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CN115151204A - 用于打开组织的系统和方法 - Google Patents

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CN115151204A
CN115151204A CN202080090102.0A CN202080090102A CN115151204A CN 115151204 A CN115151204 A CN 115151204A CN 202080090102 A CN202080090102 A CN 202080090102A CN 115151204 A CN115151204 A CN 115151204A
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cavitation
target tissue
transducer
fus
skull
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CN202080090102.0A
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艾丽莎·E·科诺法古
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Columbia University in the City of New York
Original Assignee
Columbia University in the City of New York
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Abstract

本主题涉及用于打开靶组织的技术。所公开的系统可包括配置成定位和/或监视靶组织的导航引导装置、用于利用聚焦超声(FUS)刺激靶组织的单元式换能器，以及配置成确定空化模式的处理器。该导航引导装置可包括空化检测器和臂。该单元式换能器可附接到该臂，并且配置成以预定参数诱导FUS打开靶组织。

Description

用于打开组织的系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2019年10月23日提交的美国临时专利申请第62/925,094号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
拨款信息
本发明是在美国国立卫生研究院授予的拨款号R01-EB009041和R01-AG038961的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。
背景技术
聚焦超声(FUS)可以是一种用于碎石术、肿瘤消融、神经调节和原发性震颤治疗的非侵入性和非电离治疗技术。微泡可用作超声成像中的造影剂和超声治疗中的压力介质，以将药物输送到细胞、肿瘤或组织中。
某些FUS技术可以用于非侵入性和可逆地打开血脑屏障(BBB)。FUS介导的BBB打开可以在啮齿动物的非人类的灵长类动物的动物模型中进行。例如，通过将装置固定在颅骨内并经由经皮针连接到外部电源，已对受试人进行了某些临床试验。某些技术涉及通过嵌入MRI孔内的半球形阵列生成FUS。这种多元件阵列可以被配置为基于受治疗受试者的计算机断层扫描(CT)扫描同时进行治疗监视和规划。然而，这些技术会能很复杂，并且需要额外的医疗设备(例如CT和MRI)来诱导FUS和监视。此外，某些FUS技术会导致某些类型的组织损伤而无法提供安全长期的治疗。
因此，需要一种能够用于以改善的安全性和效率打开组织的简单FUS技术。
发明内容
所公开的主题提供了用于打开靶组织的技术。所公开的主题提供了用于利用聚焦超声(FUS)打开靶组织的系统和方法。
在某些实施例中，所公开的系统可包括导航引导装置、单元式换能器(single-element transducer)和处理器。在非限制性的实施例中，该导航引导装置可被配置成定位和/或监视靶组织。在一些实施例中，该单元式换能器可配置成以预定参数诱导FUS打开靶组织。在非限制性的实施例中，该处理器可配置成确定空化模式。
在某些实施例中，导航引导可包括空化检测器和臂。空化检测器可配置成捕获空化信号。空化信号可以是空化幅度、空化持续时间和/或微泡速度。在非限制性的实施例中，空化检测器可配置成检测微泡空化。在一些实施例中，臂可配置成具有4个自由度并且由控制器进行控制。在非限制性的实施例中，导航引导装置可以是基于图像的导航器装置。
在某些实施例中，单元式换能器可连接到函数发生器以预定参数诱导FUS。打开靶组织的预定参数可以选自由中心频率、外径、内径、曲率半径及其组合组成的组。在非限制性的实施例中，中心频率可以从约0.2MHz到约0.35MHz。在一些实施例中，外径从约60mm到约110mm。在非限制性的实施例中，曲率半径可以从约70mm到约110mm。内径可以是约44mm。在某些实施例中，单元式换能器可连接到导航引导装置的臂。
在某些实施例中，处理器可以配置成确定空化模式。处理器可配置成基于空化信号确定稳定空化剂量(SCD)和惯性空化剂量(ICD)。在非限制性的实施例中，处理器可配置成通过数值模拟来确定预定参数的值。
在某些实施例中，靶组织可包括皮层脑结构、皮层下脑结构或其组合。
在某些实施例中，所公开的主题提供了一种用于打开靶组织的方法。该方法可包括使用导航引导装置定位靶组织、将微泡给予到靶组织中以及使用单元式换能器应用FUS。在非限制性的实施例中，导航引导装置包括空化检测器和臂。在一些实施例中，单元式换能器可以以预定参数诱导FUS打开靶组织。预定参数可以是中心频率、外径、内径、曲率半径及其组合。
在某些实施例中，该方法还可包括使用空化检测器获得空化信号。空化信号可以是空化幅度、空化持续时间和/或微泡速度。
在某些实施例中，该方法还可包括通过基于空化信号计算稳定空化剂量(SCD)和惯性空化剂量(ICD)来确定空化模式。
在某些实施例中，该方法还可包括通过执行数值模拟来确定预定参数。
下面将进一步描述所公开的主题。
附图说明
图1提供了根据所公开主题的示例性系统的照片。
图2提供了根据所公开主题的、示出利用不同单元式换能器(从上到下)的超声传播的示例性数值模拟的图像。
图3提供了根据所公开主题的、示出利用聚焦超声换能器的靶向人类颅骨内的可变深度的结构的超声传播的示例性数值模拟的图像。
图4提供了根据所公开主题的、示出人类颅骨内的模拟压力场的横向(顶部)和轴向(底部)分布的图表。
图5A-图5C提供了示出模拟的人类颅骨诱导的焦点畸变的图表。图5A示出了由人类颅骨的存在引起的半峰全宽(FHWM)变化的图表。图5B提供了示出沿轴向和横向维度的模拟的焦移的图表。图5C提供了示出横向和轴向维度上的平均焦移的图表。
图6A-图6E提供了示出人类颅骨引起的焦点畸变的图示和图表。图6A提供了示出使用水听器测量焦点畸变的示例性系统的图示。在(图6B和图6C-左侧)自由场中以及(图6B和图6C-右侧)利用人类颅骨碎片，可以进行光栅扫描来测量聚焦体积(focal volume)。图6D提供了示出半峰全宽变化的图表。图6E提供了示出沿着横向和轴向维度的焦移的图表。
图7A-图7D提供了示出穿过人类颅骨的无源空化检测的图示和图表。图7A提供了示出用于无源空化检测的示例性体外系统的图示。图7B提供了示出针对自由场中的为0.4(左)、0.6(中)和0.8(右)的机械指数(MI)的对照和微泡声发射的光谱的图表。图7C提供了示出穿过人类颅骨的对照和微泡声发射的光谱的图表。图7D提供了如下图表，其示出了在0.4(左)、0.6(中)和0.8(右)的MI下针对对照和微泡的在自由场中并穿过人类颅骨的空化水平。
图8提供了示出在0.4、0.6和0.8的机械指数(MI)下使用聚焦超声换能器并使用临床相关超声参数(中心频率：0.25MHz，脉冲长度：2500个周期或10ms，脉冲重复频率：2Hz，占空比：2％，总持续时间：2分钟)的颅骨加热的图表。
图9提供了示出非人灵长类动物(NHP)模型中的血脑屏障(BBB)的打开的图像。
图10A-图10I提供了示出体内无源空化检测测量的图表。图10A示出了微泡注射前非人灵长类动物(NHP)1的光谱幅度。图10B示出了微泡注射后NHP 1的光谱幅度。图10C示出了NHP 1的整个治疗过程的光谱图。图10D示出了微泡注射前非人灵长类动物(NHP)2的光谱幅度。图10E示出了微泡注射后NHP 2的光谱幅度。图10F示出了NHP 2的整个治疗过程的光谱图。图10G示出了NHP 1(g)的稳定谐波空化水平。图10H示出了NHP 2的稳定谐波空化水平。图10I示出了在微泡给药后(t>15s)NHP 1(实心条)和NHP 2(图案条)在聚焦超声治疗期间的平均稳定谐波、稳定超谐波和惯性空化剂量。
应当理解，前述发明内容和以下具体实施方式都是示例性的并且旨在提供对所公开主题的进一步解释。
具体实施方式
所公开的主题提供了打开靶组织的技术。所公开的主题提供了用于使用聚焦超声(FUS)打开靶组织的系统和方法。所公开的主题提供了某些FUS参数，这些参数可以改善超声波束的衰减和畸变，并且适用于人类。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。如有冲突，以本文件(包括定义)为准。下面描述了某些方法和材料，尽管与本文描述的那些相似或等效的方法和材料可以用于当前公开的主题的实践或测试。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献以其整体通过引用方式并入。本文所公开的材料、方法和示例仅是说明性的而不是限制性的。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“具有”、“有”、“能够”、“含有”及其变体旨在成为不排除其他行为或结构的开放式过渡短语、术语或单词。单数形式“一个”、“一”和“该”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。本公开还考虑了包含、由以及本质上由本公开所示的实施例或元件组成的其他实施例，无论是否明确阐述。
如本文所用，术语“约”或“大约”是指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，这将部分取决于如何测量或确定该值，即，测量系统的局限性。例如，根据本领域的实践，“约”可以表示在3个或超过3个标准差内。可选地，“约”可表示给定值的至多20％、至多10％、至多5％和至多1％的范围。可选地，特别是关于生物系统或处理，该术语可以表示一个值的数量级、5倍和2倍以内。
如本文所用，“医治”或“治疗”是指抑制疾病或障碍的进展，或延迟疾病或障碍的发作，无论是物理上(例如，可识别症状的稳定)，还是生理上(例如，物理参数的稳定)，或两者兼而有之。如本文所用，术语“医治”、“治疗”等是指获得期望的药理学和/或生理学效果。就完全或部分预防疾病或状况或其症状而言，该效果可以是预防性的，和/或就疾病或障碍的部分或完全治愈和/或归因于该疾病或障碍的副作用而言，该效果可以是治疗性的。如本文所用，“医治”涵盖对动物或哺乳动物(诸如人类)的疾病或障碍的任何治疗，并包括：降低因疾病而死亡的风险；防止疾病或障碍在可能易患该疾病但尚未被诊断为患有该疾病的受试者中发生；抑制疾病或障碍，即，阻止其发展(例如，降低疾病进展速度)；以及缓解疾病，即导致疾病消退。
如本文所用，术语“受试者”包括任何人类或非人类动物。术语“非人动物”包括但不限于所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，诸如非人灵长类动物、狗、猫、羊、马、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。在某些实施例中，该受试者是儿科患者。在某些实施例中，该受试者是成年患者。
在某些实施例中，所公开的主题提供了一种用于打开靶组织的系统。示例性系统100可包括导航引导装置和单元式换能器，以及处理器。在非限制性的实施例中，导航引导装置可包括空化检测器和臂。
在某些实施例中，单元式换能器101可配置成诱导FUS用于打开靶组织(图1)。例如，单元式换能器可产生声辐射力，并在靶组织处诱导空化。单元式换能器可连接至函数发生器102并具有预定的超声参数，以诱导空化并打开靶组织。在非限制性的实施例中，该参数可以根据靶组织或受试者进行修改或调整。
在某些实施例中，预定的超声参数可包括中心频率。中心频率可以从约20千赫(kHz)到约1兆赫(MHz)。在非限制性的实施例中，中心频率可以从约0.1MHz到约1MHz、从约0.1MHz到约0.5MHz、从约0.1MHz到约0.35MHz、从约0.2MHz到约0.35MHz或从约0.2MHz到约0.25MHz。在非限制性的实施例中，FUS刺激探针的中心频率可以是约0.2MHz、0.25MHz或0.35MHz。所公开的主题可以改善人类颅骨在某些频率范围内引起的某些畸变和衰减。
在某些实施例中，预定的超声参数可包括所公开的单元式换能器的外径、内径和曲率半径。单元式换能器的外径可以从约30毫米(mm)到约200mm、从约30mm到约150mm、从约30mm到约110mm、从约40mm到约110mm、从约50mm到约110mm、或从约60mm到约110mm。在非限制性的实施例中，单元式换能器的外径可以是约60或110mm。在一些实施例中，单元式换能器的内径可以从约10(mm)到约60mm、从约10mm到约50mm、从约20mm到约50mm，或从约30mm到约50mm。在非限制性的实施例中，单元式换能器的内径可为约44mm。在一些实施例中，曲率半径可以从约30毫米(mm)到约200mm、从约30mm到约150mm、从约30mm到约110mm、从约40mm到约110mm、从约50mm到约110mm、从约60mm到约110mm，或从约70mm到约110mm。在非限制性的实施例中，曲率半径可为约70、76或110mm。
在某些实施例中，预定的超声参数可包括机械指数、脉冲长度、脉冲重复频率、峰值负压和超声持续时间。机械指数可以从约0.1到约1.9、从约0.1到约1.5、从约0.1到约1.0、从约0.1到约0.9、从约0.1到约0.8、从约0.1到约0.7、从约0.2到约0.7、从约0.3到约0.7，或从约0.4到约0.7。在非限制性的实施例中，机械指数可为约0.4或0.8。脉冲长度可以从约0.001毫秒(ms)到约100ms、从约0.001ms到约90ms、从0.001ms到约80ms、从0.001ms到约70ms、从0.001ms到约60ms、从0.001ms到约50ms、从0.001ms到约40ms、从0.001ms到约30ms、从0.001ms到约20ms，或从0.001ms到约10ms。在非限制性的实施例中，脉冲长度可以是约10ms。脉冲长度还可以从约1个周期到约5000个周期、从约1个周期到约4000个周期、从约1个周期到约10,000个周期、从约1个周期到约5000个周期、从约1个周期到约4000个周期、从约1个周期到约3000个周期、从约1个周期到约2500个周期、从约500个周期到约2500个周期、从约1000个周期到约2500个周期、从约1500个周期到约2500个周期，或从约2000个周期到约2500个周期。在非限制性的实施例中，脉冲长度可以是约2000个周期。脉冲重复频率可以从约0.1Hz到约10kHz、从约0.1Hz到约9kHz、从约0.1Hz到约8kHz、从约0.1Hz到约7kHz、从约0.1Hz到约6kHz、从约0.1Hz到约5kHz、从约0.1Hz到约4kHz、从约0.1Hz到约3kHz，或从约0.1Hz到约2kHz。在非限制性的实施例中，脉冲重复频率可以是大约2Hz。
在某些实施例中，超声处理持续时间可以从约0.1分钟到约5分钟、从约0.1分钟到约4分钟、从约0.1分钟到约3分钟、从约0.1分钟到约2分钟、从约0.5分钟到约2分钟，或约1分钟到约2分钟。在非限制性的实施例中，超声处理持续时间可为约2分钟。
在某些实施例中，峰值负压可以从约0.1MPa到约10MPa、从约0.1MPa到约9MPa、从约0.1MPa到约8MPa、从约0.1MPa到约7MPa、从约0.1MPa到约6MPa、从约0.1MPa到约5MPa、从约0.1MPa到约4MPa、从约0.1MPa到约3MPa、从约0.1MPa到约2MPa、从约0.1MPa到约1MPa、从约0.1MPa到约0.4MPa、从约0.1MPa到约0.3MPa，或从约0.1MPa到约0.2MPa。在非限制性的实施例中，峰值负压可为约0.2MPa。
在某些实施例中，某些参数(例如，声学强度、机械指数、峰值负压)可以使用特定于受试者的数值模拟来降低。降低压力是指通过人类颅骨传播后的压力。衰减因子可以通过数值模拟来估计。
在某些实施例中，所公开的系统可包括微泡。微泡可配置成对FUS的预定脉冲作出反应并诱导空化用于打开靶组织。微泡的大小可以从约1微米到约10微米、从约1微米到约9微米、从约1微米到约8微米、从约1微米到约7微米、从约1微米到约6微米、从约1微米到约6微米、从约1微米到约5微米、从约2微米到约5微米、从约3微米到约5微米，或从约4微米到约5微米。在非限制性的实施例中，微泡的大小可以是约1.2微米、约4微米，或约5微米。在一些实施例中，微泡的剂量可以根据受试者的情况来调整。例如，应用于超声成像的微泡的临床剂量(例如，约10μl/kg)可以被注入人类受试者体内。
在某些实施例中，微泡配置成携带或包覆有活性剂。微泡可配置成携带活性剂(例如，小分子)并被声学激活。例如，携带分子的微泡可以携带或包覆有药用分子和/或造影剂和/或生物标志物和/或脂质体。药物分子和/或造影剂也可以单独定位在目标区域附近。例如，活性剂可包括单克隆抗体、神经元生长因子、化疗剂或其组合。在一些实施例中，FUS诱导的微泡空化可打开靶组织而不损害靶组织。
在某些实施例中，所公开的系统可包括导航引导装置，其可配置成定位和/或监视靶组织。导航引导装置可包括空化检测器103和臂104。在非限制性的实施例中，导航引导装置可以是基于图像的导航器装置。
在某些实施例中，空化检测器103可配置成实时检测FUS诱导的空化。在非限制性的实施例中，空化检测器可以是与单元式换能器共同对齐的无源空化检测器(PCD)。PCD可具有一定的成像参数，其可允许穿过骨骼(例如，人类颅骨)检测空化信号。例如，成像参数可包括中心频率、直径和焦深。PCD的中心频率可以从约0.1兆赫(MHz)到约10MHz、从约0.1MHz到约9MHz、从约0.1MHz到约8MHz、从约0.1MHz到约7MHz、从约0.1MHz到约6MHz、从约0.1MHz到约5MHz、从约0.1MHz到约4MHz、从约0.1MHz到约3MHz，或从约0.1MHz到约2MHz。在非限制性的实施例中，PCD的中心频率可以是约1.5MHz。PCD的直径可以从约10毫米(mm)到约60mm、从约10mm到约50mm、从约10mm到约40mm、从约20mm到约40mm，或从约30mm到约40mm。在非限制性的实施例中，PCD的直径可以是约32mm。PCD的焦深可以从约30毫米(mm)到约200mm、从约30mm到约150mm、从约40mm到约150mm、从约50mm到约150mm，或从约100mm到约150mm。在非限制性的实施例中，PCD的焦深可以是约114mm。
在某些实施例中，PCD可检测空化信号以确定空化的类型/模式。例如，PCD可检测谐波峰、超谐波峰、宽带发射、空化幅度、空化持续时间和微泡速度，以识别稳定或惯性空化。在稳定空化中，微泡在几个周期内随着声压稀疏和压缩而膨胀和收缩，而这种作用可通过扩张和收缩导致血管直径的位移。在惯性空化中，气泡可膨胀到比其平衡半径大几倍并随后由于周围介质的惯性而崩溃，因此也诱导血管生理学的潜在改变。PCD可检测空化信号，这些信号可用于计算稳定谐波、稳定超谐波和惯性空化水平。
在某些实施例中，导航引导装置包括臂104。在非限制性的实施例中，与空化检测器103共同对齐的单元式换能器101可附接到手臂104。该臂可以是具有4个自由度的机器人臂。机器人臂的运动可由控制器105(例如，操纵杆)进行控制。
在某些实施例中，基于图像的导航器装置可配置成对靶组织进行成像，并在应用FUS前后重建3D图像。3D皮肤头皮和大脑的重建可使聚焦体积准确地置于目标区域中。可以实时地可视化规划并实现的轨迹。
在某些实施例中，所公开的系统可进一步包括换能器追踪器106、位置传感器107、射频放大器108、便携式椅子109和显示器110。换能器和受试者追踪器可包括红外光反射球并配置成对换能器和受试者在空间中的位置进行实时监视。射频可以在应用于单元式换能器之前，对函数发生器产生的信号进行放大(例如，55-dB)。
在某些实施例中，所公开的系统可包括耦合到单元式换能器和/或导航引导装置的处理器。在非限制性的实施例中，处理器可直接耦合到探针(例如，有线连接或安装到探针中)或间接耦合到探针(例如，无线连接)。处理器可配置成执行由存储在硬盘驱动器、可移动存储介质或任何其他存储介质中的软件指定的指令。该软件可包括可以用多种语言编写的计算机代码，例如MATLAB和/或Microsoft Visual C++。另外地或可选地，处理器可以包括硬件逻辑，诸如在专用集成电路(ASIC)中实现的逻辑。处理器可配置成控制一个或多个上述系统部件。例如，并且如本文所体现的，处理器可配置成控制成像和超声刺激。另外地或可选地，处理器可配置成控制函数发生器和/或换能器的输出以向受试者提供FUS。
在某些实施例中，处理器可配置成分析检测到的空化信号并确定空化的模式。处理器可分析由空化检测器测量的空化信号。例如，处理器可通过分析由PCD检测到的谐波峰值、超谐波峰值、宽带发射、空化幅度、空化持续时间和微泡速度信号来计算稳定谐波、稳定超谐波和惯性空化水平。空化剂量可计算为整个治疗期间的空化水平的总和。稳定空化剂量可量化稳定和反复空化的幅度，而惯性空化剂量可量化瞬时惯性空化的幅度。稳定空化与惯性空化的相对权重可以成为超声治疗的安全决定因素。
在某些实施例中，处理器可配置成执行数值模拟以确定超声参数以打开靶组织。数值模拟可用于模拟换能器的预定参数对超声传播的影响。例如，处理器可以对超声波在人类颅骨中的传播进行数值模拟以测试不同的换能器特性。在非限制性的实施例中，处理器可以通过数值模拟确认靶组织内(例如，颅骨内)的焦深和孔径大小(例如，f数)之间的权衡。处理器还可以确定允许打开靶组织扩大治疗包络的超声参数(例如，中心频率、外径和曲率半径)。在非限制性的实施例中，通过数值模拟确定的超声参数可用于对准人脑的皮质和皮质下区域。例如，数值模拟可以在Matlab中使用k-Wave工具箱执行，该工具箱基于伪谱k-空间方法来确定异质介质中的复杂声波场。在一些实施例中，给定受试者的CT或MRI扫描，可以逐个患者进行数值模拟，以得出在定义的目标和轨迹处的近似衰减因子。
在某些实施例中，靶组织可以是任何组织。例如，靶组织可以是神经、大脑、心脏、肌肉、肌腱、韧带、皮肤、血管，或其组合。在非限制性的实施例中，靶组织可以是大脑的皮质和或皮质下区域。
在某些实施例中，所公开的主题提供了一种用于打开靶组织的方法。示例性方法可包括使用导航引导装置定位靶组织，将微泡注入到靶组织中，并使用单元式换能器来应用FUS。在非限制性的实施例中，导航引导装置可包括空化检测器和臂。单元式换能器可与空化检测器共同对齐并附接到臂上。单元式换能器可具有预定的超声参数以打开靶组织。该预定参数可选自由中心频率、外径、内径、曲率半径及其组合组成的组。在非限制性的实施例中，预定参数可以基于靶组织或受试者进行调整。
在某些实施例中，该方法可进一步包括使用空化检测器获得空化信号。在非限制性的实施例中，空化信号可选自由谐波峰、超谐波峰、宽带发射、空化幅度、空化持续时间和微泡速度信号组成的组。
在某些实施例中，该方法可进一步包括通过基于空化信号计算稳定空化剂量(SDCh)、稳定超谐波(SDCu)和惯性空化剂量(ICD)来确定空化模式。例如，SDCh、SDCu和ICD可由处理器进行计算以确定空化模式。
在某些实施例中，该方法可进一步包括通过执行数值模拟来确定用于打开靶组织的预定超声参数。例如，处理器可以对穿过人类颅骨的超声波传播进行数值模拟以测试不同的换能器特性。所确定的超声参数(例如，中心频率、外径和曲率半径)可以使靶组织打开，如此扩大治疗包络。在非限制性的实施例中，通过数值模拟确定的超声参数可用于对准人脑的皮质和皮质下区域。
在某些实施例中，所公开的技术可提供用于在无需在线MRI引导的情况下打开靶组织的系统和方法。所公开的技术可以在临床相关的超声暴露下打开靶组织(诸如，血脑屏障)。所提出的FUS系统由于其快速应用、低成本和便携性而可以提供非侵入性的FUS介导的治疗。
实例
实例1：使用神经导航引导的单元式聚焦超声换能器进行无创血脑屏障打开的临床系统。
数值模拟：使用k-Wave声学工具箱在两个维度上对穿过人类颅骨的超声波传播进行数值模拟，以评估不同的换能器特性。对人类颅骨内的焦深和孔径大小(即，f数)之间的权衡进行测试。所公开的主题可用于确定中心频率、外径和曲率半径，以能够对准人脑的皮质和皮质下区域，从而扩大治疗包络。对基于市售低频型号(换能器1：Sonic Concepts H-149，换能器2：Sonic Concepts H-209)和定制设计的换能器(换能器3)确定的三种不同的换能器配置(表1)进行了测试。
Figure BDA0003710523390000121
标1.在数值模拟中使用的换能器参数
市售型号H-149和H-209分别被选为小f数和大f数的示例(0.64对比1.27)。定制设计的换能器(例如，外径：110毫米，曲率半径：110毫米，f数：1)经过不同设计的多次迭代，重点是外径(例如，搜索空间：60–140mm)和曲率半径(例如，搜索空间：70–120mm)，而进行了优化。为了允许插入PCD换能器或接收超声阵列，在所有换能器设计中都应用了直径为44mm的内部间隙。
来自癌症成像档案的人类CT颅骨DICOM文件用作模拟的输入。Hounsfield CT单位转换为声速和介质密度。大脑内的声速、介质密度和衰减系数设置为等于37℃时的水的参数(例如，分别为1524m/s、1000kg/m3和3.5×10–4dB/MHz·cm)。换能器被放置在靠近颅骨的地方，以努力使聚焦体积尽可能接近大脑正中平面，同时保持合理的曲率半径和现实的外壳尺寸(表1)。对一些轴向偏移(例如，范围：-30至+30mm)进行测试，以确定穿过不同深度的焦移的演变。在轴向偏移0mm的情况下，换能器的标称焦点位于人脑中线。进行模拟以评估不同焦深对聚焦体积畸变的影响。引入横向偏移会产生很大的入射角变化，如此显著偏离理想的90°入射角。因此，FUS换能器中心的横向位置固定在y＝0mm。不同长度的脉冲(例如，1、5、25和2500个周期)研究人类颅骨内干扰和驻波的影响。为了计算穿过人类颅骨的理论超声传输系数，通过用水代替人类颅骨，在自由场中以不同的脉冲长度重复进行模拟。模拟网格等于300×300mm，空间分辨率为1mm，而时间分辨率为143ns，总曝光次数为7000次或曝光时间为1ms。对于2500个周期的脉冲长度，模拟包括70000次或10ms，以便与用于体内BBB打开的治疗方案进行比较。在这些模拟中没有考虑剪切波。轴向(即，x)和横向(即，y)轴是相对于FUS换能器定义的，并且分别具有从左到右和从前到后的方向。
单换能器临床系统：如图1所示，开发了具有低中心频率(例如，0.25MHz)的单换能器临床系统，以减少人类颅骨引起的衰减并降低空化诱导的压力阈值。基于数值模拟，对单晶球段换能器的尺寸和特性进行了细化。然后，构建所选的单元式FUS换能器(例如，中心频率：0.25MHz)并将其附接到机械臂上。机械臂具有4个自由度和4.4kg的最大中程负载能力，并经由操纵杆进行控制。整个结构固定在轮式手推车上，使系统可移植到任何位置。
临床FUS换能器由函数发生器(3300B系列，安捷伦科技公司，美国加州圣克拉拉)通过使用临床相关参数(表2)的55分贝的射频功率放大器(A150，E&I公司，美国纽约州罗切斯特)进行驱动。
参数 值
中心频率 0.25MHz
降低的峰值负压 -0.2MPaPK
机械指数 0.4
Definity微泡剂量 10μL/kg(1×临床剂量)
脉冲长度 10ms或2500个周期
脉冲重复频率 2Hz
超声处理持续时间 2min
水脱气系统用于用脱气水填充换能器锥体，并根据超声处理的位置使锥体膨胀或收缩。反射珠被连接到换能器上，以便通过用作位置传感器和神经导航引导的红外摄像机实时跟踪其位置。使用靶心观察函数，所公开的主题以低于2mm的空间误差实现了改善的定位精度。
使用1.5-MHz无源空化检测器(PCD：例如，直径：32mm，焦深：114mm)记录微泡声发射(例如，采样频率：50MHz，捕获长度：10ms)。使用单独的换能器或仅仅使用治疗换能器，PCD提供有关聚焦体积内的空化幅度、持续时间和模式的信息。空化信号还通过多普勒效应提供有关微泡速度的间接信息，这些信息可以使用单元式(single-element)PCD或使用接收器阵列来捕获。PCD用于通过计算稳定空化剂量(SCD)和惯性空化剂量(ICD)来定义体外和体内的空化模式。通过在MATLAB中执行的快速傅里叶变换(例如，段大小：524,288个数据点)将记录的时域信号转换为频域。对三个光谱区域进行滤波，以得出相关的空化水平或每个脉冲的空化剂量，如下所示：1)谐波峰值，fh,n＝nfc,,2)超谐波峰值，fu,n＝(n-1/2)fc,3)宽带发射fb，fh,n+10kHz<fb<fu,n-10kHz并且fu,n+10kHz<fb<fh,n+1-10kHz。fc是中心频率(例如，0.25MHz)，并且n是谐波数(例如，n＝3,4,5,…10)。在对照实验中，基波和二次谐波被排除在外。
然后，稳定谐波(DSCDH)、稳定超谐波(DSDCU)和惯性空化(DICD)水平被计算为每个声脉冲的每个频率区域内检测到的信号的最大绝对快速傅立叶变换(FFT)振幅的均方根(RMS)，如下所示：
Figure BDA0003710523390000151
(1)
Figure BDA0003710523390000152
(2)
Figure BDA0003710523390000153
(3)
体内总空化剂量计算为整个FUS治疗过程中所有空化水平的总和：
Figure BDA0003710523390000154
(4)
Figure BDA0003710523390000155
(5)
Figure BDA0003710523390000156
(6)
总锥切持续时间为2分钟(T＝2分钟)。
体外表征：在水槽中表征颅骨诱导的畸变。使用胶囊水听器(例如，±3-dB频率范围：0.25–40MHz，电极孔径：200μm)在自由场中并在波束路径中使用人类颅骨碎片测量发射压力分布。在实验前将颅骨碎片浸没在水中并使用真空泵进行脱气，以减少骨头内的气体含量。以横向0.1mm和轴向1mm的空间分辨率进行焦点周围的光栅扫描。扫描的横向/竖向和轴向范围分别为10mm和60mm，并且以FUS换能器的几何焦点为中心(例如，距离换能器表面110mm)。假设波束的轴对称变形，沿横向和竖向维度的偏移被平均。对于模拟和实验，通过颅骨放置后聚焦体积的最大压力除以自由场中聚焦体积的最大压力来计算穿过人类颅骨的超声压力传输系数(以％为单位)。经颅压损失计算为100％-传输系数。为了确定穿过NHP颅骨的超声衰减，人类颅骨碎片由NHP颅骨碎片替换。人类和NHP颅骨碎片被放置在水锥的正上方并以垂直入射角放置，以模仿临床场景。预计压力分布和经颅损失对入射角和与换能器表面的距离极为敏感。测试了与治疗背外侧前额叶皮层临床相关的入射角(例如，～90°)和换能器表面-颅骨距离(例如，62mm)。在不同厚度的颅骨位置估计压力分布和损失(例如，n＝10，厚度范围：3-7.5mm，用卡尺测量的)，因为衰减取决于颅骨厚度。压力值是指降额峰值负压。
通过人类颅骨的空化检测也在水箱内进行。将0.8mm的硅弹性体管浸没并固定在临床换能器聚焦体积内的水平位置(距换能器表面120mm)。试管中装满水(用作对照)或以1.8mL/min的速率流动的Definity微泡(0.2mL微泡/L溶液)。测量是在自由场中并用波束路径中的人类颅骨碎片进行的，距离传感器表面62mm。我们测试了分别对应于0.4、0.6和0.8的MI的三个降额声压200、300和400kPa。在整个实验条件下计算空化水平(每个条件n＝10个连续脉冲)以建立PCD换能器在每个声压下检测穿过人类颅骨的空化信号的能力。
将可植入组织的T型热电偶连接到颅骨表面，以测量临床相关FUS暴露期间的加热曲线(例如，MI：0.4–0.8，占空比：2％；表2)。在较高占空比(20％，MI为0.8)下进行阳性对照超声处理，以与低占空比BBB打开方案进行比较。以100个样本/秒的采样率记录温度数据。通过从FUS暴露期间测量的值中减去FUS暴露前的温度来计算颅骨表面的温度升高(例如，n＝3)。
体内可行性：所有动物试验都经过当地机构动物护理和使用委员会的审查和批准，并符合美国国立卫生研究院动物福利指南。针对丘脑(NHP 1)和背外侧前额叶皮层(NHP2)，两只雄性成年恒河猴(如体重：8–11kg，年龄：12–20岁)接受临床FUS传感器治疗，以检查该系统在皮层和皮层下区域的性能。为了适应NHP实验，患者座椅(图1)被替换为配备有用于头部固定的立体定向装置的手术台。最初通过肌肉注射用氯胺酮(例如，10mg/kg)和阿托品(例如，0.02mg/kg)的混合物使NHP镇静。镇静后，通过隐静脉对动物进行插管和导管插入。在整个实验过程中，使用可吸入的异氟烷与氧气混合(例如，1％-2％)诱导并维持麻醉。
此处使用的超声参数(表2)与FDA批准的使用我们的系统用于阿尔茨海默病患者的超声参数相同(降额峰值负压：0.2MPa，脉冲长度：10ms，脉冲重复频率：2Hz，总超声持续时间：2min)。对于使用Definity微泡超声成像应用，MI保持在FDA批准的限值以下，以避免影响安全性。在峰值负压为0.2MPa或MI为0.4时，尝试在NHP模型中打开BBB。该MI大约比FDA批准的用于成像应用的最大MI(即，为1.9的MI)低五倍，比人类的BBB打开阈值低两倍。市售的Definity微泡以FDA批准的临床剂量用于超声成像应用(例如，10μL/kg)。在治疗开始时，通过单次注射将Definity微泡作为推注注入。
超声后约60分钟，用T1加权MRI评估血脑屏障开口(例如，3-D扰相梯度回波，TR/TE：20/1.4ms，翻转角：30°，激发次数[NEX]：2，空间分辨率：500×500μm2，层厚：1mm，无层间间隙)。在静脉内给予0.2ml/kg的钆双酰胺MRI造影剂之前和之后获得T1加权扫描，该造影剂通常对BBB是不可渗透的(例如，分子量：591.7Da)。通过比较造影前和造影后的T1扫描来量化BBB开口。使用轴向T2加权MRI评估安全性结果(例如，TR/TE：3000/80ms，翻转角：90°，NEX：3，空间分辨率：400×400μm2，层厚：2mm，无片间间隙)和磁敏感加权成像(SWI，例如，TR/TE：19/27ms；翻转角：15°，NEX：1，空间分辨率：400×400μm2；切片厚度：1mm，无片间间隙)。所有扫描均在3-T临床MRI扫描仪中进行。
BBB开口量化：在MATLAB中开发了用于BBB开口量化和分析的图形用户界面(GUI)。为了计算BBB开口量，从对比后T1扫描中减去对比前T1扫描。设定强度阈值以隔离差异图像中的BBB开口区域，并将等高线图应用于所选感兴趣区域内阈值以上的像素。针对每个冠状位MRI切片计算BBB开口轮廓的面积，并通过将所有切片中的BBB开口面积相加得出总BBB开口体积(以mm3为单位)。
统计分析：测量值以平均值±标准差表示。对N＝4个脉冲长度和N＝6个换能器轴向位置进行模拟。使用MATLAB中的双样本t检验(n＝10个脉冲)，通过比较自由场中和通过人类颅骨的对照和微泡空化水平来建立空化检测。假设P<0.05时，存在统计学显著差异。
数据-数值模拟：数值模拟显示，换能器3能够对准大脑正中面，同时保持紧密聚焦的波束而没有多个旁瓣(图2)。图2示出了利用发射可变长度(从左到右：1，5，25，2500个周期)的脉冲的不同单元式换能器(从上到下：1，2，3)的超声传播的数值模拟。换能器3能够治疗深层结构，而不会在人类颅骨内出现多个旁瓣。条形显示标准化的焦点压力(focalpressure)。每个压力剖面都自归一化到颅骨内的最大声压，以说明–3-dB的聚焦体积。压力值是指每个位置的最大瞬时压力。换能器1由于其低的f数而没有足够的曲率半径来为人类颅骨产生足够长的焦深。由于大的f数和低的外径与内径之比，换能器2产生了在振幅方面与主瓣相似的多个旁瓣。此外，由于与换能器1和3相比的更高的中心频率(例如，0.35MHz对0.2MHz和0.25MHz)，聚焦体积经受更大的畸变。在单元式换能器的情况下，与测试子集中的更低或更大的f数相比，f数为1(换能器3)更适合在人脑中的应用。
这种换能器设计允许针对浅表皮层区域和更深的皮层下区域(图3)。图3示出了超声传播的数值模拟，其中临床聚焦超声换能器针对人类颅骨内的可变深度结构。在图3中，示出了换能器轴向偏移为–30到20mm的样本(例如，当自由场中的焦点与中线重合时，偏移＝0mm)。中心频率约为0.25MHz，并且脉冲长度约为2500个周期。条形图示出了归一化的焦点压力。每个压力分布都自归一化为颅骨内的最大声压，以说明–3-dB聚焦体积。压力值是指每个位置的最大瞬时压力。通过朝向/远离颅骨表面物理移动FUS换能器，可以实现深度达80mm的治疗包络。模拟显示出焦点尺寸、压力分布和颅骨诱导的焦移取决于换能器轴向偏移和脉冲长度(图4)。图4示出了人类颅骨内模拟压力场的横向(顶部)和轴向(底部)分布。对于大于一个周期的脉冲长度，出现横向旁瓣和干涉图案。远离远侧颅骨的干涉的空间长度随着脉冲长度线性增加。换能器轴向偏移被定义为自由场焦点与模拟中心的距离(例如，x＝0mm)。颅内声压在整个轴向偏移过程中适度变化。在颅骨中心附近观察到最高压力，而在颅骨的近侧和远侧则下降高达7％。横向旁瓣的幅度随着脉冲长度的增加而增加，从1个周期时主瓣的49％增加到2500个周期时主瓣的76％。图2和图3所示的所有压力曲线均归一化至颅骨内的最大压力，并在[0.5，1]范围内进行绘制，以可视化经颅超声传播后的–3-dB聚焦体积。
大于1个周期的脉冲长度在颅骨的远端产生相长干涉和相消干涉，其中波节和波腹以半波长(例如，3mm)的间隔出现。干涉空间范围等于声脉冲的空间长度的一半(例如，对于5个周期或30mm的脉冲长度，2.5个周期或15mm)。对于2500个周期的临床相关脉冲长度，干涉分布达到平衡并延伸到整个人类颅骨的内部。在0.25MHz和130mm的颅骨尺寸下产生的驻波的理论极限是43个周期。
人类颅骨的存在导致模拟聚焦体积的畸变和空间偏移(图5)。图5示出了模拟的人类颅骨诱导的焦点畸变。图5A示出了由人类颅骨的存在引起的半峰全宽(FHWM)变化。FWHM变化首先在每个轴向偏移的脉冲长度上平均(n＝4个脉冲长度)，然后在所有深度上平均(n＝6个轴向偏移)。图5B示出了沿轴向(十字：501)和横向(框：502)维度的模拟焦移。对角点划线和平行虚线分别表示轴向和横向偏移等于零(n＝4个脉冲长度)。(c)横向和轴向维度的平均焦移(n＝6轴向偏移)。数据表示为平均值±标准偏差。在没有人类颅骨的水介质中，轴向和横向半峰全宽(FHWM)模拟为65.5×5.6mm。由于颅骨引起的畸变(n＝4个脉冲长度和n＝6个换能器位置)，沿横向和轴向维度的焦距和聚焦长度分别减少了2.7±2.4％和8.4±4.8％。焦点也向换能器负向移动(图5B)。轴向位移取决于换能器位置。有趣的是，偏离量越大，偏移量就越小。焦点离大脑中线越远，轴向偏移越小。平均而言，轴向和横向焦移分别为6.1±2.4和0.1±0.2mm(图5C)。由人类颅骨引起的压力衰减被模拟为36.1±3.4％(例如，n＝10个不同的CT切片)。
体外表征：为了证实模拟结果，在存在和不存在人类颅骨碎片的情况下，沿横向/竖向和横向/轴向维度对二维波束分布进行了详细估计(图6)。
图6示出了人类颅骨引起的焦点畸变。图6A示出了使用水听器测量焦点畸变的系统。进行光栅扫描以在(601和603)自由场中并利用(602和604)人类颅骨碎片测量聚焦体积。与几何焦点相比，压力最大值是更接近换能器的10mm。第一十字605表示自由场焦点的位置。第二十字606表示在经颅传播之后的焦点的位置。图6D示出了半峰全宽变化，图6E示出了沿横向和轴向维度的焦移。数据表示为平均值±标准偏差(n＝10次扫描，超声穿过不同厚度的颅骨段传播)。使用胶囊水听器和3-D定位系统(图6A)，沿轴向、横向和竖向尺寸测量压力分布。自由场聚焦长度和宽度为47.6×5.6mm(图6B和6C：左侧)。这些值接近制造商提供的标称焦距49×6mm。预计穿过人类颅骨的超声波传播会衰减和移动声学焦点。将颅骨碎片插入波束路径内会使压力幅度衰减44.4±1.3％并使焦点区域畸变(图6B和6C：右侧)。横向和轴向FWHM分别下降了3.3±1.5％和3.9±1.8％(图6D)。沿横向和轴向维度的实验焦移分别为0.5±0.4和2.1±1.1mm(图6E)。
无源空化检测测量证实1.5-MHz PCD换能器可以检测穿过人类颅骨的空化信号(图7)。图7示出了穿过人类颅骨的无源空化检测。图7A中示出了用于无源空化检测的示例性系统。填充有Definity微泡的0.8毫米管用作血管模拟体模。图8B示出了自由场中机械指数(MI)为0.4(左)、0.6(中)和0.8(右)的对照701和微泡702声发射的光谱。图7C示出了穿过人类颅骨的对照和微泡声发射的光谱。图7D示出了在为0.4(左)、0.6(中)和0.8(右)的MIS下，对于对照(亮条706)和微泡(暗条707)，在自由场(圆圈703)中并穿过人类颅骨(十字704，菱形705)的空化水平。数据表示为平均值±标准差(n＝10个脉冲)。
使用之前描述的体外系统(图7A)，在用于对照实验的基波和二次谐波处观察到来自管和人类颅骨的静止反射(图7B)。当Definity微泡流过血管模型时，观察到高次谐波(例如，高达五次谐波或1.25MHz)和超谐波(例如，高达三次超谐波或0.825MHz)的上升。
较高的声压通常会导致较高的谐波和超谐波峰值。在图7D中，亮色条表示对照超声，而暗色条表示使用Definity微泡的超声。每个空化剂量中最左边的两个条表示自由场超声，而最右边的两个条表示穿过人类颅骨碎片的超声。对于每种情况，发射10个不同的治疗脉冲。
对于在自由场中并穿过人类颅骨的为0.4和0.6的MIS(图7D)，微泡的谐波稳定空化水平显著高于对照组。在仅在自由场中为0.4和0.6的MI，微泡的超谐波稳定空化水平显著高于对照组。在MI为0.4时穿过人类颅骨存在显著差异，但在MI为0.6时无显著增加。在最高声压下，对照的稳定谐波和惯性空化水平显著高于微泡。这可能是由于人类颅骨碎片的脱气不足，导致对照实验中的颅内空化核。惯性空化水平显着高于自由场中所有MI的噪声水平，并且对于0.6和0.8的MI，在存在颅骨的对照实验期间，惯性空化水平也显著高于噪声水平。
在临床相关的超声暴露期间测量超声诱导的加热。在人类颅骨碎片下方和超声波束路径内连接导线热电偶。为了模拟临床情况，使用用于临床的参数(表2)进行2分钟的超声处理。在MI为0.4–0.8的超声处理过程中，最大温度升高在0.11±0.05℃和0.16±0.03℃之间(n＝3)(图8)。图8示出了使用临床聚焦超声换能器以0.4(801)、0.6(802)和0.8(803)的机械指数(MI)和临床相关超声参数(中心频率：0.25MHz，脉冲长度：2500个周期或10ms，脉冲重复频率：2Hz，占空比：2％，总持续时间：2分钟)加热颅骨。使用较高的占空比(即DC：20％)作为加热804的阳性对照。数据表示为平均值±标准差(n＝3)。考虑到BBB打开中使用的超声波脉冲序列的低占空比(例如，2％)，这种可忽略的加热是预期的。在10倍更高的占空比(例如，20％)和0.8的MI下的对照超声处理确实使温度升高了0.59±0.23℃。
体内可行性：所公开的临床系统用于在200kPa的峰值负压或0.4的MI下，使用临床推荐的限定剂量(例如，10μL/kg)，对NHP模型进行非侵入性和靶向BBB打开。针对丘脑(NHP1)和背外侧前额叶皮层(NHP 2)治疗两个NHP。这两个目标分别被选为深层和表层结构的例子。尽管压力和微泡剂量较低，但在两种靶向结构中均观察到BBB开口(图9)。BBB开口在灰质中比在白质束中更明显。NHP 1的总BBB打开体积为153mm3，NHP 2的总BBB打开体积为164mm3。通过T2加权MRI和SWI评估安全性(图9)。NHP 1(左)和NHP 2(右)的冠状T1加权、T2加权和磁敏感加权成像(SWI)如图9所示。使用具有临床相关参数(MI：0.4)的临床聚焦超声(FUS)换能器和和微泡剂量(10μL/kg)，T1加权磁共振成像证实了丘脑(NHP 1)和背外侧前额叶皮层(NHP 2)的BBB开放。T2加权成像和SWI显示，FUS治疗后无急性出血或水肿。在T2扫描中没有高信号区域。超声处理后1小时，T2扫描中既没有高信号区域，SWI中也没有低信号区域，表明超声处理区域没有出血或水肿。
捕获的PCD数据证实了安全性结果，该数据实时证实了聚焦体积内不存在剧烈的空化事件(图10)。体内无源空化检测测量证实，在临床相关条件下，稳定空化在整个超声治疗中占主导地位。示出了非人灵长类(NHP)1和NHP 2在微泡注射前(图10A和10D)和注射后(图10B和10E)的光谱振幅。NHP 1(图10C)和NHP 2(图10F)的整个治疗过程的光谱图。检测到高次谐波发射，而在微泡进入聚焦体积(虚线：1001)后宽带下限没有显著增加。图10G和10H示出，对于NHP 1和NHP 2，稳定的谐波空化水平在微泡给药后立即上升(虚线：1002)并在整个超声处理过程中保持相对恒定。稳定的超谐波1003和惯性空化水平1004适度增加，表明在MI为0.4时不存在剧烈空化事件。箭头1005指示图10B和10E中所示的时间点。图10I示出了在微泡给药(t>15s)后NHP 1(实心条)和NHP 2(图案条)在聚焦超声治疗期间的平均稳定谐波(1006)、稳定超谐波(1007)和惯性(1008)空化剂量。数据表示为平均值±标准差(n＝210个脉冲)。在微泡给药之前，所接收信号的频谱内容包括基频(例如，0.25MHz)和前两个或三个谐波(图10A和10D)。微泡推注后，高次谐波增加，并且对于NHP 2，超谐波增加(图10B和10E)。然而，如两种FUS处理的频谱图所示(图10C和10F)，微泡给药后宽带信号底并没有显著增加。这些定性特征用SCD和ICD进行量化(图10G-10I)。微泡输注(t>15s)时，SCDh增加了5.44±1.16倍，而SCDu和ICD分别增加了1.46±0.01和1.48±0.21倍。微泡经历了稳定和反复的振荡，在整个治疗过程中，稳定的空化支配了瞬态和惯性空化。平均而言，总空化剂量为1.37±0.17×104mV。
与其他方法相比，使用单元式换能器和神经导航引导打开BBB的临床系统具有明显的优势。首先，可以以非侵入性方式实现BBB打开，这对于AD或PD所需的长期重复治疗尤其有利。其次，这样的系统可以提供对浅层(即皮层)和深层(即皮层下)大脑区域的访问(图3-5)，尽管以较大的轴向-横向焦距比和不同深度的可变焦距畸变为代价(图5)。此外，在治疗BBB打开期间不需要MRI系统，这对于FUS介导的治疗的广泛使用可能是昂贵且难以克服的障碍，特别是考虑到不会引起温度升高。神经导航系统可用于神经外科手术，因此对医院来说，唯一的额外成本是单元式换能器、驱动电子设备和机械臂。与MR引导的FUS治疗(例如，3-4小时)相比，靶向和超声治疗是有效和简单的(<30分钟)。而且，NgFUS是便携式的，因此可以在任何位置进行治疗，而不需要MRI单元。低频和低占空比治疗分别导致有限的颅骨诱导的畸变(图5和6)和FUS诱导的颅骨加热(图8)。
较低的频率有利于在低声压下空化介导的生物效应。BBB可以在NHP模型中以0.4的MI(图9)打开，这比在人类中使用非聚焦植入1.05-MHz换能器所需的最小MI低两倍。低压治疗不仅可以确保安全(图9)，而且还有助于监管部门的批准，这是因为它们与常规使用的超声成像协议兼容。这种声压激发了可通过共同对准的PCD换能器实时检测(图7)的空化活动，其中在NHP模型的FUS处理过程中稳定的空化排放主导了光谱(图10)。因此，预计临床相关参数(表2)不会导致在更高MI超声中检测到(图7)的剧烈的惯性空化。
使用10毫秒长的脉冲成功打开BBB。在某些实施例中，所公开的主题可以使用微秒级的较短脉冲(<50个周期)以避免形成驻波。短脉冲可以通过同步治疗和成像过程(例如，使用绝对飞行时间信息)来改进空化信号的被动映射。时域或频域的PAM可以通过将单晶PCD换能器替换为在接收模式下工作的多晶线性阵列来实现。使用PAM阵列，可以解决颅骨诱导的接收畸变，并以更精确的方式定位声空化活动。
使用所公开的系统，在2-D空间中执行数值模拟，假设沿着轴向维度的轴对称波束分布。人类颅骨在3-D空间中是不对称和高度不均匀的，因此模拟的分布是一阶近似。在k波中将单元式换能器模拟为同时发射的1mm点源的集合。为了测试将治疗波束聚焦在不同深度的效果(图3至图5)，为两个模拟设置了入射角(例如，大约90°)。在一些实施例中，FUS换能器的横向位置在数值模拟中保持不变。经颅传播后的模拟压力损失和实验压力损失之间存在差异(36％对44.4％)，这可以通过使用3-D模拟、更精细的网格和时间以及相同的颅骨形状/尺寸来减少。使用具有0.5mm的各向同性分辨率的网格、特定的波束轨迹和前额叶皮层内的明确目标，所公开的主题可用于每个患者的3-D模拟。
平均而言，轴向位移的大小与模拟中预测的大小相似，而与实验中预测的大小相似(图5和图6)。模拟中的平均化是在不同的脉冲长度和聚焦深度上进行的(图5)，而实验测量(图6)是在单个脉冲长度(例如，25个周期)和固定的换能器-颅骨距离(例如，62mm)下进行的。类似于实验颅骨-换能器距离(例如，–30mm的轴向偏离)的模拟中的轴向位移为2.25±1.92mm(图5)，与实验得出的2.1±1.1毫米的位移相似(图6)。使用单个0.8mm血管模拟管进行体外空化检测实验，其不能捕获体内血管系统的复杂性和可变性。尽管所有的模拟和台式实验都集中在人类颅骨上，但NgFUS系统最初的体内可行性测试是使用两个NHP进行的。
所公开的主题提供了一种基于具有神经导航引导和实时空化监测的单元式换能器、用于BBB打开的临床系统。使用该系统，可以在有限的焦点畸变和诱导颅骨加热的情况下实现非侵入性和有针对性的BBB打开。横向和轴向位移实验测得为0.5±0.4和2.1±1.1mm，并模拟为0.1±0.2和6.1±2.4mm。在穿过人类颅骨碎片传输后，聚焦体积沿横向和轴线维度分别减少了3.3±1.4％和3.9±1.8％。颅骨表面的最大温度升高为0.16±0.03℃。使用该临床系统，在具有临床相关参数的NHP模型中进行153±5.5mm3的BBB打开而没有任何可检测的损伤。
虽然将变得明显的是，本文所述的主题被很好地计算以实现上述益处和优点，但是本文所公开的主题的范围不受限于本文所述的具体实施例。应当理解，在不脱离本发明的精神的情况下，所公开的主题易于修改、变化和改变。本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文所述的特定实施例的许多等同物。这样的等同物旨在被所附权利要求所涵盖。

Claims (19)

1.一种用于打开受试者的靶组织的系统，包括：
导航引导装置，其配置成定位和/或监视所述靶组织，包括：
空化检测器，以及
臂；
单元式换能器，其联接至所述臂，用于用聚焦超声FUS刺激所述靶组织，其中所述单元式换能器以预定参数诱导所述FUS打开所述靶组织；以及
处理器，其配置成确定空化模式。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述臂配置成具有4个自由度并且由控制器进行控制。
3.根据权利要求1所述的系统，其中，所述单元式换能器连接到函数发生器。
4.根据权利要求1所述的系统，进一步包括配置成对所述FUS作出反应的微泡。
5.根据权利要求4所述的系统，其中，所述微泡配置成对所述FUS的预定脉冲作出反应并诱导用于打开所述靶组织的空化。
6.根据权利要求4所述的系统，其中，所述微泡的尺寸从约1微米到约10微米。
7.根据权利要求4所述的系统，其中，所述微泡配置成携带或包覆有活性剂。
8.根据权利要求1所述的系统，其中，所述空化检测器配置成检测微泡空化。
9.根据权利要求6所述的系统，其中，所述空化检测器配置成捕获空化信号，其中所述空化信号选自由空化幅度、空化持续时间和微泡速度组成的组。
10.根据权利要求1所述的系统，其中，所述处理器配置成基于所述空化信号确定稳定空化剂量SCD和惯性空化剂量ICD。
11.根据权利要求1所述的系统，其中，所述导航引导装置是基于图像的导航器装置。
12.根据权利要求1所述的系统，其中，打开所述靶组织的所述预定参数选自由中心频率、外径、内径、曲率半径及其组合组成的组，并且其中所述处理器配置成通过数值模拟确定所述预定参数的值。
13.根据权利要求12所述的系统，其中，所述中心频率从约0.2MHz到约0.35MHz。
14.根据权利要求12所述的系统，其中，所述外径从约60mm到约110mm，其中所述曲率半径从约70mm到约110mm，并且其中所述内径为约44mm。
15.根据权利要求1所述的系统，其中，所述靶组织包括皮层脑结构、皮层下脑结构或其组合。
16.一种用于打开受试者的靶组织的方法，包括：
使用导航引导装置定位靶组织，其中所述导航引导装置包括空化检测器和臂；
将微泡注入靶组织；以及
使用单元式换能器应用FUS，其中所述单元式换能器以预定参数诱导所述FUS打开所述靶组织，所述预定参数选自由中心频率、外径、内径、曲率半径及其组合组成的组。
17.根据权利要求16所述的方法，进一步包括：
使用所述空化检测器获得空化信号，其中所述空化信号选自由空化幅度、空化持续时间和微泡速度组成的组。
18.根据权利要求17所述的方法，进一步包括：
通过基于所述空化信号计算稳定空化剂量SCD和惯性空化剂量ICD来确定空化模式。
19.根据权利要求16所述的方法，进一步包括：
通过执行数值模拟来确定所述预定参数。
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