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CN115043807B - 单氟化4h-吡喃化合物及其合成方法 - Google Patents

单氟化4h-吡喃化合物及其合成方法 Download PDF

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CN115043807B CN202210816049.9A CN202210816049A CN115043807B CN 115043807 B CN115043807 B CN 115043807B CN 202210816049 A CN202210816049 A CN 202210816049A CN 115043807 B CN115043807 B CN 115043807B
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Shanxi Tianhong Daan Pharmaceutical Technology Co ltd
Taiyuan University of Technology
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Shanxi Tianhong Daan Pharmaceutical Technology Co ltd
Taiyuan University of Technology
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Abstract

本发明属有机化合物合成与应用技术领域，提供单氟化4H‑吡喃化合物及其合成方法，β‑三氟甲基‑1,3‑烯炔化合物I分别与乙酰丙酮II‑a、乙酰乙酸乙酯II‑b或5,5‑二甲基‑1,3‑环己二酮II‑c在碱以及溶剂中进行反应，在相同的反应条件下合成系列单氟化4H‑吡喃化合物3，本发明合成方法简单易行，无需过渡金属催化，原料廉价易得，底物普适性广，产率较高。本发明合成方法无需过渡金属催化，原料廉价易得，反应条件温和，操作简单易行，产率较高，官能团耐受性较好。该方法的构建，丰富了氟化四氢吡喃化合物的合成方法，为该高活性氟化4H‑吡喃衍生物在医药和材料等领域的应用奠定了合成基础。

Description

单氟化4H-吡喃化合物及其合成方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成与应用技术领域，具体涉及单氟化4H-吡喃化合物及其合成方法。
背景技术
4H-吡喃拥有典型的不饱和六元杂环结构，以4H-吡喃为母核结构的衍生物在天然产物中广泛存在。在生物医药方面，4H-吡喃是合成药物相关分子(如1,4-二氢吡啶、吡啶、2-吡啶酮、吡喃并嘧啶和恶嗪)的重要骨架，且4H-吡喃衍生物具有抗菌、抗病毒、抗癌和利尿等作用，同时4H-吡喃衍生物还被广泛应用于神经退行性疾病领域，例如帕金森氏症、亨廷顿症和阿尔茨海默症。近年来，研究发现与1,4-二氢吡啶结构类似的4H-吡喃化合物同样表现出钙通道拮抗活性。因此研究4H-吡喃化合物的合成具有重要意义。
众所皆知，与非氟化合物相比，含氟化合物往往具有更高的反应性、亲脂性和生物活性。在含氟化合物中，仅含一个氟原子的杂环(单氟杂环)是一类重要的有机化合物，而目前关于单氟环状4H-吡喃化合物的合成报道较少。
发明内容
本发明旨在提供单氟化4H-吡喃化合物及其合成方法，在相同的反应条件下，利用β-三氟甲基-1,3-烯炔化合物分别与乙酰丙酮、乙酰乙酸乙酯、5,5-二甲基-1,3-环己二酮高效地构建一系列单氟化4H-吡喃化合物。本发明合成方法简单易行，无需过渡金属催化，原料廉价易得，底物普适性广，产率较高。
本发明由如下技术方案实现的，一种单氟化4H-吡喃化合物的合成方法，其特征在于：β-三氟甲基-1,3-烯炔化合物I分别与乙酰丙酮II-a、乙酰乙酸乙酯II-b或5,5-二甲基-1,3-环己二酮II-c在碱以及溶剂中进行反应，在相同的反应条件下合成系列单氟化4H-吡喃化合物3，所述反应过程如下方反应式所示：
；
其中：R1为苯基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氨基苯基、4-氰基苯基、3-吡啶基、4,4-二甲基硫代色满、苯基(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或(R)-2-(4-异丁基苯基)-N-苯丙胺中的任意一种；
所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、磷酸钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、醋酸钠、三乙胺、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶或N-甲基吗啉中的任意一种；
β-三氟甲基-1,3-烯炔化合物I的用量与乙酰丙酮II-a、乙酰乙酸乙酯II-b、5,5-二甲基-1,3-环己二酮II-c的用量摩尔比为1:(1-10)；
所述碱的摩尔用量为β-三氟甲基-1,3-烯炔化合物I的100-200mol%；
β-三氟甲基-1,3-烯炔化合物I与所使用的溶剂的比例为1mmol:(1-15) mL；
反应温度为25-100℃；反应时间为1-6h。
R1可以是但不仅仅局限于如上取代基。
进一步的，所述碱为磷酸钾K3PO4，磷酸钾的摩尔用量为原料β-三氟甲基-1,3-烯炔化合物I的150mol%。
所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、甲苯或乙腈中的任意一种。
进一步的，所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
更进一步的，β-三氟甲基-1,3-烯炔化合物I的用量与乙酰丙酮II-a、乙酰乙酸乙酯II-b、5,5-二甲基-1,3-环己二酮II-c的用量摩尔比为1:1.5；β-三氟甲基-1,3-烯炔化合物I与所使用的溶剂的比例为1mmol:2mL；所述反应温度为50℃；反应时间为4h。
下面以碱为磷酸钾和溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，β-三氟甲基-1,3-烯炔化合物与乙酰丙酮进行反应为例来说明本发明的反应原理：首先乙酰丙酮在碱的作用下脱质子生成碳负离子A，碳负离子亲核进攻β-三氟甲基-1,3-烯炔的端位烯烃形成B，三氟甲基在中间体B碳负离子的诱导下易发生β-F消除形成偕二氟C，同时C极易烯醇互变形成D，然后烯醇氧亲核进攻偕二氟碳正中心，最后脱氟环化生成目标产物3。具体反应如下所示：
。
本发明的有益效果为：本发明合成方法简单易行，无需过渡金属参与，原料廉价易得，反应条件温和，产率较高，官能团耐受性良好；该方法的构建，丰富了单氟化四氢吡喃化合物的合成方法，为该高活性单氟化4H-吡喃衍生物在医药和材料等领域的应用奠定了合成基础。
附图说明
图1为实施例1-实施例12所示化合物结构式；
图2为实施例13-实施例23所示化合物结构式；
图3为实施例24-实施例35所示化合物结构式；
图4为实施例1所得化合物3aa的核磁谱图；
图5为实施例4所得化合物3da的核磁谱图；
图6为实施例7所得化合物3ga的核磁谱图；
图7为实施例14所得化合物3bb的核磁谱图；
图8为实施例32所得化合物3ic的核磁谱图；
图9为实施例35所得化合物3nc的核磁谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另有定义，所有在此使用的技术和科学术语，和本发明所属领域内的技术人员所通常理解的意思相同，在此公开引用及他们引用的材料都将以引用的方式被并入。
本领域技术人员意识到的通过常规实验就能了解到的描述的特定实施方案的等同技术，都将包含在本申请中。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的仪器设备，如无特殊说明，均为实验室常规仪器设备；下述实施例中所用的实验材料，如无特殊说明，均为由常规生化试剂商店购买得到的。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物；产物纯度通过核磁鉴定。
实施例1：化合物3aa的合成：在15 mL反应试管中，加入(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(19.6 mg, 0.1 mmol)，乙酰丙酮(15.4 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg,0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到黄色油状液体3aa (21.0 mg, yield:78%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.46-7.42 (m, 2H), 7.33-7.30(m, 3H), 3.31 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) ppm; 13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ 198.0 (d, 4 J CF = 1.3 Hz), 157.0 (d, 3 J CF = 2.3 Hz),156.1 (d, 1 J CF = 262.4 Hz), 131.3, 128.3, 128.3, 122.9 (d, 4 J CF = 1.1 Hz),110.5 (d, 5 J CF = 0.7 Hz), 93.7 (d, 3 J CF = 4.6 Hz), 81.2 (d, 3 J CF = 3.1 Hz), 72.0(d, 2 J CF = 15.8 Hz), 29.9, 28.0 (d, 4 J CF = 1.8 Hz), 18.6 ppm; 19F NMR (376 MHz,CDCl3): δ -88.8 (s, 1F) ppm。
实施例2：化合物3ba的合成：在15 mL反应试管中，加入1-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(22.6 mg, 0.1 mmol)，乙酰丙酮(15.4 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到黄色油状液体3ba (24.3 mg, yield: 85%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz,2H), 6.84 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz,2H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 198.1 (d, 4 J CF= 1.3 Hz), 159.6, 157.0 (d, 3 J CF = 2.3 Hz), 155.8 (d, 1 J CF = 261.8 Hz), 132.8,115.0 (d, 4 J CF = 1.0 Hz), 113.9, 110.4 (d, 5 J CF = 0.9 Hz), 93.6 (d, 3 J CF = 4.6Hz), 79.8 (d, 3 J CF = 3.0 Hz), 72.2 (d, 2 J CF = 15.9 Hz), 55.2, 29.9, 28.1 (d,4 J CF = 1.7 Hz), 18.6 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -89.6 (s, 1F) ppm。
实施例3：化合物3ca的合成：在15 mL反应试管中，加入1-甲基-3-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(21.0 mg, 0.1 mmol)，乙酰丙酮(15.4 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到黄色油状液体3ca (22.1 mg, yield: 82%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28 (s, 1H), 7.24-7.18 (m,2H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H),2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 198.1 (d, 4 J CF =1.0 Hz), 157.0 (d, 3 J CF = 2.2 Hz), 156.0 (d, 1 J CF = 262.2 Hz), 138.0, 131.8,129.2, 128.4, 122.7, 110.4, 93.9 (d, 3 J CF = 4.6 Hz), 80.8 (d, 3 J CF = 3.0 Hz),72.0 (d, 2 J CF = 15.8 Hz), 29.9, 28.0 (d, 4 J CF = 1.7 Hz), 21.2, 18.6 ppm; 19F NMR(376 MHz, CDCl3): δ -89.0 (s, 1F) ppm。
实施例4：化合物3da的合成：在15 mL反应试管中，加入1-氟-4-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(21.4 mg, 0.1 mmol)，乙酰丙酮(15.4 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到黄色油状液体3da (22.7 mg, yield: 83%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.44-7.39 (m, 2H), 7.01 (tt, J= 8.8, 2.0 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (t, J= 1.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 197.9, 162.4 (d, 1 J CF = 249.6Hz), 156.9 (d, 3 J CF = 2.0 Hz), 156.2 (d, 1 J CF = 262.3 Hz), 133.2 (d, 3 J CF = 8.0Hz), 119.0 (d, 3 J CF = 3.4 Hz), 115.6 (d, 2 J CF = 2.2 Hz), 110.5 (d, 4 J CF = 0.9Hz), 92.6 (d, 3 J CF = 4.2 Hz), 80.9 (d, 4 J CF = 1.5 Hz), 71.8 (d, 2 J CF = 15.3 Hz),29.9, 28.0, 18.5 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -88.7 (s, 1F), -110.8 (s,1F) ppm。
实施例5：化合物3ea的合成：在15 mL反应试管中，加入1-氟-3-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(21.4 mg, 0.1 mmol)，乙酰丙酮(15.4 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到黄色油状液体3ea (22.2 mg, yield: 81%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.31-7.27 (m, 1H), 7.21 (dt, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 9.6, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 7.02 (tdd, J = 8.8,2.8, 1.2 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (t, J =1.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 197.9 (d, 4 J CF = 2.1 Hz), 162.3(d, 1 J CF = 245.2 Hz), 156.9, 156.4 (d, 1 J CF = 263.4 Hz), 129.9(d, 3 J CF = 8.5Hz), 127.2, 124.8(d, 3 J CF = 10.4 Hz), 118.0(d, 2 J CF = 23.0 Hz), 115.6(d, 2 J CF =21.1 Hz),110.6, 92.4 (d, 4 J CF = 3.3 Hz), 82.2 (d, 4 J CF = 2.5 Hz), 71.7 (d, 2 J CF= 15.9 Hz), 29.9, 27.8, 18.6 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -87.9 (s, 1F), -112.9 (s, 1F) ppm。
实施例6：化合物3fa的合成：在15 mL反应试管中，加入1-氟-2-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(21.4 mg, 0.1 mmol)，乙酰丙酮(15.4 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到黄色油状液体3fa (22.5 mg, yield: 82%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 (td, J = 7.6, 1.6 Hz,1H), 7.32-7.26 (m, 1H),7.11-7.04 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H),2.26 (s, 3H), 2.22 (t, J = 1.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 197.9(d, 4 J CF = 0.4 Hz), 162.4 (d, 1 J CF = 250.1 Hz), 156.9, 156.4 (d, 1 J CF = 263.2Hz), 133.1, 130.0 (d, 3 J CF = 7.9 Hz), 123.9 (d, 3 J CF = 3.5 Hz), 115.4 (d, 2 J CF =20.8 Hz), 111.6 (d, 2 J CF = 15.7 Hz), 110.6, 87.0 (d, 3 J CF = 4.5 Hz), 86.3 (d,3 J CF = 2.6 Hz), 71.9 (d, 2 J CF = 15.9 Hz), 29.9, 27.9, 18.5 ppm; 19F NMR (376MHz, CDCl3): δ -87.8 (s, 1F), -110.0 (s, 1F) ppm。
实施例7：化合物3ga的合成：在15 mL反应试管中，加入1-氯-4-(3-(三氟甲基) -3-烯-1-炔-1-基)苯(23.0 mg, 0.1 mmol)，乙酰丙酮(15.4 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到黄色油状液体3ga (25.5 mg, yield: 88%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz,2H), 7.29 (dt, J = 8.8 2.0 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 2H), 2.27 (s,3H), 2.22 (t, J = 1.6 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 198.0 (d, 4 J CF =1.0 Hz), 157.0 (d, 3 J CF = 1.7 Hz), 156.3 (d, 1 J CF = 262.8 Hz), 134.2, 132.5,128.6, 121.4, 110.5, 92.6 (d, 3 J CF = 4.5 Hz), 82.2 (d, 3 J CF = 3.1 Hz), 71.8 (d,2 J CF = 16.0 Hz), 30.0, 27.9 (d, 4 J CF = 1.0 Hz), 18.6 ppm; 19F NMR (376 MHz,CDCl3): δ -88.2 (s, 1F) ppm.
实施例8：化合物3ha的合成：在15 mL反应试管中，加入1-溴-4-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(27.3 mg, 0.1 mmol)，乙酰丙酮(15.4 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到黄色油状液体3ha (27.7 mg, yield: 83%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.45 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz,2H), 7.29 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 3.29 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 2H), 2.26 (s,3H), 2.22 (t, J = 1.6 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 198.0 (d, 4 J CF =1.3 Hz), 157.0 (d, 3 J CF = 2.3 Hz), 156.3 (d, 1 J CF = 262.9 Hz), 132.7, 131.6,122.5, 121.9, 110.5 (d, 4 J CF = 0.9 Hz), 92.6 (d, 3 J CF = 4.5 Hz), 82.4 (d, 3 J CF =3.1 Hz), 71.8 (d, 2 J CF = 15.8 Hz), 30.0, 27.9 (d, 4 J CF = 1.6 Hz), 18.6 ppm; 19FNMR (376 MHz, CDCl3): δ -88.1 (s, 1F) ppm。
实施例9：化合物3ia的合成：在15 mL反应试管中，加入4-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯胺(21.1 mg, 0.1 mmol)，乙酰丙酮(15.4 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg,0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到黄色油状液体3ia (19.2 mg, yield: 71%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.58(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.27 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H),2.20 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 198.2 (d, 4 J CF = 1.3 Hz), 156.9(d, 3 J CF = 2.3 Hz), 155.6 (d, 1 J CF = 261.3 Hz), 146.7, 132.7, 114.6, 112.1,110.4 (d, 4 J CF = 0.7 Hz), 94.3 (d, 3 J CF = 4.6 Hz), 78.9 (d, 3 J CF = 3.1 Hz), 72.4(d, 2 J CF = 16.0 Hz), 29.9, 28.2 (d, 4 J CF = 1.7 Hz), 18.5 ppm; 19F NMR (376 MHz,CDCl3): δ -90.2 (s, 1F) ppm.
实施例10：化合物3ja的合成：在15 mL反应试管中，加入3-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)吡啶(19.7 mg, 0.1 mmol)，乙酰丙酮(15.4 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到黄色油状液体3ja (18.0 mg, yield: 70%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 3.31 (d, J = 4.0 Hz,2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm;13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 197.8, 156.9(d, 3 J CF = 1.8 Hz), 156.6 (d, 1 J CF = 263.3 Hz), 151.9, 148.5, 138.1, 123.0,120.2, 110.6, 90.3 (d, 3 J CF = 4.4 Hz), 84.7 (d, 3 J CF = 2.8 Hz), 71.6 (d, 2 J CF =15.7 Hz), 29.9, 27.8, 18.5 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -87.3 (s, 1F) ppm。
实施例11：化合物3ka的合成：在15 mL反应试管中，加入4,4-二甲基-6-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)硫铬(29.6 mg, 0.1 mmol)，乙酰丙酮(15.4 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到黄色油状液体3ka (28.5 mg, yield: 80%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 4.8, 1.2Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H),1.93 (t, J =6.0 Hz, 2H), 1.31 ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 198.1 (d, 4 J CF = 1.2 Hz),157.0 (d, 3 J CF = 2.3 Hz), 155.9 (d, 1 J CF = 262.0 Hz), 141.9, 133.0, 129.3,128.6, 126.4, 118.1, 110.4 (d, 4 J CF = 0.6 Hz), 94.0 (d, 3 J CF = 4.6 Hz), 80.3(d, 3 J CF = 3.1 Hz), 72.1 (d, 2 J CF = 15.8 Hz), 37.1, 32.9, 29.9, 29.9, 28.1 (d,4 J CF = 1.7 Hz), 23.1, 18.6 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -89.2 (s, 1F) ppm。
实施例12：化合物3la的合成：在15 mL反应试管中，加入(R) -2-(4-异丁基苯基)-N-(4-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯基)丙胺(39.9 mg, 0.1 mmol)，乙酰丙酮(15.4μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到黄色油状液体3la (30.8 mg, yield: 67%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (s, 2H), 7.40 (s, 1H),7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H),3.69 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 7.2Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz,3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ppm;13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ198.1 (d, 4 J CF =0.7 Hz), 172.7, 157.0 (d, 3 J CF = 2.1 Hz), 155.9 (d, 1 J CF = 262.2 Hz), 141.0,138.0, 137.8, 131.9, 129.8, 127.3, 119.2, 118.3, 110.4, 93.4 (d, 3 J CF = 4.6Hz), 80.7 (d, 3 J CF = 3.0 Hz), 72.0 (d, 2 J CF = 15.9 Hz), 47.6, 44.9, 30.1, 29.9,28.0 (d, 4 J CF = 1.3 Hz), 22.3, 18.5, 18.4 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -89.0 (s, 1F) ppm。
实施例13：化合物3ab的合成：在15 mL反应试管中，加入(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(19.6 mg, 0.1 mmol)，乙酰乙酸乙酯(19.0 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3ab (22.9 mg, yield: 80%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.46-7.42 (m, 2H), 7.32-7.29(m, 3H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 2H), 2.30 (t, J= 1.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ166.3(d, 4 J CF = 1.7 Hz), 158.3 (d, 3 J CF = 2.7 Hz), 156.1 (d, 1 J CF = 262.2 Hz), 131.3,128.3, 128.2, 123.0 (d, 5 J CF = 0.4 Hz), 103.4 (d, 4 J CF = 1.0 Hz), 93.4 (d, 3 J CF= 4.6 Hz), 81.4 (d, 3 J CF = 3.0 Hz), 72.1 (d, 2 J CF = 15.4 Hz), 60.7, 27.0 (d,4 J CF = 1.6 Hz), 18.2, 14.2 ppm。
实施例14：化合物3bb的合成：在15 mL反应试管中，加入1-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(22.6 mg, 0.1 mmol)，乙酰乙酸乙酯(19.0 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3bb (26.2 mg, yield: 83%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.22 (dd, J =5.2, 2.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 166.4 (d, 4 J CF = 1.8 Hz), 159.6, 158.4 (d, 3 J CF = 2.7 Hz), 155.9(d, 1 J CF = 261.4 Hz), 132.8, 115.2, 113.9, 103.3, 93.4 (d, 3 J CF = 4.6 Hz), 80.0(d, 3 J CF = 2.9 Hz), 72.3 (d, 2 J CF = 15.5 Hz), 60.7, 55.3, 27.1 (d, 4 J CF = 1.7Hz), 18.2, 14.2 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -90.1 (s, 1F) ppm。
实施例15：化合物3cb的合成：在15 mL反应试管中，加入1-甲基-3-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(21.0 mg, 0.1 mmol)，乙酰乙酸乙酯(19.0 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3cb (24.0 mg, yield: 80%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.27 (s, 1H), 7.24 (s, 1H),7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H),7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H),3.22 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (t, J = 1.2 Hz, 3H),1.31(t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ166.3 (d, 4 J CF = 1.6 Hz),158.3 (d, 3 J CF = 2.7 Hz), 156.1 (d, 1 J CF = 262.0 Hz), 137.9, 131.9, 129.1,128.4, 128.2, 122.8 (d, 4 J CF = 0.9 Hz), 103.3 (d, 5 J CF = 0.9 Hz), 93.6 (d, 3 J CF= 4.5 Hz), 81.0 (d, 3 J CF = 3.0Hz), 72.2 (d, 2 J CF = 15.4 Hz), 60.7, 27.0 (d, 4 J CF= 1.5 Hz), 21.2, 18.2, 14.2 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -89.5 (s, 1F)ppm。
实施例16：化合物3db的合成：在15 mL反应试管中，加入1-氟-4-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(21.4 mg, 0.1 mmol)，乙酰乙酸乙酯(19.0 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3db (24.6 mg, yield: 81%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.44-7.39 (m, 2H), 7.00 (tt, J= 8.4, 2.0 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 2H),2.30 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz,CDCl3): δ166.2 (d, 4 J CF = 1.5 Hz), 162.4 (d, 1 J CF = 248.1 Hz),158.3 (d, 3 J CF =1.8 Hz), 156.2 (d, 1 J CF = 262.0 Hz), 133.2 (d, 3 J CF = 8.3 Hz), 119.2 (d, 3 J CF =2.4 Hz), 115.6 (d, 2 J CF = 22.0 Hz), 103.3 (d, 5 J CF = 0.8 Hz), 92.3 (d, 3 J CF =4.5 Hz), 81.1 (d, 4 J CF = 1.4 Hz), 72.0 (d, 2 J CF = 15.5 Hz), 60.7 (d, 4 J CF = 1.1Hz), 26.9, 18.2 (d, 4 J CF = 1.8 Hz), 14.2 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -89.2(s, 1F), -110.0 (s, 1F) ppm。
实施例17：化合物3eb的合成：在15 mL反应试管中，加入1-氟-3-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(21.4 mg, 0.1 mmol)，乙酰乙酸乙酯(19.0 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3eb (24.0 mg, yield: 79%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.30-7.26 (m, 1H), 7.21 (dt, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 9.6, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (tdd, J = 8.8,2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 2H),2.30 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz,CDCl3): δ166.2 (d, 4 J CF = 1.4 Hz), 162.3 (d, 1 J CF = 245.0 Hz),158.3 (d, 4 J CF =1.9 Hz), 156.4 (d, 1 J CF = 263.1 Hz), 129.8 (d, 3 J CF = 8.6 Hz), 127.2 (d, 3 J CF =2.9 Hz), 124.9 (d, 3 J CF = 9.7 Hz), 118.1 (d, 2 J CF = 22.7 Hz), 115.5 (d, 2 J CF =21.1 Hz), 103.4, 92.2 (d, 3 J CF = 4.0 Hz), 82.5 (d, 3 J CF = 3.0 Hz), 71.9 (d, 2 J CF= 15.5 Hz), 60.7, 26.9 (d, 4 J CF = 1.1 Hz), 18.1, 14.2 ppm; 19F NMR (376 MHz,CDCl3): δ -88.5 (s, 1F), -113.0 (s, 1F) ppm。
实施例18：化合物3fb的合成：在15 mL反应试管中，加入1-氟-2-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(21.4 mg, 0.1 mmol)，乙酰乙酸乙酯(19.0μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3fb (24.3 mg, yield: 80%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (td, J = 7.2, 2.0 Hz,1H), 7.31-7.25 (m, 1H),7.10-7.04 (m, 2H), 4.21 (q, J = 6.8 Hz, 2H) 3.24 (dd,J = 5.2, 1.2 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm;13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ166.1 (d, 4 J CF = 1.9 Hz), 162.3 (d, 1 J CF = 250.7 Hz),158.2 (d, 4 J CF = 1.5 Hz), 156.3 (d, 1 J CF = 262.3 Hz), 133.1, 129.8 (d, 3 J CF =8.4 Hz),123.9, 115.4 (d, 2 J CF = 20.6 Hz), 111.7 (d, 2 J CF = 15.1 Hz),103.4 (d,3 J CF = 4.3 Hz), 86.7 (d, 3 J CF = 4.2 Hz), 86.4 (d, 3 J CF = 3.4 Hz), 72.0 (d, 2 J CF =15.6 Hz), 60.7, 26.8 (d, 3 J CF = 3.2 Hz), 18.0, 14.1 ppm; 19F NMR (376 MHz,CDCl3): δ -88.3 (s, 1F), -110.0 (s, 1F) ppm。
实施例19：化合物3gb的合成：在15 mL反应试管中，加入1-氯-4-(3-(三氟甲基) -3-烯-1-炔-1-基)苯(23.0 mg, 0.1 mmol)，乙酰乙酸乙酯(19.0 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3gb (27.2 mg, yield: 85%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz,2H), 7.28 (dt, J = 8.8 2.0 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (dd, J =4.8, 1.2 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 1.6 Hz, 3H),1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.2 (d, 4 J CF = 1.5 Hz), 158.3 (d, 3 J CF = 2.5 Hz),156.3 (d, 1 J CF = 262.5 Hz), 134.1, 132.5, 128.6, 121.5, 103.4, 92.3 (d, 3 J CF =4.5 Hz), 82.4 (d, 3 J CF = 2.9 Hz), 71.9 (d, 2 J CF = 15.3 Hz), 60.7, 26.9 (d, 4 J CF= 1.0 Hz), 18.2, 14.2 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -88.8 (s, 1F) ppm。
实施例20：化合物3hb的合成：在15 mL反应试管中，加入1-溴-4-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(27.3 mg, 0.1 mmol)，乙酰乙酸乙酯(19.0 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3hb (29.8 mg, yield: 82%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz,2H), 7.29 (dt, J = 8.4 2.0 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (dd, J =5.2, 1.2 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 1.2 Hz, 3H),1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.2 (d, 4 J CF = 1.6 Hz), 158.3 (d, 3 J CF = 2.5 Hz),156.3 (d, 1 J CF = 262.5 Hz), 132.7, 131.5, 122.4, 122.0 (d, 5 J CF = 0.5 Hz),103.4 (d, 4 J CF = 0.8 Hz), 92.4 (d, 3 J CF = 4.6Hz), 82.6 (d, 3 J CF = 3.1 Hz), 71.9(d, 2 J CF = 15.3 Hz), 60.7, 26.8 (d, 4 J CF = 1.4 Hz), 18.2, 14.2 ppm; 19F NMR (376MHz, CDCl3): δ -88.7 (s, 1F) ppm。
实施例21：化合物3ib的合成：在15 mL反应试管中，加入4-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯胺(21.1 mg, 0.1 mmol)，乙酰乙酸乙酯(19.0 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3ib (21.7 mg, yield: 72%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.20 (d, J = 4.0Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1. 30 (t, J = 7.2 Hz,3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3):δ 166.4 (d, 4 J CF = 1.7 Hz), 158.3 (d, 3 J CF = 2.7 Hz), 155.6 (d, 1 J CF = 261.0Hz), 146.6, 132.7, 114.6, 112.4, 103.3 (d, 4 J CF = 0.9 Hz), 94.1 (d, 3 J CF = 4.5Hz), 79.1 (d, 3 J CF = 3.0 Hz), 72.5 (d, 2 J CF = 15.5 Hz), 27.2 (d, 3 J CF = 1.6 Hz),18.2, 14.2 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -90.7 (s, 1F) ppm。
实施例22：化合物3jb的合成：在15 mL反应试管中，加入3-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)吡啶(19.7 mg, 0.1 mmol)，乙酰乙酸乙酯(19.0 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3jb (19.2 mg, yield: 67%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz,2H), 3.23 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; 13CNMR (100 MHz, CDCl3): δ 166.1 (d, 4 J CF = 1.6 Hz), 158.3 (d, 3 J CF = 2.6 Hz),156.6 (d, 1 J CF = 263.2 Hz), 151.9, 148.4, 138.1, 123.0, 120.3 (d, 4 J CF = 1.2Hz), 103.5, 90.0 (d, 3 J CF = 4.4 Hz), 84.9 (d, 3 J CF = 3.0 Hz), 71.7 (d, 2 J CF =15.3 Hz), 60.8, 26.8 (d, 4 J CF = 1.2 Hz), 18.1, 14.2 ppm; 19F NMR (376 MHz,CDCl3): δ -87.9 (s, 1F) ppm。
实施例23：化合物3mb的合成：在15 mL反应试管中，加入4-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯甲腈(22.1 mg, 0.1 mmol)，乙酰乙酸乙酯(19.0 μL, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3mb (15.2 mg, yield: 49%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz,2H), 2.31(s, 3H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H)ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ166.1 (d, 4 J CF = 1.7 Hz), 158.3 (d, 3 J CF = 2.5 Hz), 156.8 (d, 1 J CF = 263.9 Hz),132.0, 131.7, 128.0 (d, 5 J CF = 0.6 Hz), 118.5, 111.3, 103.5 (d, 4 J CF = 0.7 Hz),91.9 (d, 3 J CF = 4.6 Hz), 86.2 (d, 3 J CF = 3.2 Hz), 71.6 (d, 2 J CF = 15.2 Hz),60.8, 26.7 (d, 4 J CF = 1.3 Hz), 18.2, 14.2 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -87.0 (s, 1F) ppm。
实施例24：化合物3ac的合成：在15 mL反应试管中，加入(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(19.6 mg, 0.1 mmol)，5,5-二甲基-1,3-环己二酮(21.0 mg, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3ac (24.1 mg, yield: 81%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.44-7.42 (m, 2H), 7.32-7.29(m, 3H), 3.13 (dt, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.30 (s,2H),1.11 (s, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ197.2 (d, 4 J CF = 0.7 Hz),162.7 (d, 3 J CF = 2.5 Hz), 156.2 (d, 1 J CF = 263.3 Hz), 131.3, 128.3, 122.9,110.1 (d, 4 J CF = 1.0 Hz), 93.9 (d, 3 J CF = 4.8 Hz), 81.2 (d, 3 J CF = 2.7 Hz), 73.8(d, 2 J CF = 15.1 Hz), 50.4, 40.3, 32.3, 28.2, 23.5 (d, 4 J CF = 1.4 Hz) ppm。
实施例25化合物3bc的合成：在15 mL反应试管中，加入1-甲氧基-4-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(22.6 mg, 0.1 mmol)，5,5-二甲基-1,3-环己二酮(21.0 mg,0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3bc(27.6 mg, yield: 84%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.35 (m, 2H), 6.86-6.82(m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.36 (s, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.11(s, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 197.2, 162.7 (d, 3 J CF = 2.5 Hz),159.6, 155.9 (d, 1 J CF = 262.7 Hz), 132.8, 115.0, 113.9, 110.1 (d, 4 J CF = 0.9Hz), 93.9 (d, 3 J CF = 4.7 Hz), 79.8 (d, 3 J CF = 2.6 Hz), 74.0 (d, 2 J CF = 15.2 Hz),55.3, 50.5, 40.4, 32.3, 28.2, 23.7 (d, 4 J CF = 1.3 Hz) ppm; FTMS (ESI):Calculated for C20H19FNaO3 (M+Na)+: 349.12104; Found: 349.12049。
实施例26：化合物3cc的合成：在15 mL反应试管中，加入1-甲基-3-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(21.0 mg, 0.1 mmol)，5,5-二甲基-1,3-环己二酮(21.0 mg,0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3cc (25.6 mg, yield: 82%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.26-7.23 (m, 2H), 7.20 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 2.86(t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H),2.30 (s, 2H),1.11 (s, 6H) ppm; 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ197.2 (d, 4 J CF = 0.7 Hz), 162.7 (d, 3 J CF = 2.5 Hz), 156.2 (d, 1 J CF= 263.1 Hz), 138.0, 131.9, 129.2, 128.4, 128.2, 122.7 (d, 5 J CF = 0.7 Hz),110.1 (d, 4 J CF = 0.9 Hz), 94.1 (d, 3 J CF = 4.8 Hz), 80.9 (d, 3 J CF = 2.7 Hz), 73.9(d, 2 J CF = 15.1 Hz), 50.4, 40.3, 32.3, 28.2, 23.6 (d, 4 J CF = 1.2 Hz) ppm; 19FNMR (376 MHz, CDCl3): δ -89.8 (s, 1F) ppm。
实施例27：化合物3dc的合成：在15 mL反应试管中，加入1-氟-4-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(21.4 mg, 0.1 mmol)，5,5-二甲基-1,3-环己二酮(21.0 mg, 0.15mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3dc (25.9 mg, yield: 82%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.43-7.38 (m, 2H), 7.00 (tt, J= 8.8, 2.0 Hz, 2H), 3.11 (dt, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 1.6 Hz, 2H),2.30 (s, 2H),1.11 (s, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ197.2 (d, 4 J CF = 0.7Hz), 162.7 (d, 3 J CF = 2.5 Hz), 162.4 (d, 1 J CF = 248.2 Hz), 156.2 (d, 1 J CF =263.2 Hz), 133.2 (d, 3 J CF = 8.3 Hz), 119.0 (d, 4 J CF = 3.3 Hz), 115.6 (d, 2 J CF =21.9 Hz), 110.0 (d, 4 J CF = 1.0 Hz), 92.8 (d, 3 J CF = 4.9 Hz), 80.9 (d, 3 J CF = 2.6Hz), 73.7 (d, 2 J CF = 15.0 Hz), 50.4, 40.3, 32.3, 28.2, 23.5 (d, 4 J CF = 1.2 Hz)ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -89.5 (s, 1F), -110.8 (s, 1F) ppm。
实施例28：化合物3ec的合成：在15 mL反应试管中，加入1-氟-3-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(21.4 mg, 0.1 mmol)，5,5-二甲基-1,3-环己二酮(21.0 mg, 0.15mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3ec (25.3 mg, yield: 80%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.30-7.24 (m, 1H), 7.20 (dt, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 9.6, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (tdd, J = 8.4,2.4, 1.2 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 1.6 Hz, 2H),2.30 (s, 2H),1.11 (s, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ197.1, 162.6 (d, 3 J CF= 2.3 Hz), 162.3 (d, 1 J CF = 245.0 Hz), 156.5 (d, 1 J CF = 264.0 Hz), 129.8 (d,3 J CF = 8.5 Hz), 127.2 (d, 4 J CF = 2.9 Hz), 124.7 (d, 3 J CF = 9.5 Hz), 118.1 (d,2 J CF = 22.7 Hz), 115.6 (d, 2 J CF = 21.0 Hz), 110.1, 92.6 (d, 3 J CF = 4.2 Hz), 82.3(d, 3 J CF = 2.6 Hz), 73.5 (d, 2 J CF = 15.0Hz), 50.4, 40.3, 32.3, 28.2, 23.4 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -88.7 (s, 1F), -112.9 (s, 1F) ppm。
实施例29：化合物3fc的合成：在15 mL反应试管中，加入1-氟-2-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(21.4 mg, 0.1 mmol)，5,5-二甲基-1,3-环己二酮(21.0 mg, 0.15mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3fc (25.6 mg, yield: 81%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (td, J = 7.2, 2.0 Hz,1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 3.14 (dt, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H),2.36 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H),1.11 (s, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz,CDCl3): δ197.0, 162.6 (d, 3 J CF = 1.4 Hz), 162.3 (d, 1 J CF = 250.4 Hz), 156.4 (d,1 J CF = 264.9 Hz), 133.1, 130.0 (d, 3 J CF = 7.8 Hz), 123.8 (d, 3 J CF = 3.3 Hz),115.4 (d, 2 J CF = 20.6 Hz), 111.5 (d, 2 J CF = 15.0 Hz), 110.0, 87.1 (d, 3 J CF = 4.5Hz), 86.3, 73.6 (d, 2 J CF = 14.8 Hz), 50.4, 40.2, 32.2, 28.1, 23.4 ppm; 19F NMR(376 MHz, CDCl3): δ -88.6 (s, 1F), -109.9 (s, 1F) ppm。
实施例30：化合物3gc的合成：在15 mL反应试管中，加入1-氯-4-(3-(三氟甲基) -3-烯-1-炔-1-基)苯(23.0 mg, 0.1 mmol)，5,5-二甲基-1,3-环己二酮(21.0 mg, 0.15mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3gc (28.6 mg, yield: 86%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.35 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz,2H), 7.28 (dt, J = 8.4 2.0 Hz, 2H), 3.11 (dt, J = 5.2, 1.2 Hz, 2H), 2.36 (t,J = 1.6 Hz, 2H),2.30 (s, 2H),1.11 (s, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ197.2 (d, 4 J CF = 0.8 Hz), 162.6 (d, 3 J CF = 2.4 Hz), 156.4 (d, 1 J CF = 263.6 Hz),134.3, 132.5, 128.6, 121.4 (d, 5 J CF = 0.8 Hz), 110.0 (d, 4 J CF = 1.0 Hz), 92.7(d, 3 J CF = 4.8 Hz), 82.3 (d, 3 J CF = 2.7 Hz), 73.6 (d, 2 J CF = 15.0 Hz), 50.4,40.3, 32.3, 28.2, 23.4 (d, 4 J CF = 1.3 Hz) ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -89.0 (s, 1F) ppm。
实施例31：化合物3hc的合成：在15 mL反应试管中，加入1-溴-4-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯(27.3 mg, 0.1 mmol)，5,5-二甲基-1,3-环己二酮(21.0 mg, 0.15mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3hc (31.2 mg, yield: 83%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (dt, J = 8.4, 2.0 Hz,2H), 7.28(dt, J = 8.8 2.0 Hz, 2H), 3.11 (dt, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J= 1.6 Hz, 2H),2.30 (s, 2H),1.11 (s, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ197.1(d, 4 J CF = 0.5 Hz), 162.6 (d, 3 J CF = 2.4 Hz), 156.4 (d, 1 J CF = 263.8 Hz), 132.7,131.5, 122.5, 121.8 (d, 5 J CF = 0.7 Hz), 110.0 (d, 4 J CF = 1.0 Hz), 92.8 (d, 3 J CF= 4.8 Hz), 82.5 (d, 3 J CF = 2.7 Hz), 73.6 (d, 2 J CF = 15.0 Hz), 50.4, 40.3, 32.3,28.2, 23.4 (d, 4 J CF = 1.2 Hz) ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -88.9 (s, 1F)ppm。
实施例32：化合物3ic的合成：在15 mL反应试管中，加入4-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯胺(21.1 mg, 0.1 mmol)，5,5-二甲基-1,3-环己二酮(21.0 mg, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3ic (22.5 mg, yield: 72%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.10 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H),2.29 (s, 2H) 1.10 (s, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ197.3 (d, 4 J CF = 0.7Hz), 162.7 (d, 3 J CF = 2.5 Hz), 155.7 (d, 1 J CF = 262.1 Hz), 146.7, 132.7, 114.6,112.2 (d, 5 J CF = 0.6 Hz), 110.1 (d, 4 J CF = 1.2 Hz), 94.6 (d, 3 J CF = 4.8 Hz),79.0 (d, 3 J CF = 2.7 Hz), 74.2 (d, 2 J CF = 15.2 Hz), 50.5, 40.4, 32.3, 28.2, 23.7(d, 4 J CF = 1.5 Hz) ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -91.0 (d, J = 1.5 Hz, 1F)ppm。
实施例33：化合物3jc的合成：在15 mL反应试管中，加入3-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)吡啶(19.7 mg, 0.1 mmol)，5,5-二甲基-1,3-环己二酮(21.0 mg, 0.15mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3jc (20.6 mg, yield: 69%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H),7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 3.13 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.36(s, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.11 (s, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 197.0 (d,4 J CF = 0.6 Hz), 162.6 (d, 3 J CF = 2.3 Hz), 156.7 (d, 1 J CF = 264.3 Hz), 151.9,148.5, 138.2, 123.0, 120.2, 110.1 (d, 4 J CF = 0.9 Hz), 90.4 (d, 3 J CF = 4.8 Hz),84.7 (d, 3 J CF = 2.8 Hz), 73.4 (d, 2 J CF = 15.0 Hz), 50.4,40.3, 32.3, 28.2, 23.4(d, 4 J CF = 1.3 Hz) ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -88.2 (s, 1F) ppm。
实施例34：化合物3kc的合成：在15 mL反应试管中，加入4,4-二甲基-6-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)硫铬(29.6 mg, 0.1 mmol)，5,5-二甲基-1,3-环己二酮(21.0 mg,0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3kc (33.0 mg, yield: 83%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.07(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 4.8 Hz,2H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.34 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 2H),1.94-1.91 (m,2H), 1.31 (s, 6H),1.10 (s, 6H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ197.1 (d, 4 J CF =0.7 Hz), 162.6 (d, 3 J CF = 2.4 Hz), 155.9 (d, 1 J CF = 262.8 Hz), 141.9, 133.0,129.3, 128.6, 126.4, 118.1 (d, 5 J CF = 0.6 Hz), 110.0 (d, 4 J CF = 0.9 Hz), 94.2(d, 3 J CF = 4.8 Hz), 80.4 (d, 3 J CF = 2.6 Hz), 73.9 (d, 2 J CF = 15.1 Hz), 50.4,40.2, 37.1, 32.8, 32.2, 29.8, 28.2, 23. 6 (d, 4 J CF = 1.3 Hz), 23.1 ppm; 19F NMR(376 MHz, CDCl3): δ -90.0 (s, 1F) ppm。
实施例35：化合物3nc的合成：在15 mL反应试管中，加入3-(3-(三氟甲基)-3-烯-1-炔-1-基)苯基(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯(40.0 mg, 0.1 mmol)，5,5-二甲基-1,3-环己二酮(21.0 mg, 0.15 mmol)，磷酸钾(31.8 mg, 0.15 mmol)，DMF(2mL)，50℃条件下搅拌4小时，反应完毕后，淬灭，萃取，浓缩，经柱层析分离得到白色固体3nc (41.2 mg, yield:82%)。
核磁鉴定结果：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.26 (m, 2H), 7.25-7.23(m, 2H), 7.13 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.07-7.06 (m, 1H), 6.96-6.91 (m,1H), 3.91 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 2.45 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 2H),1.90-1.80 (m, 1H), 1.57(d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (s, 6H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6H)ppm; 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ197.2, 172.8, 162.7 (d, 3 J CF = 2.4 Hz), 156.3 (d, 1 J CF = 263.7Hz), 150.9, 140.7, 136.9, 129.4, 129.1, 128.6, 127.0, 124.1, 124.0, 121.6,109.9 (d, 4 J CF = 0.8 Hz), 92.8 (d, 3 J CF = 4.8 Hz), 82.0 (d, 3 J CF = 2.7 Hz), 73.6(d, 2 J CF = 15.0 Hz), 50.2, 45.0, 44.9, 40.1, 32.2, 30.0, 28.1, 23.3 (d, 4 J CF =0.8 Hz), 23.1, 22.3, 18.4 ppm; 19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -88.9 (s, 1F) ppm。
为进一步探索本发明构建合成方法的实用性，利用布洛芬酰胺化底物与乙酰丙酮和布洛芬脂化底物与5,5-二甲基-1,3-环己二酮进行了反应，可分别得到分离收率为67%的3la和82%的3nc，具体反应如下（a）、(b)所示。目标产物都良好地保持了生物骨架，且其拥有较高的收率，充分体现了该反应在药物方面的潜在研究意义。
含硼化合物在有机化学中一直是备受青睐的合成砌块，因其性质稳定、低毒性、易于转化。此外，本发明还对生成的含氟吡喃化合物3aa在铜催化下与联硼酸频那醇酯进行反应，得到分离收率为86%的单硼化产物4aba，该产物为进一步衍生转化奠定了基础，进一步表明了本发明所合成产物的潜在应用价值。具体反应如下反应中的（c）所示。
。
为了充分考察β-三氟甲基-1,3-烯炔与含有亚甲基化合物的反应体系，以及丰富本发明所制备产物的多样性。本发明利用烯炔试剂1a分别与氰基丙酮(2e)和苯甲酰乙腈(2f)反应，以82%和47%的收率得到含有氰基和氟化4H-吡喃活性单元的目标产物4ae和4af。具体反应如下（a）、（b）所示。
两者对比可以得出当亚甲基两端连有吸电性更强的官能团时，其反应效果更好。当烯炔试剂1a与丙二酸二乙酯(2g)进行反应时，得到分离收率分别为44%和41%的偕二氟产物4ag-1和4ag-2，具体反应如下（c）所示。该产物的生成也验证了本发明的机理推测。
。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (3)

1.一种单氟化4H-吡喃化合物的合成方法，其特征在于：β-三氟甲基-1,3-烯炔化合物I分别与乙酰丙酮II-a、乙酰乙酸乙酯II-b或5,5-二甲基-1,3-环己二酮II-c在碱以及溶剂中进行反应，在相同的反应条件下合成系列单氟化4H-吡喃化合物3，所述反应过程如下方反应式所示：；
其中：R1为苯基、4-甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-氨基苯基、4-氰基苯基、3-吡啶基、4,4-二甲基硫代色满、苯基(S)-2-(4-异丁基苯基)丙酸酯或(R)-2-(4-异丁基苯基)-N-苯丙胺中的任意一种；
所述碱为磷酸钾K3PO4；所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
所述β-三氟甲基-1,3-烯炔化合物I的用量与乙酰丙酮II-a、乙酰乙酸乙酯II-b、5,5-二甲基-1,3-环己二酮II-c的用量摩尔比为1:1.5；
所述碱的摩尔用量为β-三氟甲基-1,3-烯炔化合物I的100-200mol%；
β-三氟甲基-1,3-烯炔化合物I与所使用的溶剂的比例为1mmol:(1-15) mL；
所述反应温度为50℃；反应时间为4h。
2.根据权利要求1所述的一种单氟化4H-吡喃化合物的合成方法，其特征在于：所述磷酸钾的摩尔用量为原料β-三氟甲基-1,3-烯炔化合物I的150mol%。
3.根据权利要求1所述的一种单氟化4H-吡喃化合物的合成方法，其特征在于：β-三氟甲基-1,3-烯炔化合物I与所使用的溶剂的比例为1mmol:2mL。
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