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CN115057854A - 马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法 - Google Patents

马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法 Download PDF

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CN115057854A
CN115057854A CN202210410941.7A CN202210410941A CN115057854A CN 115057854 A CN115057854 A CN 115057854A CN 202210410941 A CN202210410941 A CN 202210410941A CN 115057854 A CN115057854 A CN 115057854A
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CN202210410941.7A
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孟建
李凯凯
李晓鹏
李永伟
王旭亮
郝虎君
魏楠楠
刘迎辉
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HEBEI CHANGSHAN BIOCHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
HEBEI CHANGSHAN BIOCHEMICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法，将中间体2、5,6‑二氯烟酸和吡啶在有机溶剂中，于‑10℃～20℃，滴加三氯氧磷反应得到中间体3；所述中间体2为4‑(4‑氯噻吩‑2‑基)‑5‑(4‑环己基哌嗪‑1‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑胺，所述中间体3为5,6‑二氯‑N‑[4‑(4‑氯噻吩‑2‑基)‑5(4‑环己基哌嗪‑1‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑基]吡啶‑3‑甲酰胺。本发明方法的污染小、制得中间体3的收率高且质量好。

Description

马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法
技术领域
本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法。
背景技术
马来酸阿伐曲泊帕(Avatrombopag maleate)，是血小板生成素受体激动剂药，最早由日本安斯泰来制药集团研制，几经授权，最后由美国Dova制药公司的子公司AkaRx制药公司完成新药研制，向美国食品药品管理局(FDA)提出新药上市申请，于2018年5月21日获准上市，商品名为Doptelet，用于患有血小板减少症并拟接受医疗或牙科手术的成人慢性肝病(CLD)患者。2020年4月16日复星医药发布公告称阿伐曲泊帕片(进口)获国家药监局批准，适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关血小板减少症的成年患者治疗。
马来酸阿伐曲泊帕的化学名为：1-[3-氯-5-[[[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-(4-环己基-1-哌嗪基)-2-噻唑基]氨基]羰基]-2-吡啶基]-4-哌啶羧酸马来酸盐。
Figure BDA0003603652690000011
原研专利CN1639157A描述了马来酸阿伐曲泊帕的制备工艺为：
Figure BDA0003603652690000021
在此制备过程中，涉及到一个较为关键的中间体3，化学结构式为：
Figure BDA0003603652690000022
5，6-二氯-N-「4-(4-氯噻吩-2-基)-5(4-环己基派嗪-1-基)-1，3-噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺
制备中间体3的工艺条件是吡啶做溶剂，-25℃下加入三氯氧磷，经过减压蒸馏，再用氯仿萃取，减压蒸干得到固体，再用硅胶色谱柱精制得到目标产物。该方法，存在着吡啶用量过大，对环境污染大；反应温度过低，能耗过高；用到毒性较大的易制毒试剂氯仿作为萃取剂；多次蒸馏和硅胶色谱柱精制导致成本过高等问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种污染小、收率高且质量好的马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法。
本发明采用如下技术方案：
一种马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法，中间体2、5，6-二氯烟酸和吡啶在有机溶剂中，于-5℃～10℃，滴加三氯氧磷反应得到中间体3；
所述中间体2的化学名为4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-胺。
中间体2的结构式为：
Figure BDA0003603652690000031
所述中间体3的化学名为：5,6-二氯-N-[4-(4-氯噻吩-2-基)-5(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺。
结构式为：
Figure BDA0003603652690000032
本发明的反应方程式为：
Figure BDA0003603652690000033
其中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或甲基叔丁基醚。
优选的，所述有机溶剂为四氢呋喃或乙腈。
特别优选的，所述有机溶剂为乙腈。
其中，所述有机溶剂的体积用量范围为中间体2投料量的10～15倍。
其中，所述中间体2、5,6-二氯烟酸和吡啶的质量比为20～100∶11～55∶12～60。
其中，三氯氧磷的滴加量与吡啶的质量相等。
进一步的，其具体包括如下步骤：
(1)将中间体2、乙腈、5,6-二氯烟酸和吡啶混合，降温至-5℃～0℃；
(2)向步骤(1)的混合液中滴加三氯氧磷，滴加过程保持温度为-5℃～10℃；
(3)滴加完毕后，保持-5℃～10℃下搅拌3～4小时；
(4)滴加20％氢氧化钠水溶液调pH至8-9，滴加后室温搅拌2小时；
(5)过滤，滤饼用乙腈淋洗，得到淡黄色固体。
进一步的，步骤(1)中，降温至-5℃
进一步的，步骤(2)中，滴加过程保持温度为-5℃～10℃。优选为0～10℃。
进一步的，步骤(3)中，保持-5℃～10℃下搅拌3～4小时。优选为0～10℃。
本发明的有益效果在于：本发明克服了现有技术缺陷，按照节能环保的理念，提供一种马来酸阿伐曲泊帕中间体3的制备方法，该方法与现技术相比，用常用的有机溶剂替代毒性较大的吡啶、反应温度温和、省去了减压、萃取等能耗较高的操作。本发明环境污染小，收率高，且产品质量好，符合我国现阶段药品从粗放生产到高精尖发展的趋势要求。
附图说明
图1为实施例1制得的中间体3的HPLC图。
图2为实施例2制得的中间体3的HPLC图。
图3为实施例3制得的中间体3的HPLC图。
图4为实施例4制得的中间体3的HPLC图。
图5为实施例5制得的中间体3的HPLC图。
图6为实施例6制得的中间体3的HPLC图。
具体实施方式
以下结合优选实施例对本发明的技术方案进行详细地阐述。以下实施例仅仅用于说明和解释本发明，而不构成对本发明技术方案的限制。
实施例1
20.0g中间体2，300ml乙腈，11.0g 5,6-二氯烟酸，12.0g吡啶加入反应瓶中，降温至-5℃，缓慢滴加12.0g三氯氧磷，滴加过程保持内温低于0℃，滴加完毕后，保持-5～0℃继续搅拌4小时，滴加20％氢氧化钠水溶液调pH至8-9，滴加后室温搅拌2小时。过滤，滤饼用适量乙腈淋洗，得到淡黄色固体，中间体3的HPLC图如图1所示，收率93.2％。
实施例2
25.0g中间体2，375ml四氢呋喃，13.8g 5,6-二氯烟酸，15.0g吡啶加入反应瓶中，降温至-5℃，缓慢滴加15.0g三氯氧磷，滴加过程保持内温低于0℃，滴加完毕后，保持-5～0℃继续搅拌4小时，滴加20％氢氧化钠水溶液调pH至8-9，滴加后室温搅拌2小时。过滤，滤饼用适量乙腈淋洗，得到淡黄色固体，中间体3的HPLC图如图2所示，收率92.5％。
实施例3
30.0g中间体2，450ml乙腈，16.5g 5,6-二氯烟酸，18.0g吡啶加入反应瓶中，降温至-5℃，缓慢滴加18.0g三氯氧磷，滴加过程保持内温低于10℃，滴加完毕后，保持0-10℃继续搅拌3小时，滴加20％氢氧化钠水溶液调pH至8-9，滴加后室温搅拌2小时。过滤，滤饼用适量乙腈淋洗，得到淡黄色固体，中间体3的HPLC图如图3所示，收率95.5％。
实施例4
100.0g中间体2，1500ml四氢呋喃，55.0g 5,6-二氯烟酸，60.0g吡啶加入反应瓶中，降温至-5℃，缓慢滴加60.0g三氯氧磷，滴加过程保持内温低于10℃，滴加完毕后，保持0～10℃继续搅拌3小时，滴加20％氢氧化钠水溶液调pH至8-9，滴加后室温搅拌2小时。过滤，滤饼用适量乙腈淋洗，得到淡黄色固体，中间体4的HPLC图如图4所示，收率93.4％。
实施例5
25.5g中间体2，382ml二氯甲烷，14.07g 5,6-二氯烟酸，15.0g吡啶加入反应瓶中，降温至-5℃，缓慢滴加12.0g三氯氧磷，滴加过程保持内温低于0℃，滴加完毕后，保持-5～0℃继续搅拌4小时，滴加20％氢氧化钠水溶液调pH至8-9，滴加后室温搅拌2小时。过滤，滤饼用适量乙腈淋洗，得到淡黄色固体，中间体3的HPLC图如图5所示，收率92.1％。
实施例6
60.0g中间体2，900ml甲基叔丁基醚，33.0g 5,6-二氯烟酸，36.0g吡啶加入反应瓶中，降温至-5℃，缓慢滴加36.0g三氯氧磷，滴加过程保持内温低于10℃，滴加完毕后，保持0～10℃继续搅拌3小时，滴加20％氢氧化钠水溶液调pH至8-9，滴加后室温搅拌2小时。过滤，滤饼用适量乙腈淋洗，得到淡黄色固体，中间体3的HPLC图如图6所示，收率91.2％。

Claims (8)

1.一种马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，中间体2、5,6-二氯烟酸和吡啶在有机溶剂中，于-5℃～10℃，滴加三氯氧磷反应得到中间体3；
所述中间体2的结构式为：
Figure FDA0003603652680000011
所述中间体3的结构式为：
Figure FDA0003603652680000012
2.根据权利要求1所述的马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或甲基叔丁基醚。
3.根据权利要求1所述的马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的体积用量范围为中间体2投料量的10～15倍。
4.根据权利要求1所述的马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，所述中间体2、5,6-二氯烟酸和吡啶的质量比为20～100∶11～55∶12～60。
5.根据权利要求1所述的马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，三氯氧磷的滴加量与吡啶的质量相等。
6.根据权利要求1所述的马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，其具体包括如下步骤：
(1)将中间体2、有机溶剂、5,6-二氯烟酸和吡啶混合，降温至-5℃～0℃；
(2)向步骤(1)的混合液中滴加三氯氧磷，滴加过程保持温度为-5℃～10℃；
(3)滴加完毕后，保持-5℃～10℃下搅拌3～4小时；
(4)滴加20％氢氧化钠水溶液调pH至8-9，滴加后室温搅拌2小时；
(5)过滤，滤饼用有机溶剂淋洗，得到淡黄色固体。
7.根据权利要求6所述的马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，滴加过程保持温度为0℃～10℃。
8.根据权利要求6所述的马来酸阿伐曲泊帕中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，保持0℃～10℃下搅拌3～4小时。
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