CN115003278A - 局部组合物以及测定组合物的冷却能力的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了一种用于局部施用到阴茎以治疗勃起功能障碍的组合物，其中，所述组合物不含三硝酸甘油酯(GTN)、西地那非和乙酰胆碱酯酶抑制剂，但包含挥发性和非挥发性溶剂，所述挥发性溶剂包含低级醇和水，所述非挥发性溶剂包含多元醇和二醇。优选地，所述组合物不含任何用于治疗勃起功能障碍的药学活性成分。还提供了一种确定测试组合物(例如，上述组合物)的冷却能力的方法。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗或改善易受血管平滑肌松弛影响的病症，尤其是勃起功能障碍的组合物。
背景技术
WO 2019/034878，以本申请人-未来医疗发展有限公司(Futura MedicalDevelopments Ltd)的名义，包括对勃起功能障碍的病理学、专利和非专利文献的全面回顾，以及之前提供解决方案的尝试。特别地，它描述并要求保护一种用于局部施用，尤其是用于阴茎头的组合物，该组合物包含三硝酸甘油酯(GTN)作为活性成分，该三硝酸甘油酯溶解在对GTN具有不同溶剂化能力的挥发性和非挥发性溶剂的共混物中，其中所述挥发性溶剂包含水和低级醇，所述非挥发性溶剂包含多元醇和二醇。所述多元醇和所述二醇的重量比为1.5:1至6.0:1，所述组合物的pH值为5.1至7.0。
如WO 2019/034878中所述，组合物的作用是提供GTN的快速初始吸收和随着挥发性溶剂在使用中蒸发的持续缓慢吸收，从而即使吸收耗尽时也能动态维持GTN浓度。GTN促进阴茎海绵体中外源性一氧化氮(NO)的形成，以补充通过手动施用该组合物刺激阴茎头后内部合成的内源性NO，从而导致肿胀，以及牢固和自我维持的勃起。(参见“用于治疗勃起功能障碍的新型三硝酸甘油酯外用制剂的发展”，Davis、Adrian和Reisman、Yacov，已在IJIR：Your Sexual Medicine Journal，27/11/19上接受发表)。
WO 2019/034878的组合物的临床试验结果非常鼓舞人心：与基线数据相比，通过行业标准的评估技术，这些组合物在三个主要端点(IIEF、SEP2和SEP3)提供了统计学上的显著改善，在所有受试者中超过60％的受试者感受到了在改善勃起方面的明显的不同。超过60％的受试者在施用后10分钟内看到了起效速度，明显快于西地那非，并具有显著的自发性。此外，所有受试者都没有严重的副作用，并且所有剂量的总体副作用特征谱都是非常良好的。
尽管总体上具有良好的副作用特征谱，但仍然存在一些最好能被消除的小缺点。例如，少数用户会出现头痛，虽然它本身不是严重的副作用，但不可否认地，在使用环境中是一个问题。更重要的是，对于具有需要服用含硝酸盐药物的医学症状的男性来说，含有GTN的组合物是不适合的。因此，尽管如WO 2019/034878中所公开的含GTN的组合物在临床上取得了成功，但仍需要不含GTN的有效制剂。在任何情况下，普遍希望提供不含合成化学品作为活性成分的组合物，以符合当前倾向于使用“天然”药物的趋势。
WO 2010/044094描述了用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压的局部组合物，包括枸橼酸西地那非，利多卡因和药学可接受的赋形剂。与之相反，根据本发明的组合物不含西地那非和利多卡因。
US 2014/0227342描述了一种组合物，该组合物在药学上可接受的载体中包含乙酰胆碱酯酶抑制剂、溶剂和渗透促进剂。与之相反，根据本发明的组合物不含乙酰胆碱酯酶抑制剂。
发明内容
出乎意料地发现，WO 2019/034878中描述的赋形剂共混物在不添加GTN的情况下用于勃起功能障碍的治疗时，其提供的结果表明所述赋形剂共混物的功效与含GTN的等效组合物相当。
一方面，本发明提供了一种用于局部施用于阴茎以治疗勃起功能障碍的组合物，所述组合物不含GTN并且包含挥发性和非挥发性溶剂，所述挥发性溶剂包含低级醇和水，所述非挥发性溶剂包含多元醇和二醇。
优选地，所述多元醇和所述二醇的重量比为1.5:1至6.0:1。优选地，组合物的pH值高于5.0且低于7.0。
据推测，根据本发明的组合物虽然不能(由于不存在活性成分)刺激外源性NO的产生，但是例如，通过挥发性溶剂成分蒸发产生的冷却潜热，局部地刺激神经，产生内源性一氧化氮来增强内源性NO的产生。因此，在其高度无力的器官或部分中，例如阴茎头，存在对一系列对身体感官(例如也包括触摸、压力和温度)有反应的传感器，将根据本发明所述的组合物局部施用到这些器官可以刺激一个以上的这种传感器，从而使它们协同反应并在不包含活性成分的情况下使阴茎肿胀和勃起，但发现局部施用如已知的含有西地那非的凝胶制剂或个人润滑剂对勃起能力没有作用。
所述组合物不含GTN，即它不含任何GTN。此外，优选地，所述组合物不包含GTN的任何衍生物或前药。
优选地，所述组合物也不含西地那非和乙酰胆碱酯酶抑制剂。“西地那非”还包括其盐的形式，例如枸橼酸西地那非。乙酰胆碱酯酶抑制剂可以是任何乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如Δ9-四氢大麻酚(THC)、毒扁豆碱、新斯的明、吡啶斯的明、安贝氯铵、地玛卡铵、卡巴拉汀、加兰他敏、咖啡因、多奈哌齐、四氢氨基吖啶、依德罗铵、石杉碱甲、双石杉碱甲、双石杉碱B、石杉碱甲-他克林、石杉碱甲的衍生物、拉多替吉(ladostigil)、其明恩(ungeremine)和山莴苣苦素(lactucopicrin)。
所述组合物也可以不含利多卡因。术语“利多卡因”还包括其盐的形式，例如其盐酸盐。
在一些实施例中，所述组合物不包含任何用于治疗勃起功能障碍的药学活性成分，例如，5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5抑制剂)如他达拉非和西地那非，以及血管扩张剂如前列地尔和甲磺酸酚妥拉明。在一些实施例中，组合物不包含任何药学活性成分。
在一些实施例中，所述组合物不含选自PDE-5抑制剂、酰胺麻醉剂、局部麻醉剂、天然前列腺素、合成前列腺素、睾丸素或其组合。优选地，所述组合物不含PDE-5抑制剂和酰胺麻醉剂。
在特定实施例中，所述组合物不含白色凡士林和/或石蜡。
所述组合物不用于洗手液。所述组合物可以具有不超过50％、可选地不超过45％、可选地不超过40％、进一步可选地不超过36％的低级醇含量。在一些实施例中，组合物可以具有不超过50％、可选地不超过45％、可选地不超过40％、进一步可选地不超过36％的乙醇含量。
尽管可以考虑其他形式，例如泡沫或喷雾形式，且在本发明的范围内可以适当的添加剂赋形剂，例如泡沫或喷雾形式的推进剂气体，但优选地，所述组合物为凝胶、乳膏或精华液形式。更优选地，制剂为凝胶形式。在组合物具有凝胶形式并用手施用的制剂类型中，pH值控制在5.0至7.0时，黏度在125,000至600,000mPas可以确保对施用的最佳控制。优选地，当通过Brookfield黏度计、主轴E，0.3RPM，在25℃下测量时，黏度应在200,000至450,000mPas，更优选地，250,000至350,000mPas，例如300,000mPas。
已经发现，pH值不仅影响黏度，而且影响稳定性和外观。关于黏度，在pH值低于5.0且组合物为凝胶的情况下，黏度太低且组合物的流动性太强以至于不能施用于阴茎头而没有铺展或自发地从阴茎头消散。在pH值大于5.0，优选地大于5.2的情况下，黏度是可接受的，尽管pH值在高于约5.8的情况下，取决于组合物中存在的其他成分，增稠剂或胶凝剂形成沉淀的风险将增加，从而使所述组合物在视觉上是不可接受的。已经发现，由增稠剂或胶凝剂引起或加剧的絮凝倾向可通过pH值减轻。特别地，在pH值显著低于5.2时，黏度是不可接受的，而在pH值大于5.8时，存在显著的发生絮凝的风险，从而导致产品可能不被消费者接受。
在5.0至7.0的宽pH值范围内，优选的范围是5.2至6，并且更优选的范围是5.25至5.75，pH值在此范围内时，黏度和絮凝是可以接受的。
上述pH值指的是制备时的组合物，但是在制备的数周内，pH值可能会有向上漂移约0.25个pH单位的趋势。尽管如此，由于可以接收更高的黏度，因此制备后pH值的任何增长也是可以接受的。
由于制备后pH值向上漂移的趋势，根据本发明的组合物更优选的pH值范围应为5.25至6.0，其他范围的上限值应也应该相应调整。
根据其物理形式，根据本发明的组合物还可以包括至少一种选自以下的附加成分：用于增强肤感的试剂，例如硅油组合物如聚二甲基硅氧烷200；增稠剂或胶凝剂，例如基于聚丙烯酸酯的组合物；pH值控制剂，例如三乙醇胺或无机碱；以及抗微生物防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟基苯甲酸丙酯。
另外的成分的浓度优选地按重量计小于5％，优选地按重量计小于2％，例如1.0％。然而，添加pH控制剂直到pH值在5.0至7.0的期望目标范围内，优选地5.1至6.0，或更优选地，5.25至5.75，所有这些都是制备时的。
关于增稠剂或胶凝剂，已发现理想的是使用基于聚丙烯酸酯的组合物，所述组合物易于分散在溶剂共混物中，并有助于挥发性溶剂的快速蒸发，以便优选地在施用到阴茎的一分钟内或更优选地后三十秒内达到皮肤渗透的平衡速率。合适的增稠剂或胶凝剂包括交联的不饱和羧酸聚合物(其可以是均聚物或共聚物)与具有亲水和疏水部分的共聚空间稳定剂的高分子量互聚物。优选地，不饱和羧酸聚合物的单体包括丙烯酸或其烷基酯衍生物，并且空间稳定剂优选地包括嵌段共聚物和/或无规共聚物，所述嵌段共聚物优选地包括聚酯例如12-羟基硬脂酸作为疏水部分，以及聚乙二醇作为亲水部分。优选地，不饱和羧酸包括与烯丙基蔗糖交联的丙烯酸。在聚合过程中包含空间稳定剂的此类互聚物被快速润湿并且易于分散，并且在本说明书的其余部分，包括权利要求书中，将被称为“所述类型的易于分散的互聚物”。可商购的代表性实例包括
Ultrez 10、20、21和30。均聚物如
934P和937P均不是“所述类型的易于分散的互聚物”，因为它们不包含空间稳定剂。
优选地，增稠剂或胶凝剂以按重量计0.5％至2％存在于组合物中。在一些实施例中，组合物包含按重量计0.5％至1.5％的增稠剂或胶凝剂。在另一些实施例中，组合物包含按重量计0.7％至1.5％的增稠剂或胶凝剂。在多个实施例中，组合物包含按重量计0.8％至1.2％的增稠剂或胶凝剂。在一些具体实施例中，组合物包含约重量计1％的增稠剂或胶凝剂。
根据本发明的组合物可以被认为是包含例如乙醇和水的挥发性溶剂对以及例如甘油和丙二醇的非挥发性溶剂对的单相溶液。已发现在这样的体系中包含所述类型的易分散的互聚物并具有所需pH值的胶凝剂的使用允许将所述组合物精确地施用于阴茎头。此外，所述易于分散的类型的互聚物的使用，尤其是
Ultrez 10，出人意料地产生有利地可接受的比先前想象的更高的黏度，因为所述类型的这种互聚物使得组合物具有流变特性，使得在使用中和用手适用于阴茎头上时，摩擦或涂抹动作使得黏度暂时降低，从而使挥发性溶剂的蒸发甚至更快，从而在小于1分钟优选的少于30秒的目标时间内建立平衡。同时，在非剪切条件下，渗透不受黏度提高的影响。
挥发性溶剂的分子量可以为15至75g/mol。非挥发性溶剂的分子量可以为40至200g/mol，优选地，50至150g/mol，更优选地，60至120g/mol。
挥发性溶剂与非挥发性溶剂的重量比可以为0.5:1至4:1。优选地，挥发性溶剂与非挥发性溶剂的重量比为1:1至3:1。更优选地，挥发性溶剂与非挥发性溶剂的重量比为2:1至2.5:1。
优选地，多元醇的碳与氧原子比为2:1至1:1。优选地，二醇的碳与氧原子比为2:1至1:1。
优选地，低级醇的沸点低于150℃。优选地，多元醇的沸点低于150℃。优选地，二醇的沸点低于250℃。
根据本发明的组合物可以是完全溶于水的。挥发性溶剂和非挥发性溶剂可以溶于水。
根据本发明的组合物可以是透明的和/或无色的。
优选地，多元醇和二醇的重量比为2:1至6:1。更优选地，多元醇与二醇的重量比为2.5:1至5.5:1。甚至更优选地，多元醇与二醇的重量比为3:1至5:1。仍更优选地，多元醇与二醇的重量比为3.5:1至4.5:1。
就成分的浓度而言，根据本发明的组合物可以包括以下，所述范围以总组合物的重量百分比表示：
-低级醇：30-45％
-水：20-40％
-多元醇：22-26％
-乙二醇：4-12％。
水的浓度优选地为按重量计30至40％。上面提到的20％是为达到胶凝目的而优选的最小值。同样，低级醇的浓度优选地为按重量计30至35％，但根据受试者的耐受程度，可以提供高达45％的浓度而不损害组合物的效力。乙醇比水更易挥发，可调节挥发性溶剂对中乙醇与水的比例以改变蒸发速率，最高约为1:1，作为皮肤刺激剂，作为低级醇实例的乙醇的极限浓度受局部不耐受性指导。
优选地，多元醇和二醇的总量按重量计不超过35％。
在本说明书中，术语“低级醇”是指碳原子数为1至5的脂肪族醇，例如乙醇、异丙醇等。通常优选乙醇。
“多元醇”是指脂肪族多元醇，例如甘油，尽管有山梨糖醇、赤藓糖醇、阿糖醇和木糖醇是其他水溶性多元醇的实例，其可以可选地与甘油一起使用或代替甘油。
“二醇”是指伯或仲二醇或多元醇化合物，例如丙二醇(丙烯-1，2-二醇)、丁二醇(丁烷-1，3-丁二醇)、戊二醇(戊烷-1，5-二醇)或己二醇(2-甲基-2，4-戊二醇)。优选地，二醇是一级二醇或二级二醇。
优选地，根据本发明的组合物具有按重量计百分比的以下浓度：
-低级醇：30-35％
-水：33-37％
-多元醇：22-26％
-乙二醇：4-8％。
例如，根据本发明的一种制剂具有按重量计百分比的以下成分：
-乙醇：33％
-水：35％
-甘油：24％
-丙二醇：6％。
例如，根据本发明的另一种制剂具有按重量计百分比的以下成分：
-乙醇：33％
-水：35％
-甘油：24％
-丙二醇：6％
-
Ultrez 10：1％。
在上述制剂中，甘油与丙二醇的比例为4:1。上述制剂也可以含有碱以使pH值在5.0至7.0的范围内。
根据本发明的组合物可以通过将成分混合在一起来制备。可以应用常规工艺原理，例如将
Ultrez 10分散在水相中，加入乙醇，然后可选地，在调整pH值的同时或之前加入其余溶剂。尽管可以使用有机碱如三乙醇胺来调节pH值，但优选地是使用无机碱如氢氧化钾、氢氧化钠或液氨，以避免形成亚硝胺的可能性。这样的碱，优选氢氧化钾，在诸如根据本发明的那些富含溶剂的体系中特别有益，因为例如钾具有与胶凝剂形成盐的潜力，所述盐可能在所用浓度下不溶，导致制备后发生相分离。所述类型的易于分散的互聚物显示出较不易发生相分离，这可能是由于嵌段共聚物骨架段的溶剂亲和力增加所致。尽管如此，仍认为优选地将pH值控制在5.25至5.75的范围内，以实现施用的精确度，不会发生
盐相分离(例如使用
Ultrez 10、20、21或30)且凝胶黏度不会影响挥发性溶剂的损失率。
根据本发明的第二方面，提供了一种用于治疗的组合物(如前所述)。
根据本发明的第三方面，提供了用于治疗或改善勃起功能障碍的组合物(如前所述)。还提供了所述组合物(如前所述)在制备用于治疗或改善勃起功能障碍的药物中的用途。
根据本发明的第四方面，提供了一种治疗或改善勃起功能障碍的方法，所述方法包括将生物学有效量的组合物(如前所述)局部施用于阴茎，优选地施用到一位男性受试者的阴茎头。可选地，所述方法还可以包括人工刺激阴茎。
受试者可能患有现存的医学症状，其中所述医学症状的存在妨碍用于治疗勃起功能障碍的活性成分的服用。受试者可能患有现存的医学症状，其中病症的治疗妨碍用于治疗勃起功能障碍的活性成分的服用。
现存的医学症状可以是任何妨碍用于治疗勃起功能障碍的活性成分的服用的病症。例如，现存的医学症状可能是心绞痛、低血压、高血压、良性前列腺增生或色素性视网膜炎。
对于妨碍服用用于治疗勃起功能障碍的活性成分的症状的治疗可以包括选自PDE-5抑制剂、硝酸盐和α阻滞剂的活性成分的施用。例如，用于治疗现存医学症状的活性成分可以选自GTN、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、吲哚拉明、哌唑嗪、坦索罗辛和特拉唑嗪。
所述方法还可包括向受试者施用至少一种用于治疗或改善勃起功能障碍的活性剂，其中所述方法不包括将GTN、西地那非或乙酰胆碱酯酶抑制剂局部施用于受试者的阴茎。所述至少一种用于治疗或改善勃起功能障碍的活性剂可以选自PDE-5抑制剂、前列地尔和甲磺酸酚妥拉明。在一个实施例中，所述至少一种用于治疗或改善勃起功能障碍的活性剂是口服给药的。
男性受试者可能有严重的勃起功能障碍。
根据本发明的第五方面，提供了一种包含所述组合物的避孕套(如前所述)。
根据本发明的第六方面，提供了一种试剂盒，其包含组合物(如前所述)和用于治疗或改善勃起功能障碍的活性剂，所述试剂盒在其组合物中不包含GTN、西地那非或乙酰胆碱酯酶抑制剂。优选地，所述活性剂与组合物分开施用，例如，不将其添加到局部组合物中(如前所述)。活性剂可以选自PDE-5抑制剂、前列地尔和甲磺酸酚妥拉明。在一个实施例中，用于治疗或改善勃起功能障碍的活性剂是口服给药的，即，它是口服剂型。
根据本发明的第七方面，提供了一种确定测试组合物的冷却能力的方法，所述方法包括：
将一层测试组合物施用到温度探针，所述测试组合物和所述温度探针处于约25℃至约50℃之间的预设温度；
将所述温度探针置于具有与所述预设温度相同且相对恒定的温度的环境中；
监测所述温度探针随时间的温度变化；以及
可选地监测所述温度探针的重量随时间的变化。
在所述方法的施用步骤中，当将所述测试组合物层施用到所述温度探针时，所述温度探针和所述测试组合物处于基本相同的温度。
在一些实施例中，将约30mg至约120mg的测试组合物施用到温度探针。优选地，将大约40mg至大约100mg的测试组合物施用到温度探针上。更优选地，将约50mg至约90mg的测试组合物施用到温度探针上。优选地，将测试组合物施用到温度探针上，使得测试组合物的层具有基本均匀的厚度。
在多个实施例中，监测所述温度探针的温度变化，以及可选地，监测所述温度探针的重量变化至少约5分钟。优选地，监测所述温度探针的温度变化，以及可选地，监测所述温度探针的重量变化约20分钟至约30分钟。更优选地，监测所述温度探针的温度变化，以及可选地，监测所述温度探针的重量变化约10分钟至约40分钟。仍更优选地，监测所述温度探针的温度变化，以及可选地，监测所述温度探针的重量变化约15分钟至约35分钟。甚至更优选地，监测所述温度探针的温度变化，以及可选地，监测所述温度探针的重量变化约20分钟至约30分钟。在一些实施例中，监测所述温度探针的温度变化，以及可选地，监测所述温度探针的重量变化大约25分钟。
在一些实施例中，在所述施用步骤之前，将所述测试组合物和所述温度探针在具有相对恒定温度并且处于所述预设温度的环境中温育，使得所述测试组合物和所述温度探针处于预设温度以用于施用步骤中。
在多个实施例中，预设温度可以在约25℃和约40℃之间。在某些实施例中，预设温度可以在约25℃和约30℃之间。在一些实施例中，预设温度可以在约30℃和约35℃之间。在另一些实施例中，预设温度可以在大约35℃和大约40℃之间。在特定实施例中，预设温度为27℃±1℃、32℃±1℃或37℃±1℃。
所述方法优选地在大气压力下进行，例如在约1atm或约100kPa下。
在一些实施例中，所述方法在约40％至60％的相对湿度下进行。
在一些实施例中，温度探针的重量是在施用测试组合物之前测量的。
在一些实施例中，所述方法包括：
在具有相对恒定的温度并且处于约25℃至约40℃的预设温度的环境中温育所述测试组合物和所述温度探针；
将一层具有约40mg至约100mg的测试组合物施用到所述温度探针，所述测试组合物和所述温度探针处于所述预设温度；
将所述温度探针放置在温度相对恒定且处于所述预设温度的环境中；以及
监测所述温度探针的温度变化和重量变化约20分钟至约30分钟。
在一个具体实施例中，提供一种确定测试组合物的冷却能力的方法，所述方法包括以下步骤：
1.在15mL离心管盖上钻一个直径约5mm的孔。在分析天平上称量所述空离心管。
2.将大约14mL样品凝胶放入所述15mL离心管中。用普通盖子密封并以约1500rpm的转速离心约30秒以收集所述凝胶。
3.将装有样品凝胶的所述管、校准温度探针和分析天平放入设为32℃±1℃的台式烘箱中。
4.称量装有所述样品凝胶的所述管。(重量检查1)。
5.将所有仪器(包括装有样品凝胶的所述管)放置过夜以温育。
6.温育后，称量装有所述样品凝胶的所述管。(重量检查2)。
7.将切出5mm孔的盖子放在装有样品凝胶的所述离心管上。堵住所述孔以防止蒸发直到准备取样。将所述离心管放回所述台式烘箱。
8.用所述温度探针校准天平。确保所述探针的温度在32℃±1℃范围内。
9.从所述天平上取下所述温度探针，将其插入装有样品凝胶的离心管中，直到探针底部与所述管盖接触。施用大约70毫克(±20毫克)。(注意：时间敏感性步骤)
10.在一个平稳的动作中，将所述探针从所述凝胶中取出，注意不要接触离心机盖的侧面。将所述探针放回所述天平上，关闭烘箱门并启动秒表。(注意：时间敏感性步骤)
11.持续记录所述探针的重量和温度25分钟。
上述方法也可以在27℃±1℃或37℃±1℃的温度下进行。
在本发明还提供了一种组合物，当使用上述方法进行测试时，所述组合物的最大降低温度为至少5℃。最大降低温度是通过从预设温度(℃)(在下文的详细描述中也称为环境温度)中减去温度探针达到的最低温度(℃)计算得到。当使用上述方法测试时，所述组合物的最大降低温度可以为至少6℃。所述组合物的最大降低温度可以为至少7℃。所述组合物的最大降低温度可以为至少8℃。所述组合物的最大降低温度可以为至少9℃。所述组合物的最大降低温度可以为至少10℃。所述组合物的最大降低温度可以为至少11℃。
在一些实施例中，当使用上述方法测试时，所述组合物的最大降低温度为约5℃至约15℃。所述组合物的最大降低温度可以为约6℃至约15℃。所述组合物的最大降低温度可以为约7℃至约15℃。所述组合物的最大降低温度可以为约8℃至约14℃。所述组合物的最大降低温度可以为约9℃至约13℃。所述组合物的最大降低温度可以为约10℃至约12℃。
在多个实施例中，当使用上述方法测试时，所述组合物的最大降低温度为最多15℃。所述组合物的最大降低温度可以为至多14℃。所述组合物的最大降低温度可以为至多13℃。所述组合物的最大降低温度可以为至多12℃。
在一些实施例中，当使用上述方法进行测试时，所述组合物的温度在监测1分钟后降低至少5℃。通过从预设温度(℃)中减去监测1分钟后达到的温度(℃)来计算降低温度。当使用上述方法测试时，所述组合物的温度可以在监测1分钟后降低至少6℃。所述组合物的温度可以在监测1分钟后降低至少7℃。所述组合物的温度可以在监测1分钟后降低至少8℃。所述组合物的温度可以在监测1分钟后降低至少9℃。所述组合物的温度可以在监测1分钟后降低至少10℃。所述组合物的温度可以在监测1分钟后降低至少11℃。
在一些实施例中，当使用上述方法测试时，所述组合物的温度在监测1分钟后降低约5℃至约15℃。所述组合物的温度在监测1分钟后降低约6℃至约15℃。所述组合物的温度在监测1分钟后降低约7℃至约15℃。所述组合物的温度在监测1分钟后降低约8℃至约14℃。所述组合物的温度在监测1分钟后降低约9℃至约13℃。所述组合物的温度在监测1分钟后降低约10℃至约12℃。
在一些实施例中，当使用上述方法测试时，所述组合物的温度在监测25分钟后恢复至少4℃。恢复温度的计算方法是从监测25分钟后温度探针的温度(℃)中减去温度探针达到的最低温度(℃)。当使用上述方法测试时，所述组合物的温度可以在监测25分钟后恢复至少5℃。所述组合物的温度可以在监测25分钟后恢复至少6℃。所述组合物的温度可以在监测25分钟后恢复至少7℃。所述组合物的温度可以在监测25分钟后恢复至少8℃。
在一些实施例中，当使用上述方法测试时，所述组合物的温度在监测25分钟后恢复约4℃至约15℃。所述组合物的温度可以在监测25分钟后恢复约4℃至约14℃。所述组合物的温度可以在监测25分钟后恢复约4℃至约13℃。所述组合物的温度可以在监测25分钟后恢复约4℃至约12℃。所述组合物的温度可以在监测25分钟后恢复约5℃至约11℃。所述组合物的温度可以在监测25分钟后恢复约6℃至约10℃。所述组合物的温度可以在监测25分钟后恢复约7℃至约9℃。
在一些具体实施例中，当所述组合物在预设温度32℃±1℃下测试时，
1)所述组合物的最大降低温度为至少9℃；
2)所述组合物的最大降低温度为约9℃至约13℃；
3)所述组合物的温度在监测1分钟后降低至少9℃；
4)所述组合物的温度在监测1分钟后降低约9℃至约13℃；
5)所述组合物的温度在监测25分钟后恢复至少6℃；和/或
6)所述组合物的温度在监测25分钟后恢复约6℃至约10℃。
在某些实施例中，当使用上述方法测试时，监测1分钟后组合物的重量在监测1分钟后变化为至少-10％。重量变化百分比计算如下：重量百分比变化＝-100+((读数间隔重量(g)/初始重量(g))*100)。监测1分钟后组合物的重量变化可以为至少-12％。监测1分钟后组合物的重量变化可以为至少-14％。监测1分钟后组合物的重量变化可以为至少-15％。监测1分钟后组合物的重量变化可以为至少-16％。监测1分钟后组合物的重量变化可以为至少-17％。监测1分钟后组合物的重量变化可以为至少-18％。
在一些实施例中，当使用上述方法测试时，监测1分钟后组合物的重量变化可以在约-10％和约-30％之间。监测1分钟后组合物的重量变化可以在约-12％和约-28％之间。监测1分钟后组合物的重量变化可以在约-14％和约-26％之间。监测1分钟后组合物的重量变化可以在约-15％和约-25％之间。监测1分钟后组合物的重量变化可以在约-16％和约-24％之间。监测1分钟后组合物的重量变化可以在约-17％和约-23％之间。监测1分钟后组合物的重量变化可以在约-18％和约-22％之间。
在某些实施例中，当使用上述方法测试时，监测5分钟后组合物的重量变化为至少-20％。监测5分钟后组合物的重量变化可以为至少-25％。监测5分钟后组合物的重量变化可以为至少-30％。监测5分钟后组合物的重量变化可以为至少-32％。监测5分钟后组合物的重量变化可以为至少-34％。监测5分钟后组合物的重量变化可以为至少-35％。监测5分钟后组合物的重量变化可以为至少-36％。监测5分钟后组合物的重量变化可以是至少-37％。监测5分钟后组合物的重量变化可以为至少-38％。
在一些实施例中，当使用上述方法测试时，在监测5分钟后组合物的重量变化可以在约-20％和约-60％之间。监测5分钟后组合物的重量变化可以在约-25％和约-55％之间。监测5分钟后组合物的重量变化可以在约-30％和约-50％之间。监测5分钟后组合物的重量变化可以在约-32％和约-48％之间。监测5分钟后组合物的重量变化可以在约-34％和约-46％之间。监测5分钟后组合物的重量变化可以在约-35％和约-45％之间。监测5分钟后组合物的重量变化可以在约-36％和约-44％之间。
在某些实施例中，当使用上述方法测试时，监测25分钟后组合物的重量变化为至少-40％。监测25分钟后组合物的重量变化可以为至少-45％。监测25分钟后组合物的重量变化可以为至少-50％。监测25分钟后组合物的重量变化可以为至少-52％。监测25分钟后组合物的重量变化可以为至少-54％。监测25分钟后组合物的重量变化可以为至少-55％。监测25分钟后组合物的重量变化可以为至少-56％。监测25分钟后组合物的重量变化可以为至少-57％。监测25分钟后组合物的重量变化可以为至少-58％。监测25分钟后组合物的重量变化可以为至少-59％。监测25分钟后组合物的重量变化可以为至少-60％。
在一些实施例中，当使用上述方法测试时，监测25分钟后组合物的重量变化可以在约-40％和约-90％之间。监测25分钟后组合物的重量变化可以在约-45％和约-85％之间。监测25分钟后组合物的重量变化可以在约-50％和约-80％之间。监测25分钟后组合物的重量变化可以在约-52％和约-78％之间。监测25分钟后组合物的重量变化可以在约-54％和约-76％之间。监测25分钟后组合物的重量变化可以在约-55％和约-75％之间。监测25分钟后组合物的重量变化可以在约-56％和约-74％之间。监测25分钟后组合物的重量变化可以在约-57％和约-73％之间。监测25分钟后组合物的重量变化可以在约-58％和约-72％之间。监测25分钟后组合物的重量变化可以在约-59％和约-71％之间。监测25分钟后组合物的重量变化可以在约-60％和约-70％之间。
在某些实施例中，当使用上述方法测试时，当达到最大降低温度时组合物的重量变化为至少-10％。当达到最大降低温度时组合物的重量变化可以是至少-12％。当达到最大降低温度时组合物的重量变化可以是至少-14％。当达到最大降低温度时组合物的重量变化可以是至少-15％。当达到最大降低温度时组合物的重量变化可以是至少-16％。当达到最大降低温度时组合物的重量变化可以是至少-17％。当达到最大降低温度时组合物的重量变化可以是至少-18％。
在一些实施例中，当使用上述方法测试时，当达到最大降低温度时组合物的重量变化在约-10％和约-35％之间。当达到最大降低温度时组合物的重量变化可以在约-12％和约-33％之间。当达到最大降低温度时组合物的重量变化可以在约-14％和约-31％之间。当达到最大降低温度时组合物的重量变化可以在约-15％和约-30％之间。当达到最大降低温度时组合物的重量变化可以在约-16％和约-29％之间。当达到最大降低温度时组合物的重量变化可以在约-17％和约-28％之间。当达到最大降低温度时组合物的重量变化可以在约-18％和约-27％之间。当达到最大降低温度时组合物的重量变化可以在约-18％和约-26％之间。当达到最大降低温度时组合物的重量变化可以在约-18％和约-25％之间。
在一个具体实施例中，当达到最大降低温度时组合物的重量变化在约-15％和约-25％之间。
在上述涉及组合物重量变化的实施例中，组合物可以在预设温度32℃±1℃下测试。
在一些实施例中，组合物在降温阶段提供的冷却速率快于其在温度恢复阶段提供的升温速率。
在一些实施例中，当组合物在较高的预设温度下测试时，组合物在降温阶段提供的冷却速率较快。
在各种实施例中，由组合物在降温阶段提供的冷却速率基本与组合物在降温阶段的重量损失速率成比例。
附图简要说明
现在将仅参考附图通过实施例详细描述本发明，其中：
图1示出了在每种环境温度(27℃、32℃、37℃)下样品凝胶的平均温度(℃)随时间(分钟)变化的图表。
图2示出了在每种环境温度(27℃、32℃、37℃)下样品凝胶的平均重量百分比随时间(分钟)变化的图表。
图3示出了在每种环境温度(27℃、32℃、37℃)下样品凝胶的平均重量百分比随温度(℃)的变化的图表。
本发明的详细说明
组合物的功效
根据本发明的组合物的临床试验结果表明，它们在性能上等同于包含GTN作为活性成分的组合物，如上文所述。本发明的组合物含有：乙醇：33％；水：35％；甘油：24％；丙二醇：6％；
Ultrez 10：1％。用氢氧化钾溶液将pH值调节至5.25。用于制备组合物的乙醇是无水乙醇(即100％无水乙醇)，因此最终组合物含有33％的纯乙醇。如果使用含有杂质水的较低等级的乙醇(例如96％乙醇)，则必须调整使用量以确保最终组合物包含适当量的组分，即33％纯乙醇和35％的水。
用于治疗勃起功能障碍的不包含GTN或任何其他活性成分的有效组合物的可用性意味着与其他治疗相比该组合物用药禁忌减少了，因此即使服用硝酸盐药物的男性也可以使用该组合物。此外，高安全性使该组合物能够与其他治疗药如西地那非一起使用。总之，在提供快速的起效时间和持续的勃起质量以及高安全性方面，根据本发明的组合物具有对已知治疗的显著改进，并为迄今为止无法或忌用当前可用的治疗方法的患者提供了进一步的治疗机会。
附表示出了相比于含有GTN的等效组合物和市售的Cialis和Vitaros，根据本发明的组合物的临床试验结果。在结果中，IIEF数据是基于与男性性功能评估相关的问卷调查，SEP2和SEP3分别与将阴茎插入阴道的能力和勃起维持足够长的时间以完成性交的能力有关。
12周时的主要端点与基线的对比
12周时的临床重要差(Rosen&Araujo)-观察到显著差异的患者的百分比
本发明的组合物、Cialis&Vitaros的主要终点与基线的对比
| 主要功效参数 | 本发明 | Cialis 5mg | Vitaros 100，200&300μg |
| IIEF | 3.6 | 4.6 | 1.6/2.5/2.4 |
| SEP2 | 13.8％ | 16.5％ | 2.9％/5.1％/7.2％ |
| SEP3 | 23.2％ | 21.5％ | 7.0％/13.8％/9.1％ |
副作用-本发明与Cialis的对比
组合物的冷却效果
如上所述，当挥发性溶剂组分蒸发时，据信根据本发明的组合物通过挥发性溶剂成分蒸发产生冷却潜热，刺激局部神经，产生内源性一氧化氮来增强内源性NO的产生。例如阴茎头，存在对一系列对身体感官(例如也包括触摸、压力和温度)有反应的传感器，将根据本发明的组合物局部施用到这些传感器。由组合物引起的快速冷却以及随后温度的恢复被认为是起到了兴奋剂的作用，从而使传感器协同反应并在不包含活性成分的情况下引起肿胀和勃起。
测试了上述临床试验中使用的组合物的冷却效果(乙醇：33％；水：35％；甘油：24％；丙二醇：6％；
Ultrez 10：1％。用氢氧化钾溶液将pH值调节至5.25)并开发了一种方案，以便能够比较不同组合物的冷却效果。
1.原则
凝胶组合物的冷却效果和回收率通过将凝胶施用到在分析天平上称重过的校准的温度探针来测量。这使得温度变化和随时间的重量损失被同时监测。在不同的环境温度(如27℃、32℃和37℃)下温育时，可以生成不同的冷却/恢复“曲线”。
2.总结
在三种不同的环境温度：27℃、32℃和37℃下进行了评估根据本发明组合物的冷却曲线的合适方法。公开该方法是为了描述用于获得冷却曲线的过程。
验证研究的结果证实，该方法适用于重复性(精密度)、再现性(中间精密度)和准确度的目的。
3.仪器和装置
·温度探头(例如，Fisherbrand Traceable Flip-Stick温度计，P/N：14-648-45)。探头总表面积：11.64cm2
·15mL塑料离心管或等效物
·能够钻出直径为5mm的孔的电钻或等效物
·分析天平(例如，测出小数点后4位的Sartorius分析天平或等效物)
·秒表
·能够维持27℃、32℃和37℃±1℃的台式烘箱
·台式离心机
·录像机/相机
4.样本
以下示例用于验证：
凝胶包含乙醇：33％；水：35％；甘油：24％；丙二醇：6％；
Ultrez 10：1％。用氢氧化钾溶液将pH值调至5.25。
5.方法开发
该方法的开发采用了三种不同的环境温度：27℃、32℃和37℃，以评估样品凝胶的冷却曲线。该方法的描述可在第6节中找到(仅描述32℃)。在25分钟的运行时间内记录凝胶的温度和重量。进行了六次重复制备，并在每个环境温度下计算数据的平均值。生成了以下冷却曲线：温度与时间的关系(图1)、重量百分比变化与时间(图2)和重量百分比变化与温度(图3)。这些冷却曲线用于独特地表征样品凝胶的冷却特性。
在开发过程中，观察到与其他五次重复数据相比，每个环境温度下每天的第一次重复与平均结果最远。这可能是由过夜温育后第一次打开烘箱门时烘箱温度波动引起的。出于这个原因，我们决定在验证研究中忽略每天的第一次重复，以便在进行进一步的重复之前让烘箱稳定下来。
开发工作得到的结果表明，在不同的环境温度下进行分析时可以获得不同的冷却曲线。当绘制温度(℃)与时间(分钟)(图1)时，冷却曲线的这种差异最明显。在三个环境温度下，凝胶温度在约1至1.5分钟后达到最低点，然后开始恢复到环境温度。与27℃的环境温度下的约8℃相比，环境温度为37℃时温度下降约13℃，温度下降值似乎随着环境温度的增加而增加。25分钟后，样品凝胶恢复到最初的起始温度(环境)的约3℃以内。对于37℃的环境温度，温度恢复的平台期出现在约15分钟，对于32℃和27℃，两者均在约25分钟时趋于平稳。
图2示出了在绘制重量百分比变化对时间(分钟)时在每个环境温度下的冷却曲线。一般来说，对于三种环境温度，重量百分比变化在曲线开始时最快，大约5分钟后，重量百分比变化开始趋于平稳。在32℃环境温度下约15分钟，37℃环境温度下约20分钟分别观察到第二次重量变化百分比下降。总体而言，可以看到27℃和32℃/37℃曲线之间的明显差异，与37℃的曲线相比，32℃的曲线仅显示出细微差异。
通过绘制温度(℃)与重量百分比变化获得的冷却曲线如图3所示。同样，在每个环境温度下都得到了相似的曲线形状。总体而言，这些曲线的形状为“U”形。随着环境温度的升高，如图1所示，温度下降/恢复的量也增加。在约24％的重量变化时，所有三个环境温度都实现了最大温度下降。对于32℃和37℃，完全恢复温度需要约70％的重量变化，而返回到27℃的环境温度只需要60％的重量变化。
6.分析指导
执行以下步骤以测试样品凝胶。
注意：每天分析的第一次运行将被忽略并被视为模拟运行，以使烘箱在第一次运行后稳定。
1.在15mL离心管盖上钻一个直径约5mm的孔。在分析天平上称量空离心管。记录重量并校准天平。
2.使用注射器将约14mL样品凝胶放入15mL离心管中。用普通盖子密封并以1500rpm的转速离心30秒以收集凝胶。
3.将装有样品凝胶的管、校准温度探针和分析天平放入设为32℃±1℃的台式烘箱中。
4.称量装有样品凝胶的管。记录凝胶的重量(重量检查1)。
5.在天平室内放置另一个校准过的温度探针(仅用于环境温度监测)。将所有仪器(包括含有样品凝胶的管)放置过夜以温育。
6.温育后，称量装有样品凝胶的管。(重量检查2)。计算重量变化并检查没有明显的重量损失(NMT 2％)。
7.将切出5mm孔的盖子放在装有样品凝胶的离心管上。堵住所述孔以防止蒸发直到准备取样。将前述离心管放回所述台式烘箱。
8.用温度探针校准天平。确保探针的温度在32℃±1℃范围内。
9.开始录像，确保温度和重量可见。(注意：视频记录不需要超过5分钟。超过此时间的读数可以手动记录)。
10.从天平上取下温度探针，将其插入装有样品凝胶的离心管中，直到探针底部与管盖接触。施用大约70毫克(±20毫克)。(注意：时间敏感步骤)。
11.在一个平稳的动作中，将探针从凝胶中取出，注意不要接触离心机盖的侧面。将探针放回天平上，关闭烘箱门并启动秒表。盖上离心管盖并以1500rpm的转速将离心管离心15秒以收集凝胶。用普通的盖子密封管子，然后放回烘箱。(注意：时间敏感步骤)。
12.持续记录探针的重量和温度25分钟。读取间隔见表2。
13.如果观察到环境温度漂移，可以通过调节烘箱控制旋钮或在天平对面的烘箱门上留出一个小间隙来将烘箱保持在32℃±1℃。
14.25分钟后，从天平上移除温度探针并用干燥的无绒纸巾清洁。将温度探针放回保持在32℃±1℃的天平上。对于下一次重复，重复步骤7至14。
15.对27℃±1℃和37℃±1℃的其它环境温度重复所有步骤。
读取间隔
| 时间(分钟) | 读取间隔 |
| 0至1.5 | 每5秒 |
| 1.5至4 | 每30秒 |
| 4至15 | 每1分钟 |
| 15至25 | 每5分钟 |
7.结果
使用以下公式计算每个读数间隔的重量变化百分比：
重量百分比变化＝-100+((读数间隔重量(g)/初始重量(g))*100)
计算以下内容：
最大降低温度＝环境温度(℃)-最低温度(℃)
恢复温度(T＝25分钟)＝最终温度(℃)-最低温度(℃)
根据第6节中给出的在32℃±1℃的环境温度下进行的验证研究方案中，测试样品显示了以下结果：
Claims (57)
1.一种用于局部施用于阴茎以治疗勃起功能障碍的组合物，所述组合物不含三硝酸甘油酯(GTN)、西地那非和乙酰胆碱酯酶抑制剂，但包含挥发性溶剂和非挥发性溶剂，所述挥发性溶剂包含低级醇和水，所述非挥发性溶剂包含多元醇和二醇。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物不含GTN、西地那非、乙酰胆碱酯酶抑制剂、其衍生物或其前药。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中，所述组合物不含任何用于治疗勃起功能障碍的药学活性成分。
4.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物不包含任何药学活性成分。
5.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物的pH值高于5.0且低于7.0。
6.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物为凝胶形式。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述组合物为黏度为125,000至600,000mPas的凝胶形式。
8.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述低级醇是乙醇或异丙醇。
9.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述多元醇选自甘油、山梨糖醇、赤藓糖醇、阿糖醇和木糖醇。
10.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述二醇选自丙二醇、丁二醇、戊二醇和己二醇。
11.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述多元醇与二醇的重量比为1.5:1至6.0:1。
12.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述多元醇与二醇的重量比为3:1至5:1。
13.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物还包含增稠剂或胶凝剂。
14.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物包含以下成分，所述范围以总组合物的重量百分比表示：
-低级醇：30至45％
-水：20至40％
-多元醇：22至26％
-二醇：4至12％。
15.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述水按重量计为30-40％。
16.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述低级醇按重量计为30-35％。
17.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述多元醇和所述二醇的总量按重量计不超过35％。
18.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物包含以下成分，所述范围以总组合物的重量百分比表示：
-低级醇：30至35％
-水：33至37％
-多元醇：22至26％
-二醇：4至8％。
19.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物为凝胶形式并且包含以下成分，所述范围以总组合物的重量百分比表示：
-低级醇：30至35％
-水：33至37％
-多元醇：22至26％
-二醇：4至8％
-增稠剂或胶凝剂：0.5至1.5％
其中，所述组合物的制备pH为5.25至5.75。
20.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物包含以总组合物的重量百分比表示的以下成分：
-乙醇：33％
-水：35％
-甘油：24％
-丙二醇：6％
-增稠剂或胶凝剂：1％
-可选地，pH控制剂、用于增强肤感的试剂和/或抗微生物防腐剂
其中，所述组合物的制备pH为5.25至5.75。
21.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物包含以总组合物的重量百分比表示的以下成分：
-乙醇：33％
-水：35％
-甘油：24％
-丙二醇：6％
-
Ultrez 10：1％
-可选地，pH控制剂、用于增强肤感的试剂和/或抗微生物防腐剂
其中，所述组合物的制备pH为5.25至5.75。
22.根据前述任一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物由以总组合物的重量百分比表示的以下成分组成：
-乙醇：33％
-水：35％
-甘油：24％
-丙二醇：6％
-增稠剂或胶凝剂：1％
-可选地，pH控制剂、用于增强肤感的试剂和/或抗微生物防腐剂
其中，所述组合物的制备pH为5.25至5.75。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中，所述组合物用于治疗。
24.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中，所述组合物用于治疗或改善男性受试者的勃起功能障碍。
25.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中，所述组合物用于制备一种用于治疗或改善男性受试者的勃起功能障碍的药物。
26.一种治疗或改善勃起功能障碍的方法，所述方法包括将生物学有效量的权利要求1至22中任一项所述的组合物局部施用于男性受试者的阴茎。
27.根据权利要求24或25所述的用途，或根据权利要求26所述的方法，其中，所述受试者具有现存的医学症状，所述医学症状的存在妨碍用于治疗勃起功能障碍的活性成分的服用，可选地，所述现存的医学症状选自心绞痛、低血压、高血压、良性前列腺增生和色素性视网膜炎。
28.根据权利要求24或25所述的用途，或根据权利要求26所述的方法，其中，所述受试者具有现存的医学症状，所述医学症状的治疗妨碍用于治疗勃起功能障碍的活性成分的服用，可选地，所述现存的医学症状选自心绞痛、低血压、高血压、良性前列腺增生和色素性视网膜炎。
29.根据权利要求28所述的用途或方法，其中，所述现存的医学症状的治疗包括选自PDE-5抑制剂、硝酸盐和α阻滞剂的活性成分的施用。
30.根据权利要求29所述的用途或方法，其中，所述用于治疗现存的医学症状的活性成分选自GTN、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、吲哚拉明、哌唑嗪、坦索罗辛和特拉唑嗪。
31.根据权利要求24至30中任一项所述的用途或方法，其中，所述用途或方法还包括施用至少一种用于治疗或改善勃起功能障碍的活性剂，所述方法不包括将GTN、西地那非或乙酰胆碱酯酶抑制剂局部施用于受试者的阴茎。
32.根据权利要求31所述的用途或方法，其中，所述至少一种用于治疗或改善勃起功能障碍的活性剂选自PDE-5抑制剂、前列地尔和甲磺酸酚妥拉明。
33.根据权利要求24至32中任一项所述的用途或方法，其中，所述男性受试者具有严重的勃起功能障碍。
34.一种避孕套，包含根据权利要求1至22中任一项所述的组合物。
35.一种试剂盒，包含根据权利要求1至22中任一项所述的组合物和用于治疗或改善勃起功能障碍的活性剂，所述试剂盒在其组合物中不包含GTN、西地那非或乙酰胆碱酯酶抑制剂。
36.根据权利要求35所述的试剂盒，其中，所述活性剂选自PDE-5抑制剂、前列地尔和甲磺酸酚妥拉明。
37.一种确定测试组合物的冷却能力的方法，包括：
将一层测试组合物施用到温度探针，所述测试组合物和所述温度探针处于约25℃至约50℃之间的预设温度；
将所述温度探针置于具有与所述预设温度相同且相对恒定的温度的环境中；
监测所述温度探针随时间的温度变化；以及
可选地监测所述温度探针的重量随时间的变化。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，在所述施用步骤中，当将所述测试组合物层施用到所述温度探针时，所述温度探针和所述测试组合物处于基本相同的温度。
39.根据权利要求37或38所述的方法，其中，将约40mg至约100mg的测试组合物施用到所述温度探针。
40.根据权利要求37至39中任一项所述的方法，其中，监测所述温度探针的温度变化，以及可选地，监测所述温度探针的重量变化，至少约5分钟。
41.根据权利要求37至40中任一项所述的方法，其中，监测所述温度探针的温度变化，以及可选地，监测所述温度探针的重量变化，约20分钟至约30分钟。
42.根据权利要求37至41中任一项所述的方法，其中，在所述施用步骤之前，将所述测试组合物和所述温度探针在具有相对恒定温度并且处于所述预设温度的环境中温育，使得所述测试组合物和所述温度探针处于预设温度以用于施用步骤中。
43.根据权利要求37至42中任一项所述的方法，其中，所述预设温度是27℃±1℃、32℃±1℃或37℃±1℃。
44.根据权利要求37至43中任一项所述的方法，其中，在施用所述测试组合物之前，测量所述温度探针的重量。
45.根据权利要求37至44中任一项所述的方法，其中，所述方法包括：
在具有相对恒定的温度并且处于约25℃至约40℃的预设温度的环境中温育所述测试组合物和所述温度探针；
将一层具有约40mg至约100mg的测试组合物施用到所述温度探针，所述测试组合物和所述温度探针处于所述预设温度；
将所述温度探针放置在温度相对恒定且处于所述预设温度的环境中；以及
监测所述温度探针的温度变化和重量变化约20分钟至约30分钟。
46.一种确定测试组合物的冷却能力的方法，包括以下步骤：
1.在15mL离心管盖上钻一个直径约5mm的孔；在分析天平上称量所述空离心管；
2.将大约14mL样品凝胶放入所述15mL离心管中；用普通盖子密封并以约1500rpm的转速离心约30秒以收集所述凝胶；
3.将装有样品凝胶的所述管、校准的温度探针和分析天平放入设为32℃±1℃的台式烘箱中；
4.称量装有所述样品凝胶的所述管(重量检查1)；
5.将所有仪器(包括装有样品凝胶的所述管)放置过夜以温育；
6.温育后，称量装有所述样品凝胶的所述管(重量检查2)；
7.将切出5mm孔的盖子放在装有样品凝胶的所述离心管上；堵住所述孔以防止蒸发直到准备取样；将所述离心管放回所述台式烘箱；
8.用所述温度探针校准天平；确保所述探针的温度在32℃±1℃范围内；
9.从所述天平上取下所述温度探针，将其插入装有样品凝胶的离心管中，直到探针底部与所述管盖接触；施用大约70毫克(±20毫克)；
10.在一个平稳的动作中，将所述探针从所述凝胶中取出，注意不要接触离心机盖的侧面；将所述探针放回所述天平上，关闭烘箱门并启动秒表；
11.持续记录所述探针的重量和温度25分钟。
47.根据权利要求46所述的方法，其中，所述方法在27℃±1℃或37℃±1℃，而不是32℃±1℃的温度下执行。
48.一种组合物，当使用权利要求37至47中任一项所述的方法测试时，所述组合物的最大降低温度为至少5℃。
49.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中，当使用根据权利要求37至47中任一项所述的方法测试时，所述组合物的最大降低温度为至少5℃。
50.根据权利要求48或49所述的组合物，其中，所述组合物的最大降低温度为至少8℃。
51.根据权利要求48至50中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的最大降低温度为约8℃至约14℃。
52.根据权利要求48至51中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的温度在监测1分钟后最多降低至少5℃。
53.根据权利要求48至52中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的温度在监测1分钟后降低8℃至约14℃。
54.根据权利要求48至53中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的温度在监测25分钟后恢复至少4℃。
55.根据权利要求48至54中任一项所述的组合物，其中，所述组合物的温度在监测25分钟后恢复约4℃至约12℃。
56.如权利要求48至55中任一项所述的组合物，其中，所述组合物在预设温度32℃±1℃下测试，并且
1)所述组合物的最大降低温度为至少9℃；
2)所述组合物的最大降低温度为约9℃至约13℃；
3)所述组合物的温度在监测1分钟后降低至少9℃；
4)所述组合物的温度在监测1分钟后降低约9℃至约13℃；
5)所述组合物的温度在监测25分钟后恢复至少6℃；和/或
6)所述组合物的温度在监测25分钟后恢复约6℃至约10℃。
57.如权利要求48至55中任一项所述的组合物，其中，所述组合物使用如权利要求46所述的方法测试，并且
1)所述组合物的最大降低温度为约9℃至约13℃；
2)所述组合物的温度在监测1分钟后降低约9℃至约13℃；以及
3)所述组合物的温度在监测25分钟后恢复约6℃至约10℃。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117618335A (zh) * | 2023-12-27 | 2024-03-01 | 江苏邦赛药业有限公司 | 一种功能凝胶及其制备方法与应用 |
| CN118576540A (zh) * | 2024-07-30 | 2024-09-03 | 杭州启真求实科技有限公司 | 一种用于男性勃起障碍外用的组合物凝胶及其制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007088327A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Futura Medical Developments Limited | Composition for promoting vascular smooth muscle relaxation |
| RU2342923C1 (ru) * | 2007-07-26 | 2009-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Бентус лаборатории" | Дезинфицирующее антисептическое средство для обработки рук с увлажняющим эффектом (варианты) |
| WO2019034878A1 (en) * | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Futura Medical Developments Limited | TOPICAL COMPOSITION |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2716739B2 (ja) * | 1988-07-26 | 1998-02-18 | インデナ エス．ピー．エイ | 血管運動作用を有する化粧用組成物 |
| US5093133A (en) * | 1990-01-24 | 1992-03-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Method for percutaneous delivery of ibuprofen using hydroalcoholic gel |
| US5942545A (en) * | 1998-06-15 | 1999-08-24 | Macrochem Corporation | Composition and method for treating penile erectile dysfunction |
| US6435710B1 (en) * | 1998-08-26 | 2002-08-20 | Fauske & Associates, Inc. | Foam detector apparatus and method |
| US20090318510A1 (en) * | 2008-06-24 | 2009-12-24 | Glycobiosciences, Inc. | Topical drug delivery system |
| EP2147674A1 (en) * | 2008-07-24 | 2010-01-27 | Besins Healthcare | Transdermal pharmaceutical compositions comprising danazol |
| WO2010044094A2 (en) | 2008-09-03 | 2010-04-22 | Krishna Radharaman Agarwal | A topical composition for the treatment of erectile dysfunction |
| US20140227342A1 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Michael Farber | Acetylcholinesterase inhibitor composition for sexual use |
| KR20170029413A (ko) * | 2014-04-21 | 2017-03-15 | 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | 과산화물 제제 및 이를 사용하기 위한 방법 및 어플리케이터 |
| GB201609968D0 (en) * | 2016-06-07 | 2016-07-20 | Futura Medical Dev Ltd | Topical pharmaceutical formulation |
| BR112020024395A2 (pt) * | 2018-06-01 | 2021-03-02 | Tavanta Therapeutics Hungary Incorporated | sais de amlodopina tópica para o tratamento de doenças anorretais |
-
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007088327A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Futura Medical Developments Limited | Composition for promoting vascular smooth muscle relaxation |
| RU2342923C1 (ru) * | 2007-07-26 | 2009-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Бентус лаборатории" | Дезинфицирующее антисептическое средство для обработки рук с увлажняющим эффектом (варианты) |
| WO2019034878A1 (en) * | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Futura Medical Developments Limited | TOPICAL COMPOSITION |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| VERNIER SOFTWARE & TECHNOLOGY: "Experiment 9 Evaporation and Intermolecular Attractions", CHEMISTRY WITH CALCULATORS, 31 December 2000 (2000-12-31), pages 1 - 9 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117618335A (zh) * | 2023-12-27 | 2024-03-01 | 江苏邦赛药业有限公司 | 一种功能凝胶及其制备方法与应用 |
| CN117618335B (zh) * | 2023-12-27 | 2024-08-20 | 江苏澳德智科医疗科技有限公司 | 一种功能凝胶及其制备方法与应用 |
| CN119112770A (zh) * | 2023-12-27 | 2024-12-13 | 江苏澳德智科医疗科技有限公司 | 一种功能凝胶的制备方法 |
| CN118576540A (zh) * | 2024-07-30 | 2024-09-03 | 杭州启真求实科技有限公司 | 一种用于男性勃起障碍外用的组合物凝胶及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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