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CN114989415B - 主动靶向性磷脂及其合成工艺 - Google Patents

主动靶向性磷脂及其合成工艺 Download PDF

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CN114989415B CN202210929949.4A CN202210929949A CN114989415B CN 114989415 B CN114989415 B CN 114989415B CN 202210929949 A CN202210929949 A CN 202210929949A CN 114989415 B CN114989415 B CN 114989415B
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Abstract

本发明涉及一种主动靶向性磷脂及其合成工艺，属于化学药物合成技术领域。本发明以原料化合物1（N'‑硝基‑L‑精氨酸甲酯盐酸盐）、化合物2（N‑Boc‑N'‑Cbz‑L‑赖氨酸）、化合物5（Fmoc‑β‑环己基‑L‑丙氨酸）、化合物8（甘氨酸叔丁酯盐酸盐）、化合物11（Boc‑L‑天冬氨酸‑4‑苄酯）、DSPE‑PEG‑NHS为合成起始物料经酰胺缩合、环化、脱保护基，最后制备得到所述具有式A所示结构式的主动靶向性磷脂；
Figure 515451DEST_PATH_IMAGE001
A所述具有式A所示结构式的主动靶向性磷脂合成工艺中的接枝率高；所述具有式A所示结构式的主动靶向性磷脂在载有水溶性差的抗肿瘤药物时，药物的缓慢释药性好。

Description

主动靶向性磷脂及其合成工艺
技术领域
本发明涉及一种主动靶向性磷脂及其合成工艺，属于化学药物合成技术领域。
背景技术
cRGD环肽是一种主动靶向性多肽，研究发现，其与DSPE-PEG形成的主动靶向性磷脂可以携带药物穿透血脑屏障，释放药物直接作用病灶，形成良好的主动靶向性效果。
但是，在现有的主动靶向性磷脂（DSPE-PEG-cRGD）中，例如：如式X所示的主动靶向性磷脂，其载有水溶性差的抗肿瘤药物时，药物的缓慢释药性持续时间在24h左右。主动靶向性磷脂应用于药物递送系统的载体时，若能延缓药物释放，则有利于增加药物循环时间，使水溶性差的药物更容易定位于肿瘤细胞和肿瘤新生血管内皮细胞，进而可提高给药效果，有助于提高药物的吸收。
Figure 760802DEST_PATH_IMAGE001
式X
因此，发现和研究新的缓慢释药性更好的主动靶向性磷脂具有重要的意义。
发明内容
本发明涉及一种主动靶向性磷脂及其合成工艺。
本发明提供了一种主动靶向性磷脂，具有式A所示的结构式：
Figure 471269DEST_PATH_IMAGE002
A
为方便描述cRGD环肽所代表的结构，所述主动靶向性磷脂的结构式简写为式A-a：
Figure 480813DEST_PATH_IMAGE003
A-a
如式A所示的主动靶向性磷脂的合成工艺，包括如下步骤：
Figure 593126DEST_PATH_IMAGE004
步骤一、将化合物1和化合物2溶于第一溶剂中，加入第一缩合剂、第一缚酸剂反应得到化合物3；反应温度为10~40℃，所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，所述第一缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（简称为HATU）、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯（简称为HBTU）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（简称为EDCI）、1-羟基苯并三唑（简称为HOBt）中的至少一种，所述第一缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。
步骤二、将化合物3溶于第二溶剂中，加入酸反应得到化合物4；反应温度为10~40℃，所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，所述酸为三氟乙酸、氯化氢的乙酸乙酯溶液中的一种。
步骤三、将化合物5和化合物4溶于第三溶剂中，加入第二缩合剂、第二缚酸剂反应得到化合物6；反应温度为10~40℃，所述第三溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，所述第二缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（简称为HATU）、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯（简称为HBTU）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（简称为EDCI）、1-羟基苯并三唑（简称为HOBt）中的至少一种，所述第二缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。
步骤四、将化合物6溶于第四溶剂中，加入碱反应得到化合物7；反应温度为10~40℃，所述第四溶剂为甲醇与水的混合溶液、乙醇与水的混合溶液中的至少一种，所述碱为氢氧化锂一水合物、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
步骤五、将化合物7和化合物8溶于第五溶剂中，加入第三缩合剂、第三缚酸剂反应得到化合物9；反应温度为10~40℃，所述第五溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，所述第三缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（简称为HATU）、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯（简称为HBTU）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（简称为EDCI）、1-羟基苯并三唑（简称为HOBt）中的至少一种，所述第三缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。
步骤六、化合物9、六氢吡啶或乙二胺在第六溶剂中反应得到化合物10；反应温度为10~40℃，六氢吡啶或乙二胺溶于第六溶剂制成质量分数为20%的溶液，所述第六溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种。
步骤七、将化合物10和化合物11溶于第七溶剂中，加入第四缩合剂、第四缚酸剂反应得到化合物12；反应温度为10~40℃，所述第七溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，所述第四缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（简称为HATU）、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯（简称为HBTU）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（简称为EDCI）、1-羟基苯并三唑（简称为HOBt）中的至少一种，所述第四缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。
步骤八、将化合物12溶于第八溶剂中，加入三氟乙酸反应得到化合物13；反应温度为10~40℃，所述第八溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种。
步骤九、将化合物13溶于第九溶剂中，加入第五缩合剂、第五缚酸剂反应得到化合物14；反应温度为10~40℃，所述第九溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，所述第五缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（简称为HATU）、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯（简称为HBTU）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（简称为EDCI）、1-羟基苯并三唑（简称为HOBt）中的至少一种，所述第五缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。
步骤十、将化合物14溶于第十溶剂中，加入钯碳以及氢气或甲酸铵反应得到化合物15；反应温度为50~60℃，所述第十溶剂为甲醇、乙醇中的至少一种，钯碳的有效物质含量为5%~10%。
步骤十一、将化合物15溶于水中，加入DSPE-PEG-NHS反应得到化合物A，反应温度为0~20℃。
在步骤一中的缩合反应中，反应温度可以为10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等，当反应温度过低时，反应速率较慢，反应时间较长；当反应温度过高时，会影响化合物3（如式3所示的化合物）的稳定性。本发明控制反应温度为10℃～40℃，可以加快合成速率，缩短合成时间，保证得到的化合物3较为稳定，从而提高化合物3的收率。
在步骤一中，第一缩合剂、第一缚酸剂的量较少时，会影响化合物3的收率；第一缩合剂、第一缚酸剂的量过多时，会造成浪费。控制化合物1、化合物2、第一缩合剂、第一缚酸剂的摩尔比为1:1:（1~1.5）:（3~4），最优的摩尔比为1:1:1.2:3。
在步骤一中，通过上述手段，最终化合物3的收率高达80%。
在步骤二中，脱保护基反应的温度可以为10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等，当反应温度过低时，反应速率较慢，反应时间较长；当反应温度过高时，会影响化合物4的稳定性。控制反应温度为10℃～40℃，可以加快反应速率，缩短反应时间，保证得到的化合物4较为稳定，从而提高化合物4的收率。
在步骤二中，所述酸为三氟乙酸或4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液时，优选为三氟乙酸，采用三氟乙酸脱氨基上的Boc效率最高；另外，三氟乙酸的量如果过小，则会影响反应速率以及收率；三氟乙酸的量如果过大，同样会影响反应收率和化合物4的稳定性；因此，控制化合物3与酸的质量体积比为1:（0.2~1），优选为1:0.2，最终收率为90%。
在步骤三中的缩合反应中，反应温度可以为10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等，当反应温度过低时，反应速率较慢，反应时间较长；当反应温度过高时，会影响化合物6的稳定性。控制反应温度为10℃～40℃，可以加快反应速率，缩短合成时间，保证得到的化合物6较为稳定，从而提高化合物6的收率。
在步骤三中，第二缩合剂、第二缚酸剂的量较少时，会影响化合物6的收率；第二缩合剂、第二缚酸剂的量过多时，会造成浪费。控制化合物5、化合物4、第二缩合剂、第二缚酸剂的摩尔比为1:1:（1~1.5）:（3~4），最优的摩尔比为1:1:1.2:3。
在步骤三中，通过上述手段，最终化合物6的收率高达85%。
在步骤四中，反应的温度可以为10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等，当反应温度过低时，反应速率较慢，反应时间较长；当反应温度过高时，会影响化合物7的稳定性。控制反应温度为10℃～40℃，可以加快反应速率，缩短反应时间，保证得到的化合物7较为稳定，从而提高化合物7的收率。
在步骤四中，碱的量如果过小，则会影响反应体系的酸碱值，导致反应速率以及收率受到影响；碱的量如果过大，同样会影响反应收率和化合物7的稳定性；因此，控制化合物6、碱的摩尔比为1:（1~10），优选为1:5，最终收率为95%。
在步骤五中，反应温度可以为10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等，当反应温度过低时，反应速率较慢，反应时间较长；当反应温度过高时，会影响化合物9的稳定性。控制反应温度为10℃～40℃，可以加快反应速率，缩短反应时间，保证得到的化合物9较为稳定，从而提高化合物9的收率。
在步骤五中，第三缩合剂、第三缚酸剂的量较少时，会影响化合物9的收率；第三缩合剂、第三缚酸剂的量过多时，会造成浪费。控制化合物7、化合物8、第三缩合剂、第三缚酸剂的摩尔比为1:1:（1~1.5）:（3~4），最优的摩尔比为1:1:1.2:3。
在步骤五中，通过上述手段，最终化合物9的收率高达80%。
在步骤六中，反应温度可以为10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等，当反应温度过低时，反应速率较慢，反应时间较长；当反应温度过高时，会影响化合物10的稳定性。控制反应温度为10℃～40℃，可以加快反应速率，缩短反应时间，保证得到的化合物10较为稳定，从而提高化合物10的收率。
在步骤六中，采用六氢吡啶脱氨基上的Fmoc效率最高；另外，六氢吡啶的量如果过小，则会影响反应速率以及收率；六氢吡啶的量如果过大，同样会影响反应收率和化合物10的稳定性；因此，控制化合物9与六氢吡啶的摩尔比为5:11，最终收率为80%。
在步骤七中，反应温度可以为10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等，当反应温度过低时，反应速率以及析出速率较慢，反应时间以及析出时间较长；当反应温度过高时，尤其会影响化合物12的析出，从而降低收率。控制反应温度为10℃～40℃，可以加快反应速率和析出速率，缩短反应时间，从而提高化合物12的收率。
在步骤七中，第四缩合剂、第四缚酸剂的量较少时，会影响化合物12的收率；第四缩合剂、第四缚酸剂的量过多时，会造成浪费。控制化合物10、化合物11、第四缩合剂、第四缚酸剂的摩尔比为1:1:（1~1.5）:（3~4），最优的摩尔比为1:1:1.2:3。
在步骤七中，通过上述手段，最终化合物12的收率高达60%。
在步骤八中，脱保护基反应的温度可以为10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等，当反应温度过低时，反应速率较慢，反应时间较长；当反应温度过高时，会影响化合物13的析出。控制反应温度为10℃～40℃，可以加快反应速率，缩短反应时间，从而提高化合物13的收率。
在步骤八中，所述酸为三氟乙酸，采用三氟乙酸脱氨基上的Boc效率最高；另外，三氟乙酸的量如果过小，则会影响反应速率以及收率；三氟乙酸的量如果过大，同样会影响反应收率和化合物13的稳定性；因此，控制化合物12与三氟乙酸的质量体积比为63:100，最终收率为80%。
在步骤九中，反应温度可以为10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃等，当反应温度过低时，反应速率以及析出速率较慢，反应时间以及析出时间较长；当反应温度过高时，尤其会影响化合物14的析出以及稳定性，从而降低收率。控制反应温度为10℃～40℃，可以加快反应速率和析出速率，缩短反应时间，保证得到的化合物14较为稳定，从而提高化合物14的收率。
在步骤九中，第五缩合剂、第五缚酸剂的量较少时，会影响环化效率，导致化合物14的收率不高；第五缩合剂、第五缚酸剂的量过多时，会影响化合物14的稳定性。控制化合物13、第五缩合剂、第五缚酸剂的摩尔比为1:（1~1.5）:（1.5~3），最优的摩尔比为1:1.25:2。
在步骤九中，通过上述手段，最终化合物14的收率为30%。
在步骤十中，反应温度可以为40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃或70℃等，当反应温度过低时，反应速率较慢，反应时间较长；当反应温度过高时，有副反应发生，从而降低收率。控制反应温度为50℃～60℃，可以加快反应速率，缩短反应时间，保证得到的化合物15较为稳定，从而提高化合物15的收率。
在步骤十中，钯碳的量较少时，反应时间长。控制化合物14、有效物质含量为10%的钯碳之间的质量比为1:（0.05~0.1），最优的质量比为1:0.1。
在步骤十中，通过上述手段，最终化合物15的收率为80%。
在步骤十一中，反应温度可以为10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃等，当反应温度过低时，反应速率及析出速率较慢，反应时间较长；当反应温度过高时，尤其会影响化合物A的稳定性和析出效率，从而降低收率。控制反应温度为0℃～20℃，可以加快反应速率和析出效率，缩短反应时间，保证得到的化合物A较为稳定，从而提高化合物A的收率。
在步骤十一中，通过提高DSPE-PEG-NHS的量，能够显著提高接枝率，控制化合物15、DSPE-PEG-NHS的摩尔比为1:（1~1.5），最优的摩尔比为1:1.18。
在步骤十一中，通过上述手段，化合物A的接枝率为43.7%。
作为上述技术方案的改进，如式A所示的主动靶向性磷脂在应用于药物递送系统的载体时，能使药物缓慢释放。例如，当所述主动靶向性磷脂在载有水溶性差的抗肿瘤药物（如：多烯紫杉醇）时，药物的缓慢释药性好。
本发明的有益效果：
本发明以原料化合物1（N'-硝基-L-精氨酸甲酯盐酸盐）、化合物2（N-Boc-N'-Cbz-L-赖氨酸）、化合物5（Fmoc-β-环己基-L-丙氨酸）、化合物8（甘氨酸叔丁酯盐酸盐）、化合物11（Boc-L-天冬氨酸-4-苄酯）、DSPE-PEG-NHS为合成起始物料经酰胺缩合、环化、脱保护基，最后制备得到所述具有式A所示结构式的主动靶向性磷脂。所述具有式A所示结构式的主动靶向性磷脂的合成工艺中，接枝率高；所述具有式A所示结构式的主动靶向性磷脂在载有水溶性差的抗肿瘤药物时，药物的缓慢释药性好。
附图说明
图1为具有式A所示结构式的主动靶向性磷脂的1H-NMR图；
图2为主动靶向性磷脂载药L、主动靶向性磷脂载药L1、主动靶向性磷脂载药L2的释放率曲线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
步骤一、化合物3的制备
化合物1（N'-硝基-L-精氨酸甲酯盐酸盐，270g，1.0mol）和化合物2（N-Boc-N'-Cbz-L-赖氨酸，380g，1.0mol）溶于600mL的N,N二甲基甲酰胺中，室温条件下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（456g，1.2mol），滴加三乙胺（303g，3.0mol）到反应体系中，滴加完毕后，室温下搅拌反应过夜，TLC监测反应直至确定反应完全，将反应液倒入至3L水中，用乙酸乙酯萃取（300mL×2），合并有机相，依次用适量的饱和食盐水、水各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，残余物经柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=20/1），得无色油状物（化合物3）476g，收率80%，ESI-MS: m/z=596.30[M+1]。
步骤二、化合物4的制备
化合物3（476g，0.80mol）溶于1L二氯甲烷，滴加三氟乙酸（95mL）搅拌溶解，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应直至确定反应完全，通过减压浓缩除去溶剂，将残留液倒入至适量水中，用饱和碳酸钠溶液调pH至7~8，用乙酸乙酯萃取（300mL×2），合并有机相，依次用适量的饱和食盐水、水各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，残余物经柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=10/1），得无色油状物（化合物4）356g，收率90%，ESI-MS: m/z=496.25[M+1]。
步骤三、化合物6的制备
化合物4（379g，0.76mol）和化合物5（Fmoc-β-环己基-L-丙氨酸，299g，0.76mol）溶于800mL的N,N二甲基甲酰胺中，室温条件下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（347g，0.91mol），滴加三乙胺（230g，2.28mol）到反应体系中，滴加完毕后，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应直至确定反应完全，将反应液倒入至4L水中，用乙酸乙酯萃取（600mL×2），合并有机相，依次用适量的饱和食盐水、水各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，残余物经柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=20/1），得无色油状物（化合物6）562.3g，收率85%，ESI-MS: m/z=871.4[M+1]。
步骤四、化合物7的制备
化合物6（566g，0.65mol）溶于1000mL甲醇和200mL水中，室温条件下加入氢氧化锂一水合物（130g，3.25mol）到反应体系中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应直至确定反应完全，将反应液减压浓缩，残余物倒入200mL水中，柠檬酸调pH至6~7，用乙酸乙酯萃取（500mL×2），合并有机相，依次用适量的饱和食盐水、水各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，残余物经柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=10/1），得淡黄色油状物（化合物7）529.2g，收率95%，ESI-MS: m/z=857.4[M+1]。
步骤五、化合物9的制备
化合物7（531g，0.62mol）和化合物8（甘氨酸叔丁酯盐酸盐，104g，0.62mol）溶于N,N二甲基甲酰胺（500mL）中，室温条件下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（281g，0.74mol），滴加三乙胺（188g，1.86mol）到反应体系中，滴加完毕后，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应直至确定反应完全，将反应液倒入至2.5L水中，用乙酸乙酯萃取（500mL×3），合并有机相，依次用适量的饱和食盐水、水各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，残余物经柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=10/1），得无色油状物（化合物9）481.2g，收率80%，ESI-MS: m/z=970.5[M+1]。
步骤六、化合物10的制备
化合物9（243g，0.25mol）溶于20%（质量分数）的六氢吡啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液（250ml）中，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应直至确定反应完全，将反应液倒入至2.5L水中，用乙酸乙酯萃取（500mL×3），合并有机相，依次用适量的饱和食盐水、水各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，残余物经柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=10/1），得无色油状物（化合物10）149.58g，收率80%，ESI-MS: m/z=748.3[M+1]。
步骤七、化合物12的制备
化合物10（149g，0.20mol）和化合物11（Boc-L-天冬氨酸-4-苄酯，64.6g，0.20mol）溶于300mL的N,N二甲基甲酰胺中，室温条件下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（91.0g，0.24mol），滴加三乙胺（60.6g，0.60mol）到反应体系中，滴加完毕后，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应直至确定反应完全，将反应液倒入至1.5L水中，乙酸乙酯萃取（300mL×3），合并有机相，依次用适量的饱和食盐水、水各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，残余物经柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=10/1），得白色固体物（化合物12）126.39g，收率60%，ESI-MS: m/z=1053.6[M+1]。
步骤八、化合物13的制备
化合物12（126g，0.12mol）溶于200mL的二氯甲烷中，室温条件下滴加三氟乙酸200mL，滴加完毕后，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应直至确定反应完全，减压浓缩，用乙酸乙酯打浆，直接过滤、干燥，得类白色固体物（化合物13）86.11g，收率80%，ESI-MS: m/z=897.5[M+1]。
步骤九、化合物14的制备
化合物13（86g，0.096mol）溶于200mL的N,N二甲基甲酰胺中，室温条件下加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（43.80g，0.12mol），滴加三乙胺（19.4g，0.192mol）到反应体系中，滴加完毕后，室温搅拌反应过夜，TLC监测反应直至确定反应完全，将反应液倒入至1.0L水中，乙酸乙酯萃取（100mL×3），合并有机相，依次用适量的饱和食盐水、水各洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，残余物经柱层析纯化（洗脱剂：二氯甲烷/甲醇=10/1），得白色固体物（化合物14）25.32g，收率30%，ESI-MS: m/z=879.4[M+1]。
步骤十、化合物15的制备
化合物14（24.6，0.028mol）溶于100mL甲醇中，室温条件下加入钯碳（2.4g，10%），通入氢气后，升温至50~60℃反应5小时，TLC监测反应直至确定反应完全，过滤，浓缩，残余物用乙酸乙酯打浆，过滤得白色固体物（化合物15）13.66g，收率80%，ESI-MS: m/z=610.4[M+1]。
步骤十一、化合物A的制备
化合物15（13.41g，0.022mol）溶于100mL水中，室温条件下加入DSPE-PEG-NHS（MW:2000，52.00g，0.026mol），于0~20℃反应24小时，反应结束后的反应液经减压、冻干制备粗品，粗品经过柱层析纯化，得到24.86g化合物A，化合物A的接枝率为43.7%。
对化合物A进行鉴定：
核磁共振氢谱，谱图如图1所示。
化合物A的核磁共振氢谱谱图的详细数据：1H-NMR（600MHz，DMSO-d6）
Figure 662713DEST_PATH_IMAGE005
在本发明中，质量体积比，通常以g/mL计。化合物A的结构式如式A所示，化合物1的结构式如式1所示，其他以此类推。
实施例2
Figure 109743DEST_PATH_IMAGE006
化合物A1的制备
化合物15a（13.28g，0.022mol）溶于100mL水中，室温条件下加入DSPE-PEG-NHS（MW:2000，52.00g，0.026mol），于0~20℃反应24小时，反应结束后的反应液经减压、冻干制备粗品，粗品经过柱层析纯化，得到化合物A1，化合物A1的接枝率为33.1%。
实施例3
Figure 922979DEST_PATH_IMAGE007
化合物A2的制备
化合物15b（13.63g，0.022mol）溶于100mL水中，室温条件下加入DSPE-PEG-NHS（MW:2000，52.00g，0.026mol），于0~20℃反应24小时，反应结束后的反应液经减压、冻干制备粗品，粗品经过柱层析纯化，得到化合物A2，化合物A2的接枝率为31.3%。
《主动靶向性磷脂载药体外释放试验》
S1、主动靶向性磷脂载药的制备：
将25mg的化合物A溶于2.5mL乙腈得化合物A溶液，将2.5mg的多烯紫杉醇溶于2.5mL乙腈得多烯紫杉醇溶液，取1.5mL化合物A溶液和1.5mL多烯紫杉醇溶液在圆底烧瓶中混匀，常温下旋转蒸发成膜；加60℃生理盐水1.5mL震荡、摇匀40s，转移到旋转蒸发仪上用60℃水化30min；吸出药物，用0.22μm微孔滤膜过滤；即得主动靶向性磷脂载药L。
将25mg的化合物A1溶于2.5mL乙腈得化合物A1溶液，将2.5mg的多烯紫杉醇溶于2.5mL乙腈得多烯紫杉醇溶液，取1.5mL化合物A1溶液和1.5mL多烯紫杉醇溶液在圆底烧瓶中混匀，常温下旋转蒸发成膜；加60℃生理盐水1.5mL震荡、摇匀40s，转移到旋转蒸发仪上用60℃水化30min；吸出药物，用0.22μm微孔滤膜过滤；即得主动靶向性磷脂载药L1。
将25mg的化合物A2溶于2.5mL乙腈得化合物A2溶液，将2.5mg的多烯紫杉醇溶于2.5mL乙腈得多烯紫杉醇溶液，取1.5mL化合物A2溶液和1.5mL多烯紫杉醇溶液在圆底烧瓶中混匀，常温下旋转蒸发成膜；加60℃生理盐水1.5mL震荡、摇匀40s，转移到旋转蒸发仪上用60℃水化30min；吸出药物，用0.22μm微孔滤膜过滤；即得主动靶向性磷脂载药L2。
S2、体外药物释放
取5mg主动靶向性磷脂载药L，加入1mL纯水，混合均匀后放入透析袋内，两端扎紧后置于50mL的PBS缓冲液，PBS缓冲液中含有质量分数为0.1%吐温T-80，PBS缓冲液的pH为7.3-7.5，温度为37.5℃，恒温振荡。在预设的时间点（0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h、36h）取0.5mL透析液，同时补充0.5mL透析液，在透析完成后将透析袋剪破，搅拌均匀，作为时间为无穷大时的药物释放量。使用HPLC法测定浓度，计算的释放率。
取5mg主动靶向性磷脂载药L1，加入1mL纯水，混合均匀后放入透析袋内，两端扎紧后置于50mL的PBS缓冲液，PBS缓冲液中含有质量分数为0.1%吐温T-80，PBS缓冲液的pH为7.3-7.5，温度为37.5℃，恒温振荡。在预设的时间点（0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h）取0.5mL透析液，同时补充0.5mL透析液，在透析完成后将透析袋剪破，搅拌均匀，作为时间为无穷大时的药物释放量。使用HPLC法测定浓度，计算的释放率。
取5mg主动靶向性磷脂载药L2，加入1mL纯水，混合均匀后放入透析袋内，两端扎紧后置于50mL的PBS缓冲液，PBS缓冲液中含有质量分数为0.1%吐温T-80，PBS缓冲液的pH为7.3-7.5，温度为37.5℃，恒温振荡。在预设的时间点（0.5h、1h、2h、4h、8h、12h、24h）取0.5mL透析液，同时补充0.5mL透析液，在透析完成后将透析袋剪破，搅拌均匀，作为时间为无穷大时的药物释放量。使用HPLC法测定浓度，计算的释放率。
主动靶向性磷脂载药L、主动靶向性磷脂载药L1、主动靶向性磷脂载药L2的释放率曲线如图2所示。其中，图2中标号为“L”的曲线代表主动靶向性磷脂载药L的释放率曲线，标号为“L1”的曲线代表主动靶向性磷脂载药L1的释放率曲线，标号为“L2”的曲线代表主动靶向性磷脂载药L2的释放率曲线。
由图2可知：主动靶向性磷脂载药L在pH=7.3-7.5，吐温T-80为介质的缓冲液中，被装载的多烯紫杉醇在化合物A处的缓慢释药性最好。相对于化合物A1、A2的快速释放，化合物A无突然释放的现象。在主动靶向性磷脂应用于药物递送系统的载体时，能延缓药物释放，有利于增加药物循环时间，使水溶性差的药物（如多烯紫杉醇）更容易定位于肿瘤细胞和肿瘤新生血管内皮细胞，从而提高给药效果，有助于提高药物的吸收。
在上述实施例中，接枝率的计算方式为：通过核磁共振氢谱图中PEG链段氢原子的两峰峰面积之比。在本发明中，由于采用柱层析纯化会损耗一部分成品，因此成品的接枝率要大于收率。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种主动靶向性磷脂，其特征在于，所述主动靶向性磷脂具有式A所示的结构式：
Figure 621311DEST_PATH_IMAGE001
A。
2.根据权利要求1所述的主动靶向性磷脂的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
Figure 827164DEST_PATH_IMAGE002
步骤一、将化合物1和化合物2溶于第一溶剂中，加入第一缩合剂、第一缚酸剂反应得到化合物3；
步骤二、将化合物3溶于第二溶剂中，加入酸反应得到化合物4；
步骤三、将化合物5和化合物4溶于第三溶剂中，加入第二缩合剂、第二缚酸剂反应得到化合物6；
步骤四、将化合物6溶于第四溶剂中，加入碱反应得到化合物7；
步骤五、将化合物7和化合物8溶于第五溶剂中，加入第三缩合剂、第三缚酸剂反应得到化合物9；
步骤六、化合物9、六氢吡啶或乙二胺在第六溶剂中反应得到化合物10；
步骤七、将化合物10和化合物11溶于第七溶剂中，加入第四缩合剂、第四缚酸剂反应得到化合物12；
步骤八、将化合物12溶于第八溶剂中，加入三氟乙酸反应得到化合物13；
步骤九、将化合物13溶于第九溶剂中，加入第五缩合剂、第五缚酸剂反应得到化合物14；
步骤十、将化合物14溶于第十溶剂中，加入钯碳以及氢气或甲酸铵反应得到化合物15；
步骤十一、将化合物15溶于水中，加入DSPE-PEG-NHS反应得到化合物A。
3.根据权利要求2所述的主动靶向性磷脂的合成工艺，其特征在于，在步骤一中，反应温度为10~40℃，所述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，所述第一缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的至少一种，所述第一缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；
和/或，
在步骤二中，反应温度为10~40℃，所述第二溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，所述酸为三氟乙酸、氯化氢的乙酸乙酯溶液中的一种；
和/或，
在步骤三中，反应温度为10~40℃，所述第三溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，所述第二缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的至少一种，所述第二缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；
和/或，
在步骤四中，反应温度为10~40℃，所述第四溶剂为甲醇与水的混合溶液、乙醇与水的混合溶液中的至少一种，所述碱为氢氧化锂一水合物、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；
和/或，
在步骤五中，反应温度为10~40℃，所述第五溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，所述第三缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的至少一种，所述第三缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；
和/或，
在步骤六中，反应温度为10~40℃，六氢吡啶或乙二胺溶于第六溶剂制成质量分数为20%的溶液，所述第六溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种；
和/或，
在步骤七中，反应温度为10~40℃，所述第七溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，所述第四缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的至少一种，所述第四缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；
和/或，
在步骤八中，反应温度为10~40℃，所述第八溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种；
和/或，
在步骤九中，反应温度为10~40℃，所述第九溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃中的至少一种，所述第五缩合剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的至少一种，所述第五缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；
和/或，
在步骤十中，反应温度为50~60℃，所述第十溶剂为甲醇、乙醇中的至少一种，钯碳的有效物质含量为5%~10%；
和/或，
在步骤十一中，反应温度为0~20℃。
4.根据权利要求2或3所述的主动靶向性磷脂的合成工艺，其特征在于，
在步骤一中，化合物1、化合物2、第一缩合剂、第一缚酸剂的摩尔比为1:1:（1~1.5）:（3~4）；
在步骤二中，所述酸为三氟乙酸或4mol/L氯化氢的乙酸乙酯溶液时，化合物3与酸的质量体积比为1:（0.2~1）；
在步骤三中，化合物5、化合物4、第二缩合剂、第二缚酸剂的摩尔比为1:1:（1~1.5）:（3~4）；
在步骤四中，化合物6、碱的摩尔比为1:（1~10）；
在步骤五中，化合物7、化合物8、第三缩合剂、第三缚酸剂的摩尔比为1:1:（1~1.5）:（3~4）；
在步骤六中，化合物9与六氢吡啶的摩尔比为5:（11~13）；
在步骤七中，化合物10、化合物11、第四缩合剂、第四缚酸剂的摩尔比为1:1:（1~1.5）:（3~4）；
在步骤八中，第八溶剂、三氟乙酸的体积比为1:（0.1~2.0），化合物12与三氟乙酸的质量体积比为63:100；
在步骤九中，化合物13、第五缩合剂、第五缚酸剂的摩尔比为1:（1~1.5）:（1.5~3）；
在步骤十中，化合物14、有效物质含量为10%的钯碳之间的质量比为1:（0.05~0.1）；
在步骤十一中，化合物15、DSPE-PEG-NHS的摩尔比为1:（1~1.5）。
5.根据权利要求1所述的主动靶向性磷脂应用于药物递送系统的载体。
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