CN115160120B - 一种多烷氧基芳香酮的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种多烷氧基芳香酮的合成方法。该合成方法包括：步骤S1，在氮气或惰性气氛下，以多烷氧基取代的芳香烃为原料，利用三甲基氯硅烷在多烷氧基取代的芳香烃的邻位引入三甲基硅基，得到第一中间化合物；步骤S2，以第一中间化合物为原料进行卤代反应，得到第二中间化合物；步骤S3，在氮气或惰性气氛下，以第二中间化合物为原料进行乙酰化反应，得到多烷氧基芳香酮；多烷氧基取代的芳香烃通式为第一中间化合物的通式为第二中间化合物的通式为多烷氧基芳香酮的通式为其中，R选自C₁～C₅的烷基、C₁～C₅的亚烷基。本申请可以解决使用傅克酰基化反应的位置选择性差的问题，高效合成邻位乙酰基化的多烷氧基芳香酮。

Description

一种多烷氧基芳香酮的合成方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种多烷氧基芳香酮的合成方法。

背景技术

多烷氧基芳香酮是一种在抗肿瘤药物、神经系统类药物和消炎药中普遍存在的一种结构单元。4-溴-2,3-二甲氧基苯乙酮属于多烷氧基芳香酮衍生物，是药物合成的关键中间体，可用于多种相关医药产品和天然产物的合成，例如其类似物(结构如式I所示)被用于一类治疗心血管疾病的Rho激酶抑制剂5-苄基异喹啉衍生物的化学合成。

制备4-溴-2,3-二甲氧基苯乙酮涉及的主要技术是酮羰基的构建，目前大多采用酸性条件下的傅克酰基化反应来引入羰基。对于多烷氧基取代的芳香烃的底物，这种方法通常存在位置选择性差、产率低，分离纯化困难的问题。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种多烷氧基芳香酮的合成方法，以解决现有技术中使用傅克酰基化反应合成多烷氧基芳香酮的方法选择性差的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种多烷氧基芳香酮的合成方法，该合成方法包括：步骤S1，在氮气或惰性气氛下，以多烷氧基取代的芳香烃为原料，利用三甲基氯硅烷在多烷氧基取代的芳香烃的邻位引入三甲基硅基，得到第一中间化合物；步骤S2，以第一中间化合物为原料进行卤代反应，得到第二中间化合物；步骤S3，在氮气或惰性气氛下，以第二中间化合物为原料进行乙酰化反应，得到多烷氧基芳香酮；多烷氧基取代的芳香烃通式为第一中间化合物的通式为第二中间化合物的通式为多烷氧基芳香酮的通式为其中，R选自C₁～C₅的烷基、C₁～C₅的亚烷基。

进一步地，R为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、亚乙基中的一种或多种；优选R为甲基。

进一步地，步骤S1包括：在氮气或惰性气氛，0℃～5℃的温度下，将多烷氧基取代的芳香烃、三甲基氯硅烷、络合剂、第一有机溶剂和正丁基锂的正己烷溶液混合，得到第一混合溶液，将第一混合溶液在室温下进行分散，得到第一中间化合物。

进一步地，多烷氧基取代的芳香烃、三甲基氯硅烷、络合剂的摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～1.5；优选络合剂为四甲基乙二胺；优选正丁基锂的正己烷溶液的浓度为1～4M，优选分散的时间为1～2h；优选第一有机溶剂为乙醚和/或四氢呋喃。

进一步地，步骤S2包括：在0℃～5℃的温度下，将第一中间化合物、第二有机溶剂、正丁基锂的正己烷溶液混合，得到第二混合溶液，优选将第二混合溶液在室温下搅拌1～2h；将第二混合溶液降温至-60～-70℃，加入卤素单质并进行卤代反应，得到第二中间化合物；优选正丁基锂的正己烷溶液的浓度为1～4M；优选第二有机溶剂为乙醚和/或四氢呋喃。

进一步地，卤素单质和第一中间化合物的摩尔比为1.1～1.6：1；优选卤素单质为液溴和/或单质碘；优选卤代反应的温度为-30～-50℃。

进一步地，步骤S3包括：在氮气或惰性气氛，0℃～5℃的温度下，将第三有机溶剂、路易斯酸、酰化试剂混合，得到第三混合溶液；将第三混合溶液降温至-20℃～-30℃，加入第二中间化合物的二氯甲烷溶液并进行乙酰化反应，得到多烷氧基芳香酮。

进一步地，第三有机溶剂为1,2-二氯乙烷，优选乙酰化反应的时间为2～3h。

进一步地，路易斯酸、酰化试剂的摩尔比为1.1～1.3:1.2～1.4；优选第二中间化合物的二氯甲烷溶液的浓度为0.2～1.0M；优选路易斯酸为氯化铝，优选酰化试剂为乙酰氯。

进一步地，合成方法还包括多烷氧基取代的芳香烃的制备方法：在氮气或惰性气氛下，将酚类芳香族化合物、RX、第四有机溶剂和碱性物质混合，得到多烷氧基取代的芳香烃；优选酚类芳香族化合物为邻苯二酚，优选RX为碘甲烷、碘乙烷、溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷、溴戊烷、1,2-二溴乙烷中的一种或多种；优选第四有机溶剂为DMF、丙酮、乙腈中的一种或多种；优选碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或多种。

应用本发明的技术方案，先在多烷氧基取代芳香烃的邻位引入三甲基硅基，再进行乙酰化反应取代三甲基硅基，利用三甲基硅基的定位效应，将三甲基硅基原位转化成酮羰基，减少异构体的产生，从而简化分离，有效解决现有技术中使用傅克酰基化反应的位置选择性差的问题，并高效合成邻位乙酰基化的多烷氧基芳香酮。并且本申请中的合成方法条件温和，无高温高压，能耗小，安全可靠。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。

如背景技术所分析的，现有技术中使用傅克酰基化反应合成多烷氧基芳香酮的方法存在位置选择性差的问题，同时，傅克酰基化会产生位置异构体，因为异构体与产品极性一致或接近，所以存在异构体分离困难的问题。为了解决这些问题，本申请提供了一种多烷氧基芳香酮的合成方法。

在本申请一种典型的实施方式中，提供了一种多烷氧基芳香酮的合成方法，该合成方法包括：步骤S1，在氮气或惰性气氛下，以多烷氧基取代的芳香烃为原料，利用三甲基氯硅烷在多烷氧基取代的芳香烃的邻位引入三甲基硅基，得到第一中间化合物；步骤S2，以第一中间化合物为原料进行卤代反应，得到第二中间化合物；步骤S3，在氮气或惰性气氛下，以第二中间化合物为原料进行乙酰化反应，得到多烷氧基芳香酮。多烷氧基取代的芳香烃通式为第一中间化合物的通式为第二中间化合物的通式为多烷氧基芳香酮的通式为其中，R选自C₁～C₅的烷基、C₁～C₅的亚烷基。

本申请先在多烷氧基取代芳香烃的邻位引入三甲基硅基，再进行乙酰化反应取代三甲基硅基，利用三甲基硅基的定位效应，将三甲基硅基原位转化成酮羰基，减少异构体的产生，从而简化分离，有效解决现有技术中使用傅克酰基化反应的位置选择性差的问题，并高效合成邻位乙酰基化的多烷氧基芳香酮。并且本申请中的合成方法条件温和，无高温高压，能耗小，安全可靠。

本申请的合成方法底物适用性好，适用于多种多烷氧基芳香酮的制备，在一些实施例中，R为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、亚乙基中的一种或多种；更优选R为甲基。本发明所提供的合成路线更适用于4-溴-2,3-二甲氧基苯乙酮的合成，由于底物的特殊性，上述第一种间化合物和第二中间化合物的制备过程中均能够达到更高的选择性、更高的收率，且反应工艺条件更为温和可控。

在一些实施例中，步骤S1包括：在氮气或惰性气氛，0℃～5℃的温度下(比如0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃)，将多烷氧基取代的芳香烃、三甲基氯硅烷、络合剂、第一有机溶剂和n-BuLi的正己烷溶液混合，得到第一混合溶液，将第一混合溶液在室温下(20～30℃)进行分散，得到第一中间化合物。在上述温度条件及反应体系中进行，反应过程更为稳定高效，目标中间产物的选择性和产率更高。

为了控制在多烷氧基取代的芳香烃邻位引入三甲基硅基并避免在其他位点引入三甲基硅基，控制多烷氧基取代的芳香烃、三甲基氯硅烷、络合剂的摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～1.5，例如控制多烷氧基取代的芳香烃、三甲基氯硅烷、络合剂的摩尔比为1:1.3:1.3；优选催化剂为四甲基乙二胺；优选n-BuLi的正己烷溶液的浓度为1～4M，例如n-BuLi的正己烷溶液的浓度为2.5M，优选分散的时间为1～2h；优选第一有机溶剂为乙醚和/或四氢呋喃。

本申请中的卤代反应步骤可以参考现有技术中常用的步骤。在一些实施例中，步骤S2包括：在0℃～5℃的温度下(比如0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃)，将第一中间化合物、第二有机溶剂、n-BuLi的正己烷溶液混合，得到第二混合溶液，优选将第二混合溶液在室温下搅拌1～2h；将第二混合溶液降温至-60～-70℃(比如-60℃、-65℃、-70℃)，加入卤素单质并进行卤代反应，得到第二中间化合物；优选n-BuLi的正己烷溶液的浓度为1～4M(比如2.5M)；优选第二有机溶剂为乙醚和/或四氢呋喃。通过甲氧基的定位效应，促使卤代反应在硅基的对位发生。同时通过较低的反应温度，保证产品在过量溴单质存在的情况下依然稳定存在，尽可能减少副反应。本申请的反应温度较为重要，在室温下得到第二混合溶液，可以保证攫氢的完全，在低温条件下加入卤素单质并进行卤代反应，可以保证产物的稳定存在。

为了进一步提高卤代反应的效率并避免卤代反应不充分，在一些实施例中，卤素单质和第一中间化合物的摩尔比为1.1～1.6:1，例如卤素单质和第一中间化合物的摩尔比为1.5:1；优选卤素单质为液溴和/或单质碘；优选卤代反应的温度为-30～-50℃(比如-30℃、-35℃、-40℃、-45℃、-50℃)。卤素单质和第一中间化合物的摩尔比过高会导致产物中的硅基脱落，过低会导致卤代反应不完全。

本申请中的乙酰化反应条件可以参考现有技术中常用的条件。为了提高乙酰化反应的效率，在一些实施例中，步骤S3包括：在氮气或惰性气氛，0℃～5℃的温度下(比如0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃)，将第三有机溶剂、路易斯酸、酰化试剂混合，得到第三混合溶液；将第三混合溶液降温至-20℃～-30℃(比如-20℃、-25℃、-30℃)，加入第二中间化合物的二氯甲烷溶液并进行乙酰化反应，得到多烷氧基芳香酮；优选第三有机溶剂为1,2-二氯乙烷，优选乙酰化反应的时间为2～3h。本申请的乙酰化反应条件温和，在此条件下的乙酰化反应得到的产物收率也较高。

为了进一步提高乙酰化反应的效率并避免副反应发生，在一些实施例中，路易斯酸、酰化试剂的摩尔比为1.1～1.3:1.2～1.4，例如路易斯酸、酰化试剂的摩尔比为1.2:1.3；优选第二中间化合物的二氯甲烷溶液的浓度为0.2～1M。

本申请对路易斯酸和酰化试剂的种类没有特别的限制，在一些实施例中，优选路易斯酸为氯化铝，优选酰化试剂为乙酰氯。本申请中多烷氧基取代的芳香烃可以参考现有技术中的合成方法。在一些实施例中，合成方法还包括多烷氧基取代的芳香烃的制备方法：在氮气或惰性气氛下，将酚类芳香族化合物、RX、第四有机溶剂和碱性物质混合，得到多烷氧基取代的芳香烃；优选酚类芳香族化合物为邻苯二酚，优选RX为碘甲烷、碘乙烷、溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷、溴戊烷、1,2-二溴乙烷中的一种或多种；优选第四有机溶剂为DMF、丙酮、乙腈中的一种或多种；优选碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或多种。

以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。

实施例1

反应方程式如下：

第一步：邻苯二甲醚的制备

氮气保护下，250mL三口瓶中加邻苯二酚(10g,1.0eq)，DMF(100mL)搅拌溶解，体系为深黄色澄清溶液，冰浴冷却，缓慢加入碳酸钾(31.0g,2.5eq)，体系由黄色变为深灰色。加完搅拌20min，滴加碘甲烷(38.4g,3.0eq)。滴加完毕，撤去冰水，恢复至20～25℃反应过夜。

将体系倒入500mL水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗除去DMF。无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得浅棕色液体11g，收率93.7％。

GCMS 138.05(M)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.98-6.94(m,1H),6.93(d,J＝3.8Hz,1H),6.90(d,J＝3.8Hz,1H),6.89-6.85(m,1H),3.74(s,6H)。

第二步：3-三甲基硅-邻苯二甲醚的制备

氮气保护下，向1000mL三口瓶中加入邻苯二甲醚(20g,1.0eq)与乙醚(200mL)。冰水冷却下加入TMEDA(22.0g,1.3eq)，然后滴加n-BuLi的Hexane溶液(2.5M，75.4mL,1.3eq)，加完升温至20～25℃搅拌1h。冰水冷却下滴加三甲基氯硅烷(20.5g,1.3eq)，0～5℃搅拌30min。升温至20～25℃搅拌1h，TLC监测反应完全。

将体系缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得棕色液体29.6g，收率96.5％。

GCMS 176.20(M)

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.11-6.99(m,2H),6.90-6.85(m,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),0.23(s,9H)。

第三步：1-溴-4-三甲基硅-邻苯二甲醚的制备

向50mL三口瓶中加入3-三甲基硅-邻苯二甲醚(1g,1.0eq)和乙醚(10mL)。冰水冷却下滴加2.5M n-BuLi的Hexane溶液(2.9mL,1.5eq)，加完升至室温搅拌1h。降温至-70℃，滴加液溴(1.15g,1.5eq)。加完升温至-40℃搅拌，TLC监测反应完全。

将体系倒入饱和亚硫酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和NaCl水溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得到粗品1.0g淡红色液体。柱层析纯化得无色液体650mg。收率56.8％，主要原因是原料有剩余。

GCMS(M)288.10,290.10

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(d,J＝7.9Hz,1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H),0.25(s,9H)。

第四步：4-溴-2,3-二甲氧基苯乙酮的制备

氮气保护下，向50mL三口瓶中加入1,2-二氯乙烷(10mL)，冰水冷却下依次加入氯化铝(560mg,1.2eq)和乙酰氯(360mg,1.3eq)。降温至-20℃，滴加1-溴-4-三甲基硅-邻苯二甲醚的1,2-二氯乙烷溶液(1.0g，1.0eq，10mL 1,2-二氯乙烷)，加完搅拌2h，TLC显示原料反应完全。

将体系倒入碳酸纳水溶液中，加入二氯甲烷分液，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得粗品1g。柱层析得无色液体400mg。收率44.8％，主要是由于反应中有一些硅基脱落的副产物生成，还有少量乙酰基在其他位置形成副产物。

GC-MS:258.1,260.10

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.82(s,3H),2.56(s,3H)。

从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：先在多烷氧基取代芳香烃的邻位引入三甲基硅基，再进行乙酰化反应取代三甲基硅基，利用三甲基硅基的定位效应，将三甲基硅基原位转化成酮羰基，减少异构体的产生，从而简化分离，有效解决现有技术中使用傅克酰基化反应的位置选择性差的问题，并高效合成邻位乙酰基化的多烷氧基芳香酮。并且本申请中的合成方法条件温和，无高温高压，能耗小，安全可靠。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (19)

1.一种多烷氧基芳香酮的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括：

步骤S1，在氮气气氛，0℃~5℃的温度下，将多烷氧基取代的芳香烃、三甲基氯硅烷、络合剂、第一有机溶剂和正丁基锂的正己烷溶液混合，得到第一混合溶液，将所述第一混合溶液在室温下进行分散，得到第一中间化合物；

步骤S2，以所述第一中间化合物为原料进行卤代反应，得到第二中间化合物；具体地，在0℃~5℃的温度下，将所述第一中间化合物、第二有机溶剂、正丁基锂的正己烷溶液混合，得到第二混合溶液；将所述第二混合溶液降温至-60~-70℃，加入卤素单质并进行卤代反应，得到所述第二中间化合物；所述卤素单质和所述第一中间化合物的摩尔比为1.1~1.6：1；所述卤素单质为液溴；所述卤代反应的温度为-30~-50℃；

步骤S3，在氮气气氛下，以所述第二中间化合物为原料进行乙酰化反应，得到所述多烷氧基芳香酮；

所述多烷氧基取代的芳香烃通式为，所述第一中间化合物的通式为，所述第二中间化合物的通式为，所述多烷氧基芳香酮的通式为，其中，所述R选自C₁~C₅的烷基；

所述络合剂为四甲基乙二胺，所述分散的时间为1~2h。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述R为甲基。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述多烷氧基取代的芳香烃、所述三甲基氯硅烷、所述络合剂的摩尔比为1:1.0~1.5:1.0~1.5。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述正丁基锂的正己烷溶液的浓度为1~4M。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为乙醚和/或四氢呋喃。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，将所述第二混合溶液在室温下搅拌1~2h。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述正丁基锂的正己烷溶液的浓度为1~4M。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为乙醚和/或四氢呋喃。

10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤S3包括：

在氮气气氛，0℃~5℃的温度下，将第三有机溶剂、路易斯酸、酰化试剂混合，得到第三混合溶液；

将所述第三混合溶液降温至-20℃~-30℃，加入所述第二中间化合物的二氯甲烷溶液并进行乙酰化反应，得到所述多烷氧基芳香酮。

11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述第三有机溶剂为1,2-二氯乙烷。

12.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述乙酰化反应的时间为2~3h。

13.根据权利要求10至12任一项所述的合成方法，其特征在于，所述路易斯酸、所述酰化试剂的摩尔比为1.1~1.3:1.2~1.4。

14.根据权利要求10至12任一项所述的合成方法，其特征在于，所述第二中间化合物的二氯甲烷溶液的浓度为0.2~1.0M。

15.根据权利要求10至12任一项所述的合成方法，其特征在于，所述路易斯酸为氯化铝。

16.根据权利要求10至12任一项所述的合成方法，其特征在于，所述酰化试剂为乙酰氯。

17.根据权利要求1至12中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法还包括多烷氧基取代的芳香烃的制备方法：

在氮气气氛下，将酚类芳香族化合物、RX、第四有机溶剂和碱性物质混合，得到所述多烷氧基取代的芳香烃；

其中，所述酚类芳香族化合物为邻苯二酚，所述RX为碘甲烷、碘乙烷、溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷、溴戊烷、1,2-二溴乙烷中的一种或多种。

18.根据权利要求17所述的合成方法，其特征在于，所述第四有机溶剂为DMF、丙酮、乙腈中的一种或多种。

19.根据权利要求17所述的合成方法，其特征在于，所述碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或多种。