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CN115160311B - 一种用于egfr降解的双功能化合物及其应用 - Google Patents

一种用于egfr降解的双功能化合物及其应用 Download PDF

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CN115160311B CN202210589310.6A CN202210589310A CN115160311B CN 115160311 B CN115160311 B CN 115160311B CN 202210589310 A CN202210589310 A CN 202210589310A CN 115160311 B CN115160311 B CN 115160311B
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陈庆广
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Beijing Konruns Pharmaceutical Co Ltd
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Beijing Konruns Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本申请提供一种用于EGFR降解的双功能化合物及其应用，双功能化合物包括具有式I所示结构的化合物：其中，CRBN配体为与E3泛素连接酶CRBN非共价结合的基团，接头为与上式I中的和CRBN配体通过共价键连接的基团；A选自苯基、吡啶基或X选自CH或N；R1独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烷基氧基、烷基氧基烷基或‑p‑R2，其中，R2选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烷基氧基或烷基氧基烷基，p为0、1或2。本申请提供的用于EGFR降解的双功能化合物及其应用，利用蛋白质靶向嵌合体(PROTACs)技术，将靶蛋白EGFR募集到E3泛素连接酶上，进而促进靶蛋白的降解，提高双功能化合物的降解活性。

Description

一种用于EGFR降解的双功能化合物及其应用
技术领域
本申请属于医药技术领域，特别是涉及一种双功能化合物及其应用，所述双功能化合物能够诱导突变型上皮生长因子受体(EGFR)的降解，降低其在细胞内的含量。本申请的化合物可以用于EGFR突变引起的相关肿瘤疾病的治疗。
背景技术
肺癌按照细胞类型分为非小细胞肺癌(NSCLC，85％)和小细胞肺癌(SCLC,15％)。全球非小细胞肺癌患者中EGFR突变频率为17％，亚裔人群更为敏感，突变频率约为40％。针对EGFR 突变驱动的非小细胞肺癌主要以靶向治疗为主。2003年至今，先后有三代EGFR抑制剂成功上市，为非小细胞肺癌患者带去福音。然而，在第一代或第二代抑制剂持续用药一年左右，会产生耐药性，其重要耐药机制是T790M突变(约50-70％)。第三代 EGFR抑制剂，如奥希替尼(阿斯利康)，可以有效克服T790M的突变耐药，但是大部分患者用药后仍然会产生耐药，耐药机制包括 C797S(20-40％)。如果是顺式突变(T790M和C797S位于同一条DNA链，占比约 85％)，则EGFR抑制剂单用或者联用均无效，这类患者面临无药可用的状态。如果是反式突变(T790M和C797S位于不同DNA链)，则可以使用第一代和第三代抑制剂联用，但是用药后易发生顺式突变，依旧面临无药可用的状态。因此，靶向EGFR的新疗法具有很大的临床需求。
蛋白质靶向嵌合体(Protein Targeting Chimeras,PROTACs)是一种双功能分子，其一端可以结合靶蛋白，另一端结合E3泛素连接酶(CRBN)，形成三元复合物，将靶蛋白进行泛素化标记。蛋白酶体会识别泛素化的靶蛋白，将其水解，降低靶蛋白的表达量，实现抑制其功能的目的。与传统的小分子抑制剂相比，PROTACs具有一定的优势： (1)不需要对靶蛋白有特别强的亲和力；(2)能够重复利用，可以降低给药剂量；(3) 能够有效的克服小分子抑制剂的耐药问题等。
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor，简称为EGFR、ErbB-1或HER1)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。该家族包括HER1(erbB1，EGFR)、ER2(erbB2， NEU)、ER3(erbB3)及HER4(erbB4)，HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。因此EGFR被认为是抗癌药物开发的靶点。
EGFR除具有激酶功能外，还具有其它的非激酶功能，例如与肿瘤细胞外基质的金属蛋白酶有一定的关系，可以调节肿瘤微环境，同时，作为一种膜蛋白，其参与细胞间的相互作用。
因此，开发EGFR靶向降解剂，既可以抑制其激酶的功能，也能一定程度的调节肿瘤微环境，协同达到抑制肿瘤的目的。目前的EGFR降解剂面临活性较低，成药性较差的问题，需要开发新型的EGFR降解剂，以提高临床价值。
发明内容
本发明提供了一种用于EGFR降解的双功能化合物及其应用，利用蛋白质靶向嵌合体(PROTACs)技术，将靶蛋白EGFR募集到E3泛素连接酶上，进而促进靶蛋白的降解，提高双功能化合物的降解活性。
第一方面，本申请提供一种用于EGFR降解的双功能化合物，或所述双功能化合物的对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、前药、同位素衍生物、溶剂化物，所述双功能化合物包括具有式I所示结构的化合物：
其中，所述CRBN配体为与E3泛素连接酶CRBN非共价结合的基团，所述接头为与上式I中的和所述CRBN配体通过共价键连接的基团；
A选自苯基、吡啶基或
X选自CH或N；
R1独立地选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烷基氧基、烷基氧基烷基或-p-R2，其中，R2选自卤素、氰基、硝基、羟基、烷基、烷基氧基或烷基氧基烷基，p为0、1 或2。
结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述接头选自式L1或式L2所示结构的基团：
其中，表示与相邻原子的结合位点；
Y2与所述双功能化合物中的所述CRBN配体通过共价键连接；
Y1选自CH、C-OH或N；
Y2选自CH或N；
n选自0、1、2、3、4、5或6。
结合第一方面，在一种可行的实施方式中，A选自苯基、吡啶基或
结合第一方面，在一种可行的实施方式中，n选自0、1或2。
结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述CRBN配体选自式D1或式D2所示结构的基团：
其中，X1选自C(O)或CH2，X2不存在或选自O、NH。
结合第一方面，在一种可行的实施方式中，X1选自C(O)。
结合第一方面，在一种可行的实施方式中，所述的双功能化合物选自下列化合物中的任意一种：
N-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-5-((5- 羰基-6-(2-羰基-1-苯基-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-3-基)乙炔基)吡啶酰胺；
N-(1-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-5-((5-酮-6-(2-氧代-1-苯基-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-3-基)乙炔基)吡啶酰胺；
N-(1-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-5-((5-酮-6-(2-氧代-1-苯基-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-3-基)乙炔基)吡啶酰胺；
5-((6-(1-(2,5-二氟苯基)-2-羰基-2-(噻唑-2-氨基)乙基)-5-羰基-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4- b]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基)苯基)吡啶-1-基)乙酰基) 哌啶-4-基)吡啶酰胺；
5-((6-(1-(2,5-二氟苯基)-2-羰基-2-(噻唑-2-氨基)乙基)-5-羰基-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4- b]吡啶-3-基)乙炔基-N-(1-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪- 1-基)乙酰基)哌啶-4-基)吡啶酰胺；
2-(3-(4-(4-(2-(4-(4-((2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基) 苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]哌啶-6-基)-2-苯基-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(3-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基) 哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-2-苯基-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(3-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基) 哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]哌啶-6-基)-2-(3-氟苯基)-N-(噻唑-2-基) 乙酰胺；
2-(2,5-二氟苯基)-2-(3-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基) 哌嗪-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-N-(噻唑- 2-基)乙酰胺；
2-(3-(4-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基) 苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]哌啶-6-基)-2-苯基-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(3-(4-(1-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-2-苯基-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(3-(4-(4-(2-(4-(4-((2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基) 吡啶-3-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]哌啶-6-基)-2-苯基-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(3-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基) 哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-2-苯基-N-(噻唑-2-基) 乙酰胺；
2-(3-(6-(4-(2-(4-(4-((2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基) 吡啶-3-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]哌啶-6-基)-2-(3-氟代苯基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(3-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基) 哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-2-(5-氟-2-羟基苯基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(1-((2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-4-基)氨基乙酰基)哌啶-4-基)-5- ((5-氧代-6-(2-氧代-1-苯基-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-3-基) 乙炔基)吡啶酰胺。
第二方面，本申请提供一种第一方面所述的双功能化合物在制备药物中的应用。
结合第二方面，在一种可行的实施方式中，所述药物选自用于调节突变型EGFR 蛋白含量与功能的药物，优选为突变型EGFR的降解剂。
结合第二方面，在一种可行的实施方式中，所述应用选自癌症或增值性疾病，所述癌症选自肺癌、肾细胞癌、皮肤癌、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤或头颈癌中的至少一种。
第三方面，本申请提供一种制备第一方面所述的双功能化合物的方法，所述方法包括以下反应路线：
所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物SM1溶解于第一溶剂中，加入三甲基硅基重氮甲烷，在室温下进行反应，得到化合物C01；
(2)将化合物C01和化合物SM2溶解于第二溶剂中，通过第一碱性试剂在室温下生成亚胺，然后升温至40℃～100℃发生氨解反应，得到化合物C02；
(3)将化合物C02溶解于第三溶剂中，加入第二碱性试剂在20℃～100℃的温度范围内反应，得到化合物C03；
(4)将化合物C03和2-氨基噻唑溶解于第四溶剂中，加入缩合试剂和第三碱性试剂，室温反应，得到化合物C04；
(5)将化合物C04和化合物SM3溶于第五溶剂中，加入第四碱性试剂和钯金属催化剂发生偶联反应，得到化合物C05；
(6)向化合物C05加入脱Boc的酸性试剂中，室温下反应，得到化合物C06；
(7)将化合物C06和化合物SM4溶于第六溶剂中，加入缩合试剂和第五碱性试剂发生缩合反应得到式I所示的双功能化合物。
结合第三方面，在一种可行的实施方式中，所述方法满足以下特征a～n中的至少一种：
a.所述第一溶剂选自四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种；
b.所述第二溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种；
c.所述第一碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；
d.所述第三溶剂选自四氢呋喃、乙腈甲醇、乙醇、水中的一种或多种；
e.所述第二碱性试剂选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的一种或多种；
f.所述第四溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种；
g.所述第三碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；
h.所述缩合试剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)， 1-丙基磷酸酐(T3P)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或多种；
i.所述第五溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
g.所述第四碱性试剂选自碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或多种；
k.所述钯金属催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、醋酸钯、Pd2(dba)3中的一种或多种；
l.所述酸性试剂选自氯化氢的乙酸乙酯溶液、四氢呋喃溶液、1,4-二氧六环溶液、甲醇溶液、二氯甲烷溶液中的一种或多种；
m.所述第六溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的一种或多种；
n.所述第五碱性试剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
第四方面，本申请提供一种药物组合物，所述药物组合物包括第一方面所述的双功能化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、前药或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体、添加剂、助剂或赋形剂。
结合第四方面，在一种可行的实施方式中，所述药物组合物的制剂形式为口服制剂或注射剂。
本申请的技术方案至少具有以下有益的效果：
本申请提供的用于EGFR降解的双功能化合物及其应用，双功能化合物包含结合T790M/L858R、T790M/L858R/C797S的EGFR突变体蛋白的部分，以及结合E3泛素连接酶CRBN的降解决定子，两部分通过接头共价连接。该双功能化合物可以利用机体细胞内的泛素-蛋白酶体系统，将EGFR蛋白招募到E3泛素连接酶CRBN处，将 EGFR蛋白泛素化，进而被蛋白酶体降解，降低肿瘤细胞内EGFR蛋白的表达量，可以用于治疗EGFR突变引起的相关的肿瘤性疾病。
具体实施方式
为更好地说明本申请，便于理解本申请的技术方案，下面对本申请进一步详细说明。应当明确，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明。在本发明实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其它含义。
本发明的含义内，有如下使用术语：
“卤素”是指F、Cl、Br、I、At；
“前药”是指在生理条件下，在活体内通过酶催化进行的氧化、还原、水解等反应而转化为本发明化合物的衍生物。
“同位素衍生物”是指构成本发明化合物的结构中，含有一个或多个以非天然比例存在的同位素原子。例如氘(2H或D)，碳-13(13C)，氮-15(15N)。
“溶剂化物”是指本发明化合物与溶剂分子通过物理结合的形式形成溶剂络合物。该物理结合包含氢键结合。常规溶剂包含水、甲醇、乙醇、乙酸、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈等。式(I)化合物可以结晶形式制备且可呈溶剂化物形式(包括水合物形式)。
式(I)化合物的药学上可接受的盐，包含一个或多个碱性或酸性基团，特别是其药学上可以利用的盐。例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐。更精确的可以是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或有机胺如乙胺、乙醇胺、三乙胺或氨基酸盐。本发明化合物可以与无机酸或有机酸形成被质子化的式(I)化合物，酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、酒石酸等以及本领域人员已知的其他酸。
“药物组合物”在用作药物时，是指本发明式(I)化合物以及其盐、同位素衍生物、前药、溶剂化物与其他具有或不具有生物活性物质组成的组合物，可以用于治疗或预防与EGFR相关的疾病。
下面分多个实施例对本申请实施例进行进一步的说明。其中，本申请实施例不限定于以下的具体实施例。在不变主权利的范围内，可以适当的进行变更实施。
一、中间体I-1的制备:
中间体的结构式如下式所示：
合成路线：
步骤1(Step-1)：将SM1所示的化合物(10.00g，1当量)溶于四氢呋喃(100mL)和水(45mL)的混合溶剂中得到混合液；冰水浴下加入LiOH.H2O(5.21g，2当量)。搅拌下缓慢升至室温，室温搅拌下反应2h，液相色谱显示反应结束后，滴加2M盐酸(31mL， 2当量)后，将反应体系加热至40℃直接旋干得到粗品酸；
步骤2(Step-2)，将步骤1制得的粗品酸溶解于150mL无水N,N-二甲基甲酰胺，向体系中加入N-Boc-4-氨基哌啶(16.15g，1.3当量)，N,N-二异丙基乙胺(32.05g，4当量)和多肽缩合试剂(HATU)(33.04g，1.4当量)。室温搅拌下反应过夜，液相色谱显示反应结束后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，旋干，粗品经反相柱层析提纯得到关键中间体I-1(12.46g，收率61.3％)。
中间体I-1核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.73–8.71(m,2H),8.09(dd,J＝ 8.1,2.0Hz,1H),8.03(dd,J＝8.1,0.7Hz,1H),4.65(s,1H),4.01–3.93(m,3H),2.94–2.72(m,2H),1.74(dd,J＝12.4,2.6Hz,2H),1.54(qd,J＝12.4,4.3Hz,2H),1.41(s,9H)。
中间体I-1质谱m/z：330.2[M+H]+。
二、中间体I-2的制备:
中间体的结构式如下式所示：
合成路线：
步骤1(Step-1)，中间体I-2-A的制备：
向溶解有SM1所示的化合物(10.00g，1当量)和SM2所示的化合物(18.99g，2当量)的150mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(9.34g，2当量)，90℃下搅拌过夜，液相色谱显示反应结束后，冷却至室温加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，旋干，粗品经正相柱层析提纯得到中间体I-2-A(6.62g，收率：49.2％)。
步骤2(Step-2)，中间体I-2-B的制备：
将中间体I-2-A(6.62g,1当量)加入氯化氢1,4-二氧六环溶液(50mL，4M)，室温搅拌4h。反应完毕后，旋干得到中间体I-2-B(5.67g)粗品，不进行处理直接用于下一步。
步骤3(Step-3)，中间体I-2-C的制备：
将中间体I-2-B(5.67g，1当量)粗品溶于100mL的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，向溶液加入溴乙酸叔丁酯(4.00g，1.2当量)，室温搅拌下滴加加入N,N-二异丙基乙胺(6.62g， 3当量)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(50mL)。室温搅拌过夜，液相色谱显示反应结束后，冷却至室温加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，旋干，粗品经正相柱层析提纯得到中间体I-2-C(3.92g，收率：57.2％)。
步骤4(Step-4)，关键中间体I-2的制备：
中间体I-2-C(3.92g，1当量)溶于二氯甲烷(100mL)，向体系中加入三氟乙酸(10mL)，室温搅拌3h，液相色谱显示反应结束后，旋蒸掉溶剂和三氟乙酸，将粗品用乙酸乙酯打浆得到关键中间体I-2(2.27g,收率：67.2％)。
中间体I-2核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.98(s,1H),11.08(s,1H),7.05 (d,J＝7.9Hz,2H),6.56(d,J＝7.9Hz,2H),5.55–5.50(m,1H),4.40–4.31(m,1H),3.45(s,2H),2.76–2.52(m,7H),2.07–1.87(m,5H),1.62–1.53(m,1H).。
中间体I-2质谱m/z：346.6[M+H]+。
三、中间体I-3的制备:
中间体的结构式如下式所示：
合成路线：
步骤1(Step-1)，中间体I-3-A的制备：
向溶解有SM1所示的化合物(7.50g，1当量)和SM2所示的化合物(8.25g，1.2当量)的1,4-二氧六环(50mL)和水(5mL)的混合溶液中加入K3PO4(14.18g，3当量)和 Pd(PPh3)2Cl2(1.56g，0.1当量)。氮气置换三次后，升温至80℃，搅拌16h。液相色谱显示反应结束后，冷却至室温加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，旋干，粗品经正相柱层析提纯得到中间体I-3-A(4.81g，收率：49.4％)。
步骤2(Step-2)，中间体I-3-B的制备：
将中间体I-3-A(4.81g，1当量)溶于四氢呋喃(100mL)，加入钯碳催化剂Pd/C(2.41g， 10％)。氢气置换三次，在氢气(1atm)下，室温搅拌16h。液相色谱显示反应结束后，抽滤，旋干得到粗品I-3-B(3.48g，粗品)。不进行处理直接用于下一步。
步骤3(Step-3)，中间体I-3-C的制备：
将中间体I-3-B(3.42g)粗品溶于三氟乙酸(8mL)和二氯甲烷(50mL)的混合溶液中，室温搅拌3h，液相色谱显示反应结束后，旋干得到粗品I-3-C(1.68g，粗品)。不进行处理直接用于下一步。
步骤4(Step-4)，中间体I-3-D的制备
将中间体I-3-C(1.68g)粗品溶于30mL无水N,N-二甲基甲酰胺，冰水浴下加入三乙胺(1.12g，3当量)和溴乙酸叔丁酯(1.86g，1.2当量)，缓慢升至室温搅拌16h，液相色谱显示反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，旋干，粗品经正相柱层析提纯得到中间体I-3-D(1.02g,收率： 60.4％)。
步骤5(Step-5)，关键中间体I-3-D的制备
中间体I-3-D(1.02g，1当量)溶于二氯甲烷(10mL)，向体系中加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌3h，液相色谱显示反应结束后，旋蒸掉溶剂和三氟乙酸，将粗品用乙酸乙酯打浆得到关键中间体I-3(0.51g，收率：56.2％)。
中间体I-3核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：13.03(s,1H),11.06(s,1H),7.97 (dd,J＝2.0,0.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.49–7.42(m,1H),4.52–4.40(m,1H),3.36(s,2H),2.75–2.57(m,7H),2.22–2.10(m,1H),2.00–1.80(m,5H)。
中间体I-3质谱m/z：400.3[M+H]+。
四、中间体I-4的制备:
中间体的结构式如下式所示：
合成路线：
步骤1(Step-1)，中间体I-4-A的制备：
向溶解有SM1所示的化合物(10.00g，1当量)和SM2所示的化合物(10.11g，1.5当量)的100mL无水N,N-二甲基甲酰胺中加入N,N-二异丙基乙胺(14.02g，3当量)。氮气置换三次后，升温至80℃，搅拌16h。液相色谱显示反应结束后，冷却至室温加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，旋干，粗品经正相柱层析提纯得到中间体I-4-A(12.1g，收率：75.4％)。
步骤2(Step-2)，中间体I-4-B的制备：
将中间体I-4-A(12.1g，1当量)溶于三氟乙酸(10mL)和二氯甲烷(60mL)的混合溶液中，室温搅拌3h，液相色谱显示反应结束后，旋干得到粗品I-4-B(11.2g)。不进行处理直接用于下一步。
步骤3(Step-3)，中间体I-4-C的制备：
将中间体I-4-B(11.2g)粗品溶于100mL无水N,N-二甲基甲酰胺，冰水浴下加入三乙胺(11.06g，4当量)和溴乙酸叔丁酯(6.37g，1.2当量)，缓慢升至室温搅拌16h，液相色谱显示反应结束后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，旋干，粗品经正相柱层析提纯得到中间体I-4-C(7.63g，收率： 61.1％)。
步骤4(Step-4)，中间体I-4的制备：
将中间体I-4-C(7.63g，1当量)粗品溶于三氟乙酸(10mL)和二氯甲烷(60mL)的混合溶液中，室温搅拌16h，液相色谱显示反应结束后，旋蒸掉溶剂和三氟乙酸，将粗品用乙酸乙酯打浆得到关键中间体I-4(3.74g，收率：56.2％)。
中间体I-4核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.99(s,1H),11.00(s,1H),7.97 (d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.12–7.07(m,1H),4.61–4.50(m,1H),3.45(s,2H),3.54–3.37(m,4H),2.70–2.47(m,4H),2.31–2.07(m,4H)。
中间体I-4质谱m/z：401.3[M+H]+。
实施例1
本实施例制备得到双功能化合物1-1：N-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-5-((5-羰基-6-(2-羰基-1-苯基-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)- 6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-3-基)乙炔基)吡啶酰胺，其结构式如式1-1所示：
合成路线：
步骤1(Step-1)，中间体1-A的制备：
向反应瓶中加入2-氨基-2-苯基乙酸(15.12g，1当量)，二氯甲烷(500mL)和甲醇(100mL)，搅拌下向上述体系加入三甲基硅基重氮甲烷(100mL，2M正己烷溶液)。室温搅拌过夜。液相色谱显示反应结束后，旋干得中间体1-A(16.11g，收率：98.3％)。
步骤2(Step-2)，中间体1-B的制备：
将中间体1-A(3.21g，1当量)和5-溴-2-溴甲基-烟酸甲酯(4.52g，0.75当量)溶解于 50mL无水N,N-二甲基甲酰胺，冰水浴下加入N,N-二异丙基乙胺(5.16g，2当量)室温反应4h，液相色谱显示反应结束后，体系中大部分都是中间体1-B。不进行处理直接用于下一步。
步骤3(Step-3)，中间体1-C的制备：
将中间体1-B直接加热到80℃，搅拌2h，液相色谱显示反应结束后，体系都为中间体1-C，冷却至室温加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，旋干，粗品经反相柱层析提纯得到中间体1-C(2.42g，收率：33.4％)。
步骤4(Step-4)，中间体1-D的制备：
将中间体1-C(2.42g，1当量)溶于四氢呋喃(30mL)和水(15mL)的混合溶剂，冰水浴下加入LiOH.H2O(0.56g，2当量)，搅拌下缓慢升至室温，室温搅拌下反应2h，液相色谱显示反应结束后，滴加2M盐酸(3.36mL，2当量)后，将反应体系40℃硬旋干得到粗品中间体1-D，不进行处理直接用于下一步。
步骤5(Step-5)，中间体1-E的制备：
将中间体1-D溶解于50mL无水N,N-二甲基甲酰胺，向体系中加入2-氨基噻唑(0.87g，1.3当量)，N,N-二异丙基乙胺(3.46g，4当量)和多肽缩合试剂(HATU)(3.57g， 1.4当量)。室温搅拌下反应过夜，液相色谱显示反应结束后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，旋干，粗品经反相柱层析提纯得到中间体1-E(1.23g，收率：43.1％)。
中间体I-E核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.70(s,1H),8.92(s,1H),8.42(s,1H),7.56–7.36(m,6H),7.29(s,1H),6.31(s,1H),4.75(d,J＝18.0Hz,1H),4.00(d,J＝18.0Hz,1H)。
中间体I-E质谱m/z：429.0/431.0[M+1]+。
步骤6(Step-6)，中间体1-F的制备：
将中间体1-E(250mg，1当量)和中间体I-1(230mg，1.2当量)溶于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，向溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(75mg，1当量)，并氮气置换15min。向体系中加入二(三苯基膦)二氯化钯(20.41mg，0.05当量)，碘化亚铜(5.51mg，0.05当量)，三乙胺(5.89mg，0.1当量)。体系再次鼓氮气5min，微波80℃反应2h。反应完毕后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，旋干，粗品经反相柱层析提纯得到中间体1-F(117mg,收率：31.1％)。
步骤7(Step-7)，中间体1-G的制备：
向中间体1-F(117mg，1当量)加入氯化氢1,4-二氧六环溶液(4mL,4M)，室温搅拌4h。反应完毕，旋干得到中间体1-G(130mg)粗品，不进行处理直接用于下一步。
步骤8(Step-8)，化合物1-1的制备：
向溶有中间体1-G(40mg，1当量)和关键中间体I-2(27.01mg，1.2当量)的5mL的 N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(33.67mg，4当量)和多肽缩合试剂 HATU(34.71mg，1.4当量)。室温反应过夜，液相色谱显示反应结束后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，旋干，粗品经制备液相色谱提纯得到化合物1-1(26.54mg,收率：45.1％)白色固体。
核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.71(s,1H),10.76(s,1H),9.02(s,1H),8.88 –8.83(m,2H),8.41(d,J＝1.6Hz,1H),8.23(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.55–7.44(m,6H),7.29(d,J＝3.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(d,J＝8.4 Hz,2H),6.33(s,1H),5.65(d,J＝7.2Hz,1H),4.84(d,J＝18.0Hz,1H),4.38(d,J＝11.6 Hz,1H),4.30–4.21(m,1H),4.17–4.207(m,3H),3.15–3.06(m,2H),2.95(s,2H),2.77– 2.65(m,2H),2.60–2.58(m,1H),2.56–2.54(m,1H),2.36–2.32(m,1H),2.18–2.05(m,3H),1.92–1.51(m,9H)。
质谱m/z：905.3[M+H]+。
实施例2
本实施例制备得到双功能化合物1-2：N-(1-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-5-((5-酮-6-(2-氧代-1-苯基-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-3-基)乙炔基)吡啶酰胺，其结构式如下式所示：
化合物1-2的制备：
按照实施例1中步骤8(Step-8)的操作，中间体1-G和关键中间体I-3发生HATU 缩合生成化合物1-2。
核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.69(s,1H),10.78(s,1H),8.99(s,1H),8.87 –8.85(m,2H),8.41(s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.84–7.69(m,2H),7.57–7.46(m,6H),7.38(s,1H),7.31–7.20(m,2H),6.36(s,1H),5.12(dd,J＝ 12.8,5.2Hz,1H),4.84(d,J＝19.2Hz,1H),4.40–4.20(m,4H),3.75(s,1H),3.68–3.40(m,7H),3.15–2.81(m,3H),2.75(d,–2.55(m,5H),2.10–1.87(m,2H),1.87–1.52(d,J＝8.7 Hz,2H)。
质谱m/z：959.3[M+H]+。
实施例3
本实施例制备得到双功能化合物1-3：N-(1-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-5-((5-酮-6-(2-氧代-1-苯基-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-3-基)乙炔基)吡啶酰胺；其结构式如下式所示：
化合物1-3的制备：
按照实施例1中步骤8(Step-8)的操作，中间体1-G和关键中间体I-4发生HATU 缩合生成化合物1-3。
核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.74(s,1H),11.08(s,1H),9.02(s,1H),8.87(s,1H),8.81(d,J＝8.4Hz,1H),8.41(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.42(m,5H),7.36(s,1H),7.28–7.22(m,2H),6.34(s,1H),5.08(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),4.84(d,J＝19.2Hz,1H),4.39(d,J＝12.0Hz,1H),4.15–4.09(m,3H),3.75(s,1H),3.58–3.36(m,6H),3.10(t,J＝13.6Hz,2H),2.96–2.81 (m,1H),2.71(d,J＝12.0Hz,1H),2.64–2.55(m,5H),2.07–1.97(m,1H),1.87–1.63(m,3H),1.52(d,J＝8.7Hz,1H)。
质谱m/z：960.3[M+H]+。
实施例4
本实施例制备得到双功能化合物1-4：5-((6-(1-(2,5-二氟苯基)-2-羰基-2-(噻唑-2-氨基)乙基)-5-羰基-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代- 3-哌啶基)氨基)苯基)吡啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)吡啶酰胺；其结构式如下式所示：
合成路线：
按照实施例1所述合成方法，由2,5-二氟-苯基甘氨酸(SM1)为起始物料经历步骤1(Step-1)到步骤8(Step-8)八步反应生成化合物1-4。
其中，步骤5(Step-5)制得的中间体4-E：
核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：12.74(s,1H),8.94(d,J＝2.0Hz,1H),8.43(d, J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝3.6Hz,1H),7.43–7.32(m,2H),7.32–7.19(m,2H),6.45(s,1H),4.73(d,J＝17.6Hz,1H),4.22(d,J＝17.6Hz,1H).
质谱m/z：465.0/467.0[M+H]+。
步骤8(Step-8)制得的双功能化合物1-4：
核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.75(s,1H),10.77(s,1H),9.05(s,1H),8.92 –8.80(m,2H),8.43(d,J＝1.6Hz,1H),8.24(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝3.6Hz,1H),7.44–7.36(m,2H),7.33–7.26(m,2H),6.97(d,J＝8.4Hz, 2H),6.62(d,J＝8.4Hz,2H),6.49(s,1H),5.66(d,J＝7.6Hz,1H),4.83(d,J＝18.0Hz,1H),4.41–4.23(m,3H),4.18–4.05(m,2H),3.15–3.06(m,2H),3.01–2.93(m,2H),2.78– 2.67(m,2H),2.61–2.54(m,2H),2.34–2.32(m,1H),2.18–2.07(m,2H),2.03–1.97(m,1H),1.88–1.50(m,9H).
质谱m/z：941.4[M+H]+。
实施例5
本实施例制备得到双功能化合物1-5：5-((6-(1-(2,5-二氟苯基)-2-羰基-2-(噻唑-2-氨基)乙基)-5-羰基-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-3-基)乙炔基-N-(1-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3- 哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)吡啶酰胺，其结构式如下式所示：
化合物1-5的制备：
按照实施例4中步骤8(Step-8)的操作，中间体4-G和关键中间体I-4发生HATU 缩合生成化合物1-5。
核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.07(s,2H),9.04(s,1H),8.87(s,1H),8.81 (d,J＝8.4Hz,1H),8.42(s,1H),8.23(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝3.2Hz,1H),7.41–7.36(m,3H),7.30–7.25(m,2H),6.47 (s,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),4.83(d,J＝18.0Hz,1H),4.39(d,J＝12.0Hz,1H),4.31(d,J＝18.0Hz,1H),4.14–4.05(m,2H),3.49–3.41(m,7H),3.14–3.06(m,2H),2.93 –2.84(m,2H),2.73–2.66(m,1H),2.60–2.53(m,4H),2.06–1.97(m,1H),1.81(s,2H),1.75–1.66(m,1H),1.57–1.46(m,1H)。
质谱m/z：996.3[M+H]+。
实施例6
本实施例制备得到双功能化合物1-6：2-(3-(4-(4-(2-(4-(4-((2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]哌啶-6-基)- 2-苯基-N-(噻唑-2-基)乙酰胺，其结构式如下式所示：
合成路线：
步骤1(Step-1)，中间体6-A的制备：
中间体1-E(120mg，1当量)、4-(4-Boc-1-哌嗪基)苯硼酸频哪醇酯(217.2mg，2当量)、碳酸钾(154.8mg，4当量)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(19.67mg，0.1当量)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1.0mL)的混合溶液，氮气置换三次，100℃搅拌16h。液相色谱显示反应结束后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，旋干，粗品经反相柱层析提纯得到中间体6-A(108.8mg,收率：63.6％)。质谱m/z：611.2[M+H]+。
步骤2(Step-2)，中间体6-B的制备：
向中间体6-A(108.8mg，1当量)加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，5mL)，室温搅拌5h。液相色谱显示反应结束后，反应液直接旋干得到中间体6-B(96mg)粗品。不进行处理直接用于下一步。
步骤3(Step-3)，化合物1-6的制备：
中间体6-B(30.3mg，1当量)和关键中间体I-2(28.5mg，1.5当量)溶于2mL无水 N,N-二甲基甲酰胺，加入N,N-二异丙基乙胺(28.7mg,4当量)和多肽缩合试剂(HATU)(29.6mg，1.4当量)。室温反应16h，液相色谱显示反应结束后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，旋干，粗品经制备液相色谱提纯得到化合物1-6(12.1mg，收率：26.1％)白色固体。
核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：12.68(s,2H),10.98(s,1H),8.99(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.62–7.43(m,8H),7.29(d,J＝3.6 Hz,1H),6.99(d,J＝8.44Hz,2H),6.56(d,J＝8.4Hz,2H),6.38(s,1H),5.64(d,J＝7.6Hz,1H),4.84(d,J＝17.6Hz,1H),4.60(d,J＝12.2Hz,1H),4.36–4.20(m,2H),4.09(d,J＝ 17.6Hz,1H),3.25–3.15(m,2H),3.10–3.00(m,2H),2.95–2.80(m,2H),2.71–2.53(m, 2H),2.36(t,J＝11.9Hz,1H),2.09–1.99(m,2H),1.89–1.78(m,2H),1.75–1.65(m,2H),1.63–1.55(m,4H)。
质谱m/z：838.3[M+H]+。
实施例7
本实施例制备得到双功能化合物1-7：2-(3-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3- 二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b] 吡啶-6-基)-2-苯基-N-(噻唑-2-基)乙酰胺，其结构式如下式所示：
按照实施例6中步骤3(Step-3)的操作，将中间体6-B和关键中间体I-4发生 HATU缩合生成化合物1-7。
核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.70(s,1H),11.08(s,1H),9.04(d,J＝2.0 Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.72–7.67(m,2H),7.53–7.35(m,7H),7.29–7.24(m,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.35(s,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),4.78(d, J＝17.6Hz,1H),4.03(d,J＝17.6Hz,1H),3.75–3.44(m,8H),3.31–3.25(m,6H),2.93–2.82(m,2H),2.64–2.51(m,5H),2.15–1.96(m,2H)。
质谱m/z：893.3[M+H]+。
实施例8
本实施例制备得到双功能化合物1-8：2-(3-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3- 二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b] 哌啶-6-基)-2-(3-氟苯基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；其结构式如下式所示：
合成路线：
按照实施例1中步骤1(Step-1)到步骤5(Step-5)的操作合成中间体8-E，并按照实施例6中步骤1(step-1)到步骤3(step-3)以中间体8-E为起始物料与4-(4-Boc- 1-哌嗪基)苯硼酸频哪醇酯发生偶联反应生成中间体8-F，经氯化氢的乙酸乙酯溶液脱 Boc生成中间体8-G，与关键中间体I-4发生HATU缩合生成双功能化合物1-8。
核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.68(s,1H),10.98(s,1H),9.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.72–7.67(m,2H),7.50–7.31(m,6H),7.29 –7.24(m,2H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.36(s,1H),5.08(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),4.83(d,J＝17.6Hz,1H),4.08(d,J＝17.6Hz,1H),3.69–3.41(m,8H),3.31–3.15(m,6H),2.93– 2.81(m,2H),2.70–2.54(m,5H),2.20–1.98(m,2H)。
质谱m/z：911.3[M+H]+。
实施例9
本实施例制备得到双功能化合物1-9：2-(2,5-二氟苯基)-2-(3-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-5,7- 二氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；其结构式如下式所示：
合成路线：
按照实施例6中Step-1到Step-3的操作，中间体4-E为起始物料与4-(4-Boc-1-哌嗪基)苯硼酸频哪醇酯发生偶联反应生成中间体9-A，经氯化氢的乙酸乙酯溶液脱Boc 生成中间体9-B，与关键中间体I-4发生HATU缩合生成双功能化合物1-9。
核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.08(s,1H),9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(d, J＝2.0Hz,1H),7.73–7.67(m,2H),7.47(d,J＝3.6Hz,1H),7.39–7.35(m,3H),7.27–7.23(m,3H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.46(s,1H),5.09–5.05(m,1H),4.79(d,J＝17.2Hz, 1H),4.22(d,J＝17.2Hz,1H),3.78–3.71(m,2H),3.67–3.61(m,2H)3.51–3.45(m,4H),3.29–3.18(m,7H),2.94–2.84(m,2H),2.63–2.54(m,4H),2.0–1.95(m,2H)。
质谱m/z：929.3[M+H]+。
实施例10
本实施例制备得到双功能化合物1-10：2-(3-(4-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]哌啶-6-基)- 2-苯基-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；其结构式如下式所示：
合成路线：
按照实施例6中步骤1(Step-1)到步骤3(Step-3)的操作，中间体1-E为起始物料与4-(4-Boc-1-哌啶基)苯硼酸频哪醇酯发生偶联反应生成中间体10-A，经氯化氢的乙酸乙酯溶液脱Boc生成中间体10-B，与关键中间体I-2发生HATU缩合生成化合物 1-10。
核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.72(s,2H),10.76(s,1H),9.07(d,J＝2.0 Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.55–7.33(m,8H),7.29(d,J＝3.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,2H),6.35(s,1H),5.64(d,J＝7.6 Hz,1H),4.80(d,J＝17.6Hz,1H),4.54(d,J＝12.2Hz,1H),4.32–4.18(m,2H),4.05(d,J＝17.6Hz,1H),3.30(s,2H),3.11(t,J＝11.2Hz,2H),2.99–2.83(m,3H),2.76–2.53(m, 3H),2.34(t,J＝11.9Hz,1H),2.08(dd,J＝20.8,12.4Hz,3H),1.85(dd,J＝15.7,8.8Hz,3H),1.78–1.65(m,3H),1.64–1.38(m,4H)。
质谱m/z：837.4[M+H]+。
实施例11
本实施例制备得到双功能化合物1-11：2-(3-(4-(1-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)- 1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-2-苯基-N-(噻唑-2-基)乙酰胺，其结构式如下式所示：
按照实施例10中步骤3(Step-3)的操作，将中间体10-B和关键中间体I-4发生HATU缩合生成双功能化合物1-11。
核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.66(s,1H),11.09(s,1H),9.06(d,J＝2.0 Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.51–7.36(m,8H),7.30–7.325(m,2H),6.36(s,1H),5.08(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),4.80(d,J＝ 17.6Hz,1H),4.55(d,J＝12.0Hz,1H),4.22(d,J＝12.0Hz,1H),4.05(d,J＝17.6Hz,1H), 3.47(s,4H),3.39–3.36(m,3H),3.18–3.09(m,2H),2.89–2.86(m,2H),2.69–2.54(m,6H),2.03–2.01(m,1H),1.85(s,2H),1.72–1.67(m,1H),1.53–1.45(m,1H).
质谱m/z：892.3[M+H]+。
实施例12
本实施例制备得到双功能化合物1-12：2-(3-(4-(4-(2-(4-(4-((2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]哌啶- 6-基)-2-苯基-N-(噻唑-2-基)乙酰胺，其结构式如下式所示：
合成路线：
按照实施例6中步骤1(Step-1)到步骤3(Step-3)的操作，中间体1-E为起始物料与6-(4-Boc-1-哌嗪基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯发生偶联反应生成中间体12-A，经氯化氢的乙酸乙酯溶液脱Boc生成中间体12-B，与关键中间体I-2发生HATU缩合生成化合物1-12。
核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.70(s,2H),10.76(s,1H),9.07(d,J＝2.1 Hz,1H),8.61(d,J＝2.8Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.06(dd,J＝8.8,2.4 Hz,1H),7.52–7.38(m,4H),7.29(d,J＝3.6Hz,1H),7.03–6.94(m,3H),6.60(d,J＝8.4Hz,2H),6.35(s,1H),5.64(d,J＝7.6Hz,1H),4.79(d,J＝17.6Hz,1H),4.30–4.22(m,1H), 4.04(d,J＝17.6Hz,1H),3.69–3.67(m 3H),3.59(s,3H),3.21(s,2H),2.93(d,J＝10.8Hz,2H),2.78–2.67(m,2H),2.62–2.53(m,2H),2.36–2.29(m,1H),2.13–2.06(m,2H),1.90 –1.79(m,2H),1.75–1.68(m,2H),1.64–1.53(m,2H)。
质谱m/z：839.3[M+H]+。
实施例13
本实施例制备得到双功能化合物1-13：2-(3-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)- 1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-2-苯基-N-(噻唑-2-基)乙酰胺，其结构式如下式所示：
按照实施例12中步骤3(Step-3)的操作，将中间体12-B和关键中间体I-4发生HATU缩合生成双功能化合物1-13。
核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.71(s,1H),11.08(s,1H),9.06(d,J＝2.0 Hz,1H),8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.54–7.41(m,5H),7.36(s,1H),7.29–7.25(m,2H),7.00(d,J＝ 8.8Hz,1H),6.35(s,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),4.78(d,J＝17.6Hz,1H),4.03(d,J＝17.6Hz,1H),3.76–3.56(m,8H),3.52–3.43(m,5H),2.93–2.80(m,2H),2.69–2.53 (m,6H),2.09–1.93(m,2H)。
质谱m/z：894.3[M+H]+。
实施例14
本实施例制备得到双功能化合物1-14：2-(3-(6-(4-(2-(4-(4-((2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]哌啶- 6-基)-2-(3-氟代苯基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺，其结构式如下式所示：
合成路线：
按照实施例12中步骤1(Step-1)到步骤3(Step-3)的操作，将中间体8-E为起始物料与6-(4-Boc-1-哌嗪基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯发生偶联反应生成中间体14-A，经氯化氢的乙酸乙酯溶液脱Boc生成中间体14-B，与关键中间体I-2发生HATU缩合生成化合物1-14。
质谱m/z：857.3[M+H]+。
实施例15
本实施例制备得到双功能化合物1-15：2-(3-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)- 1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-2-(5-氟-2-羟基苯基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺，其结构式如下式所示：
合成路线：
按照实施例1中步骤1(Step-1)到步骤5(Step-5)的操作合成中间体15-E，按照实施例6中步骤1(Step-1)到步骤3(Step-3)的操作合成中间体15-H，最后步骤 9(Step-9)用三溴化硼在冰水浴下脱甲基得到双功能化合物1-15。
核磁1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.68(s,1H),10.02(s,1H),10.98(s,1H),9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.75–7.68(m,2H),7.50(d,J＝3.6Hz,1H),7.41–7.35(m,3H),7.28–7.23(m,3H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.38(s,1H),5.07(dd,J＝ 12.8,5.2Hz,1H),4.79(d,J＝17.6Hz,1H),4.22(d,J＝17.2Hz,1H),3.78–3.71(m,2H),3.67–3.61(m,2H)3.51–3.45(m,4H),3.29–3.18(m,7H),2.94–2.84(m,2H),2.67– 2.53(m,4H),2.05–1.93(m,2H)。
质谱m/z：927.3[M+H]+。
实施例16
本实施例制备得到双功能化合物1-16：N-(1-((2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-4-基)氨基乙酰基)哌啶-4-基)-5-((5-氧代-6-(2-氧代-1-苯基-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-3-基)乙炔基)吡啶酰胺，其结构式如下式所示：
合成路线：
步骤1(Step-1)，中间体16-A的制备：
向反应瓶中加入2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氟-异吲哚-1,3-二酮(1.38g,1当量)，甘氨酸叔丁酯(1.31g，2当量)，N,N-二异丙基乙(1.29g,2当量)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，60℃搅拌反应过夜。液相色谱显示反应结束后，冷却至室温加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，旋干，粗品经正相柱层析提纯得到中间体16-A(0.65g，收率：33.7％)。
步骤2(Step-2)，中间体16-B的制备：
向中间体16-A(387mg,1当量)加入氯化氢1,4-二氧六环溶液(4mL,4M)，室温搅拌4h。反应完毕，旋干得到中间体16-B(300mg)粗品，不进行处理直接用于下一步。
步骤3(Step-3)，化合物1-16的制备：
按照实施例1中步骤8(Step-8)的操作，中间体16-B与中间体1-G发生HATU 缩合合成化合物1-16。
质谱m/z：891.3[M+H]+。
对照例1
2-(6-(4-(4-(2-(2-(2-(2-((2，6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-2-苯基-N-(噻唑-2-基)乙酰胺。
质谱m/z：941.5[M+H]+。
药理实验
1.1细胞培养
将接种Ba/F3-EGFR(T790M/C797S/L858R)过表达细胞(2*10^4个细胞每孔)培养于1640培养基中，培养基中加入1％双抗(链霉素以及青霉素)、10％胎牛血清(FBS)、 1％谷氨酰胺(Glumax)和2ug/ml嘌呤霉素(Puromycin)，培养基置于37℃、5％CO2条件下培养2天，得到培养后的细胞。
1.2化合物准备
1)将对照例以及实施例的双功能化合物从10mmol/L储液稀释到1mmol/L，开始 3倍稀释10个浓度；
2)制备空白对照孔，空白对照孔为培养后的细胞加0.1％二甲基亚砜，作为高读值对照孔；
3)将培养后的细胞加1μmol对照例的化合物，作为低读值对照孔；
4)使用Echo 665转移20nl梯度稀释的实施例的化合物到384细胞培养板中，1000rpm离心30s。
1.3细胞铺板
1)收集细胞，并用Hank平衡盐溶液重悬、计数，配制成合适密度的细胞悬液。
2)使用Echo 665转移20nl梯度稀释的化合物(实施例以及对比例的样本)到384细胞培养板中，二甲基亚砜终浓度为0.1％，1000rpm离心30s。
3)每孔加20μl Hank平衡盐溶液重悬的细胞悬液100000/孔细胞到384细胞培养板中。
4)细胞在37℃，5％CO2培养箱中培养24h。
1.4细胞裂解和检测
1)每细胞孔加5μL的5倍稀释的补充裂解缓冲液(Supplemented lysis buffer)，1000rpm离心30s。350rpm震荡2min，然后冰上孵育30min。
2)转移8μL细胞裂解液到784075板。
3)每孔加4μL受体混合物(Acceptor mix)，1000rpm离心30s。室温孵育1h。
4)每孔加4μL供体混合物(Donor mix)，1000rpm离心30s。室温避光孵育1h。
5)Envision读Alphalisa信号。
数据分析
用GraphPad Prism 8软件对EGFR相对水平进行分析，并得到双功能化合物的 DC50值，利用非线性拟合公式来得到双功能化合物的DC50(半数降解浓度)；
降解率(％)＝100-(实施例化合物孔读值-低读值对照孔读值)/(高读值对照孔读值-低读值对照孔读值)*100
高读值对照孔：细胞加20nL二甲基亚砜
低读值对照孔：细胞加20nL对照例化合物
测试结果见表1
表1实施例化合物降解活性
由表1可知：本申请的双功能化合物具有较高的降解突变型EGFR效率，表明本申请涉及的双功能化合物能够很好的降低肿瘤细胞EGFR的表达量，同时，用吡啶取代苯基后，在不同的接头协同下，使得降解效率均优于对照例1，说明吡啶取代苯基后能显著提高该类化合物降解突变EGFR的效率，所以本发明的双功能分子可以用于治疗EGFR突变相关的肿瘤或癌症疾病，具有良好的应用前景。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。本申请虽然以较佳实施例公开如上，但并不是用来限定权利要求，任何本领域技术人员在不脱离本申请构思的前提下，都可以做出若干可能的变动和修改，因此本申请的保护范围应当以本申请权利要求所界定的范围为准。

Claims (6)

1.一种用于EGFR降解的双功能化合物，或所述双功能化合物的对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐、同位素衍生物，其特征在于，所述双功能化合物为具有下式I所示结构的化合物：
其中，CRBN配体为与E3泛素连接酶CRBN非共价结合的基团，接头为与上式I中的和所述CRBN配体通过共价键连接的基团；
A选自苯基、吡啶基或
X选自CH或N；
R1为-p-R2，其中，R2选自卤素、氰基、硝基、羟基，p为0、1或2；
所述接头选自式L1或式L2所示结构的基团：
其中，表示与相邻原子的结合位点；
Y2与所述双功能化合物中的所述CRBN配体通过共价键连接；
Y1选自CH或N；
在L1结构式中，Y2选自CH或N，
在L2结构式中，Y2选自NH；
n为1；
所述CRBN配体选自式D1或式D2所示结构的基团：
其中，X1为C(O)，X2为NH。
2.根据权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，所述接头为选自式L1的基团。
3.根据权利要求1所述的双功能化合物，其特征在于，所述的双功能化合物选自如下化合物：
N-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-5-((5-羰基-6-(2-羰基-1-苯基-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-3-基)乙炔基)吡啶酰胺；
N-(1-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-5-((5-酮-6-(2-氧代-1-苯基-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-3-基)乙炔基)吡啶酰胺；
N-(1-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-5-((5-酮-6-(2-氧代-1-苯基-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-3-基)乙炔基)吡啶酰胺；
5-((6-(1-(2,5-二氟苯基)-2-羰基-2-(噻唑-2-氨基)乙基)-5-羰基-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-3-基)乙炔基)-N-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基)苯基)吡啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)吡啶酰胺；
5-((6-(1-(2,5-二氟苯基)-2-羰基-2-(噻唑-2-氨基)乙基)-5-羰基-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-3-基)乙炔基-N-(1-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)吡啶酰胺；
2-(3-(4-(4-(2-(4-(4-((2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]哌啶-6-基)-2-苯基-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(3-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-2-苯基-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(3-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]哌啶-6-基)-2-(3-氟苯基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(2,5-二氟苯基)-2-(3-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(3-(4-(1-(2-(4-(4-((2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]哌啶-6-基)-2-苯基-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(3-(4-(1-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-2-苯基-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(3-(4-(4-(2-(4-(4-((2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]哌啶-6-基)-2-苯基-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(3-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-2-苯基-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(3-(6-(4-(2-(4-(4-((2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]哌啶-6-基)-2-(3-氟代苯基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
2-(3-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-5-氧代-5,7-二氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-2-(5-氟-2-羟基苯基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(1-((2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,3-二酮异吲哚啉-4-基)氨基乙酰基)哌啶-4-基)-5-((5-氧代-6-(2-氧代-1-苯基-2-(噻唑-2-基氨基)乙基)-6,7-二氢-5H-吡咯[3,4-b]吡啶-3-基)乙炔基)吡啶酰胺。
4.根据权利要求1～3任一项所述的双功能化合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物选自用于调节突变型EGFR蛋白含量与功能的药物。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物为突变型EGFR的降解剂。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物治疗的疾病选自癌症，所述癌症选自肺癌、肾细胞癌、皮肤癌、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤或头颈癌中的至少一种。
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