29)和Tyr-Tyr-顺-或反4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：30)。
本发明的另一个较好实例揭示了由式(7)代表的N-末端和C-末端均延长的五肽组合物：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R (7)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢Pro；AA1代表氨基酸基团Phe或Tyr；AA2代表Leu、Ile、Arg、D-Arg或Trp的氨基酸基团；AA3代表Trp的氨基酸基团；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1和R2各自代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基、巯基或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
所揭示的用来治疗病人抑郁的式(7)五肽的较好实例为式(7a)：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-Trp-NH2 (7a)其中Pro1、AA1、AA2、R1和R2的定义与上式(7)的相同。较好的式(7a)五肽组合物包括，但不限于，Phe-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：31)、Tyr-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：32)、Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：33)、Phe-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：34)、Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：35)、Tyr-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：36)、Tyr-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：37)、Tyr-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：38)、Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：39)、Tyr-顺-或反-4-OH-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：40)、4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：41)、Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：42)、4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)、4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2、3-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：66)、2-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：68)和4-Cl-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：61)。
另一组式(7a)五肽的较好组合物的特征在于将Pro1任意地修饰成脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢-Pro。式(7a)另外较好的肽包括，但不限于，4-F-Phe-3，4-脱氢-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：72)和4-F-Phe-3，4-脱氢-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：55)。
包含于式(7a)中的另一组较好实例包括，但不仅限于，AA2处可有另外任意的变化，较好的为Arg，His，Homo-Arg，L-Allo-Ile，刀豆氨酸；R1和/或R2(较好的是R1)处可有另外任意的变化，较好的是氨基、羧基、硝基或膦酰基(较好的为膦酰-Try)；Pro1杂环氮环有另外任意的变化，较好的为顺-或反-4-OH或Homo-Pro。式(7a)另外较好的肽为4-NH2-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：63)；4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-His-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：64)；4-NO2-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：65)；4-CH3O-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：59)；4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Homo-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：71)；4-F-Phe-Homo-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：69)；4-F-Phe-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：57)和4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-L-Allo-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：73)。
本发明的另一个较好实例揭示了由式(8)代表的内部和C-末端增加氨基酸的五肽组合物：
R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-AA3-R (8)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢Pro；AA1和AA2各自代表Leu或Ile的氨基酸基团；AA3代表Trp的氨基酸基团；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基、巯基或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
所揭示的用来治疗病人抑郁的式(8)五肽的较好实例为式(8a)：
R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-Trp-NH2 (8a)其中Pro1、AA1、AA2和R1的定义与上式(8)的相同。较好的式(8a)五肽组合物包括，但不限于，Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：44)和顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：45)。
本发明的另一个较好实例揭示了由式(9)代表的包括增加N-末端氨基酸和C-末端氨基酸的五肽组合物或它们的药学上可接受的盐：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R (9)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢Pro；AA1代表氨基酸Ala；AA2代表Leu、Ile、Arg、D-Arg、Trp或刀豆氨酸的氨基酸基团；AA3代表Trp的氨基酸基团；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1代表吡啶基环，较好的是3-(3-吡啶基)部分；R2代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基(较好的是顺-或反-4-OH基团)、巯基(较好的是顺-或反-4-巯基)或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基氨基或二乙基氨基)。
较好的式(9)组合物为，但不限于，3-(3-吡啶基)-Ala-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：70)。
本发明的另一个较好实例揭示了由式(10)代表的包括增加N-末端氨基酸和C-末端氨基酸的六肽组合物或它们的药学上可接受的盐：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-AA3-R (10)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro；AA1代表Phe或Tyr的氨基酸基团；AA2代表Leu、Ile、Arg、D-Arg、Trp或刀豆氨酸的氨基酸基团；AA3代表Trp的氨基酸基团；AA4代表氨基酸Gly或Ile；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1和R2各自代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基(较好的是顺-或反-4-OH基团)、巯基(较好的是顺-或反-4-巯基)或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
可单独或与本说明书中揭示的其它肽合用来治疗患抑郁病人的式(10)六肽较好的一组组合物的特征在于，在C-末端处增加Trp氨基酸，Pro1杂环氮环可有任意的改变，较好的为顺-或反-4-OH基团，在Phe的4位为氟原子；AA2较好的为Arg；AA3较好的为Trp；AA4较好的为Ile或Gly；C-末端的酰胺未被修饰。式(10a)如下：
R1-Phe-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-Trp-NH2 (10a)其中较好的式(10a)肽包括，但不限于，4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：58)和4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：67)。
本发明的另一个较好实例揭示了由式(11)代表的包括N-末端氨基酸和C-末端氨基酸都增加的七肽组合物或它们的药学上可接受的盐：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-AA5-Gly-AA3-R (11)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro；AA1代表Phe或Tyr的氨基酸基团；AA2代表Leu、Ile、Arg、D-Arg、Trp或刀豆氨酸的氨基酸基团；AA3代表Trp的氨基酸基团；AA4和AA5代表氨基酸Gly或Ile；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1和R2各自代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基(较好的是顺-或反-4-OH基团)、巯基(较好的是顺-或反-4-巯基)或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)，或为膦酰基(较好的为膦酰-Tyr)。
较好的式(11)组合物包括，但不限于，4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：56)。
式(7)到式(11)中的Gly可任意地被Val或Ala替代。
本发明特别优选的组合物包含了短肽，它们在本说明书中所述的Porsolt游泳试验中显示出更高的活性。这些短肽的长度各不相同，较好的肽为四肽、五肽、六肽和七肽。整个本说明书揭示的这些特别优选的肽的分子式，它们为：
R1-Phe-Pro1-AA2-AA3-NH2对于四肽，其中R1较好的是卤原子，最好是氟或氯原子，羧基，氨基或硝基，较好的是Phe的C4原子都被修饰；Pro1是3，4-脱氢Pro，Homo-Pro，顺-或反-4-OH-Pro或Pro，按优选次序排列；AA2较好的是Ile，Leu或Arg；AA3较好的是Gly或Trp。
本发明另一个较好的四肽是Pro-Ile-Gly-Trp(顺序识别号：3)。
整个本说明书揭示的特别优选的五肽、六肽和七肽的分子式为：
R1-Phe-Pro1-AA2-Gly-AA(n)-AA3-NH2其中R1较好的是卤原子(较好的是氟或氯原子)，羧基，氨基或硝基，较好的是Phe的C4原子处都被修饰；Pro1是3，4-脱氢Pro、Homo-Pro、顺-或反-4-OH-Pro或Pro，按优选次序列出；AA2较好的是Arg、Ile、Leu或His，Arg最好；AA(n)是0-2个氨基酸残基，若n＝1，Gly较好，若n＝2，则Ile-Gly、Ile-Ile或Gly-Gly较好；AA3较好的是Trp或Gly，Trp最好。
本发明进一步揭示了用于治疗病人抑郁的式(1)到式(11)的任何肽化学组合和/或重迭化学组合而得的多肽。这些化学组合的多肽较好的是有至少约3-10个修饰或未经修饰的氨基酸。
本发明进一步揭示了式(1)到式(11)的肽与已知的抗抑郁化合物，如阿米替林、氟西汀(Prozac)和舍曲林(Zoloft)的混合物。该技术领域的人员可在本说明书揭示的例子之外再得到本发明各种短肽的混合物。
本发明的短肽应当用该技术领域已知的任何标准方法与适合体内给药的载体进行配制，以便以药理有效的浓度到达作用位点。合适的给药途径包括，但不限于，口服(口服给药)，舌下给药，非胃肠道给药(如，静脉、脊柱内、鞘内、脑室内、表皮、脑池内、皮内或真皮内、皮下或肌肉注射)，透皮给药、鼻内给药或直肠给药以及吸入给药(多或微分散气雾剂)。
3.1.定义
这里所用的列出的术语有如下的含义：
Pro - L-脯氨酸；
Leu - L-亮氨酸；
Gly - L-甘氨酸；
Tyr - L-酪氨酸；
Ala - L-丙氨酸；
Arg - L-精氨酸；
Lys - L-赖氨酸；
Phe - L-苯丙氨酸；
Trp - L-色氨酸；
Ile - L-异亮氨酸；
Orn - L-鸟氨酸；
D-Arg - D-精氨酸；
D-Leu - D-亮氨酸；
3，4-脱氢Pro - 3，4-脱氢-L-脯氨酸；
pGlu - 焦谷氨酸；
Sar - L-肌氨酸(N-甲基甘氨酸)；
4-OH-Pro - 4-羟基脯氨酸；
4-巯基-Pro - 4-巯基脯氨酸；
2-F-Phe - 2-氟苯丙氨酸；
3-F-Phe - 3-氟苯丙氨酸；
4-F-Phe - 4-氟苯丙氨酸；
4-Cl-Phe - 4-氯苯丙氨酸；
4-NH2-Phe - 4-氨基苯丙氨酸；
3(3-吡啶基)-Ala - 3(3-吡啶基)-丙氨酸；
Homo-Arg - 高精氨酸；
Homo-Pro - 高脯氨酸；
Fmoc - 9-芴基甲氧基羰基；
TFA - 三氟乙酸；
羧基 - 羧基或-CO2H；
羟基烷基 - 醇基团或-ROH，其中R代
表低级烷基，较好的有1-3
个碳原子；
氨基甲酰基 - 伯酰胺基团或-CONH2；
烷基氨基甲酰基 - 仲或叔烷基化的酰胺基团或
-CONR1R2，其中R1和R2
各自代表氢原子，低级烷基，
较好的有1-3个碳原子；
烷氧基羰基 - 酯基或-CO2R，其中R代表
低级烷基，较好的有1-3个
碳原子；
脱氢 - 脱氢，其中除去了一个或多
个氢原子；
羟基 - 醇基团或-OH或-ROH，其
中R代表低级烷基，较好的
有1-3个碳原子；
巯基 - 巯基-SH或-RSH，其中R
代表低级烷基，较好的有1
-3个碳原子；
烷基氨基 - -NHR，其中R代表低级烷
基，较好的有1-3个碳原
子；
二烷基氨基 - -NR2，其中R代表低级烷
基，较好的有1-3个碳原
子；
病人 - 包括动物界的任何成员，包
括但不仅限于人类；
CGI - 非活性的对照组。
4.附图简述
附图显示了一些典型的本发明的短肽以及其作为抗抑郁剂的药理效应。应当明白，本发明不仅仅限于附图及表1中的例子，在所附的权利要求范围里可有各种变化。在附图中，
图1显示了在Porsolt游泳试验中对于选出的下列1-15的化合物有反应的动物的平均数：1. 4-F-Phe-3，4-脱氢-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：55)2. 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：56)3. 4-F-Phe-4-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：57)4. Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：3)5. 4-F-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：16)6. 阿米替林7. 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：58)8. 4-CH3O-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：59)9. 4-Cl-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：60)10. 4-F-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：41) 11. 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)12. 4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH213. Zoloft14. Prozac，和15 Pro-Leu-Gly-NH2
在选出的这些例子中肽的给药量为0.1mg/毫升；
图2显示了CGI和上述图1中列出的所选择的化合物1-15之间的平均运动时间差；和
图3显示了如上述图1中列出的所选择的化合物1-15的运动时间计算的Z-得分的平均值。
发明详述
已知通式为Pro-Leu-Gly-NH2(或为L-脯氨酰-L-亮氨酰甘氨酸)的三肽激素片段，或称为黑素细胞刺激抑制因子、促黑激素释放抑制因子，或MIF具有抗抑郁活性。在文献中典型地报道MIF具有Pro-Leu-Gly-NH2或Pro-Leu-Gly-酰胺的三肽结构。这里MIF是指有下列化学结构的Pro-Leu-Gly-NH2：
根据本发明，MIF三肽结构的改变得到了用于治疗患抑郁病人的新颖的短肽。这些修饰的目标是氨基末端残基、羧基末端残基和内部的残基，包括增加和替代氨基酸残基以及修饰肽键和各氨基酸残基的官能性侧链，下面将作更为详尽的叙述。
一般来说，可用选自Ala，Arg，D-Arg，Gly，Ile，Leu，D-Leu，Lys，Orn，Phe，Pro，脱氢-Pro，Sar，Trp和Tyr或任何其余氨基酸对MIF核心顺序在氨基末端(N-末端)、羧基末端(C-末端)或内部的氨基酸残基增加或替代氨基酸以合成本发明的短肽。本发明短肽的羧基末端的修饰可包括在MIF核心顺序的羧基末端处用羧基(酸)、羟基烷基(醇)基团、烷氧基羰基(酯)或烷基氨基甲酰基(烷基化的酰胺)之类来任意地替代氨基甲酰(酰胺)基。本发明短肽的氨基末端和内部的修饰包括在氨基酸的杂环、芳基和其它碳残基上用烷基(较好的有1-3个碳原子)、脱氢(脱水)基团、卤素基团、羟基、巯基、烷基氨基或二烷基氨基之类任意地加成或消除。此外，本发明短肽的氨基可被烷基化，较好地用有1-3个碳原子的烷基烷基化。该技术领域的人员应当明白，这些加成、取代、消除和/或修饰可用常规的多肽合成和有机化学合成技术进行。
本说明书详尽的生物数据支持下列假定：这里揭示的短肽在用Porsolt游泳试验测定时，显示出明显的抗抑郁活性。实施例部分含有本发明例举的肽和已知的抗抑郁剂阿米替林、氟西汀(Prozac)和舍曲林(Zoloft)在一系列Prosolt游泳试验中得到的对比数据。所提供的下述本发明短肽的分组仅是按照常规，而非用来限制本发明的短肽。
在本发明的一个技术方案中，短肽是三肽，其特征为MIF核心顺序上的Leu残基任意地被选自Trp，Orn，Lys，Arg，D-Arg或Ile的一个氨基酸所替代；Pro残基任意地被脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢-Pro所取代；羧基末端酰胺基团任意地用选自羧基，羟基烷基，较好的是羟基甲基，烷氧基羰基或烷基化的氨基甲酰基的一个取代基进行修饰；氨基末端杂环基团或脱氢杂环基团任意地用一个选自低级烷基，较好的有1-3个碳原子，卤原子，较好的是氟或氯原子，羟基，较好的是顺-或反-4-OH基团，巯基，较好的是顺-或反-4-巯基；烷基氨基或二烷基氨基，较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基的取代基进行修饰；和/或氨基酸肽键的氮原子处的氢原子任意地用低级烷基(较好的有1-3个碳原子)，进行修饰。
三肽组合物或它们的药学上可接受的盐可由下式(1)代表：
R1-Pro1-AA1-NR2-CH2-R (1)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢Pro；AA1代表Trp，Orn，Lys，Leu，Arg，D-Arg或Ile的氨基酸基团；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基、巯基或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)；R2代表氢原子或低级烷基，较好的有1-3个碳原子，条件是当R是氨基甲酰基(酰胺)时，在Pro1为Pro，AA1是Leu时，R1和R2不可同时为氢原子，因为MIF是已知化合物。
下列段落揭示的式(1)三肽的组合物可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人。
可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人的第一组式(1)三肽的较好组合物的特征在于Leu的替代，其进一步特征是N-末端Pro1和C-末端酰胺基团未经修饰，它由式(1a)代表。式(1a)为：
Pro1-AA1-Gly-NH2 (Ia)其中Pro1和AA1的定义与上式(1)的相同。式(1a)三肽可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人。较好的式(1a)三肽组合物为：
Pro-Trp-Gly-NH2；
Pro-Arg-Gly-NH2；
Pro-D-Arg-Gly-NH2；
Pro-Lys-Gly-NH2；
Pro-Orn-Gly-NH2；和
Pro-Ile-Gly-NH2。
可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人的第二组式(1)三肽的较好组合物的特征在于Leu的任意替代，其进一步特征是N-末端Pro1的杂环氮环，较好的是在杂环氮环的C-4位进行任意的修饰，较好的是加入顺-或反-羟基或顺-或反-巯基进行修饰，且C-末端酰胺基仍未经修饰，它由式(1b)代表。式(1b)如下：
R1-Pro1-AA1-Gly-NH2 (1b)其中Pro1、AA1和R1的定义与上式(1)的相同。较好的式(1b)三肽组合物是，
顺-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2；
顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2；
顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-NH2；
顺-或反-4-OH-Pro-Trp-Gly-NH2；和
顺-或反-4-巯基-Pro-Leu-Gly-NH2。
可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人的第三组式(1)三肽的较好组合物的特征在于Leu的任意替代，C-末端酰胺基团的任意修饰，构成Leu-Glu之间肽键的氮原子处的C-末端氢原子的任意修饰，且N-末端Pro1杂环氮环未经修饰，它由式(1c)代表。式(1c)如下：
Pro1-AA1-NR2-CH2-R (1c)其中Pro1、AA1、R和R2的定义与上式(1)的相同。条件是当R是羧基或羟式烷基时，在Pro1为Pro，AA1是Leu时，R2不可为氢原子，因为这些化合物，即Pro-Leu-NHCH2-CO2H(或Pro-Leu-Gly)和Pro-Leu-NHCH2-CH2OH不构成本发明的一部分。进一步的条件是当R为羟基烷基时，在Pro1为Pro，AA1是Trp时，R2不可为氢原子，因为Pro-Trp-NHCH2-CH2OH是已知化合物。式(1c)三肽的较好组合物是：
Pro-Leu-N(CH3)CH2-CONH2；和
Pro-Trp-NHCH2-CO2H。
在本发明的另一个技术方案中，另外一些三肽的特征为Leu被Arg或D-Arg所替代；Gly被Ala所替代；Pro任意地被脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢-Pro所替代；C-末端酰胺基团任意地用选自羧基，羟基烷基，较好的是羟基甲基，烷氧基羰基或烷基化的氨基甲酰基的一个取代基进行修饰；N-末端Pro1杂环氮环任意地被一个选自低级烷基，较好的有1-3个碳原子，卤原子，较好的是氟或氯原子，羟基，较好的是顺-或反-4-OH基团，巯基，较好的是顺-或反-4-巯基，或烷基氨基或二烷基氨基，较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基的取代基进行修饰；和/或氨基酸肽键的氮原子处的氢原子任意地用低级烷基，较好的有1-3个碳原子，进行修饰。
该三肽组合物或它的药学上可接受的盐可由下式(2)代表：
R1-Pro1-AA1-Ala-R (2)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢Pro；AA1代表基团Arg或D-Arg的氨基酸基团；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基、巯基或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
下面所揭示的式(2)三肽组合物可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人。
可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人的式(2)三肽的一组较好组合物的特征在于Leu和Gly被替代；N-末端有Pro1且C-末端酰胺基团未经修饰，它由式(2a)代表。式(2a)为：
Pro1-AA1-Ala-NH2 (2a)其中Pro1和AA1的定义与上式(2)的相同。较好的式(2a)三肽组合物是，
Pro-Arg-Ala-NH2；和
Pro-D-Arg-Ala-NH2。
在本发明的再一个技术方案中，三肽的特征为Leu被Orn所替代；Gly被Tyr所替代；Pro任意地被脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢-Pro所替代；C-末端酰胺基团任意地用选自羧基，羟基烷基，较好的是羟基甲基，烷氧基羰基或烷基化的氨基甲酰基的一个取代基进行修饰；N-末端Pro1杂环氮环任意地被一个选自低级烷基，较好的有1-3个碳原子，卤原子，较好的是氟或氯原子，羟基，较好的是顺-或反-4-OH基团，巯基，较好的是顺-或反-4-巯基，或烷基氨基或二烷基氨基，较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基的取代基进行修饰；和/或氨基酸肽键的氮原子处的氢原子任意地用低级烷基，较好的有1-3个碳原子，进行修饰。
该三肽组合物或它的药学上可接受的盐可由下式(3)代表：
R1-Pro1-AA1-Tyr-R (3)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢Pro；AA1代表氨基酸基团Orn；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基较好的是顺-或反-4-OH基、巯基较好的是顺-或反-4-巯基或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
下面所揭示的式(3)三肽组合物可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人。
可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人的式(3)三肽的一组较好组合物的特征在于Leu和Gly替代；N-末端Pro1杂环氮环被任意地修饰，C-末端酰胺基团未经修饰，它由式(3a)代表。式(3a)为：
R1-Pro1-AA1-Tyr-NH2 (3a)其中Pro1、AA1和R1的定义与上式(3)的相同。较好的式(3a)三肽组合物是
Pro-Orn-Tyr-NH2；和
顺-或反-4-OH-Pro-Orn-Tyr-NH2。
在本发明的再一个技术方案中，短肽是四肽，其特征为在具有MIF核心顺序的三肽上，于Gly处加上C-末端氨基酸Trp或Tyr或在Pro处加上N-末端氨基酸Trp或Phe；Leu任意地被Ile、Arg、D-Arg或Trp所取代；Pro任意地被脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢-Pro所取代；C-末端酰胺基团任意地用选自羧基，羟基烷基，较好的是羟基甲基，烷氧基羰基或烷基化的氨基甲酰基的一个取代基进行修饰；Pro1和Trp的杂环氮环被任意地修饰，Phe的芳环用一个选自低级烷基，较好的有1-3个碳原子，卤原子，较好的是氟或氯原子，羟基，较好的是顺-或反-4-OH基团，巯基，较好的是顺-或反-4-巯基，或烷基氨基或二烷基氨基，较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基的取代基任意地进行修饰；和/或氨基酸肽键的氮原子处的氢原子任意地用低级烷基，较好的有1-3个碳原子，进行修饰。
包括加上一个C-末端氨基酸的四肽组合物或它的药学上可接受的盐的一个实例可由下式(4)代表：
R1-Pro1-AA1-Gly-AA2-R (4)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢Pro；AA1代表Ile、Leu、Arg、D-Arg或Trp；AA2代表Trp或Tyr；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、脱氢基团、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基、巯基或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
下面所揭示的式(4)四肽组合物可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人。
可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人的式(4)四肽的一组较好组合物的特征在于在C-末端Gly处加上Trp或Tyr，Leu任意被取代，N-末端Pro1杂环氮环被任意地修饰，C-末端酰胺基团未经修饰，它由式(4a)代表。式(4a)为：
R1-Pro1-AA1-Gly-AA2-NH2 (4a)其中Pro1、AA1、AA2和R1的定义与上式(4)的相同。较好的式(4a)四肽组合物是：
顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：1)；
顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：2)；
顺-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2；和
3，4-脱氢-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
另一个式(4a)四肽较好的组合物是3，4-脱氢-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：62)。
可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人的第二组式(4)四肽的较好组合物的特征在于在C-末端Gly处加上Trp或Tyr，Leu被任意被取代，N-末端Pro1杂环氮环未经修饰，它由式(4b)代表。式(4b)如下：
Pro1-AA1-Gly-AA2-NH2 (4b)其中Pro1、AA1和AA2的定义与上式(4)的相同。较好的式(4b)四肽组合物是：
Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：3)；
3，4-脱氢-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：4)；
Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：5)；
Pro-Leu-Gly-Tyr-NH2(顺序识别号：6)；
Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：7)；
Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：8)；
Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2；和
Pro-Ile-Gly-Tyr-NH2(顺序识别号：9)。
另一类包括N-末端增加氨基酸的四肽组合物或它们的药学上可接受的盐的实例由式(5)代表：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-R (5)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢Pro；AA1代表Trp、Tyr或Phe；AA2代表Leu、Ile或Trp的氨基酸；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1和R2各自代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基、巯基或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
下面所揭示的式(5)四肽组合物可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人。
可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人的式(5)四肽的一组较好组合物的特征在于在N-末端Pro1处加上Trp、Tyr或Phe，Leu任意被取代Pro1和Trp的杂环氮环被任意地修饰，Phe和Tyr的芳环被任意地修饰，C-末端酰胺基团未经修饰，它由式(5a)代表。式(5a)为：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-NH2 (5a)其中Pro1、AA1、AA2、R1和R2的定义与上式(5)的相同。条件是当AA1是Tyr，AA2是Trp时，在Pro1为Pro时，R1和R2不可同时为氢原子，因为该化合物，即Tyr-Pro-Trp-Gly-NH2是已知化合物；再一个条件是当AA1为Phe或Tyr时，在Pro1是Pro，AA2是Leu时，R1和R2不可同时为氢原子，因为Phe-MIF-1和Tyr-MIF-1是已知化合物。较好的式(5a)四肽组合物是：
Trp-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：10)；
Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：11)；
4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：12)；
4-Cl-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：13)；
4-F-Phe-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：14)；
4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：15)；
4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：16)；
Trp-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：17)；
Trp-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：18)；
Trp-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：19)；和
Trp-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：20)。
式(5a)四肽的另一个较好的组合物是4-Cl-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：60)。
在本发明的另一个技术方案中，该肽是五肽，它是这样得到的：在有MIF核心顺序的三肽上，或在Pro1加上两个N-末端氨基酸Phe、Tyr、Leu或Ile，或对Pro1加上一个N-末端氨基酸Phe或Tyr并对Gly加上一个C-末端氨基酸Trp，或者对Gly加上一个C-末端氨基酸Trp并在Pro1和Gly之间加上一个中间氨基酸；Leu任意地被Ile或Trp所取代；Pro任意地被脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢-Pro所取代；C-末端酰胺基团任意地用选自羧基，羟基烷基，较好的是羟基甲基，烷氧基羰基或烷基化的氨基甲酰基的一个取代基进行修饰；Pro1的杂环氮环和Tyr或Phe的芳环被一个选自低级烷基，较好的有1-3个碳原子，卤原子，较好的是氟或氯原子，羟基，较好的是顺-或反-4-OH基团，巯基，较好的是顺-或反-4-巯基，或烷基氨基或二烷基氨基，较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基的取代基进行任意的修饰；和/或氨基酸肽键的氮原子处的氢原子任意地用低级烷基，较好的有1-3个碳原子，进行修饰。
包括增加两个N-末端氨基酸的五肽组合物或其药学上可接受的盐的一个实例可由下式(6)代表：
R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-R (6)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢Pro；AA1和AA2各自代表Phe或Tyr的氨基酸基团；AA3代表Leu或Ile的氨基酸基团；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1和R2各自代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基(较好的是顺-或反-4-OH-基团)、巯基(较好的是顺-或反-4-巯基基团)或烷氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
下面所揭示的式(6)五肽组合物可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人。
可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人的式(6)五肽的一组较好组合物的特征在于对Pro1加上两个N-末端处氨基酸Phe和Tyr，Pro1的杂环氮环被任意地修饰，Phe或Tyr的芳环被任意地修饰，Leu被任意地取代，Glu的C-末端酰胺基团未经修饰，它由式(6a)代表。式(6a)为：
R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-NH2 (6a)其中Pro1、AA1、AA2、R1和R2的定义与上式(6)的相同。较好的式(6a)五肽组合物是：
4-F-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：21)；
4-Cl-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：22)；
Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：23)；
Phe-Tyr-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：24)
Phe-Tyr-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：25)；
Phe-Tyr-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：26)；
Tyr-Trr-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：27)；
Tyr-Tyr-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：28)；
Tyr-Tyr-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：29)；和
Tyr-Tyr-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：30)。
本发明的另一个较好实例揭示了由式(7)代表的N-末端氨基酸和C-末端氨基酸都增加的五肽组合物或药学上可接受的盐：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R (7)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢Pro；AA1代表氨基酸基团Phe或Tyr；AA2代表Leu、Ile、Arg、D-Arg或Trp的氨基酸基团；AA3代表Trp的氨基酸基团；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1和R2各自代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基(较好的是顺-或反-4-OH-基团)、巯基(较好的是顺-或反-4-巯基基团)或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
下面所揭示的式(7)五肽组合物可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人。
可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人的式(7)五肽的一组较好组合物的特征在于在N-末端处向Pro1加上Phe或Tyr，在C-末端处向Gly加上Trp，Pro1杂环氮环和Phe或Tyr芳环被任意地修饰，Leu被Ile，Arg、D-Arg或Trp任意替代，C-末端酰胺基团未经修饰，它由式(7a)代表。式(7a)为：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-Trp-NH2 (7a)其中Pro1、AA1、AA2、R1和R2的定义与上式(7)的相同。较好的式(7a)五肽组合物是：
Phe-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：31)；
Tyr-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：32)；
Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：33)；
Phe-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：34)；
Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：35)；
Tyr-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：36)；
Tyr-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：37)；
Tyr-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：38)；
Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：39)；
Tyr-顺-或反-4-OH-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：40)；
4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：41)；
4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：42)；
4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)；和
4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
式(7a)较好五肽的另外的实例包括，但不限于：
3-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：66)；
2-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：68)；和
4-Cl-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：61)。
另一组式(7a)五肽的较好组合物的特征在于将Pro1任意地修饰成脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢-Pro。式(7a)另外较好的肽包括，但不限于：
4-F-Phe-3，4-脱氢-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：72)；和
4-F-Phe-3，4-脱氢-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：55)。
包含于式(7a)中的另一个较好实例包括，但不仅限于，AA2处可有另外任意的变化，较好的为Arg，His，Homo-Arg，L-Allo-Ile，刀豆氨酸；R1和/或R2(较好的是R1)处可有另外任意的修饰，较好的是氨基、羧基、硝基或膦酰基(较好的为膦酰-Try)；Pro1杂环氮环有另外任意的修饰，较好的为顺-或反-4-OH或Homo-Pro。式(7a)另外较好的肽为：
4-NH2-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：63)；4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-His-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：64)；4-NO2-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：65)；4-CH3O-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：59)；4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Homo-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：71)；4-F-Phe-Homo-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：69)；4-F-Phe-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：57)；和4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-L-Allo-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：73)。
本发明的另一个技术方案是包括增加C-末端氨基酸和内部氨基酸的五肽组合物或它的药学上可接受的盐，它由式(8)代表：
R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-AA3-R (8)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢Pro；AA1和AA2各自代表Leu或Ile的氨基酸基团；AA3代表Trp的氨基酸基团；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基(较好的是顺-或反-4-OH-基团)、巯基(较好的是顺-或反-4-巯基基团)，或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
下面所揭示的式(8)五肽组合物可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人。
可单独或与本说明书揭示的其它肽类合用来治疗患有抑郁症的病人的式(8)五肽的一组较好组合物的特征在于在对Gly加上一个C-末端氨基酸Trp，在Pro1和Gly之间加上内部氨基酸Leu或Ile，Pro1杂环氮环被任意地修饰，Leu任意地被Ile取代，C-末端酰胺基团未经修饰，它由式(8a)代表。式(8a)为：
R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-Trp-NH2 (8a)其中Pro1、AA1、AA2和R1的定义与上式(8)的相同。较好的式(8a)五肽组合物是：
Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：44)，和
顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：45)。
本发明的另一个较好实例揭示了由式(9)代表的包括增加N-末端氨基酸和C-末端氨基酸的五肽组合物或它们的药学上可接受的盐：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R (9)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢Pro；AA1代表氨基酸Ala；AA2代表Leu、Ile、Arg、D-Arg、Trp或刀豆氨酸的氨基酸基团；AA3代表Trp的氨基酸基团；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1代表吡啶基，较好的是3-(3-吡啶基)部分；R2代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基(较好的是顺-或反-4-OH基团)、巯基(较好的是顺-或反-4-巯基)或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
较好的式(9)组合物为，但不限于：
3-(3-吡啶基)-Ala-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：70)。
本发明的另一个较好实例揭示了由式(10)代表的包括增加N-末端氨基酸和C-末端氨基酸的六肽组合物或它们的药学上可接受的盐：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-AA3-R (10)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro；AA1代表Phe或Tyr的氨基酸基团；AA2代表Leu、Ile、Arg、D-Arg、Trp或刀豆氨酸的氨基酸基团；AA3代表Trp的氨基酸基团；AA4代表氨基酸Gly或Ile；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1和R2各自代表氢原子、低级烷基(较好地有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基(较好的是顺-或反-4-OH基团)、巯基(较好的是顺-或反-4-巯基)或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
可单独或与本说明书中揭示的其它肽合用来治疗患抑郁病人的式(10)六肽较好的一组组合物的特征在于，在C-末端处增加Trp，Pro1的杂环氮环可被任意地修饰，较好的为顺-或反-4-OH基团，在Phe的4位为氟原子；AA2较好的为Arg；AA3较好的为Trp；AA4较好的为Ile或Gly；C-末端的酰胺未被修饰。式(10a)如下：
R1-Phe-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-Trp-NH2 (10a)其中较好的式(10a)肽是：
4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：58)；和
4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：67)。
本发明的另一个较好实例揭示了由式(11)代表的包括N-末端氨基酸和C-末端氨基酸都增加的七肽组合物或它们的药学上可接受的盐：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-AA5-Gly-AA3-R (11)其中Pro1代表氨基酸Pro或脱氢-Pro；AA1代表Phe或Tyr的氨基酸基团；AA2代表Leu、Ile、Arg、D-Arg、Trp或刀豆氨酸的氨基酸基团；AA3代表Trp的氨基酸基团；AA4和AA5代表氨基酸Gly或Ile；R代表羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1和R2各自代表氢原子、低级烷基(较好的有1-3个碳原子)、卤原子(较好的是氟或氯原子)、羟基(较好的是顺-或反-4-OH基团)、巯基(较好的是顺-或反-4-巯基)或烷基氨基或二烷基氨基(较好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)，或为膦酰基(较好的为膦酰-Tyr)。
较好的式(11)组合物是：
4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：56)。
式(7)到式(11)中的Gly可任意地被Val或Ala替代。
在本发明的另一个技术方案中，肽是包括将说明书中揭示的用于治疗病人抑郁的式(1)到式(11)的任何短肽进行化学组合和/或重迭化学组合而得的多肽。这些化学组合和/或重迭化学组合的肽较好的范围为至少约3-10个氨基酸。这是化学组合的例子包括，但不限于，如下的组合物：4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-Gly-NH2(顺序识别号：46)；4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：47)；4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-Gly-NH2(顺序识别号：48)；4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：49)；Pro-Ile-Gly-Trp-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：50)；4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-Gly-NH2(顺序识别号：51)；4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：52)；顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：53)；3，4-脱氢-Pro-D-Arg-Gly-3，4-脱氢-Pro-D-Arg-Gly-NH2；3，4-脱氢-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Gly-NH2；和3，4-脱氢-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2。
本发明特别优选的组合物包含了短肽，它在本说明书中所述的Porsolt游泳试验中显示出更高的活性。这些短肽的长度各不相同，较好的肽为四肽、五肽、六肽和七肽。本说明书揭示的这些特别优选的肽的分子式，为：
R1-Phe-Pro1-AA2-AA3-NH2对于四肽，其中R1较好的是卤原子，最好是氟或氯原子，羧基，氨基或硝基，较好的是Phe的C4原子都被修饰；Pro1优先依次是3，4-脱氢Pro，Homo-Pro，顺-或反-4-OH-Pro或Pro；AA2较好的是Ile，Leu或Arg；AA3较好的是Gly或Trp。
本发明另一个较好的四肽是Pro-Ile-Gly-Trp(顺序识别号：3)。
本说明书揭示的特别优选的五肽、六肽和七肽的分子式为：
R1-Phe-Pro1-AA2-Gly-AA(n)-AA3-NH2其中R1较好的是卤原子(较好的是氟或氯原子)，羧基，氨基或硝基，较好的是Phe的C4原子处都被修饰；Pro1是3，4-脱氢Pro、Homo-Pro、顺-或反-4-OH-Pro或Pro，按优先依次列出，AA2较好的是Arg、Ile、Leu或His，Arg最好；AA(n)是0-2个氨基酸残基，若n＝1，Gly较好，若n＝2，则Ile-Gly、Ile-Ile或Gly-Gly较好；AA3较好的是Trp或Gly，Trp最好。
本发明进一步揭示了式(1)到式(11)肽与已知的抗抑郁化合物，如阿米替林、氟西汀(Prozac)和舍曲林(Zoloft)的混合物。该技术领域的人员可在本说明书揭示的例子之外再得到本发明各种短肽的混合物。
本发明短肽可用多肽分步合成、也包括固相肽合成的常规方法(即，碳化二亚胺法、混合酸酐法、N，N-羰基二咪唑法)容易地制得。也可用常规的方法容易地向多肽残基加上取代基。
如实施例部分所述，本发明短肽具有由Porsolt游泳试验测定的抗抑郁活性。Porsolt游泳试验是观察：当大鼠在不能逃脱的地方被迫游泳时，大鼠完全停止运动，而只是作让头保持在水面之上所必须的运动。不运动表示绝望状态。因此，作为抗抑郁药的活性化合物会延迟不运动的开始。
活性组份可包括一种或多种本发明揭示的肽，应当用该技术领域已知的任何标准方法与适合体内给药的药用载体进行配制。合适的给药途径包括，但不限于，口服(口服给药)，舌下给药，非胃肠道给药(如，静脉、脊柱内、鞘内、脑室内、表皮、脑池内、皮内注射或真皮内、皮下或肌肉注射)，透皮给药、鼻内给药或直肠给药以及吸入给药(多或微分散气雾剂)。
如同其它给药策略一样，基本剂型根据给药方式而定。口服给药包括，但不限于，片剂、胶囊剂、溶液剂、悬浮剂、凝胶剂、散剂、酏剂或糖浆剂。舌下给药包括但不限于片剂或锭剂。非胃肠道给药包括，但不限于，溶液剂和悬浮剂。透皮给药包括，但不限于，软膏剂、霜剂、糊剂、硬膏剂、散剂、气雾剂、洗剂、透皮吸收贴膏、盘片和溶液剂。鼻内给予本发明的一个肽或多个肽包括，但不限于，溶液剂、喷雾剂、吸入剂或软膏剂。直肠给药可包括，但不限于，溶液剂、软膏剂或栓剂。活性组份也可掺入脂质体、微囊、以聚合物或蜡作基质的控释制剂。给药和得出药理上有效的剂量率的途径的其他指导可参见Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems，1990，Ansel，H.C.和Popovich，N.G.，第5版(Lea和Febiger)中的第三章“Dosage Form Design：Biopharmaceutical Consid-erations”。
用于前述任何制剂的肽的浓度根据用来得到合适生物效应的有效剂量和给药方式而定。剂量达到的活性组份的循环血浆浓度应是以使有效量物质能穿过血-脑屏障产生效果。例如。当四肽Pro-Leu-Gly-Trp-NH2为活性组份时，成人可用约30-90毫克，较好的为60毫克的剂量达到循环的血浆水平。每种给药途径的有效剂量可从由体外或动物试验系统得到的剂量-效应曲线外推得到。
本发明可由下列实施例的讨论得到进一步的揭示，这些实施例仅是合成和使用本发明短肽的例子。
6.实施例：作为抗抑郁剂的三肽、四肽或五肽
6.1.材料和方法
6.1.1.肽的合成
本发明的短肽可用该技术领域人员已知的方法合成。简而言之，将5mM的Rink酰胺树脂放在应用型的生物系统431A型肽合成器的反应容器中。使用两偶连循环(double couple cycles)，因为起始树脂的量是标准运行的两倍。然后进行下列步骤：(1)首先用20％哌啶洗涤来除去树脂上的Fmoc保护基；(2)然后用N-甲基吡咯烷酮洗涤树脂；(3)向反应容器中加入2mM Fmoc-脯氨酸和0.45mM 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐在1-羟基苯并三唑中的溶液和1mM二异丙基乙胺；(4)树脂用N-甲基吡咯烷酮洗涤；(5)用Fmoc-亮氨酸重复该循环，然后用Fmoc-甘氨酸，最后用Fmoc-色氨酸重复该循环；(6)用下列溶液裂解肽-树脂的键，裂解时间3-4小时：0.25毫升乙二硫醇、0.25毫升水和9.5毫升TFA；(7)然后用两次反相HPLC纯化该肽，第一次以0.1％TFA的水溶液洗脱，第二次用0.1％TFA的乙腈溶液洗脱。
用装有二极管阵列的HP1090L型分析用HPLC，分析所合成的肽类的纯度。将UV记录显示肽在220-310nm的吸收并作图。用质谱证实肽的分子量。
6.1.2.Pro-Arg-Gly-NH2的合成
用多孔玻璃漏斗根据合成Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号5)的一系列步骤和合适的Fmoc-氨基酸手工合成Pro-Arg-Gly-NH2。为了合成Pro-Arg-Gly-NH2，使用二甲基甲酰胺代替N-甲基吡咯烷酮，在步骤(6)中用下列溶剂混合物裂解肽-树脂的键：0.75克苯酚在0.25毫升硫代茴香醚中的溶液、0-5毫升H2O和10毫升TFA。
用6.1.2节揭示的内容来制备除了三肽Pro-Arg-Gly-NH2以外本发明揭示的其它肽类。
该技术领域的人员可用许多已知技术的任何方法来合成本发明的肽类。
将每一纯化的肽冷冻为白色结晶性粉末加以储存。也用该技术领域人员已知的技术合成MIF。该三肽被冷冻成白色结晶性粉末加以储存。
6.1.3.用改良的Porsolt游泳试验识别具有抗抑郁活性的肽
从Charles River实验室(美国马萨诸塞州)得到雄性Sprague Dawley大鼠。将大鼠单个关在0.5英寸网眼的不锈钢丝笼内，其大小根据实验室动物资源国家研究咨询机构的“护理和使用实验室动物的指导”。动物饲养室应保持12小时白昼/12小时黑夜的周期下，温度保持在18-26℃，相对湿度为40-70％。在开始研究前使试验动物最少适应7天。将1mg肽溶于10.0毫升0.01M乙酸在0-9％盐水中的溶液内准备本发明的短肽的日剂量。然后一天一次腹腔内注射1毫升/kg肽，连续五天。
本发明的短肽的抗抑郁活性用改良的Porsolt游泳试验(Porsolt等，1977，Nature 266：730-732)测定。该方法基于观察大鼠的行为：当大鼠被迫在不能逃脱的情况下游泳时，它在经历最初一段时间的剧烈运动之后最终完全停止运动，仅作使头部保持在水面之上所必需的运动。不运动表明大鼠对不能逃脱的一种绝望状态而听任试验摆布。在研究的第一天，将动物分别投入含24厘米水并保持在25-26℃的垂直有机玻璃圆筒(40厘米高，18厘米直径)。将圆筒刷成白色。对只大鼠试验前都换水。大鼠在圆筒内停留15分钟后取出，未经干燥即关回笼子。1小时后根据每一个体的体重给大以四肽、MIF或对照物(0.01M在0.9％盐水中的乙酸)。根据整个研究组动物注射的平均时间于第2、3和4天，给大鼠注射肽1-39或对照溶液。第5天给每一大鼠称体重后，根据各自的体重分别给药。错开给药时间以便有足够的时间来评价动物。注射后15分钟时将每只大鼠放在水中300秒。记录每只大鼠的运动时间。
结果
表1和图1-3显示了给予本发明的肽、已知的抗抑郁化合物(如阿米替林、氟西汀[Prozac]和舍曲林[Zoloft])、已知化合物(如Pro-Leu-Gly-NH2、Pro-D-Leu-Gly-NH2)和安慰剂(CGI：在0.9％盐水中的0.1M乙酸1毫升/kg)后Por-solt游泳试验得出的结果。
表1的第4栏报道了每个试验组所用的12只动物对于所有的化合物、剂量和合并物质有反应的动物数目。图1提供了在一个或多个试验组中的12个动物对于选出的本发明的化合物和试验化合物有反应的平均数目的图像分析。更具体的是，下列化合物列于图1：
1.4-F-Phe-3，4-脱氢-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：55)，相应于表1的#2；
2.4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：56)，相应于表1的#3；
3.4-F-Phe-4-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：57)，相应于表1的#4；
4.Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：3)，相应于表1的#5；
5.4-F-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：16)，相应于表1的#8；
6.阿米替林，相应于表1的#9；
7.4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：58)，相应于表1的#11；
8.4-CH3O-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：59)，相应于表1的#12；
9.4-Cl-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：60)，相应于表1的#13；
10.4-F-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：41)，相应于表1的#14；
11.4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)，相应于表1的#17；
12.4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2，相应于表1的#20；
13.Zoloft，相应于表1的#41；
14.Prozac，相应于表1的#48；
15.Pro-Leu-Gly-NH2，相应于表1的#55；
上列化合物#1-15也对应于图2和3中给出的数据。
化合物的选定仅供参考。表1中的编号与图1、图2和图3中的化合物#1-15不对应。图1-3报道的数据相应于使用标准的0.1mg/毫升剂量的试验。表1列出了该数据和许多用本发明其它肽、化合物的各种全并给药和各种剂量得到的其他试验数据。
有反应的动物的定义是在暴露于水的300秒期间该动物运动的持续时间比CgI组平均运动时间加一个标准偏差更长。例如，若CGI组中12只处理过的大鼠的平均运动时间为35秒加上或减去一个标准偏差15秒，则有反应的动物是运动时间大于50秒的动物。因此，对照组平均值加一个标准偏差被认为是反应的阈值；运动时间超过该水平的大鼠数目作为有反应的动物列表。
表1(第5栏)给出了试验的各种化合物、化合物的合并使用和试验剂量的运动时间与CGI组运动时间的差。现给出的是每个肽的平均运动时间。上述每个化合物(化合物#1-15，由双星表示)的实验组的平均运动时间也是图2的一部分。图2显示了上述定义的化合物#1-15的肽的平均运动时间。用单向Stu-dent检验比较处理组平均值和对照组(CGI)的平均值。对于所有试验化合物所得的概率列于表1(第8栏)。
图3和表1(第10栏)报道了上述化合物#1-15平均运动时间的Z-得分。Z-得分是对效应的无量纲的测量值，它可从多次研究中平均得出。Z-得分的平均值的定义是处理组平均运动时间和对照组平均运动时间之间的差除以对照组平均运动时间的标准偏差。因此，无效化合物产生的Z-得分接近于0，较高的Z-得分表示效应增加。
表1列出的数据和图1-3列出的化合物#1-15的数据的图解表示本发明的许多肽与已知的抗抑郁化合物，如阿米替林、Prozac和Zoloft相比显示出抗抑郁活性。另外，本发明例举的许多种肽显示出比MIF有更大的活性。所显示的数据也表明在本发明的肽和已知的抗抑郁化合物，如Prozac之间也存在着协同作用。例如表1的No.1数据表明0.1mg/毫升4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)和0.8mg/毫升Prozac的混合物得到了12只动物12只有反应的结果。另外表1No.6的数据表明0.1mg/毫升4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)和阿米替林的混合物在12只动物中有10只有反应。
因此，申请人揭示了许多用作抗抑郁化合物的短肽，以及支持这类应用的生物数据。
该技术领域的人员根据本说明书或这里揭示的本发明的实践会明显地看到本发明的其它技术方案。应当明白，说明书和实施例仅为例举，本发明真正的范围和精神由所附的权利要求来表明。
表1
| 序号 | 结构 | 数据组数 | 反应动物数 | 给药组和CGI组平均运动时间的差值 | 未评价的动物 | 给药组和CGI组运动时间差的t检验的概率 | 给药组对CGI组平均运动时间的Z-得分 | |
| CGI | 给药组 | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 1 | 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)+Prozac | 63 | 12 | 50.49 | 1 | - | 0.0005* | 3.38 |
| 12**** | 50.49** | 3.38*** | ||||||
| 2 | 4-F-Phe-3，4-Dehydro-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：55) | 67 | 11 | 43 | - | - | 0.0002* | 4.38 |
| 68 | 10 | 33.58 | - | - | 0.0000* | 3.03 | ||
| 69 | 11 | 31.42 | - | - | 0.000* | 3.03 | ||
| 71 | 12 | 20.92 | - | - | 0.000* | 3.20 | ||
| 11**** | 32.23* | 3.41*** | ||||||
| 3 | 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：56) | 71 | 11 | 25.09 | - | - | 0.0001* | 3.84 |
| 11**** | 25.09** | - | - | 3.84*** | ||||
| 4 | 4-F-Phe-4-HomoPro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：57) | 67 | 11 | 31.00 | - | - | 0.0000* | 3.16 |
| 68 | 9 | 22.83 | - | - | 0.0011* | 2.06 | ||
| 69 | 11 | 36.75 | - | - | 0.0001* | 3.55 | ||
| 10.33*** | 30.19** | 2.92*** | ||||||
| 5 | Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：3) | 32 | 12 | 41.75 | - | - | 0.0000* | 3.71 |
| 33 | 11 | 24.59 | - | - | 0.0001* | 2.06 | ||
| 35 | 7 | 29.50 | - | - | 0.0046* | 2.19 | ||
| 39 | 11 | 27.17 | - | - | 0.0001* | 2.20 | ||
| 10.25**** | 30.79** | - | 2.54*** | |||||
| 6 | 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)+阿米替林 | 65 | 10 | 92.92 | - | - | 0.0008* | 3.81 |
| 10**** | 92.92** | 3.81*** | ||||||
表1(续)
| 序号 | 结构 | 数据组数 | 反应动物数 | 给药组和CGI组平均运动时间的差值 | 未评价的动物 | 给药组和CGI组运动时间差的t检验的概率 | 给药组对CGI组平均运动时间的Z-得分 | |
| CGI | 给药组 | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 7 | 剂量0.7mg/kg4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)： | 49 | 11 | 46.33 | 0.0001* | 4.85 | ||
| 52 | 9 | 18.67 | - | - | 0.0033* | 4.53 | ||
| 10**** | 32.50** | 4.69*** | ||||||
| 8 | 4-F-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：16) | 33 | 9 | 24.00 | - | - | 0.0014* | 1.67 |
| 37 | 12 | 31.58 | - | - | 0.0002* | 4.40 | ||
| 38 | 12 | 23.08 | - | - | 0.0000* | 3.44 | ||
| 39 | 8 | 20.08 | - | - | 0.0029* | 1.62 | ||
| 48 | 9 | 16.75 | 0.0002* | 1.57 | ||||
| 10**** | 23.10** | 2.54*** | ||||||
| 9 | 阿米替林 | 1 | 11 | 76.83 | 1 | 1 | 0.0001* | 2.78 |
| 2 | 12 | 54.50 | 1 | - | 0.0005* | 4.10 | ||
| 3 | 8 | 33.58 | 1 | - | 0.0016* | 1.88 | ||
| 4 | 10 | 40.08 | 1 | - | 0.0003* | 2.24 | ||
| 5 | 9 | 70.58 | - | - | 0.0002* | 7.36 | ||
| 6 | 11 | 60.92 | 1 | - | 0.0000* | 3.09 | ||
| 7 | 9 | 56.92 | 1 | - | 0.0081* | 3.01 | ||
| 10 | 3 | 12.92 | 1 | 1 | 0.3581 | 0.43 | ||
| 14 | 8 | 56.00 | - | - | 0.0081* | 1.87 | ||
| 54 | 10 | 50.73 | 1 | - | 0.0255* | 5.31 | ||
| 55 | 11 | 46.56 | 0.000* | 4.41 | ||||
| 65 | 9 | 49.25 | 0.0017* | 2.02 | ||||
| 9.25**** | 50.74** | 3.20*** | ||||||
| 10 | 剂量0.5mgkg4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43) | 49 | 10 | 37.42 | 0.0001* | 3.91 | ||
| 52 | 8 | 15.25 | - | - | 0.0025* | 2.89 | ||
| 9**** | 26.34** | 3.4*** | ||||||
表1(续)
| 序号 | 结构 | 数据组数 | 反应动物数 | 给药组和CGI组平均运动时间的差值 | 未评价的动物 | 给药组和CGI组运动时间差的t检验的概率 | 给药组对CGI组平均运动时间的Z-得分 | |
| CGI | 给药组 | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 11 | 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：58) | 70 | 9 | 23.09 | - | - | 0.0008* | 1.69 |
| 9**** | 23.09** | 1.69*** | ||||||
| 12 | 4-CH3O-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：59) | 70 | 9 | 21.5 | - | - | 0.0073* | 1.58 |
| 9**** | 21.5** | 1.58*** | ||||||
| 13 | 4-Cl-Phe-4-OH-Pro-Ile-GIy-NH2(顺序识别号：41) | 44 | 9 | 13.67 | - | - | 0.0038* | 1.88 |
| 9**** | 13.67** | 1.88*** | ||||||
| 14 | 4-F-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：41) | 40 | 11 | 33.25 | - | - | 0.0001* | 3.73 |
| 41 | 11 | 35.83 | - | - | 0.0001* | 4.11 | ||
| 43 | 4 | 10.75 | - | - | 0.0125* | 1.00 | ||
| 44 | 9 | 23.17 | - | - | 0.0003* | 3.19 | ||
| 8.75**** | 25.75** | 3.01*** | ||||||
| 15 | 3，4-脱氢-Pro-D-Arg-Gly-NH2 | 35 | 9 | 30.00 | - | - | 0.0052* | 2.16 |
| 37 | 11 | 46.08 | - | 1 | 0.0037* | 6.42 | ||
| 38 | 6 | 8.17** | - | - | 0.1179 | 1.22 | ||
| 8.67**** | 28.08** | 3.27*** | ||||||
| 16 | 4-F-Phe-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：15) | 34 | 10 | 29.83 | - | - | 0.0002* | 2.12 |
| 35 | 8 | 24.00 | - | - | 0.0006* | 1.73 | ||
| 36 | 8 | 27.67 | - | - | 0.0009* | 1.60 | ||
| 8.67**** | 27.17** | 1.82*** | ||||||
表1(续)
| 序号 | 结构 | 数据组数 | 反应动物数 | 给药组和CGI组平均运动时间的差值 | 未评价的动物 | 给药组和CGI组运动时间差的t检验的概率 | 给药组对CGI组平均运动时间的Z-得分 | |
| CGI | 给药组 | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 17 | 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43) | 40 | 12 | 43.50 | - | - | 0.0001* | 4.88 |
| 41 | 12 | 56.75 | - | - | 0.0001* | 6.51 | ||
| 42 | 6 | 24.58 | - | - | 0.0019* | 1.47 | ||
| 43 | 8 | 26.50 | - | - | 0.0003* | 2.50 | ||
| 44 | 10 | 23.50 | - | - | 0.0034* | 3.23 | ||
| 45 | 9 | 15.85 | - | - | 0.0003* | 2.28 | ||
| 46 | 8 | 23.83 | - | - | 0.0052* | 1.47 | ||
| 47 | 10 | 15.0 | 0.0007* | 1.97 | ||||
| 48 | 10 | 25.58 | 0.0000* | 2.39 | ||||
| 48 | 10 | 23.0 | 0.0001* | 2.15 | ||||
| 54 | 7 | 34.23 | 1 | - | 0.024 | 3.58 | ||
| 55 | 4 | 17.31 | - | - | 0.049 | 1.64 | ||
| 59 | 8 | 33.07 | 1 | - | 0.0018* | 1.47 | ||
| 60 | 5 | 29.34 | - | - | 0.253 | 2.29 | ||
| 63 | 4 | 10.82 | 1 | 1 | 0.1268 | 0.72 | ||
| 8.2*** | 26.86** | 2.57**** | ||||||
| 18 | 剂量0.2mg/kg4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)+Prozac | 64 | 8 | 34.86 | - | 1 | 0.0009* | 1.407 |
| 8**** | 34.86** | 1.407*** | ||||||
| 19 | Dose 0.6mg/kg4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43) | 62 | 8 | 24.92 | - | - | 0.003* | 2.21 |
| 8**** | 24.92** | - | 2.21*** | |||||
| 20 | 4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2 | 33 | 8 | 30.25 | - | - | 0.0078* | 2.11 |
| 38 | 8 | 14.08 | - | - | 0.0107* | 2.10 | ||
| 8**** | 22.17** | 2.10*** | ||||||
表1(续)
| 序号 | 结构 | 数据组数 | 反应动物数 | 给药组和CGI组平均运动时间的差值 | 未评价的动物 | 给药组和CGI组运动时间差的t检验的概率 | 给药组对CGI组平均运动时间的Z-得分 | |
| CGI | 给药组 | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 21 | 4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2 | 32 | 8 | 18.41 | - | - | 0.0011* | 1.63 |
| 37 | 9 | 22.17 | - | - | 0.0041* | 3.09 | ||
| 39 | 7 | 15.50 | - | - | 0.0156* | 1.26 | ||
| 8**** | 18.69** | 1.99*** | ||||||
| 22 | 4-Cl-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：61) | 71 | 8 | 15.17 | - | - | 0.0611 | 2.32 |
| 8**** | 15.17** | 2.32*** | ||||||
| 23 | 剂量0.2mg/kg4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43) | 55 | 8 | 24.0 | 1 | 1 | 0.0347* | 2.27 |
| 59 | 7 | 33.07 | 1 | - | 0.0059* | 1.47 | ||
| 60 | 6 | 8.00 | 0.2473 | 0.62 | ||||
| 61 | 5 | 12.94 | - | 1 | 0.13 | 0.709 | ||
| 62 | 11 | 40.0 | - | - | 0.0003* | 3.555 | ||
| 63 | 11 | 29.99 | - | - | 0.0001* | 2.00736 | ||
| 64 | 8 | 48.92 | - | - | 0.0017* | 1.97 | ||
| 65 | 8 | 34.25 | - | - | 0.003* | 1.404 | ||
| 66 | 6 | 21.03 | - | 1 | 0.0039* | 1.43 | ||
| 69 | 9 | 16.25 | - | - | 0.0215 | 1.57 | ||
| 7.9**** | 26.84** | 1.70*** | ||||||
| 24 | 4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2 | 30 | 6 | 18.25 | - | 1 | 0.0181* | 1.30 |
| 31 | 11 | 43.75 | 1 | - | 0.0001* | 3.52 | ||
| 32 | 10 | 36.16 | - | - | 0.0001* | 3.21 | ||
| 36 | 3 | 6.67 | - | - | 0.2953 | 0.39 | ||
| 7.5**** | 26.21** | 2.10*** | ||||||
表1(续)
| 序号 | 结构 | 数据组数 | 反应动物数 | 给药组和CGI组平均运动时间的差值 | 未评价的动物 | 给药组和CGI组运动时间差的t检验的概率 | 给药组对CGI组平均运动时间的Z-得分 | |
| CGI | 给药组 | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 25 | 剂量0.3mg/kg4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43) | 49 | 10 | 22.75 | 0.0002* | 2.38 | ||
| 52 | 9 | 12.25 | - | - | 0.0067 | 2.89 | ||
| 54 | 8 | 11.73 | 1 | - | 0.044 | 1.22 | ||
| 59 | 6 | 22.82 | 1 | - | 0.0092 | 1.02 | ||
| 60 | 9 | 29.34 | - | - | 0.0005 | 2.29 | ||
| 61 | 2 | 0.92 | - | - | 0.9103 | 0.0504 | ||
| 7.33**** | 19.78** | 1.64*** | ||||||
| 26 | 4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：12) | 28 | 10 | 33.00 | - | - | 0.0011* | 2.94 |
| 30 | 6 | 17.16 | - | - | 0.0170* | 1.22 | ||
| 31 | 6 | 14.00 | 1 | - | 0.0172* | |||
| 7.3**** | 26.21** | 2.10*** | ||||||
| 27 | 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)+Zoloft | 66 | 7 | 41.4 | - | 1 | 0.0008* | 2.82 |
| 7**** | 41.4** | 2.82**** | ||||||
| 28 | 4-F-Phe-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：42) | 40 | 10 | 27.00 | - | - | 0.0016* | 3.03 |
| 42 | 4 | 15.83 | - | - | 0.0283* | 0.95 | ||
| 7.0**** | 21.42** | 1.99*** | ||||||
| 29 | 3，4-脱氢-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：62) | 45 | 10 | 16.75 | - | - | 0.0004* | 2.42 |
| 46 | 4 | 16.50 | - | - | 0.1015 | 1.02 | ||
| 7.0**** | 16.62** | 1.72*** | ||||||
| 30 | Pro-D-Leu-Gly-NH2 | 34 | 7 | 15.00 | - | - | 0.0667 | 1.07 |
| 7**** | 15.00** | 1.07*** | ||||||
| 31 | 3，4-脱氢-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2 | 42 | 6 | 16.41 | - | - | 0.0036* | 0.98 |
| 6**** | 16.41** | 0.98*** | ||||||
表1(续)
| 序号 | 结构 | 数据组数 | 反应动物数 | 给药组和CGI组平均运动时间的差值 | 未评价的动物 | 给药组和CGI组运动时间差的t检验的慨率 | 给药组对CGI组平均运动时间的Z-得分 | |
| CGI | 给药组 | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 32 | Pro-Leu-Sar-NH2 | 29 | 6 | 15.41 | 1 | - | 0.0585 | 0.95 |
| 6**** | 15.41** | 0.95*** | ||||||
| 33 | 4-NH2-Pbe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：63) | 67 | 6 | 15.33 | - | - | 0.0236* | 1.56 |
| 6**** | 15.33** | 1.56**** | ||||||
| 34 | 4-F-Phe-4-OH-Pro-His-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：64) | 68 | 6 | 15.75 | - | - | 0.0343 | 1.42 |
| 6**** | 15.75** | 1.42*** | ||||||
| 3536 | 4-F-Phe-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2 | 41 | 9 | 17.58 | - | - | 0.0020* | 2.02 |
| 45 | 6 | 10.50 | - | - | 0.0630 | 1.51 | ||
| 46 | 3 | 11.42 | - | - | 0.1729 | 0.70 | ||
| 6**** | 13.17** | 1.41*** | ||||||
| Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：39) | 28 | 6 | 9.92 | - | - | 0.0582 | 0.88 | |
| 6**** | 9.92** | 0.88*** | ||||||
| 37 | 4-OH-Pro-Arg-Gly-NH2 | 27 | 4 | 28.58 | - | - | 0.0308* | 1.28 |
| 29 | 7 | 25.83 | 1 | - | 0.0038* | 1.59 | ||
| 5.5**** | 27.21** | 1.43*** | ||||||
| 38 | Pro-D-Arg-Gly-NH2 | 20 | 6 | 24.92 | - | - | 0.0337* | 1.30 |
| 21 | 7 | 21.92 | - | - | 0.0057* | 1.67 | ||
| 26 | 7 | 28.50 | - | - | 0.0034* | 1.15 | ||
| 29 | 2 | 3.83 | 1 | - | 0.5546 | 0.24 | ||
| 5.5**** | 19.79** | 1.09*** | ||||||
| 39 | 4-OH-Pro-Trp-Gly-NH2 | 28 | 10 | 41.98 | - | 1 | 0.0097* | 3.74 |
| 30 | 1 | -4.34 | - | - | 0.4195 | -0.31 | ||
| 5.5**** | 18.82** | 1.71*** | ||||||
表1(续)
| 序号 | 结构 | 数据组数 | 反应动物数 | 给药组和CGI组平均运动时间的差值 | 末评价的动物 | 给药组和CGI组运动时间差的t检验的概率 | 给药组对CGI组平均运动时间的Z得分 | |
| CGI | 给药组 | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 40 | Pro-Arg-4Gly-NH2 | 18 | 5 | 16.83 | 1 | - | 0.0886 | 0.97 |
| 19 | 6 | 31.17 | - | - | 0.0280* | 1.97 | ||
| 23 | 5 | 24.00 | - | - | 0.0252* | 1.14 | ||
| 5.3**** | 24.00** | 1.36*** | ||||||
| 41 | Zoloft | 20 | 5 | 27.67 | - | 1 | 0.0896 | 1.44 |
| 21 | 5 | 17.17 | - | - | 0.0521 | 1.31 | ||
| 22 | 6 | 16.42 | - | - | 0.0080* | 1.13 | ||
| 23 | 6 | 24.92 | - | - | 0.0269* | 1.18 | ||
| 24 | 5 | 20.42 | - | 1 | 0.2057 | 1.01 | ||
| 66 | 3 | 15 | 0.0958 | 1.02 | ||||
| 5.0**** | 20.27** | 1.181*** | ||||||
| 42 | Pro-Om-Gly-NH2 | 22 | 5 | 24.75 | - | 1 | 0.0696 | 1.71 |
| 5.0**** | 24.75** | 1.71*** | ||||||
| 43 | 4-NO2-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：65) | S047 | 5.0 | 22.42 | 1 | 1 | 0.0264* | 1.28 |
| 5.0**** | 22.42*** | 1.28*** | ||||||
| 44 | Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：5) | 8 | 6 | 39.09 | - | - | 0.0727* | 2.18 |
| 12 | 2 | 10.25 | 1 | 1 | 0.2553 | 0.41 | ||
| 14 | 5 | 20.08 | - | - | 0.1268 | 0.67 | ||
| 17 | 5 | 16.25 | - | - | 0.0355* | 0.86 | ||
| 19 | 7 | 18.92 | - | - | 0.0243* | 1.19 | ||
| 23 | 5 | 15.67 | - | - | 0.0837 | 0.74 | ||
| 5.0**** | 20.04** | 1.01*** | ||||||
| 45 | 剂量0.4mgkg4-F-Phe-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43) | 61 | 5 | 25.17 | - | - | 0.0031* | 1.38 |
| 62 | 5 | 12.09 | - | 1 | 1.07 | |||
| 5**** | 18.63** | - | - | 1.23*** | ||||
表1(续)
| 序号 | 结构 | 数据组数 | 反应动物数 | 给药组和CGI组平均运动时间的差值 | 未评价的动物 | 给药组和CGI组运动时间差的t检验的概率 | 给药组对CGI组平均运动时间的Z-得分 | |
| CGI | 给药组 | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 46 | 4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：1) | 26 | 6 | 33.83 | - | - | 0.0059* | 1.37 |
| 31 | 3 | 4.25 | 1 | - | 0.3288 | 0.34 | ||
| 4.5**** | 19.04** | 0.86*** | ||||||
| 47 | Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：11) | 9 | 6 | 11.33 | - | - | 0.0931 | 0.77 |
| 13 | 3 | 20.67 | - | 1 | 0.3057 | 0.76 | ||
| 4.5**** | 16.00** | 0.76*** | ||||||
| 48 | Prozac | 16 | 6 | 21.42 | - | - | 0.0282* | 1.11 |
| 17 | 3 | 19.08 | - | - | 0.0397* | 1.01 | ||
| 18 | 4 | 11.75 | 1 | - | 0.1020 | 0.68 | ||
| 19 | 6 | 18.09 | - | - | 0.0200* | 1.14 | ||
| 25 | 5 | 24.25 | - | - | 0.0389* | 1.50 | ||
| 64 | 2 | 6 | 0.4999 | 0.2422 | ||||
| 4.33**** | 16.77** | 0.947*** | ||||||
| 49 | Pro-Arg-Ala-NH2 | 21 | 4 | 18.58 | - | - | 0.0268* | 1.42 |
| 4**** | 18.58** | 1.42*** | ||||||
| 50 | 3-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：66) | S047 | 4 | 18.55 | 1 | 1 | 0.0484 | 1.06 |
| 4**** | 18.55** | 1.06*** | ||||||
| 51 | Pro-Trp-Gly-NH2 | 5 | 5 | 19.34 | - | - | 0.0956 | 2.02 |
| 13 | 4 | 17.42 | - | - | 0.1218 | 0.64 | ||
| 18 | 3 | 14.75 | - | - | 0.1570 | 0.85 | ||
| 4.0**** | 17.17** | 1.17*** | ||||||
| 52 | Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：7) | 24 | 4 | 18.5 | - | - | 0.0529 | 0.91 |
| 4.0**** | 18.5** | - | - | 0.91*** | ||||
| 53 | Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2 | 27 | 4 | 19.33 | - | - | 0.0754 | 0.86 |
| 4.0**** | 19.33** | 0.86*** | ||||||
表1(续)
| 序号 | 结构 | 数据组数 | 反应动物数 | 给药组和CGI组平均运动时间的差值 | 未评价的动物 | 给药组和CGI组运动时间差的t检验的概率 | 给药组对CGI组平均运动时间的Z-得分 | |
| CGI | 给药组 | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 54 | 4-OH--Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：2) | 34 | 4 | 12.16 | - | - | 0.0732 | 0.87 |
| 4.0**** | 12.16** | 0.87*** | ||||||
| 55 | Pro-Leu-Gly-NH2 | 2 | 9 | 29.25 | 1 | 1 | 0.0041* | 2.20 |
| 3 | 5 | 10.08 | 1 | - | 0.1618 | 0.56 | ||
| 4 | 4 | 13.92 | 1 | - | 0.0716 | 0.78 | ||
| 5 | 5 | 17.33 | - | 1 | 0.0815 | 1.82 | ||
| 6 | 4 | 15.67 | 1 | - | 0.1011 | 0.79 | ||
| 7 | 6 | 16.16 | 1 | - | 0.0561 | 0.85 | ||
| 8 | 3 | 1.25 | - | - | 0.8735 | 0.07 | ||
| 9 | 0 | 1.00 | - | - | 0.8356 | 0.07 | ||
| 10 | 1 | 9.00 | 1 | 1 | 0.3794 | 0.30 | ||
| 11 | 1 | -3.67 | - | - | 0.6486 | -0.15 | ||
| 12 | 2 | 9.17 | 1 | 1 | 0.3839 | 0.37 | ||
| 14 | 4 | 16.75 | - | - | 0.1553 | 0.56 | ||
| 15 | 7 | 45.75 | - | - | 0.0047* | 1.42 | ||
| 16 | 2 | 2.00 | - | - | 0.7974 | 0.10 | ||
| 20 | 6 | 22.84 | - | - | 0.0337* | 1.19 | ||
| 3.93**** | 13.77** | 0.73*** | ||||||
| 56 | 4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Ile-Gly-Trp(顺序识别号：67) | 70 | 3 | 9.09 | 0.1077* | 0.6679 | ||
| 3**** | 9.09** | 0.6679*** | ||||||
| 57 | Cis-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2 | 43 | 3 | 9.08 | - | - | 0.0286* | 0.85 |
| 3**** | 9.08** | 0.85*** | ||||||
| 58 | 4-Thio-Pro-Leu-Gly-NH2 | 27 | 3 | 5.00 | - | - | 0.6084 | 0.22 |
| 3**** | 5.00** | 0.22*** | ||||||
| 59 | Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：8) | 24 | 3 | 7.5 | - | - | 0.4767 | 0.37 |
| 3**** | 7.5** | - | - | 0.37*** | ||||
表1(续)
| 序号 | 结构 | 数据组数 | 反应动物数 | 给药组和CGI组平均运动时间的差值 | 未评价的动物 | 给药组和CGI组运动时间差的检验的概率 | 给药组对CGI组平均运动时间的Z-得分 | |
| CGI | 给药组 | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 60 | Trp-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：17) | 8 | 3 | 3.84 | - | - | 0.5805 | 0.21 |
| 3**** | 3.84** | 0.21*** | ||||||
| 61 | Pro-Leu-Gly-Tyr-NH2(顺序识别号：6) | 7 | 3 | 15.83 | 1 | - | 0.0741 | 0.84 |
| 13 | 0 | -5.5 | - | - | 0.5387 | -0.20 | ||
| 25 | 4 | 8.75 | - | 1 | 0.3790 | 0.54 | ||
| 2.33**** | 6.36** | 0.38*** | ||||||
| 62 | Tyr-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：32) | 26 | 2 | 10.58 | - | - | 0.3093 | 0.43 |
| 2**** | 10.58** | 0.43*** | ||||||
| 63 | Pro-Ile-Gly-NH2 | 36 | 2 | 9.42 | - | - | 0.1128 | 0.55 |
| 2**** | 9.42** | 0.55*** | ||||||
| 64 | 2-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：68) | S047 | 2 | 6.27 | 1 | 1 | 0.409 | 0.36 |
| 2**** | 6.27** | 0.36*** | ||||||
| 65 | Tyr-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：27) | 9 | 2 | 5.25 | - | - | 0.3621 | 0.35 |
| 2*** | 5.25** | 0.35*** | ||||||
| 66 | Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：23) | 15 | 1 | 5.58 | - | - | 0.6212 | 0.17 |
| 1.0**** | 5.58** | 0.17*** | ||||||
| 67 | Pro-Lys-Gly-NH2 | 17 | 1 | 6.25 | - | - | 0.3400 | 0.33 |
| 1.0**** | 6.25** | 0.33*** | ||||||
| 68 | Pro-Orn-Tyr-NH2 | 22 | 1 | -1.25 | - | - | 0.8344 | -0.09 |
| 1**** | -1.25** | -0.09*** | ||||||
表1(续)
| 序号 | 结构 | 数据组数 | 反应动物数 | 给药组和CGI组平均运动时间的差值 | 未评价的动物 | 给药组和CGI组运动时间差的t检验的概率 | 给药组对CGI组平均运动时间的Z-得分 | |
| CGI | 给药组 | |||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| 69 | Pro-Trp-Gly | 11 | 0 | -4.42 | - | - | 0.5718 | -0.18 |
| 0**** | -4.42** | - | - | -0.18*** | ||||
| 70 | 剂量0.01mg/kg4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43 ) | 47 | 0 | -4.75 | 0.1237 | -0.62 | ||
| 0**** | -4.75** | -0.62*** | ||||||
注释：
a.除非另有说明，每试验组有12只大鼠，剂量为0.1mg/kg.
b.CGI：无活性对照组
c.运动时间＝挣扎的秒数
d.未评价的动物：运动时间在4个标准偏差之外者
e.反应动物数：给药组大鼠的运动时间＞(对照组的平均值加上标准偏差)的大鼠数目
f.给药组和CGI组的差值＝(给药组的运动时间减去对照组的运动时间)，单位为秒
G.Studentt-检验确定两个独立样本(给药组和CGI组)平均值的差值的显著性的统计学方法
h.Z-得分＝(给药组的运动时间减去对照组的运动时间)/(对照组的标准偏差)
i.*-单向t-检验的差值显著
j.**-平均运动时间(给药组对CGI组)的平均值
k.***-Z-得分平均值(给药组对CGI组)
l.*****-有反应大鼠的平均数
顺序一览表(1)一般信息
(i)申请人：Innapharma，Inc.
(ii)发明名称：三-、四-、五-和多肽以及它们作为抗抑郁剂的治疗应用
(iii)顺序数：73
(iv)相关的地址
(A)联系人：L.F.高尔德，Jr.
(B)街道：1700 Market Street，Suite 3232
(C)城市：费城
(D)州：宾夕法尼亚
(E)国家：美国
(F)邮编：19103
(v)计算机可读形式：
(A)存储媒体：软磁盘
(B)计算机：IBM PC兼容机
(C)操作系统：PC-DOS/MS-DOS
(D)软件：PatentIn Release#1.0，版本#1.25
(vi)最新申请资料：
(A)申请号：
(B)申请日：
(C)分类：
(viii)代理人信息：
(A)姓名：L.F.高尔德，Jr.
(B)注册号：25，057
(C)审理号：3297-5
(ix)电讯联系信息：
(A)电话：(215)575-6020
(B)传真：(215)575-6015(2)顺序识别号：1的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#1是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：1
Xaa Leu Gly Xaa
1(2)顺序识别号：2的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#1是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“氨基酸#4是一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代
羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：2
Xaa Ile Gly Xaa
1(2)顺序识别号：3的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：3
Pro Ile Gly Xaa
1(2)顺序识别号：4的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝3-4DeH-Pro
/注＝“脯氨酸残基具有C3＝C4双键。”
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：4
Xaa Ile Gly Xaa
1(2)顺序识别号：5的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：5
Pro Leu Gly Xaa
1(2)顺序识别号：6的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Tyr-NH2
/注＝“一个修饰的Tyr残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：6
Pro Leu Gly Xaa
1(2)顺序识别号：7的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：7
Pro Arg Gly Xaa
1(2)顺序识别号：8的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：8
Pro Trp Gly Xaa
1(2)顺序识别号：9的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Tyr-NH2
/注＝“一个修饰的Tyr残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：9
Pro Ile Gly Xaa
1(2)顺序识别号：10的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：10
Trp Pro Leu Xaa
1(2)顺序识别号：11的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：11
Phe Pro Leu Xaa
1(2)顺序识别号：12的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(C)其它信息：/标记＝4F＝Phe
/注
“C4位用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：12
Xaa Pro Leu Xaa
1(2)顺序识别号：13的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4Cl-Phe
/注＝“在C4处用Cl原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：13
Xaa Pro Leu Xaa
1(2)顺序识别号：14的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
注＝“在C4处用F原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：14
Xaa Pro Ile Xaa
1(2)顺序识别号：15的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：15
Xaa Xaa Leu Xaa
1(2)顺序识别号：16的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：16
Xaa Xaa Ile Xaa
1(2)顺序识别号：17的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：17
Trp Pro Leu Xaa
1(2)顺序识别号：18的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：18
Trp Pro Ile Xaa
1(2)顺序识别号：19的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#1是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：19
Trp Xaa Leu Xaa
1(2)顺序识别号：20的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”
(xi)顺序说明：顺序识别号：20
Trp Xaa Ile Xaa
1(2)顺序识别号：21的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：21
Xaa Tyr Pro Leu Xaa
1 5(2)顺序识别号：22的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4Cl-Phe
/注＝“在C4处用氯原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：22
Xaa Tyr Pro Leu Xaa
1 5(2)顺序识别号：23的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：23
Phe Tyr Pro Leu Xaa
1 5(2)顺序识别号：24的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：24
Phe Tyr Pro Ile Xaa
1 5(2)顺序识别号：25的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：3
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#3是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：25
Phe Tyr Xaa Leu Xaa
1 5(2)顺序识别号：26的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：3
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#3是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：26
Phe Tyr Xaa Ile Xaa
1 5(2)顺序识别号：27的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：27
Tyr Tyr Pro Leu Xaa
1 5(2)顺序识别号：28的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：28
Tyr Tyr Pro Ile Xaa
1 5(2)顺序识别号：29的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：3
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#3是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：29
Tyr Tyr Xaa Leu Xaa
1 5(2)顺序识别号：30的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：3
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#3是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：30
Tyr Tyr Xaa Ile Xaa
1 5(2)顺序识别号：31的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：31
Phe Pro Leu Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：32的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：32
Tyr Pro Leu Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：33的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：33
Phe Xaa Leu Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：34的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：34
Phe Pro Ile Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：35的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：35
Phe Xaa Ile Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：36的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：36
Tyr Xaa Leu Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：37的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：37
Tyr Pro Ile Gly Xaa
l 5(2)顺序识别号：38的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：38
Tyr Xaa Leu Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：39的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：39
Tyr Pro Trp Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：40的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：40
Tyr Xaa Trp Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：41的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：41
Xaa Xaa Ile Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：42的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：42
Xaa Xaa Leu Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：43的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：43
Xaa Xaa Arg Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：44的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：44
Pro Ile Leu Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：45的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#1是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：45
Xaa Ile Leu Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：46的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：6
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：46
Xaa Xaa Ile Gly Trp Xaa
1 5(2)顺序识别号：47的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：7个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：肽
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：肽
(B)位置：7
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：47
Xaa Xaa Ile Gly Trp Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：48的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：肽
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：肽
(B)位置：6
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：48
Xaa Xaa Leu Gly Trp Xaa
1 5(2)顺序识别号：49的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：7个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：7
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：49
Xaa Xaa Leu Gly Trp Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：50的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：7个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：50
Pro Ile Gly Trp Pro Ile Xaa
1 5(2)顺序识别号：51的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：6
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”
(xi)顺序说明：顺序识别号：51
Xaa Xaa Arg Gly Trp Xaa
1 5(2)顺序识别号：52的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：7个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：6
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：52
Xaa Xaa Arg Gly Trp Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：53的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#1是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#4是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：6
(D)；其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：5 3
Xaa Ile Gly Xaa Ile Xaa
1 5(2)顺序识别号：54的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：54
Tyr Pro Trp Xaa
1(2)顺序识别号：55的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝3-4DeH-Pro
/注＝“脯氨酸残基具有C3＝C4双键”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：55
Xaa Xaa Arg Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：56的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：7个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：7
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：56
Xaa Xaa Arg Gly Ile Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：57的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝Homo-Pro
/注＝“氨基酸#2是Homo-Pro”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：57
Xaa Xaa Arg Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：58的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：6
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：58
Xaa Xaa Arg Gly Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：59的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4CH3O-Phe
/注＝“在C4处用羧基修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：59
Xaa Xaa Arg Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：60的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4Cl-Phe
/注＝“在C4处用氯原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Gly-NH2
/注＝“一个修饰的Gly残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：60
Xaa Xaa Ile Xaa
1(2)顺序识别号：61的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4Cl-Phe
/注＝“在C4处用氯原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：61
Xaa Xaa Arg Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：62的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：4个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝3-4DeH-Pro
/注＝“脯氨酸残基具有C3＝C4双键”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：4
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：62
Xaa Arg Gly Xaa
1(2)顺序识别号：63的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4-NH2-Phe
/注＝“在C4处用氨基修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：63
Xaa Xaa Arg Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：64的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：64
Xaa Xaa His Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：65的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4-NO2-Phe
/注＝“在C4处用硝基修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：65
Xaa Xaa Arg Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：66的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝3F-Phe
/注＝“在C3处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：66
Xaa Xaa Arg Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：67的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：6
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：67
Xaa Xaa Arg Ile Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：68的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝2F-Phe
/注＝“在C2处用氟原子修饰的Phe残基”
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”
(xi)顺序说明：顺序识别号：68
Xaa Xaa Arg Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：69的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝Homo-Pro
/注＝“氨基酸#2是Homo-Pro”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：69
Xaa Xaa Ile Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：70的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝3-(3-吡啶基)-Ala
/注＝“Ala残基在支链甲基上用吡啶基修饰”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：70
Xaa Xaa Arg Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：71的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：3
(D)其它信息：/标记＝Homo-Arg
/注＝“氨基酸#3是Homo-Arg”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：71
Xaa Xaa Xaa Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：72的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝3-4DeH-Pro
/注＝“脯氨酸残基具有C3＝C4双键”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
/注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：72
Xaa Xaa Ile Gly Xaa
1 5(2)顺序识别号：73的信息：
(i)顺序特征：
(A)长度：5个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)股数：单股
(D)拓扑结构：线性
(ii)分子类型：肽
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：1
(D)其它信息：/标记＝4F-Phe
/注＝“在C4处用氟原子修饰的Phe残基”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：2
(D)其它信息：/标记＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是顺-或反-4Hyp”。
(ix)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：3
(D)其它信息：/标记＝L-Allo-Ile
/注＝“氨基酸#3是L-Allo-Ile”。
(xi)特征：
(A)名称/关键：修饰的位点
(B)位置：5
(D)其它信息：/标记＝Trp-NH2
注＝“一个修饰的Trp残基：在羧基末端用氨基取代羟基”。
(xi)顺序说明：顺序识别号：73
Xaa Xaa Xaa Gly Xaa
1 5
根据条约19条修改时的声明
为了对1995年8月14日就本PCT申请发出的国际检索报告进行答复，现提交替换页对权利要求书进行修改。这些修改可便于对申请进行更好的审查。
申请人对权利要求书作了更具体的修改，并区分性地定义了本发明的主题。
现删去元权利要求3、4和6。替代的权利要求1、11、38和39有了更具体的限定，并区分性地定义了本发明所要求保护的主题。在修改中没有新内容(new matter)。
在删去原始权利要求3、4和6后，对未修改的权利要求进行了重新编号。申请人为了明了起见提交了整套重新编号的替换权利要求，其中包括对替换的权利要求1、11、38、39、40、42、44-46、71、73和74的修改，以及新增加的权利要求52和81-90。
权利要求1中加入了对三肽限定的条件：三肽中AA1＝Leu，Ile，Lys，Arg或Orn，R1和R2可同时为氢原子，R可为氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基。换言之，修改后的权利要求1除去了下列肽：(1)Pro-Leu-Gly-NH2，(2)Pro-Leu-Gly-N(CH3)2，(3)Pro-Ile-Gly-NH2，(4)Pro-Ile-Gly-N(CH3)2，(5)Pro-Lys-Gly-NH2，(6)Pro-Lys-Gly-N(CH3)2，(7)Pro-Arg-Gly-NH2，(8)Pro-Arg-Gly-N(CH3)2，(9)Pro-Orn-Gly-NH2和(10)Pro-Orn-Gly-N(CH3)2。另外，权利要求1中加入了条件：其中当R是羧基，Pro1是脱氢-Pro，AA1是Leu，R1和R2不可同时为氢原子。这个条件从权利要求1中除去了脱氢-Pro-Leu-Gly-NH2。
替代的权利要求11加上了条件：当R是羧基，Pro1是Pro，AA1是Ala，R1和R2不可同时为氢原子。这个条件除去了未修饰的三肽Pro-Arg-Ala。
替代的权利要求38明确了肽的长度为6-10个氨基酸，替代的权利要求38限定了包括式(1)到式(8)各种肽的氨基酸顺序，条件是这类肽的长度为6-10个氨基酸。
替代的权利要求39删去了对式(1)三肽的引用。
替代的权利要求40、42、44-46、71、73和74在限定4Hyp时用了术语“顺-或反-”。
新的权利要求52是式(1)三肽的产品权利要求。
新的权利要求81-90从属于替代的权利要求38，引用了说明书例举的多肽。
新的权利要求91是独立权利要求，所引用的3，4-脱氢-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Gly-NH2受到说明书的支持。
新替代的权利要求92-97从属与替代的权利要求39，属于使用特定肽治疗抑郁的方法。
新的权利要求98属于使用权利要求1肽治疗抑郁的方法。
新的权利要求99引用了Pro-Ile-Gly-NH2作为抗抑郁剂的新用途。
修改后的权利要求书相对于国际检索报告应当具有专利性。基于上述理由，本发明和现有技术间的差异使所要求保护的主题对于该技术领域的人员来说是非显而易见的。
权利要求书按照条约第19条的修改
1.一种三肽组合物或它的盐，包括通式(1)：
R1-Pro1-AA1-NR2-CH2-R (1)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1代表选自Trp，Orn，Lys，Leu，Arg，D-Arg和Ile的氨基酸基团；R代表选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基的基团；R1选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、卤原子、羟基、巯基、烷基氨基和二烷基氨基；R2选自氢原子和有1-3个碳原子的低级烷基，条件是：当R是氨基甲酰基或烷基氨基甲酰基时，在Pro1为Pro，AA1是Leu、Ile、Lys、Arg或Orn时，R1和R2不可同时为氢原子；当R是氨基甲酰基时，在Pro1为脱氢-Pro，AA1是Leu时，R1和R2不可同时为氢原子；当R为羧基或羟基烷基时，在Pro1为Pro，AA1是Leu时，R1和R2不可同时为氢原子；当R为羟基烷基时，在Pro1为Pro，AA1是Trp时，R1和R2不可为氢原子。
2.根据权利要求1所述的三肽，它是Pro-D-Arg-Gly-NH2。
3.根据权利要求1所述的三肽，它是Pro-Trp-Gly-NH2。
4.根据权利要求1所述的三肽，它是顺-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2。
5.根据权利要求1所述的三肽，它是顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2。
6.根据权利要求1所述的三肽，它是顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-NH2。
7.根据权利要求1所述的三肽，它是顺-或反-4-OH-Pro-Trp-Gly-NH2。
8.根据权利要求1所述的三肽，它是顺-或反-4-巯基-Pro-Leu-Gly-NH2。
9.根据权利要求1所述的三肽，它是Pro-Leu-Sar-NH2。
10.根据权利要求1所述的三肽，它是Pro-Trp-NHCH2-CO2H。
11.一种三肽组合物或它的盐，包括通式(2)：
R1-Pro1-AA1-Ala-R (2)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1代表选自Arg和D-Arg的氨基酸基团；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、卤原子、羟基、巯基、烷基氨基和二烷基氨基；条件是当R为羧基，在Pro1为Pro，AA1是Ala时，R1和R2不可同时为氢原子。
12.根据权利要求11所述的三肽，它是Pro-Arg-Ala-NH2。
13.一种三肽组合物或它的盐，包括通式(3)：
R1-Pro1-AA1-Tyr-R (3)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1代表Orn的氨基酸基团；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、卤原子、羟基、巯基、烷基氨基和二烷基氨基。
14.一种四肽组合物或它的盐，包括通式(4)：
R1-Pro1-AA1-Gly-AA2-R (4)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1代表选自Ile、Leu、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸；AA2代表选自Trp和Tyr的氨基酸基团；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、卤原子、羟基、巯基、烷基氨基和二烷基氨基。
15.根据权利要求14所述的四肽，它是3，4-脱氢-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Trp-NH2。
16.根据权利要求14所述的四肽，它是顺-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
17.根据权利要求14所述的四肽，它是顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：1)。
18.根据权利要求14所述的四肽，它是顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：2)。
19.根据权利要求14所述的四肽，它是Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：3)。
20.根据权利要求14所述的四肽，它是Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：5)。
21.根据权利要求14所述的四肽，它是Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：7)。
22.根据权利要求14所述的四肽，它是Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
23.根据权利要求14所述的四肽，它是Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：8)。
24.根据权利要求14所述的四肽，它是Pro-Leu-Gly-Tyr-NH2(顺序识别号：6)。
25.一种四肽组合物或它的盐，包括通式(5)：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-R (5)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1代表选自Trp、Tyr和Phe的氨基酸；AA2代表选自Leu、Ile和Trp的氨基酸；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1和R2各自选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、卤原子、羟基、巯基、烷基氨基和二烷基氨基，条件是：当AA1是Tyr，AA2是Trp时，在Pro1为Pro，R是氨基甲酰基时，R1和R2不可同时为氢原子；当AA1是Phe或Tyr时，在Pro1为Pro，AA2是Leu，R是氨基甲酰基时，R1和R2不可同时为氢原子。
26.根据权利要求25所述的四肽，它是4-F-Phe-顺-或反-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：15)。
27.根据权利要求25所述的四肽，它是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：16)。
28.根据权利要求25所述的四肽，它是4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：12)。
29.根据权利要求25所述的四肽，它是Trp-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：17)。
30.一种五肽组合物或它的盐，包括通式(6)：
R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-R (6)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1和AA2各自代表选自Phe和Tyr的氨基酸基团；AA3代表选自Leu和Ile的氨基酸基团；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1和R2各自选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、卤原子、羟基、巯基、烷基氨基和二烷基氨基。
31.根据权利要求30所述的五肽，它是Tyr-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：27)。
32.根据权利要求30所述的五肽，它是Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：23)。
33.一种五肽组合物或它的盐，包括通式(7)：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R (7)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1代表选自Phe和Tyr的氨基酸基团；AA2代表选自Leu、Ile、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸基团；AA3代表Trp；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1和R2各自选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、卤原子、羟基、巯基、烷基氨基和二烷基氨基。
34.根据权利要求33所述的五肽，它是Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：39)。
35.根据权利要求33所述的五肽，它是Phe-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：31)。
36.根据权利要求33所述的五肽，它是Tyr-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：32)。
37.一种五肽组合物或它的盐，包括通式(8)：
R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-AA3-R (8)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1和AA2各自选自Leu和Ile；AA3代表Trp的氨基酸基团；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、脱氢基团、卤原子、羟基、巯基、烷基氨基和二烷基氨基。
38.一种多肽组合物或它的盐，包括式(1)到(8)的肽的化学组合或重迭的化学组合，其中所述的多肽的长度为6-10个氨基酸。
39.一种治疗病人抑郁的方法，包括给予能使药理有效量穿过血-脑屏障的式(2)到式(8)的一个肽或多个肽，从而对所述的病人产生疗效。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述的肽是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：16)。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述的肽是Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：5)。
42.根据权利要求39所述的方法，其中所述的肽是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：15)。
43.根据权利要求39所述的方法，其中所述的肽是3，4-脱氢-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2。
44.根据权利要求39所述的方法，其中所述的肽是顺-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
45.根据权利要求39所述的方法，其中所述的肽是顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2。
46.根据权利要求39所述的方法，其中所述的肽是顺-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2。
47.根据权利要求39所述的方法，其中所述的肽是4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：12)。
48.根据权利要求33所述的五肽，它是Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：39)。
49.根据权利要求33所述的五肽，它是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：41)。
50.根据权利要求33所述的五肽，它是4-F-Phe-顺-或反4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：42)。
51.根据权利要求33所述的五肽，它是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)。
52.根据权利要求1所述的三肽，它是3，4-脱氢-Pro-D-Arg-Gly-NH2。
53.根据权利要求14所述的四肽，它是3，4-脱氢-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：62)。
54.根据权利要求25所述的四肽，它是4-Cl-Phe-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：60)。
55.根据权利要求33所述的五肽，它是3-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：66)。
56.根据权利要求33所述的五肽，它是2-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：68)。
57.根据权利要求33所述的五肽，它是4-Cl-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：61)。
58.根据权利要求33所述的五肽组合物或它的盐，它进一步包括将Pro1任意修饰成脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢-Pro。
59.根据权利要求58所述的五肽，它是4-F-Phe-3，4-脱氢-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：72)。
60.根据权利要求58所述的五肽，它是4-F-Phe-3，4-脱氢-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：55)。
61.根据权利要求33所述的五肽组合物或它的盐，它进一步包括AA2可有另外的任意变化，由Arg、His、Homo-Arg和L-Allo-Ile代表；R1处可有另外的任意变化，选自氨基、羧基和硝基；杂环氮环可有顺-或反-4-OH或Homo-Pro另外的任意变化。
62.根据权利要求61所述的五肽，它是4-NH2-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：63)。
63.根据权利要求61所述的五肽，它是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-His-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：64)。
64.根据权利要求61所述的五肽，它是4-NO2-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：65)。
65.根据权利要求61所述的五肽，它是4-CH3O-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：59)。
66.根据权利要求61所述的五肽，它是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ho-mo-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：71)。
67.根据权利要求61所述的五肽，它是4-F-Phe-Homo-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：69)。
68.根据权利要求61所述的五肽，它是4-F-Phe-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：57)。
69.根据权利要求61所述的五肽，它是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-L-Al-lo-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：73)。
70.一种五肽组合物或它的盐，包括通式(9)：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R (9)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1代表氨基酸Ala；AA2代表选自Leu、Ile、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸基团；AA3代表Trp的氨基酸基团；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1是3-(3-吡啶基)部分；R2选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、氟原子、氯原子、顺-或反-4-羟基、顺-或反-4-巯基、烷基氨基和二烷基氨基。
71.根据权利要求70所述的五肽，它是3-(3-吡啶基)-Ala-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：70)。
72.一种肽组合物或它的盐，包括通式(10)：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-AA3-R (10)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1是Phe或Tyr的氨基酸基团；AA2代表选自Leu、Ile、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸基团；AA3代表Trp的氨基酸基团；AA4代表氨基酸Gly或Ile；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1和R2各自选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、氟原子、氯原子、顺-或反-4-OH基团、巯基和烷基氨基或二烷基氨基。
73.根据权利要求72所述的肽，它是4-F-Phe-4-顺-或反-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：58)。
74.根据权利要求72所述的肽，它是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：67)。
75.一种肽组合物或它的盐，包括通式(11)：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-AA5-Gly-AA3-R (11)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1是Phe或Tyr的氨基酸基团；AA2代表选自Leu、Ile、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸基团；AA3代表Trp的氨基酸基团；AA4和AA5代表氨基酸Gly或Ile；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1和R2各自选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、氟原子、氯原子、顺-或反-4-OH基团、巯基和烷基氨基或二烷基氨基。
76.根据权利要求75所述的肽，它是4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：56)。
77.一种包括至少两种化合物混合而成的组合物，至少一个化合物是由式(7a)代表的肽。
78.根据权利要求77所述的组合物，其中至少一个化合物是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)。
79.根据权利要求77所述的组合物，它包括两个化合物，其中至少一个化合物是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)，第二化合物是Prozac。
80.根据权利要求77所述的组合物，它包括两个化合物，其中至少一个化合物是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)，第二化合物是阿米替林。
81.根据权利要求38所述的多肽，它是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-Gly-NH2(顺序识别号：46)。
82.根据权利要求38所述的多肽，它是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：47)。
83.根据权利要求38所述的多肽，它是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-Gly-NH2(顺序识别号：48)；。
84.根据权利要求38所述的多肽，它是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：49)。
85.根据权利要求38所述的多肽，它是Pro-Ile-Gly-Trp-Pro-IIe-Gly-NH2(顺序识别号：50)。
86.根据权利要求38所述的多肽，它是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-Gly-NH2(顺序识别号：51)。
87.根据权利要求38所述的多肽，它是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：52)。
88.根据权利要求38所述的多肽，它是4-OH-Pro-Ile-Gly-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：53)。
89.根据权利要求38所述的多肽，它是3，4-脱氢-Pro-D-Arg-Gly-3，4-脱氢-Pro-D-Arg-Gly-NH2。
90.根据权利要求38所述的多肽，它是3，4-脱氢-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2。
91.一种五肽，它是3，4-脱氢-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Gly-NH2。
92.根据权利要求39所述的方法，其中所述的肽为Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：39)。
93.根据权利要求39所述的方法，其中所述的肽为Tyr-顺-或反-4-OH-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：40)。
94.根据权利要求39所述的方法，其中所述的肽为4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：41)。
95.根据权利要求39所述的方法，其中所述的肽为Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：42)。
96.根据权利要求39所述的方法，其中所述的肽为4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)。
97.根据权利要求39所述的方法，其中所述的肽为4-F-Phe-顺-或反4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
98.一种治疗病人抑郁的方法，包括的步骤是给予能使药理有效量透过血-脑屏障的权利要求1的一种或多种肽以对所述的病人产生疗效。
99.一种治疗病人抑郁的方法，包括的步骤是给予能使药理有效量透过血-脑屏障的肽Pro-Ile-Gly-NH2以对所述的病人产生疗效。
Claims (82)
1.一种三肽组合物或它的盐，包括通式(1)：
R1-Pro1-AA1-NR2-CH2-R (1)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1代表选自Trp，Orn，Lys，Leu，Arg，D-Arg和Ile的氨基酸基团；R代表选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基的基团；R1选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、卤原子、羟基、巯基、烷基氨基和二烷基氨基；R2选自氢原子和有1-3个碳原子的低级烷基，条件是当R是氨基甲酰基时，在Pro1为Pro，AA1是Leu时，R1和R2不可同时为氢原子；当R为羧基或羟基烷基时，在Pro1为Pro，AA1是Leu时，R1和R2不可同时为氢原子；当R为羟基烷基时，在Pro1为Pro，AA1是Trp时，R1和R2不可为氢原子。
2.根据权利要求1所述的三肽，它是Pro-D-Arg-Gly-NH2。
3.根据权利要求1所述的三肽，它是Pro-Arg-Gly-NH2。
4.根据权利要求1所述的三肽，它是Pro-Orn-Gly-NH2。
5.根据权利要求1所述的三肽，它是Pro-Trp-Gly-NH2。
6.根据权利要求1所述的三肽，它是Pro-Lys-Gly-NH2。
7.根据权利要求1所述的三肽，它是顺-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2。
8.根据权利要求1所述的三肽，它是顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2。
9.根据权利要求1所述的三肽，它是顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-NH2。
10.根据权利要求1所述的三肽，它是顺-或反-4-OH-Pro-Trp-Gly-NH2。
11.根据权利要求1所述的三肽，它是顺-或反-4-巯基-Pro-Leu-Gly-NH2。
12.根据权利要求1所述的三肽，它是Pro-Leu-Sar-NH2。
13.根据权利要求1所述的三肽，它是Pro-Trp-NHCH2-CO2H。
14.一种三肽组合物或它的盐，包括通式(2)：
R1-Pro1-AA1-Ala-R (2)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1代表选自Arg和D-Arg的氨基酸基团；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、卤原子、羟基、巯基、烷基氨基和二烷基氨基。
15.根据权利要求14所述的三肽，它是Pro-Arg-Ala-NH2。
16.一种三肽组合物或它的盐，包括通式(3)：
R1-Pro1-AA1-Tyr-R (3)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1代表Orn的氨基酸基团；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、卤原子、羟基、巯基、烷基氨基和二烷基氨基。
17.一种四肽组合物或它的盐，包括通式(4)：
R1-Pro1-AA1-Gly-AA2-R (4)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1代表选自Ile、Leu、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸；AA2代表选自Trp和Tyr的氨基酸基团；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、卤原子、羟基、巯基、烷基氨基和二烷基氨基。
18.根据权利要求17所述的四肽，它是3，4-脱氢-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
19.根据权利要求17所述的四肽，它是顺-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
20.根据权利要求17所述的四肽，它是顺-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：1)。
21.根据权利要求17所述的四肽，它是顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：2)。
22.根据权利要求17所述的四肽，它是Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：3)。
23.根据权利要求17所述的四肽，它是Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：5)。
24.根据权利要求17所述的四肽，它是Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：7)。
25.根据权利要求17所述的四肽，它是Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
26.根据权利要求17所述的四肽，它是Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：8)。
27.根据权利要求17所述的四肽，它是Pro-Leu-Gly-Tyr-NH2(顺序识别号：6)。
28.一种四肽组合物或它的盐，包括通式(5)：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-R (5)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1代表选自Trp、Tyr和Phe的氨基酸；AA2代表选自Leu、Ile和Trp的氨基酸；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1和R2各自选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、卤原子、羟基、巯基、烷基氨基和二烷基氨基；条件是当AA1为Tyr，AA2为Trp时，如Pro1为Pro，R为氨基甲酰基时，R1和R2不能都为氢原子；当AA1为Phe或Tyr时，如Pro1为Pro，AA2为Leu，R为氨基甲酰时，R1和R2不能同时为氢原子。
29.根据权利要求28所述的四肽，它是4-F-Phe-顺-或反-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：15)。
30.根据权利要求28所述的四肽，它是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：16)。
31.根据权利要求28所述的四肽，它是4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：12)。
32.根据权利要求28所述的四肽，它是Trp-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：17)。
33.一种五肽组合物或它的盐，包括通式(6)：
R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-R (6)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1和AA2各自代表选自Phe和Tyr的氨基酸基团；AA3代表选自Leu和Ile的氨基酸基团；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1和R2各自选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、卤原子、羟基、巯基、烷基氨基和二烷基氨基。
34.根据权利要求33所述的五肽，它是Tyr-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：27)。
35.根据权利要求33所述的五肽，它是Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：23)。
36.一种五肽组合物或它的盐，包括通式(7)：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R (7)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1代表选自Phe和Tyr的氨基酸基团；AA2代表选自Leu、Ile、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸基团；AA3代表Trp；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1和R2各自选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、卤原子、羟基、巯基、烷基氨基和二烷基氨基。
37.根据权利要求36所述的五肽，它是Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：39)。
38.根据权利要求36所述的五肽，它是Phe-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：31)。
39.根据权利要求36所述的五肽，它是Tyr-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：32)。
40.一种五肽组合物或它的盐，包括通式(8)：
R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-AA3-R (8)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1和AA2各自选自Leu和Il；AA3代表Trp的氨基酸基团；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、脱氢基团、卤原子、羟基、巯基、烷基氨基和二烷基氨基。
41.一种多肽组合物或它的盐，包括式(1)到(8)的肽的化学组合或重迭的化学组合。
42.一种治疗病人抑郁的方法，包括给予能使药理有效量穿过血-脑屏障的式(1)到式(8)的一个肽或多个肽，从而对所述的病人产生疗效。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述的肽是4-F-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：16)。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述的肽是Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：5)。
45.根据权利要求42所述的方法，其中所述的肽是4-F-Phe-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：15)。
46.根据权利要求42所述的方法，其中所述的肽是3，4-脱氢-Pro-D-Arg-Gly-NH2。
47.根据权利要求42所述的方法，其中所述的肽是4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
48.根据权利要求42所述的方法，其中所述的肽是4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2。
49.根据权利要求42所述的方法，其中所述的肽是4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2。
50.根据权利要求42所述的方法，其中所述的肽是4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(顺序识别号：12)。
51.根据权利要求36所述的五肽，它是Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：39)。
52.根据权利要求36所述的五肽，它是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：41)。
53.根据权利要求36所述的五肽，它是4-F-Phe-顺-或反4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：42)。
54.根据权利要求36所述的五肽，它是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)。
55.根据权利要求17所述的四肽，它是3，4-脱氢-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：62)。
56.根据权利要求28所述的四肽，它是4-Cl-Phe-Pro-Ile-Gly-NH2(顺序识别号：60)。
57.根据权利要求36所述的五肽，它是3-F-Phe-顺-或反4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：66)。
58.根据权利要求36所述的五肽，它是2-F-Phe-顺-或反4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：68)。
59.根据权利要求36所述的五肽，它是4-Cl-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：61)。
60.根据权利要求36所述的五肽组合物或它的盐，它进一步包括将Pro1修饰成脱氢-Pro，较好的是3，4-脱氢-Pro。
61.根据权利要求60所述的五肽，它是4-F-Phe-3，4-脱氢-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：72)。
62.根据权利要求60所述的五肽，它是4-F-Phe-3，4-脱氢-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：55)。
63.根据权利要求36所述的五肽组合物或它的盐，它进一步包括AA2可有另外的任意变化，由Arg、His、Homo-Arg和L-Allo-Ile代表；R1处可有另外的任意变化，选自氨基、羧基和硝基；杂环氮环的另外的任意变化为顺-或反-4-OH或Homo-Pro。
64.根据权利要求63所述的五肽，它是4-NH2-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：63)。
65.根据权利要求63所述的五肽，它是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-His-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：64)。
66.根据权利要求63所述的五肽，它是4-NO2-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：65)。
67.根据权利要求63所述的五肽，它是4-CH3O-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：59)。
68.根据权利要求63所述的五肽，它是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Ho-mo-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：71)。
69.根据权利要求63所述的五肽，它是4-F-Phe-Homo-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：69)。
70.根据权利要求63所述的五肽，它是4-F-Phe-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：57)。
71.根据权利要求63所述的五肽，它是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-L-Al-lo-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：73)。
72.一种五肽组合物或它的盐，包括通式(9)：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R (9)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1代表氨基酸Ala；AA2代表选自Leu、Ile、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸基团；AA3代表Trp的氨基酸基团；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1是3-(3-吡啶基)部分；R2选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、氟原子、氯原子、顺-或反-4-羟基、顺-或反-4-巯基、烷基氨基和二烷基氨基。
73.根据权利要求72所述的五肽，它是3-(3-吡啶基)-Ala-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：70)。
74.一种肽组合物或它的盐，包括通式(10)：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-AA3-R (10)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1是Phe或Tyr的氨基酸基团；AA2代表选自Leu、Ile、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸基团；AA3代表Trp的氨基酸基团；AA4代表氨基酸Gly或Ile；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1和R2各自选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、氟原子、氯原子、顺-或反-4-OH基团、巯基和烷基氨基或二烷基氨基。
75.根据权利要求74所述的肽，它是4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：58)。
76.根据权利要求74所述的肽，它是4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：67)。
77.一种肽组合物或它的盐，包括通式(11)：
R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-AA5-Gly-AA3-R (11)其中Pro1代表选自Pro和脱氢-Pro的氨基酸；AA1是Phe或Tyr的氨基酸基团；AA2代表选自Leu、Ile、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸基团；AA3代表Trp的氨基酸基团；AA4和AA5代表氨基酸Gly或Ile；R选自羧基、羟基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1和R2各自选自氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、氟原子、氯原子、顺-或反-4-OH基团、巯基和烷基氨基或二烷基氨基。
78.根据权利要求77所述的肽，它是4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：56)。
79.一种包括至少两种化合物混合而成的组合物，至少一个化合物是由式(7a)代表的肽。
80.根据权利要求80所述的组合物，其中至少一个化合物是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)。
81.根据权利要求80所述的组合物，它包括两个化合物，其中第一化合物是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)，第二化合物是Prozac。
81.根据权利要求80所述的组合物，它包括两个化合物，其中第一个化合物是4-F-Phe-顺-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(顺序识别号：43)，第二化合物是阿米替林。
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