CN115040489B

CN115040489B - 具有优良一致性的稳定药物组合物及其制法

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Publication number: CN115040489B
Application number: CN202210985862.9A
Authority: CN
Inventors: 魏世峰; 李勇; 汪鹤龄
Original assignee: Innovaco Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Innovaco Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2022-08-17
Filing date: 2022-08-17
Publication date: 2022-10-25
Anticipated expiration: 2042-08-17
Also published as: CN115040489A

Abstract

本发明涉及具有优良一致性的稳定药物组合物及其制法。特别地，涉及一种叶酸片剂，其包括如下重量比例的组份：叶酸0.4重量份，脂肪酸复合物1.5~2.5重量份，纤维素4~6重量份，崩解剂其量是片剂总重量的10~15%，乳糖其量是使片剂每粒重量在80~250mg范围内。本发明还涉及制备该叶酸片剂的方法，以及该叶酸片剂在制备用于预防胎儿先天性神经管畸形、用于妊娠期和哺乳期妇女预防用药等药物中的用途。本发明以叶酸作为活性成分的片剂药物组合物，该药物组合物具有广泛剂量设计条件下的优良的工艺和性能一致性，并且该药物组合物呈现优良的物理和化学稳定性。

Description

具有优良一致性的稳定药物组合物及其制法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物组合物，尤其涉及一种以叶酸作为活性成分的药物组合物，该药物组合物具有广泛剂量设计条件下的优良的工艺和性能一致性，并且该药物组合物呈现优良的物理和化学稳定性。

背景技术

叶酸(Folic Acid)，N-[4-[(2-氨基-4-氧代-1,4-二氢-6-蝶啶)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，其分子式C₁₉H₁₉N₇O₆，分子量441.40，其化学结构式如下：

叶酸又名维生素B9，是B族维生素的一种，也是参与DNA和RNA合成的酶的必需辅助因子。由于人类无法内源性合成叶酸，因此必须通过饮食和补充来预防缺乏症。叶酸存在于绿色蔬菜、豆类和一些水果中。叶酸水平不足会导致许多健康问题，包括心血管疾病、巨幼细胞性贫血、认知缺陷和神经管缺陷(NTD)。例如，女性通常在怀孕期间补充叶酸以预防NTD的发展，酗酒者补充叶酸以预防神经系统疾病的发展。

广义的叶酸是一种水溶性维生素，因绿叶中含量十分丰富而得名，又名蝶酰谷氨酸。在自然界中有几种存在形式，其母体化合物是由蝶啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸3种成分结合而成。叶酸含有1个或多个谷氨酰基，天然存在的叶酸大都是多谷氨酸形式。叶酸的生物活性形式为四氢叶酸。叶酸为黄色结晶，微溶于水，但其钠盐极易溶于水。不溶于乙醇。在酸性溶液中易破坏，对热也不稳定，在室温中很易损失，见光极易被破坏。叶酸在体内有主动吸收和扩散被动吸收两种方式，吸收部位主要在小肠上部。还原型叶酸的吸收率较高，谷氨酰基愈多吸收率愈低，葡萄糖和维生素C可促进吸收。吸收后的叶酸在体内存于肠壁、肝、骨髓等组织中，在NADPH参与下被叶酸还原酶还原成具有生理活性的四氢叶酸(THFA或FH4)，参与嘌呤、嘧啶的合成。因此叶酸在蛋白质合成及细胞分裂与生长过程中具有重要作用，对正常红细胞的形成有促进作用。缺乏时可致红细胞中血红蛋白生成减少、细胞成熟受阻，导致巨幼红细胞性贫血。

叶酸是由蝶啶、对氨基苯甲酸及谷氨酸的残基组成的水溶性B族维生素，为机体细胞生长-和繁殖必须物质。存在于肝、肾、酵母及绿叶蔬菜如豆类、菠菜、番茄、胡萝卜等内，现已能人工合成。叶酸经二氢叶酸还原酶及维生素B12的作用，形成四氢叶酸(THFA)，后者与多种一碳单位(包括CH3、CH2、CHO等)结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内很多重要反应及核酸和氨基酸的合成。THFA在丝氨酸转羟基酶的作用下，形成N-5,10-甲烯基四氢叶酸，能促使尿嘧啶核苷酸(dUMP)形成胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)，后者可参与细胞的DNA合成，促进细胞的分裂与成熟。在DNA合成过程中，脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸，其间所需的甲基由亚甲基四氢叶酸提供。叶酸缺乏时，DNA合成减慢，但RNA合成不受影响，结果在骨髓中生成细胞体积较大而细胞核发育较幼稚的血细胞，尤以红细胞最为明显，及时补充可有治疗效应。叶酸口服后主要以还原型式在空肠近端吸收，5～20分钟即出现于血中，一小时后达高峰，其t1/2约为0.7小时。贫血患者吸收速度较正常人快。叶酸由门静脉进入肝脏，以N5-甲基四氢叶酸的形式储存于肝脏中和分布到其他组织器官，在肝脏中储存量约为全身总量的1/3～1/2。治疗量的叶酸约90%自尿中排泄，大剂量注射后2小时，即有20%～30%出现于尿中。

2020年版中国药典二部收载了叶酸原料药和片剂，其中片剂包括0.4mg/片、5mg/片两种规格。作为一种维生素类药，0.4mg/片的小规格片剂在临床上通常用于预防胎儿先天性神经管畸形以及用于妊娠期、哺乳期妇女预防用药，且通常以每日一次0.4mg的剂量口服给药。5mg/片的大规格片剂在临床上通常用于各种原因引起的叶酸缺乏及叶酸缺乏所致的巨幼红细胞贫血、慢性溶血性贫血所致的叶酸缺乏，通常成人每日口服15～30mg的剂量。

上述0.4mg/片、5mg/片两种规格之间药物量相差悬殊达12.5倍之多，并且尤其是对于0.4mg/片规格的片剂而言这种极低剂量药剂在制剂生产中会存在诸多困难，尤其是例如含量均匀度等问题。就规格之间巨大药物量相差而言，两种规格叶酸片制备时需要设计成两种差异较大的处方，即不能用某一处方等比例放大或者等比例缩小来制备另一种片剂，例如，片剂本身大小亦有限制，理想片剂的重量通常在70~300mg范围内，片重过小制造困难，片重过大服用困难，因此若以70mg片重设计0.4mg的规格，等比放大制备5mg规格时的片重达875mg，如此巨大的片剂对于患者服药是极其困难的。

因此，本领域技术人员期待提供一种制备含药量存在显著差异但片重差异不明显的叶酸片的方法，期待该方法制备的不同含药规格的叶酸片之间的各种理化性质具有优良一致性，或者期待所制得的叶酸片具有良好的药学性能例如具有优良的稳定性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备含药量存在显著差异但片重差异不明显的叶酸片的方法，或者本发明的目的在于提供的该方法制备的不同含药规格的叶酸片之间的各种理化性质具有优良一致性，或者本发明的目的在于提供的该方法所制得的叶酸片具有良好的药学性能例如具有优良的稳定性。已经出人意料地发现，本发明处方工艺设计使得上述至少一个目的得以实现，本发明基于此类发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了一种制备叶酸片剂的方法，其包括如下步骤：

(1)将叶酸0.4重量份与脂肪酸复合物1.5~2.5重量份例如2重量份充分混合，接着加入纤维素4~6重量份例如5重量份混合均匀，得到制剂中间体；

(2)使步骤(1)所得制剂中间体与乳糖和崩解剂混合均匀，得到终混颗粒；

(3)使用适宜大小的冲模使终混颗粒在压片机上压制成片剂，即得。

根据本发明第一方面的方法，其中叶酸和各种辅料各自预先粉碎成可通过80目的细粉。

根据本发明第一方面的方法，其中所述脂肪酸复合物是脂肪酸与硅酸钙的预混物，尤其是脂肪酸与硅酸钙以重量比2：1的预混物。

根据本发明第一方面的方法，其中所述脂肪酸复合物选自：硬脂酸复合物、软脂酸复合物、豆蔻酸复合物、花生酸复合物，优选的脂肪酸复合物是硬脂酸复合物，尤其是所述脂肪酸复合物是硬脂酸与硅酸钙以重量比2：1的预混物。在一个实施方案中，该预混物是通过使可分别通过80目的硬脂酸细粉和硅酸钙细粉以重量比2：1的比例物理混合制得。

根据本发明第一方面的方法，其中所述纤维素是微晶纤维素。

根据本发明第一方面的方法，其中所述崩解剂选自玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素。

根据本发明第一方面的方法，其中所述崩解剂的用量是片剂总重量的10~15%例如是片剂总重量的12.5%。

根据本发明第一方面的方法，其中所述乳糖的用量是使压制成的片剂每粒重量在70~250mg范围内，尤其是每粒重量在80~250mg范围内，尤其是每粒重量在80~200mg范围内，尤其是每粒重量在80~150mg范围内，尤其是每粒重量在100~250mg范围内，尤其是每粒重量在120~250mg范围内，尤其是每粒重量在150~250mg范围内。

根据本发明第一方面的方法，其中所述乳糖是无水乳糖。众所周知，无水乳糖通常可作为直接压片乳糖，其具有流动性优良、压片性能好的特点而广泛用于粉末直接压片，这类乳糖可以容易地直接从市售途径获得粒度为80目的产品。

根据本发明第一方面的方法，其中所述叶酸在每一粒片剂中的重量为0.2~10mg，例如为0.3~7.5mg，例如为0.4~5mg，例如为0.4mg、0.1mg、2mg、5mg。

根据上述制备方法和处方设计，通过制备制剂中间体，然后将其与不同量的乳糖混合，压片，出人意料的发现，所得片剂具有相当优良的理化性能一致性，并且虽然可以使活性成分含量相关较大但是片重差异较小。

进一步的，本发明第二方面提供了一种叶酸片剂，其包括如下重量比例的组份：

叶酸0.4重量份，

脂肪酸复合物1.5~2.5重量份例如2重量份，

纤维素4~6重量份例如5重量份，

崩解剂其量是片剂总重量的10~15%例如是片剂总重量的12.5%，

乳糖其量是使片剂每粒重量在70~250mg范围内，尤其是每粒重量在80~250mg范围内，尤其是每粒重量在80~200mg范围内，尤其是每粒重量在80~150mg范围内，尤其是每粒重量在100~250mg范围内，尤其是每粒重量在120~250mg范围内，尤其是每粒重量在150~250mg范围内。

根据本发明第二方面的叶酸片剂，其每一粒中叶酸的重量为0.2~10mg，例如为0.3~7.5mg，例如为0.4~5mg，例如为0.4mg、0.1mg、2mg、5mg。

根据本发明第二方面的叶酸片剂，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：

根据本发明第二方面的叶酸片剂，其中叶酸和各种辅料各自预先粉碎成可通过80目的细粉。

根据本发明第二方面的叶酸片剂，其中所述脂肪酸复合物选自：硬脂酸复合物、软脂酸、豆蔻酸、花生酸，优选的脂肪酸复合物是硬脂酸复合物。

根据本发明第二方面的叶酸片剂，其中所述纤维素是微晶纤维素。

根据本发明第二方面的叶酸片剂，其中所述崩解剂选自玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素。

进一步的，本发明第三方面提供了下述物料的组合在制备用于预防胎儿先天性神经管畸形、用于妊娠期和哺乳期妇女预防用药、用于各种原因引起的叶酸缺乏及叶酸缺乏所致的巨幼红细胞贫血、或用于慢性溶血性贫血所致的叶酸缺乏的呈片剂形式的药物中的用途：

叶酸0.4重量份，

脂肪酸复合物1.5~2.5重量份例如2重量份，

纤维素4~6重量份例如5重量份，

崩解剂其量是片剂总重量的10~15%例如是片剂总重量的12.5%，

根据本发明第三方面的用途，其中所述片剂每一粒中叶酸的重量为0.2~10mg，例如为0.3~7.5mg，例如为0.4~5mg，例如为0.4mg、0.1mg、2mg、5mg。

根据本发明第三方面的用途，其中所述片剂是照包括如下步骤的方法制备得到的：

根据本发明第三方面的用途，其中叶酸和各种辅料各自预先粉碎成可通过80目的细粉。

根据本发明第三方面的用途，其中所述脂肪酸复合物选自：硬脂酸复合物、软脂酸、豆蔻酸、花生酸，优选的脂肪酸复合物是硬脂酸复合物。

根据本发明第三方面的用途，其中所述纤维素是微晶纤维素。

根据本发明第三方面的用途，其中所述崩解剂选自玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素。

依据本发明方法，可以通过预先制备制剂中间体，接着将该制剂中间体与广泛比例的辅料混合后直接压制成片剂，进而实现在较小片重范围内的相当宽的活性药物含量。

本发明的各个方面的各个实施方案之间可以相互组合，只要这种组合不会出现矛盾。

本发明的片剂、制备方法、制药用途呈现如本文所述优良效果。

具体实施方式

下面通过具体实例来进一步阐明本发明。在制备片剂时，每一批次片剂压片的固体物料总量不小于1kg，每一批次制备制剂中间体时的总物料量根据片剂试验量来设计。在说明配方时均以重量mg表示。如未另外说明，制备片剂的实例中所用的叶酸和各种辅料均是可通过80目的细粉。如未另外说明，制备片剂的实例中所用的乳糖是市售无水乳糖，其可用于粉末直接压片，商品粒度为80目。以下各实例制备片剂时，如未另外说明，所用的叶酸原料药是同一批次且符合药典规定。以下各实例制备片剂时，如未另外说明，所用的硬脂酸复合物是硬脂酸与硅酸钙以重量比2：1的预混物，其是通过使可分别通过80目的硬脂酸细粉和硅酸钙细粉以重量比2：1的比例物理混合制得。

实施例1：制备叶酸片(每片含叶酸0.4mg)

1、制备制剂中间体

配方：叶酸0.4mg、硬脂酸复合物2mg、微晶纤维素5mg；

制法：

(1)将叶酸与硬脂酸复合物充分混合，接着加入微晶纤维素混合均匀，得到制剂中间体。每7.4mg该制剂中间体中包含叶酸0.4mg。

2、制备片剂(每片含叶酸0.4mg)

配方1(每片量)：制剂中间体7.4mg(含叶酸0.4mg)、崩解剂(玉米淀粉)总片重的10%(8mg)、乳糖适量(64.6mg)加至每片重80mg；

配方2(每片量)：制剂中间体7.4mg(含叶酸0.4mg)、崩解剂(玉米淀粉)总片重的12.5%、乳糖适量加至每片重100mg；

配方3(每片量)：制剂中间体7.4mg(含叶酸0.4mg)、崩解剂(玉米淀粉)总片重的15%、乳糖适量加至每片重150mg；

配方4(每片量)：制剂中间体7.4mg(含叶酸0.4mg)、崩解剂(低取代羟丙基纤维素)总片重的10%、乳糖适量加至每片重200mg；

配方5(每片量)：制剂中间体7.4mg(含叶酸0.4mg)、崩解剂(低取代羟丙基纤维素)总片重的10%、乳糖适量加至每片重250mg；

制法：

(3)使用适宜大小的冲模使终混颗粒在压片机上压制成片剂(控制片剂硬度在7~8kg范围内)，即得。

上述各种物料的混合可以容易地通过片剂制造工业上的各种适宜设备执行。本实施例所得五种片剂可分别称为实施例1配方1、实施例1配方2等等，其余片剂使用类似方式标示名称。

实施例2：制备叶酸片(每片含叶酸2mg)

使用实施例1所得制剂中间体以及实施例1的步骤(2)~(3)工艺，制备本实施例的各种片剂。

配方1(每片量)：制剂中间体37mg(含叶酸2mg)、崩解剂(玉米淀粉)总片重的10%(8mg)、乳糖适量(35mg)加至每片重80mg；

配方2(每片量)：制剂中间体37mg(含叶酸2mg)、崩解剂(玉米淀粉)总片重的12.5%、乳糖适量加至每片重100mg；

配方3(每片量)：制剂中间体37mg(含叶酸2mg)、崩解剂(玉米淀粉)总片重的15%、乳糖适量加至每片重150mg；

配方4(每片量)：制剂中间体37mg(含叶酸2mg)、崩解剂(低取代羟丙基纤维素)总片重的10%、乳糖适量加至每片重200mg；

配方5(每片量)：制剂中间体37mg(含叶酸2mg)、崩解剂(低取代羟丙基纤维素)总片重的10%、乳糖适量加至每片重250mg。

实施例3：制备叶酸片(每片含叶酸5mg)

配方1(每片量)：制剂中间体92.5mg(含叶酸5mg)、崩解剂(玉米淀粉)总片重的10%(12mg)、乳糖适量(15.5mg)加至每片重120mg；

配方2(每片量)：制剂中间体92.5mg(含叶酸5mg)、崩解剂(玉米淀粉)总片重的12.5%、乳糖适量加至每片重150mg；

配方3(每片量)：制剂中间体92.5mg(含叶酸5mg)、崩解剂(低取代羟丙基纤维素)总片重的10%、乳糖适量加至每片重200mg；

配方4(每片量)：制剂中间体92.5mg(含叶酸5mg)、崩解剂(低取代羟丙基纤维素)总片重的15%、乳糖适量加至每片重250mg。

实施例4：制备叶酸片

1、制备制剂中间体

配方：叶酸0.4mg、硬脂酸复合物1.5mg、微晶纤维素6mg；

制法：参照实施例1步骤(1)制得制剂中间体，每7.9mg制剂中间体包含0.4mg叶酸。

2、制备片剂

配方1(每片含叶酸0.4mg)：制剂中间体7.9mg(含叶酸0.4mg)、崩解剂(低取代羟丙基纤维素)总片重的15%、乳糖适量加至每片重150mg；

配方2(每片含叶酸2mg)：制剂中间体39.5mg(含叶酸2mg)、崩解剂(玉米淀粉)总片重的12.5%、乳糖适量加至每片重150mg；

配方3(每片含叶酸5mg)：制剂中间体98.75mg(含叶酸5mg)、崩解剂(低取代羟丙基纤维素)总片重的10%、乳糖适量加至每片重150mg。

参照实施例1的步骤(2)~(3)工艺制备本实施例的各种片剂。

实施例5：制备叶酸片

1、制备制剂中间体

配方：叶酸0.4mg、硬脂酸复合物2.5mg、微晶纤维素4mg；

制法：参照实施例1步骤(1)制得制剂中间体，每6.9mg制剂中间体包含0.4mg叶酸。

2、制备片剂

配方1(每片含叶酸0.4mg)：制剂中间体6.9mg(含叶酸0.4mg)、崩解剂(玉米淀粉)总片重的15%、乳糖适量加至每片重150mg；

配方2(每片含叶酸2mg)：制剂中间体34.5mg(含叶酸2mg)、崩解剂(低取代羟丙基纤维素)总片重的12.5%、乳糖适量加至每片重150mg；

配方3(每片含叶酸5mg)：制剂中间体86.25mg(含叶酸5mg)、崩解剂(玉米淀粉)总片重的10%、乳糖适量加至每片重150mg。

参照实施例1的步骤(2)~(3)工艺制备本实施例的各种片剂。

试验例1：含量均匀度

参照2020年版《中国药典》二部233页叶酸片之“含量均匀度”项下的方法，对实施例1~5所得各种叶酸片进行含量均匀度测定，2mg规格片剂照0.4mg规格方法进行测定。按规定L=15.0，计算的A+2.2S值应小于等于L算合格。

结果：实施例1全部片剂的A+2.2S值均在3.36~5.28之间例如实施例1配方1片剂的A+2.2S=3.74，实施例2全部片剂的A+2.2S值均在2.14~4.03之间例如实施例2配方1片剂的A+2.2S=3.36，实施例3全部片剂的A+2.2S值均在3.51~5.16之间例如实施例3配方1片剂的A+2.2S=4.93，实施例4全部片剂的A+2.2S值均在3.76~5.92之间例如实施例4配方1片剂的A+2.2S=4.64，实施例5全部片剂的A+2.2S值均在2.54~4.73之间例如实施例5配方1片剂的A+2.2S=3.31。

由上述结果可见，不论活性成分存在巨大差异还是片重存在较大差异，各批片剂的含量均匀度均相当优良。

试验例2：溶出度

参照2020年版《中国药典》四部之溶出度与释放度测定法（通则0931第一法）的规范，并参考2020年版《中国药典》二部233页叶酸片之“溶出度”项下的条件进行测定。

溶出条件：以磷酸盐缓冲液(pH6.8)500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟、45分钟时取样；

供试品溶液：取溶出液，滤过，取续滤液；

对照品溶液：取叶酸对照品，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含10µg、5µg、1µg和0.5µg的溶液；

2020年版《中国药典》二部232页叶酸之含量测定项下的HPLC法进行测定。

结果：实施例1全部片剂30min的溶出度为76.1%±1.2%(该±1.2%是实施例1之5种片剂溶出度结果的相对标准偏差，下同)、45min的溶出度为88.6%±1.0%、例如实施例1配方1片剂两个时间点的溶出度分别为76.5%和88.3%，实施例2全部片剂30min的溶出度为74.9%±0.9%、45min的溶出度为89.3%±0.7%、例如实施例2配方1片剂两个时间点的溶出度分别为75.3%和89.2%，实施例3全部片剂30min的溶出度为75.3%±1.3%、45min的溶出度为87.9%±1.0%、例如实施例3配方1片剂两个时间点的溶出度分别为76.1%和88.1%，实施例4全部片剂30min的溶出度为76.3%±1.0%、45min的溶出度为90.1%±0.8%、例如实施例4配方1片剂两个时间点的溶出度分别为76.0%和89.8%，实施例5全部片剂30min的溶出度为75.2%±1.1%、45min的溶出度为88.4%±0.9%、例如实施例5配方1片剂两个时间点的溶出度分别为75.7%和88.7%。以上实施例1~5全部片剂30min的溶出度为75.6%±1.7%、45min的溶出度为88.9%±1.3%。

以上溶出度的片剂，实施例1以7.4mg中间体(叶酸0.4mg)添加不同量乳糖等制得重量80mg、100mg、150mg、200mg、250mg的片剂，实施例2以37mg中间体(叶酸2mg)添加不同量乳糖等制得重量80mg、100mg、150mg、200mg、250mg的片剂，实施例3以92.5mg中间体(叶酸5mg)添加不同量乳糖等制得重量120mg、150mg、200mg、250mg的片剂，实施例4和实施例5均以不同量同一中间体制得片重均为150mg但叶酸分别为0.4mg、2mg、5mg的片剂，其类似于实施例1~3中片重150mg的处方设计。

从上述溶出度结果可见，不论活性成分存在巨大差异还是片重存在较大差异，各批片剂的溶出度均相当优良，并且不同批次片剂之间差异极小；例如，实施例1之5种等剂量但片重差异较大的片剂，在30min时溶出度结果的相对标准偏差仅为1.2%，45min时溶出度结果的相对标准偏差仅为1.0%；又例如，实施例4之3种等重量但剂量相差悬殊的片剂，在30min时溶出度结果的偏差仅为1.0%，45min时溶出度结果的偏差仅为0.8%；全部片剂共同统计时30min时溶出度结果的相对标准偏差仅为1.7%，45min时溶出度结果的相对标准偏差仅为1.3%。这些结果表明，通过本发明的方法，可以预先制备固定配方比例的制剂中间体，然后将该制剂中间体与不同量的乳糖等辅料混合制备不同重量的片剂，或者将差异悬殊的制剂中间体与乳糖等辅料混合制备重量差异较小的片剂，这些片剂的溶出度呈现相当一致的结果。本发明人在额外的试验中已经发现，使叶酸先与硬脂酸复合物混合，是获得上述溶出度性能的先决条件，具体通过如下补充试验A可知。

补充试验A：制备叶酸片并考察其溶出度

实施例1a：参照实施例1的配方和制法，不同的仅是将其中的硬脂酸复合物替换成等重量的硬脂酸(即将其中的硅酸钙部分替换为硬脂酸，也就是将2mg的硬脂酸复合物替换为2mg的硬脂酸，以下类似表述时具有相同含义)，制得依片重递增的5批片剂分别记为E1a1、E1a2、E1a3、E1a4、E1a5；实施例1b：参照实施例1的配方和制法，不同的仅是将其中的硬脂酸复合物替换成等重量的硅酸钙(即将其中的硬脂酸部分替换为硅酸钙，也就是将2mg的硬脂酸复合物替换为2mg的硅酸钙，以下类似表述时具有相同含义)，制得依片重递增的5批片剂分别记为E1b1、E1b2、E1b3、E1b4、E1b5；实施例1c：参照实施例1的配方和制法，不同的仅是将其中的硬脂酸复合物替换成等重量的微晶纤维素，制得依片重递增的5批片剂分别记为E1c1、E1c2、E1c3、E1c4、E1c5；实施例2a：参照实施例2的配方和制法，不同的仅是将其中的硬脂酸复合物替换成等重量的硬脂酸，制得依片重递增的5批片剂分别记为E2a1、E2a2、E2a3、E2a4、E2a5；实施例2b：参照实施例2的配方和制法，不同的仅是将其中的硬脂酸复合物替换成等重量的硅酸钙，制得依片重递增的5批片剂分别记为E2b1、E2b2、E2b3、E2b4、E2b5；实施例2c：参照实施例2的配方和制法，不同的仅是将其中的硬脂酸复合物替换成等重量的微晶纤维素，制得依片重递增的5批片剂分别记为E2c1、E2c2、E2c3、E2c4、E2c5；实施例3a：参照实施例3的配方和制法，不同的仅是将其中的硬脂酸复合物替换成等重量的硬脂酸，制得依片重递增的4批片剂分别记为E3a2、E3a3、E3a4、E3a5；实施例3b：参照实施例3的配方和制法，不同的仅是将其中的硬脂酸复合物替换成等重量的硅酸钙，制得依片重递增的4批片剂分别记为E3b2、E3b3、E3b4、E3b5；实施例3c：参照实施例3的配方和制法，不同的仅是将其中的硬脂酸复合物替换成等重量的微晶纤维素，制得依片重递增的4批片剂分别记为E3c2、E3c3、E3c4、E3c5。接着，参照试验例2的方法测定实施例1a、1b、1c所得片剂，实施例2a、2b、2c所得片剂，和实施例3a、3b、3c所得片剂的溶出度。结果：实施例1a全部片剂30min的溶出度为78.1%±6.7%、45min的溶出度为89.4%±5.3%、例如E1a1片剂两个时间点的溶出度分别为76.7%和92.3%，实施例1b全部片剂30min的溶出度为76.7%±6.4%、45min的溶出度为91.2%±5.1%、例如E1b1片剂两个时间点的溶出度分别为78.1%和90.6%，实施例1c全部片剂30min的溶出度为79.6%±7.3%、45min的溶出度为87.6%±5.8%、例如E1c1片剂两个时间点的溶出度分别为80.2%和89.1%；实施例2a全部片剂30min的溶出度为74.5%±6.5%、45min的溶出度为92.1%±5.7%、例如E2a1片剂两个时间点的溶出度分别为76.2%和89.6%，实施例2b全部片剂30min的溶出度为79.4%±7.2%、45min的溶出度为87.7%±6.2%、例如E2b1片剂两个时间点的溶出度分别为80.4%和90.1%，实施例2c全部片剂30min的溶出度为76.3%±6.1%、45min的溶出度为89.6%±5.3%、例如E2c1片剂两个时间点的溶出度分别为75.4%和87.9%；实施例3a全部片剂30min的溶出度为77.6%±6.7%、45min的溶出度为91.1%±5.6%、例如E3a2片剂两个时间点的溶出度分别为78.4%和88.9%，实施例3b全部片剂30min的溶出度为75.7%±7.5%、45min的溶出度为89.5%±5.8%、例如E3b2片剂两个时间点的溶出度分别为73.8%和91.4%，实施例3c全部片剂30min的溶出度为78.4%±6.2%、45min的溶出度为87.8%±6.0%、例如E3c2片剂两个时间点的溶出度分别为79.6%和86.8%。以上实施例1a、1b、1c，实施例2a、2b、2c，和实施例3a、3b、3c所得全部片剂30min的溶出度为77.4%±7.2%、45min的溶出度为89.6%±6.2%。

试验例3：含量测定

参照2020年版《中国药典》二部233页叶酸片之“含量测定”项下的方法，对实施例1~5所制得的各种片剂进行含量测定，其中2mg规格片剂参照5mg规格片剂的方法进行测定，结果以标示量的百分数表示。结果：实施例1全部片剂的标示百分含量为99.2~101.7%例如实施例1配方1片剂的含量99.7%，实施例2全部片剂的标示百分含量为98.7~100.2%例如实施例2配方1片剂的含量99.2%，实施例3全部片剂的标示百分含量为99.4~101.3%例如实施例3配方1片剂的含量100.4%，实施例4全部片剂的标示百分含量为99.6~102.1%例如实施例4配方1片剂的含量101.3%，实施例5全部片剂的标示百分含量为99.0~100.6%例如实施例5配方1片剂的含量99.4%。

试验例4：有关物质

参照2020年版《中国药典》二部233页叶酸片之“有关物质”检查项下的方法，对实施例1~5所制得的各种片剂测定其有关物质量。结果：

叶酸原料药：蝶酸0.248%、其它单个杂质均<0.183%、除蝶酸外各杂质和<2.0%(1.164%)；实施例1全部片剂：蝶酸均<0.272%、其它单个杂质均<0.204%、除蝶酸外各杂质和均<3.0%(<1.743%)，例如实施例1配方1片剂：蝶酸0.258%、其它单个杂质均<0.198%、除蝶酸外各杂质和<3.0%(1.614%)；实施例2全部片剂：蝶酸均<0.258%、其它单个杂质均<0.232%、除蝶酸外各杂质和均<3.0%(<1.852%)，例如实施例2配方1片剂：蝶酸0.251%、其它单个杂质均<0.206%、除蝶酸外各杂质和<3.0%(1.712%)；实施例3全部片剂：蝶酸均<0.284%、其它单个杂质均<0.217%、除蝶酸外各杂质和均<3.0%(<1.931%)，例如实施例3配方1片剂：蝶酸0.264%、其它单个杂质均<0.195%、除蝶酸外各杂质和<3.0%(1.746%)；实施例4全部片剂：蝶酸均<0.278%、其它单个杂质均<0.228%、除蝶酸外各杂质和均<3.0%(<1.814%)，例如实施例4配方1片剂：蝶酸0.271%、其它单个杂质均<0.213%、除蝶酸外各杂质和<3.0%(1.687%)；实施例5全部片剂：蝶酸均<0.282%、其它单个杂质均<0.208%、除蝶酸外各杂质和均<3.0%(<1.797%)，例如实施例5配方1片剂：蝶酸0.271%、其它单个杂质均<0.185%、除蝶酸外各杂质和<3.0%(1.736%)。

众所周知，叶酸原料和制剂中的蝶酸是一种特征性杂质，并且是表征原料和制剂稳定性的典型指标。从上述结果可见，实施例1~5将叶酸制备成其片剂的过程不会造成杂质的显著增长，表明制剂工艺是稳定的。

试验例5：稳定性试验

使实施例1~5所得片剂密封包装于模拟上市的双铝泡罩内，接着将片剂置于40°C恒温箱中放置6个月，分别于0月和6月取样，照试验例2~4方法测定片剂的溶出度、含量和有关物质。试验例2~4数据即为0月结果。

6月溶出度结果与0月无明显差异：实施例1全部片剂45min溶出度88.4%±1.2%例如实施例1配方1片剂溶出度88.6%，实施例2全部片剂45min溶出度89.1%±0.9%例如实施例2配方1片剂溶出度88.9%，实施例3全部片剂45min溶出度88.2%±0.8%例如实施例3配方1片剂溶出度87.8%，实施例4全部片剂45min溶出度89.8%±1.0%例如实施例4配方1片剂溶出度90.2%，实施例5全部片剂45min溶出度88.6%±1.1%例如实施例5配方1片剂溶出度89.0%。

对于每一批片剂的含量，以其6月含量除以其0月含量再乘以100%所得百分数即为40°C-6月处置后的残余含量，结果：实施例1全部片剂6月残余含量在97~99%范围内例如实施例1配方1片剂为98.4%，实施例2全部片剂6月残余含量在96~99%范围内例如实施例2配方1片剂为97.3%，实施例3全部片剂6月残余含量在97~100%范围内例如实施例3配方1片剂为99.2%，实施例4全部片剂6月残余含量在98~99%范围内例如实施例4配方1片剂为98.7%，实施例5全部片剂6月残余含量在98~100%范围内例如实施例5配方1片剂为99.1%。

在有关物质方面，片剂经40°C-6月处置后其它单个杂质、除蝶酸外各杂质和两个指标基本上没有明显的变化，变化主要体现在蝶酸方面，各批片剂出现一定程序的增加；具体地说，对于每一批片剂的蝶酸含量，以其6月含量减去0月含量所得差值除以其0月含量再乘以100%所得百分数，即为40°C-6月处置后的蝶酸增加率，结果：实施例1全部片剂6月蝶酸增加率在37~46%范围内例如实施例1配方1片剂为40.2%，实施例2全部片剂6月蝶酸增加率在28~39%范围内例如实施例2配方1片剂为31.5%，实施例3全部片剂6月蝶酸增加率在34~45%范围内例如实施例3配方1片剂为36.7%，实施例4全部片剂6月蝶酸增加率在39~44%范围内例如实施例4配方1片剂为41.7%，实施例5全部片剂6月蝶酸增加率在36~43%范围内例如实施例5配方1片剂为39.4%。

以上稳定性试验结果表明，本发明片剂呈现优良的化学稳定性。

另外，本发明实施例1~5所得全部片剂均呈橙黄色片，符合2020年版《中国药典》二部233页叶酸片项下的性状规定；照2020年版《中国药典》二部233页叶酸片之【鉴别】的方法，实施例1~5所得全部片剂均符合药典规定；实施例1~5所得全部2mg和5mg片剂照2020年版《中国药典》二部233页叶酸片之溶出度项下的“5mg规格”的方法测定，45min溶出度均大于70%，均符合规定；实施例1~5所得全部0.4mg片剂照2020年版《中国药典》二部233页叶酸片之溶出度项下的“0.4mg规格”的方法测定，30min溶出度均大于75%，均符合规定。这些结果表明，本发明所得片剂各种检测指标完全符合药典规定。

总体上讲，本发明方法可以通过制备同一配比的制剂中间体，该制剂中间体可以通过与不同比例的乳糖等辅料混合后直接压片，可以得到的活性药物含量差异悬殊的片剂或者活性药物含量相同但片重呈现较大差异的片剂，出人意料地发现，这些药物含量差异悬殊或者片重差异较大的片剂之间呈现优良的溶出度一致性，并且这种一致性显示是由硬脂酸与硅酸钙组合赋予的。

虽然使用特定术语、装置和方法描述了本公开的实施方案，但是这类描述只用于说明目的。所用词汇是描述词汇而不是限制词汇。应当理解在不偏离随附权利要求书中阐述的本公开的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可进行变动和改变。另外，应当理解各种实施方案的方面可全部或部分互换。随附权利要求书的精神和范围不应限于其中所含优选形式的描述。

Claims

1.一种叶酸片剂，其包括如下重量比例的组份：叶酸0.4重量份、脂肪酸复合物1.5~2.5重量份、微晶纤维素4~6重量份、崩解剂和乳糖；其中崩解剂的量是片剂总重量的10~15%，乳糖的量是使片剂每粒重量在80~250mg范围内；该片剂是由包括如下步骤的方法制备得到的：

(1)将叶酸与脂肪酸复合物充分混合，接着加入微晶纤维素混合均匀，得到制剂中间体；所述脂肪酸复合物是硬脂酸与硅酸钙以重量比2：1的预混物；

(3)使用冲模使终混颗粒在压片机上压制成片剂，即得。

2.根据权利要求1所述的叶酸片剂，其每一粒中叶酸的重量为0.2~10mg。

3.根据权利要求1所述的叶酸片剂，其中所述预混物是通过使可分别通过80目的硬脂酸细粉和硅酸钙细粉按比例物理混合制得。

4.根据权利要求1所述的叶酸片剂，其中叶酸、脂肪酸复合物、微晶纤维素、崩解剂和乳糖各自预先粉碎成可通过80目的细粉。

5.根据权利要求1所述的叶酸片剂，其中所述崩解剂的用量是片剂总重量的12.5%。

6.根据权利要求1所述的叶酸片剂，其中所述乳糖的用量是使压制成的片剂每粒重量在80~200mg范围内。

7.根据权利要求1所述的叶酸片剂，其中所述乳糖是无水乳糖。

8.根据权利要求1所述的叶酸片剂，其中所述崩解剂选自玉米淀粉或低取代羟丙基纤维素。

9.制备权利要求1~8任一项所述叶酸片剂的方法，其包括如下步骤：

(3)使用冲模使终混颗粒在压片机上压制成片剂，即得。

10.权利要求1~8任一项所述叶酸片剂在制备用于预防胎儿先天性神经管畸形的药物中的用途。

11.权利要求1~8任一项所述叶酸片剂在制备用于妊娠期和哺乳期妇女预防用药的药物中的用途。

12.权利要求1~8任一项所述叶酸片剂在制备用于叶酸缺乏及叶酸缺乏所致的巨幼红细胞贫血的药物中的用途。

13.权利要求1~8任一项所述叶酸片剂在制备用于慢性溶血性贫血所致的叶酸缺乏的药物中的用途。