CN115068666B - 一种防粘连的止血水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种防粘连的止血水凝胶及其制备方法和应用。防粘连的止血水凝胶，以重量百分比计，包括如下组分：A组分5～15％，B组分15％～25％，酶交联剂0.1％‑5％，余量为水，A组分的羰基和B组分的氨基发生希夫碱反应交联得到酶态交联止血水凝胶。本发明的防粘连止血水凝胶具有粘弹性和流动性，可体外注入出血部位组织上，到达特定温度和组织时，在酶交联剂作用下形成固体凝胶，快速止血且具有牢固的组织粘附力，术后伤口快速止血愈合，且无粘连现象，无炎症反应，能够承受来自伤口内部血管的血压和伤口外部辅助止血的加压力，可广泛应用于快速止血和防粘连制品的制备中。
Description
技术领域
本发明涉及止血材料技术领域，更具体地，涉及一种防粘连的止血水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
95％的侵入性手术术后都会发生粘连，例如腹部手术后，许多患者经历了与粘连相关的术后并发症，例如严重的疼痛和/或器官功能障碍，其中15～30％的患者需要进行第二次手术以释放粘连，因此术后防粘连至关重要。
水凝胶是一类性能优于传统止血敷料的生物活性新型功能高分子材料，因其柔软、组织含水量高、组织相容性好的特点，可在患者术后伤口使用，用于止血和术后防粘连。然而传统的原位水凝胶组织粘附力弱，不能粘附到湿组织上，并且不能同时防止术后组织粘附，从而严重限制了它们在修复内部组织中的应用。此外目前传统的原位水凝胶产品还显露出一些结构及性能方面的缺陷，最关键的是力学性能较低。在战创伤或外科手术中面临大面积出血或大血管出血都需要借助外力压迫止血，此时所用的止血材料必须能够承受来自伤口内部血管的血压和伤口外部辅助止血的加压力，但大多数原位水凝胶的机械强度都不能满足以上条件。
CN107261198A公开了一种防渗防粘连多孔止血凝胶敷料的制备方法，制备过程为：在水溶性类人胶原蛋白和壳聚糖的混合溶液中，加入质量比为1:3-3:1的复合交联剂β-二亚胺锌配合物和1,2,7,8-二环氧辛烷的水溶液以及无机盐水溶液混合均匀，并调节溶液pH值为2-5.5，置其于水浴环境中进行交联反应得含盐水凝胶；对交联后的含盐水凝胶进行两次高压蒸汽处理和蒸馏水浸泡洗涤，除去无机盐和残留的单体交联剂，并进行干燥和Co-60灭菌处理，获得一种防渗防粘连多孔型医用止血凝胶敷料。上述技术所制备的水凝胶敷料具有超多孔结构，孔隙率高、贯通性好且孔径尺寸合理，能够快速吸收血液中的水分而促进血细胞凝集实现快速止血，水凝胶材料表面相比于传统的纱布或止血海绵，粗糙度较小，不易粘连；孔道良好的贯通性使得给药非常方便；而材料较小的孔径还能够防止伤口感染。上述止血凝胶敷料主要针对的只是止血性能的改善，且也不是通过止血凝胶材料成分和成胶过程的优化来进行改善，而是通过结构的调整，通过多孔结构提升材料的止血性能，且并未具体证实其还具有相应的防粘连效果。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的原位水凝胶的原位水凝胶组织粘附力弱，不能粘附到湿组织上，并且不能同时防止术后组织粘连，提供一种防粘连的止血水凝胶，采用多响应多组分体系酶响应催化交联得到，具有粘弹性和流动性，能够在达到特定温度和组织时，形成固体凝胶，具有优异的止血效果和牢固的组织粘附力。
本发明的另一目的在于提供一种防粘连的止血水凝胶的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种防粘连的止血水凝胶在制备快速止血和防粘连制品中的应用。
本发明的再一目的在于提供一种快速止血和防粘连制品。
本发明的再一目的在于提供一种制备快速止血和防粘连制品的体系。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种防粘连的止血水凝胶，以重量百分比计，包括如下组分：A组分1～20％，B组分10～30％，酶交联剂0.1％～5％，余量为水，
其中，A组分为丙氨酰谷氨酰胺，D-谷氨酰胺，DL-谷氨酰胺，BOC-L-谷氨酰胺，N-CBZ-L-谷氨酰胺，茴香醛，CHO-PEG-CHO，肉桂醛，香草醛，环糊精醛或Plutonic嵌段共聚物中的一种或多种；
B组分为氨基化石墨烯、氨基化明胶、氨基化多糖或氨基化甲壳素中的一种或多种。
本发明的止血水凝胶在酶交联剂的催化和交联作用下通过A组分的羰基和B组分的氨基发生希夫碱反应交联得到酶态交联止血水凝胶。
本发明的水可以为非去离子水。
本发明的酶交联剂不仅具有催化剂的作用，同时还具有交联剂的功效，可以促进具有酶相应的A组分和B组分催化交联，制备得到止血水凝胶。
本发明的止血水凝胶是一种酶态交联的止血水凝胶，可防粘连，通过采用具有酶响应的双组分体系制备止血水凝胶，具有粘弹性和流动性，能够体外注入出血部位组织上，到达特定温度和组织时，形成固体凝胶，起到止血的效果，并具有牢固的组织粘附力，可在体内局部保留一个月，术后出血部位可很好的愈合并且无粘连现象，无炎症反应，克服了现有普通水凝胶产品存在粘连现象的产品缺陷。
为了进一步优化止血水凝胶的止血性能和防粘连效果，优选地，以重量百分比计，包括如下组分：A组分5～15％，B组分15％～25％，交联剂0.5％-3％，余量为水。
优选地，所述酶交联剂为转谷氨酰胺酶。选择转谷氨酰胺酶作为酶交联剂可以更好的匹配A组分和B组分催化交联制备得到止血水凝胶产品。
进一步地，为了抑制微生物、细菌的生长和繁殖，促进伤口的愈合，优选地，所述止血水凝胶中还含有防腐剂和抑菌剂。
其中，抑菌剂可以为茶多酚抑菌剂，防腐剂可以为市售防腐剂。
本发明同时还保护一种防粘连的止血水凝胶的制备方法，包括如下步骤：将上述A组分溶于水中得到溶液S1；将B组分和交联剂溶于水中，得到溶液S2；将溶液S1和溶液S2混合交联反应形成防粘连的止血水凝胶。
本发明的止血水凝胶的制备方法中，含有A组分的溶液S1和含有B组分和交联剂的溶液S2在常温下混合交联即可，制备方法方便快捷。
在实际应用中，上述防粘连的止血水凝胶在制备快速止血和防粘连制品中的应用也在本发明的保护范围之内。
本发明的止血水凝胶材料具有优异的止血性能和牢固的组织粘附力，且能够承受来自伤口内部血管的血压和伤口外部辅助止血的加压力，术后伤口快速止血愈合，且无粘连现象，无炎症反应，可以广泛应用于快速止血和防粘连制品的制备。
本发明还具体保护一种快速止血和防粘连制品，所述快速止血和防粘连制品由包括所述防粘连的止血水凝胶的原料制备得到。
为了更好的应用于侵入性手术的止血和防粘连，本发明还保护一种制备上述快速止血和防粘连制品的体系，包括注射器A和注射器B，所述注射器A内包含A组分溶液注射器B内含有B组分和交联剂的混合溶液。
在具体使用上述快速止血和防粘连制品时，可以将装有含A组分的S1溶液的注射器A和装有含B组分和交联剂的S2溶液的注射器B同时注入，两种组分同时达到止血部位，在人体或者动物正常体温(通常在10～40℃范围)即可形成固体凝胶，与组织粘合起到止血和粘合的效果。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明提供了一种防粘连的止血水凝胶，包含羰基的A组分和含氨基的B组分，具有多响应组分体系，具有粘弹性和流动性，可体外注入出血部位组织上，到达特定温度和组织时，在交联剂作用下形成固体凝胶，具有牢固的组织粘附力。
2、本发明的防粘连的止血水凝胶还可以在达到作用部位的温度和组织时快速凝胶，凝胶时间在10～120s，止血性能优异。
3、本发明的防粘连的止血水凝胶在作用与具体手术部位后，术后伤口快速止血愈合，且无粘连现象，无炎症反应。
4、本发明的防粘连的止血水凝胶同时还能承受来自伤口内部血管的血压和伤口外部辅助止血的加压力，具有70～100KPa的拉伸强度。
5、本发明的防粘连的止血水凝胶制备方法简单，方便快捷。
附图说明
图1为本发明的止血水凝胶的实际使用情况。
图2为本发明的止血水凝胶使用两周后的HE染色图。
图3为本发明的止血水凝胶使用两周后的扫描电镜图。
图4为本发明的止血水凝胶使用两周后止血部位的图片。
图5为本发明实施例1的止血水凝胶使用一个月后止血部位的图片。
图6-9为本发明实施例2～5的止血水凝胶使用两周后止血部位的图片。
图10为本发明对比例的止血水凝胶使用两周后止血部位的图片。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非另有说明，本发明实施例采用的原料试剂为常规购买的原料试剂。
实施例1
一种防粘连的止血水凝胶，以重量百分比计，包括如下组分：A组分10％，B组分20％，酶交联剂1％，余量为水。
其中，A组分为D-谷氨酰胺；
B组分为氨基化甲壳素；
其中，酶交联剂为转谷氨酰胺酶。
防粘连的止血水凝胶的制备方法具体如下：
将上述A组分溶于水中得到溶液S1；将B组分和交联剂溶于水中，得到溶液S2；将溶液S1和溶液S2在混合交联反应形成防粘连的止血水凝胶。
实施例2
一种防粘连的止血水凝胶，以重量百分比计，包括如下组分：A组分5％，B组分25％，酶交联剂3％，余量为水。
其中，A组分为丙氨酰谷氨酰胺；
B组分为氨基化甲壳素；
其中，酶交联剂为转谷氨酰胺酶。
防粘连的止血水凝胶的制备方法具体如下：
将上述A组分溶于水中得到溶液S1；将B组分和交联剂溶于水中，得到溶液S2；将溶液S1和溶液S2在混合交联反应形成防粘连的止血水凝胶。
实施例3
一种防粘连的止血水凝胶，以重量百分比计，包括如下组分：A组分15％，B组分15％，酶交联剂0.5％，余量为水。
其中，A组分为BOC-L-谷氨酰胺；
B组分为氨基化甲壳素；
其中，酶交联剂为转谷氨酰胺酶。
防粘连的止血水凝胶的制备方法具体如下：
将上述A组分溶于水中得到溶液S1；将B组分和交联剂溶于水中，得到溶液S2；将溶液S1和溶液S2在混合交联反应形成防粘连的止血水凝胶。
实施例4
一种防粘连的止血水凝胶，以重量百分比计，包括如下组分：A组分1％，B组分10％，酶交联剂0.1％，余量为水。
其中，A组分为N-CBZ-谷氨酰胺；
B组分为氨基化甲壳素；
其中，酶交联剂为转谷氨酰胺酶。
防粘连的止血水凝胶的制备方法具体如下：
将上述A组分溶于水中得到溶液S1；将B组分和交联剂溶于水中，得到溶液S2；将溶液S1和溶液S2在混合交联反应形成防粘连的止血水凝胶。
实施例5
一种防粘连的止血水凝胶，以重量百分比计，包括如下组分：A组分20％，B组分30％，酶交联剂5％，余量为水。
其中，A组分为环糊精醛；
B组分为氨基化石墨烯；
其中，酶交联剂为转谷氨酰胺酶。
防粘连的止血水凝胶的制备方法具体如下：
将上述A组分溶于水中得到溶液S1；将B组分和交联剂溶于水中，得到溶液S2；将溶液S1和溶液S2在混合交联反应形成防粘连的止血水凝胶。
实施例6
一种防粘连的止血水凝胶，以重量百分比计，包括如下组分：A组分10％，B组分20％，酶交联剂1％，余量为水。
其中，A组分为香草醛；
B组分为氨基化明胶；
其中，酶交联剂为转谷氨酰胺酶。
防粘连的止血水凝胶的制备方法具体如下：
将上述A组分溶于水中得到溶液S1；将B组分和交联剂溶于水中，得到溶液S2；将溶液S1和溶液S2在混合交联反应形成防粘连的止血水凝胶。
实施例7
一种防粘连的止血水凝胶，以重量百分比计，包括如下组分：A组分10％，B组分20％，酶交联剂1％，余量为水。
其中，A组分为Plutonic嵌段共聚物；
B组分为氨基化多糖；
其中，酶交联剂为转谷氨酰胺酶。
防粘连的止血水凝胶的制备方法具体如下：
将上述A组分溶于水中得到溶液S1；将B组分和交联剂溶于水中，得到溶液S2；将溶液S1和溶液S2在混合交联反应形成防粘连的止血水凝胶。
实施例8
一种防粘连的止血水凝胶，以重量百分比计，包括如下组分：A组分10％，B组分20％，酶交联剂1％，余量为水。
其中，A组分为CHO-PEG-CHO；
B组分为氨基化石墨烯；
其中，酶交联剂为转谷氨酰胺酶。
防粘连的止血水凝胶的制备方法具体如下：
将上述A组分溶于水中得到溶液S1；将B组分和交联剂溶于水中，得到溶液S2；将溶液S1和溶液S2在混合交联反应形成防粘连的止血水凝胶。
实施例9
一种快速止血和防粘连制品，由实施例1～4的防粘连的止血水凝胶制备得到，所述制品包括注射器A和注射器B，所述注射器A内包含A组分溶液注射器B内含有B组分和交联剂的混合溶液。
将止血制品应用于多种止血部位进行术后止血愈合。
对比例1
市售国产医用水凝胶。
结果检测
(1)止血性能
本发明的快速止血和防粘连制品的实际应用情况如图1所示，选择家兔腹部肝脏位置处作为实验部位，用刀片横向划开皮肤，迅速将装有含A组分的S1溶液的注射器A和装有含B组分和交联剂的S2溶液的注射器B同时注入伤口，两种组分同时达到止血部位，形成固体凝胶，与组织粘合起到止血和粘合的效果。
本发明实施例1止血水凝胶应用于家兔腹部伤口，可看到到达伤口形成了固体凝胶，有效止血。
首先对本发明的止血水胶凝的凝胶时间进行了测定，如表1所示，表面本发明的止血水凝胶成胶时间快，可以达到快速止血的效果。
表1凝胶时间测试结果
从上表1的数据可以看出，本发明的止血水胶凝的凝胶时间较短，均在120s以内，相对于现有的180s的凝胶时间具有显著的改善，具有优异的止血性能。
(2)组织粘附和术后防粘连
图2为本发明实施例1使用后两周后的HE染色图，从图2中可以看出，本发明止血水凝胶可有效对伤口进行止血和粘合。
图3为本发明实施例1使用两周后的扫描电镜图，从图3中可以看出双组分水凝胶两周后与肝组织无炎症反应。
图4为本发明实施例1使用两周后止血部位的图片，可以看出两周后术后止血部位未发生粘连反应。
图5为本发明实施例1使用一个月后止血部位的图片，可以看出一个月后水凝胶仍体内局部保留，并未脱落，表明本发明止血水凝胶具有很好的粘附性。
图6～9为本发明实施例2～5使用两周后止血部位的图片，可以看出两周后术后止血部位均未发生粘连反应，具有很好的防粘连效果。
图10为对比例1的市售止血水凝胶应用后止血部位的图片，从图片中可以看出，发生了明显的粘连。
对本发明实施例的止血水凝胶进行凝胶强度测定，测试结果如表2所示。
表2凝胶强度测试结果
从上表2的数据可以看出，本发明的止血水胶凝的凝胶强度较好，在100KPa以上，具有一定的粘附强度，能承受来自伤口内部血管的血压和伤口外部辅助止血的加压力，具有牢固的组织粘附力。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种防粘连的止血水凝胶，其特征在于，以重量百分比计，包括如下组分：A组分5~15%，B组分15%~25%，酶交联剂0.5%~3%，余量为水，
其中，A组分为丙氨酰谷氨酰胺，D-谷氨酰胺，DL-谷氨酰胺，BOC-L-谷氨酰胺或N-CBZ-L-谷氨酰胺中的一种或多种；
B组分为氨基化甲壳素；所述酶交联剂为转谷氨酰胺酶。
2.如权利要求1所述防粘连的止血水凝胶，其特征在于，所述A组分为D-谷氨酰胺，B组分为氨基化甲壳素。
3.如权利要求1或2所述防粘连的止血水凝胶，其特征在于，所述止血水凝胶中还含有防腐剂和抑菌剂。
4.如权利要求3所述防粘连的止血水凝胶，其特征在于，所述抑菌剂为茶多酚抑菌剂。
5.一种权利要求1~4任意一项所述防粘连的止血水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将上述A组分溶于水中得到溶液S1；将B组分和酶交联剂溶于水中，得到溶液S2；将溶液S1和溶液S2混合交联反应形成防粘连的止血水凝胶。
6.一种权利要求1~4任意一项所述防粘连的止血水凝胶在制备快速止血和防粘连制品中的应用。
7.一种快速止血和防粘连制品，其特征在于，所述快速止血和防粘连制品由包括权利要求1~4任意一项所述防粘连的止血水凝胶的原料制备得到。
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